CN101084226A - 雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途 - Google Patents

雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供以下结构的化合物，其中R1－R9、R15和n定义同本文。这些化合物可用于治疗神经紊乱或因中风或头部创伤引起的并发症，并可用作神经保护剂和神经再生剂。

Description

雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途
发明背景
本发明提供雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途。
每年约700,000名美国人发生局部缺血性中风，占所有中风病例83％(其余17％为出血型)，约等于每45秒发生1起中风病例。由于向脑供血的血管内梗阻，导致发生局部缺血性中风。产生这种梗阻的条件是沿着血管壁形成脂肪沉淀，称为动脉粥样硬化。这些脂肪沉淀可造成两种梗阻：1)脑血栓，是指在血管的阻塞部分形成的血栓(血凝块)，2)脑栓塞，通常是指在循环系统中的另一部位，通常心脏和上胸及颈的大动脉中形成血凝块。一部分血凝块破碎脱落，进入血流并通过脑血管游走，直至到达太小以致不允许其通过的血管。目前治疗局部缺血性中风的疗法有限。迄今为止，治疗局部缺血性中风的唯一批准的药物是重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)。起溶栓剂作用的rt-PA的机会治疗窗有限(3小时)，因此，仅可使所有中风患者中的1-2％接受治疗。尚无治疗局部缺血性中风的神经保护药物上市。
帕金森氏病(PD)是神经变性疾病，其特征在于黑质的多巴胺能(DAergic)神经元选择性变性。PD是进行性疾病，尽管15％患者的确诊年龄在50岁以前，但平均发病年龄为55岁。据估计，1.5百万美国人患有PD。PD的某些典型体征为在身体的一侧出现静止震颤、全身活动迟钝(运动徐缓)、肢体强直(僵化)、步态或平衡问题(体位功能障碍)。目前PD药物治疗症状，但尚无预防或延迟Daergic神经元变性的药物。
由于它们的临床重要性，所以人们在积极寻找明确显示出神经保护和/或神经再生的原型分子。神经营养蛋白是在临床前神经变性模型中具有非凡治疗性质的蛋白质家族。尽管实验前景看好，但神经营养蛋白的临床开发遇到严重障碍和挫折，例如无法将这些大蛋白递送至神经元的靶群体上，这些蛋白不稳定和非特异性活性。
本领域需要可用于治疗神经紊乱的其它化合物。
发明概述
在一个方面，本发明提供可用于治疗神经紊乱和用于制备可用于治疗神经紊乱的药物的新化合物。
在另一个方面，本发明提供新的神经保护剂。
在又一方面，本发明提供雷帕霉素衍生物及其药学上可接受的盐、前药和代谢物。
在另一个方面，本发明提供制备雷帕霉素衍生物的方法。
在再一方面，本发明提供治疗神经紊乱的方法和本发明化合物在制备治疗神经紊乱的药物中的用途。
在还一方面，本发明提供治疗由中风或头部创伤引起的并发症的方法，和本发明化合物在制备治疗该并发症的药物中的用途。
在以下优选的实施方案的详细说明书中，进一步阐述本发明的其它方面和优势。
发明详述
本发明提供新的雷帕霉素衍生物，它可用作神经保护剂，尤其用作用于治疗神经紊乱的组合物。包括例如神经变性或神经肌肉变性病症在内的神经紊乱可以是出生时存在的遗传病结果；在个体终生期间发展的病症，例如中风和/或物理创伤例如头、脊髓损伤或外周神经系统损伤的结果。
因此，本发明化合物可用于缓解神经紊乱前已存在的症状，或防止神经和/或神经肌肉进一步变性。在某些实施方案中，可用本发明的神经保护剂延迟与神经紊乱有关的症状发作。
I.本发明化合物
在一个实施方案中，本发明提供式I的雷帕霉素衍生物：
Figure A20058004370500091
R1和R2相同或不同，且选自CR16R17和CR18R19。R3和R4：(a)独立选自H、OH、O(C1-C6烷基)、O(取代的C1-C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(取代的芳基)和卤素；或(b)结合在一起形成连接O的双键。R5、R6和R7独立选自H、OH和OCH3。R8和R9通过(i)单键连接，且为CH2，或通过(ii)双键连接，且为CH。R15选自C＝O、CHOH和CH2。R16和R17选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2。R18和R19独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2，或R17和R18结合在一起形成5-7元碳环或杂环。另外，n为1或2。
可按本发明制备的其它化合物包括以下结构的化合物：
Figure A20058004370500101
其中R1、R2和R6-R9定义同上述。
在一个实施方案中，本发明提供其中R17和R18结合在一起形成5-7元碳环或杂环的化合物。R17和R18的其它实例包括其中各自为被烷氧基取代的酰基，例如-COOEt。R16和R19各自可为CN。在另一个实施方案中，本发明提供其中R8和R9通过单键连接的化合物。在进一步实施方案中，本发明提供其中R3或R4为OH的化合物。在又一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中R3或R4为-O(酰基)、优选其中取代的酰基为被烷基任选取代的-C(O)-，尤其其中烷基可为直链或支链，且被例如杂环基例如芳杂环基例如吡啶基任选取代。一个实例是：
Figure A20058004370500102
在再一个实施方案中，本发明提供其中R5、R6和R7为OCH3的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供其中n为2的化合物。在又一实施方案中，本发明提供其中R15为C＝O的化合物。
本发明化合物可含有一个和多个不对称碳原子，且某些化合物可含有一个或多个不对称(手性)中心，因此可产生旋光异构体和非对映体。虽然所示结构未涉及立体化学，但当化合物可含有一个和多个手性中心时，优选至少一个此类手性中心具有S立体化学。因此，本发明包括此类旋光异构体和非对映体；以及外消旋的和拆分的对映体纯的立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物；及其药学上可接受的盐、水合物、代谢物和前药。
本文中使用的术语“烷基”是指具有1-10个碳原子，优选约1-8个碳原子的直链和支链饱和脂烃基。本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个和多个碳-碳双键并含有约2-10个碳原子的直链和支链烷基。在一个实施方案中，术语链烯基是指具有1或2个碳-碳双键并具有2-约6个碳原子的烷基。本文中使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并具有2-8个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方案中，术语炔基是指具有1或2个碳-碳三键并具有2-6个碳原子的烷基。
本文中使用的术语“环烷基”是指环状结构的前述烷基，并具有约4-10个碳原子，或约5-8个碳原子。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”分别是指具有一个或多个取代基的烷基、链烯基和炔基，所述取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，这些基团可被任选取代。这些取代基可与烷基、链烯基或炔基的任何碳连接，前提是所述连接构成稳定的化学部分。
本文中使用的术语“芳基”是指例如6-20个碳原子的芳族系统，它可包括单环或稠和或结合在一起的多环，其中稠和或连接的环的至少一部分形成共轭芳族系统。芳基可包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢化萘基、菲基、茚、苯并萘基(benzonaphthyl)、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”是指被一个和多个取代基取代的芳基，所述取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可被任选取代。在一个实施方案中，取代的芳基被1-4个取代基取代，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基。
本文中使用的术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定的4-7元单环或多环杂环，它们包括芳基例如吡啶基。所述杂环具有碳原子和一个和多个包括氮、氧和硫原子在内的杂原子。在一个实施方案中，杂环骨架上有1-4个杂原子。当杂环在该环骨架含有氮或硫原子时，该氮或硫原子可被氧化。术语“杂环基”还指例如9-20个环成员的多环，其中杂环与芳环稠和。杂环可通过杂原子或碳原子与芳环连接，前提是生成的杂环结构是化学上稳定的。
本领域中已知多种杂环，它们包括但不限于含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、含稠和杂原子的环及其组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二英基(dioxinyl)环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊烯基(dithiolyl)环。含混合杂原子的环包括但不限于氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基(oxathiazolyl)、氧硫杂环戊烯基、嗪基、噻嗪基(oxathiazinyl)、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、庚英基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)和二氮杂基环。含稠和杂原子的环包括但不限于苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、purindinyl、吡喃并吡咯基、异吲唑基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并唑基、氨茴基(anthranilyl)、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、benzodiazonyl、萘啶基(naphthylridinyl)、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。
本文中使用的术语“取代的杂环基”是指具有一个和多个取代基的杂环基，所述取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可被任选取代。在一个实施方案中，取代的杂环基被1-4个取代基取代。
术语“酰基”是指在碳原子上被取代的-C(O)-基团。酰基可被取代，或为末端酰基例如HC(O)-基团。取代基可包括任何上述烷基的取代基，即包括但不限于以下一种或多种取代基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，这些基团可被任选取代。实例包括-C(O)-烷氧基(例如-OMe或-OEt)或-C(O)-烷基，其中烷基可以为直链或支链，且被例如杂环基(例如吡啶基)任选取代。
本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷基)基团，其中连接点通过氧原子，且烷基被任选取代。
本文中使用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连接点通过氧原子，且芳基被任选取代。
本文中使用的术语“烷基氧基”是指烷基OH基团，其中连接点通过烷基。
本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连接点通过硫原子，且芳基可被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连接点通过羰基部分的碳原子，且烷基被任选取代。
本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点通过羧基部分的碳原子，且烷基被任选取代。
本文中使用的术语“氨基烷基”是指仲和叔胺，其中连接点通过氮原子，且烷基被任选取代。烷基可以相同或不同。
本文中使用的“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。
II.本发明化合物的制备方法
由雷帕霉素原料制备本发明式I雷帕霉素衍生物。在一个实施方案中，雷帕霉素原料包括但不限于雷帕霉素、降雷帕霉素(norrapamycin)、脱氧雷帕霉素(deoxorapamycin)、去甲雷帕霉素(desmethylrapamycins)或去甲氧雷帕霉素(desmethoxyrapamycin)，或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。但是，本领域技术人员可容易地选择合适的可用于制备本发明新的雷帕霉素衍生物的雷帕霉素原料。
术语“去甲雷帕霉素”是指缺少一个或多个甲基的一类雷帕霉素化合物。可用于本发明的去甲雷帕霉素的实例包括3-去甲基雷帕霉素(美国专利号6,358,969)、7-O-去甲基-雷帕霉素(美国专利号6,399,626)、17-去甲基雷帕霉素[美国专利号6,670,168]和32-O-去甲基雷帕霉素等。
术语“去甲氧雷帕霉素”是指缺少一个或多个甲氧基的一类雷帕霉素化合物，并包括但不限于32-去甲氧基雷帕霉素。
因此，通过使雷帕霉素原料和任选取代的烯烃结合，制备本发明式I雷帕霉素衍生物。术语烯烃是指含有双键的分子。多种烯烃可用于本发明，且本领域技术人员可容易选择，它们包括富马酸二乙基酯，其它包括在高达50℃温度下，经历[4+2]环加成的用吸电子取代基充分活化的任何烯烃。本领域技术人员可容易选择有效制备本发明的雷帕霉素衍生物的烯烃量。在一个实施方案中，使用过量烯烃，例如烯烃与雷帕霉素原料的比例为3∶1。但是，甚至可使用1∶1或2∶1比例的烯烃与雷帕霉素原料，这由本领域技术人员决定。
使烯烃和雷帕霉素原料在溶剂中结合。优选该溶剂在接触时溶解该烯烃和/或雷帕霉素，或当反应进行时溶解该烯烃和雷帕霉素。可用于本发明的溶剂包括但不限于二甲酰胺；二烷例如对二烷；氯仿；醇例如甲醇和乙醇；乙酸乙酯、水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯或其组合。但是，本领域技术人员可根据雷帕霉素原料和烯烃的溶解性和它们与溶剂的反应性，容易选择合适的溶剂。使用的溶剂量取决于反应规模，尤其取决于存在于反应混合物中的雷帕霉素原料和烯烃的量。本领域技术人员可容易确定需要的溶剂量。
通常，将含烯烃、雷帕霉素原料和溶剂的溶液保持在高温下，优选不促使雷帕霉素和烯烃分解的温度下。在一个实施方案中，将该溶液保持在约30-约80℃，优选约50℃下。加热组分的时间为足以允许雷帕霉素原料与烯烃反应的时间。在加热期间，本领域技术人员用已知技术容易监测反应进程，从而确定进行反应所需的时间。在一个实施方案中，将雷帕霉素和烯烃与溶剂混合，并维持在约50℃下。
分离和纯化雷帕霉素衍生物的方法是本领域技术人员熟知的，它们包括但不限于色谱法和重结晶；色谱法有高效液相色谱(HPLC)例如反相HPLC和正相HPLC；以及尺寸排阻色谱法。
一旦得到雷帕霉素衍生物，可将它还原，形成更饱和的雷帕霉素衍生物。本领域技术人员可容易选择用于本发明的合适的还原剂。在一个实施方案中，可用氢化剂还原雷帕霉素衍生物。本领域技术人员可容易选择用于本发明的合适的氢化剂。通常，在氢气存在下，用过渡金属催化剂或吸附在载体(优选碳载体)上的过渡金属，进行该还原反应。在另一个实施方案中，在氢气存在下，用披钯金属碳进行还原反应。
通常在溶剂中还原雷帕霉素衍生物。在还原反应中，可使用多种溶剂，它们包括但不限于醇例如甲醇。但是，本领域技术人员可容易选择用于本发明的合适溶剂，它取决于氢化催化剂和正被还原的雷帕霉素衍生物。溶剂量取决于反应规模，尤其是正被还原的雷帕霉素衍生物的量。
本领域技术人员可容易确定用于本发明的氢化剂的量。但是，本领域技术人员可容易确定和调整进行还原反应并形成更饱和的本发明的雷帕霉素衍生物所需氢化剂的量。另外，可用多种仪器进行本发明的氢化反应，它们包括Parr装置等。选择用于该氢化反应的具体仪器是本领域技术人员所熟知的。
在一个实施方案中，按以下流程1中归纳的方法，制备本发明的雷帕霉素衍生物：
Figure A20058004370500161
其中R4-R7、R15-R19和n定义同上。
可按由药学上或生理上可接受的酸或碱衍生的其药学上可接受的盐、前药或代谢物的形式，使用本发明的雷帕霉素衍生物。这些盐包括但不限于用以下矿物或无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸形成的盐。其它盐包括酯、氨基甲酸酯形式和其它常规“前药”形式的碱金属和碱土金属例如钠、钾、钙和镁盐，当以这种形式给药时，它们在体内转化为活性部分。
III.本发明化合物的用法
包括或多或少饱和的雷帕霉素衍生物在内的本发明式I雷帕霉素衍生物具有多种用途，包括与神经紊乱有关的那些。本发明化合物可用于治疗神经紊乱，它们包括但不限于早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、中风、脊髓损伤、创伤性脑损伤、雷维小体痴呆、多发性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉样血管病、淀粉样脑血管病、全身性淀粉样变性、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血，包涵体肌炎、轻度认知损害和唐氏综合征；和制备治疗这些疾病的药物。雷帕霉素衍生物还可用于治疗中风、头部创伤和脊髓损伤引起的并发症；或脑、外周神经、中枢神经或神经肌肉系统的其它损伤；和制备治疗这些疾病的药物。
新的雷帕霉素衍生物可用作神经保护剂。本发明的雷帕霉素衍生物也可用作神经再生剂，即在一种以上病症和/或损伤、中风或其它创伤发作后，恢复某些神经和/或神经肌肉功能或其它功能；和制备治疗这些疾病的药物。
本发明的雷帕霉素衍生物的剂量要求可根据所治疗具体患者、其病症、出现症状的严重程度而定。本领域技术人员可容易确定所需雷帕霉素衍生物的量。在一个实施方案中，给予约0.5-200mg。在另一个实施方案中，给予约0.5-100mg。在进一步的实施方案中，给予约0.5-约75mg。在又一实施方案中，给予约1-约25mg。在另一个实施方案中，给予约0.5-约10mg，尤其是在与另一种药物联用时。在再一实施方案中，给予约2-约5mg。在还一个实施方案中，给予约5-约15mg。
开始治疗时，给予雷帕霉素衍生物的剂量小于产生需要的作用所需的剂量，且通常小于雷帕霉素衍生物的最适剂量。之后，可增加剂量直至在患者环境中达到最佳效果。确切的剂量由给药医师根据对所治疗患者个体的经验决定。一般而言，最适宜给予通常提供有效结果而不造成任何有害或不利副作用的浓度的本发明组合物。
IV.制备含雷帕霉素衍生物的可给药组合物的方法
在一个方面，本发明包括制备含一种和多种本发明的雷帕霉素衍生物的药用组合物的方法。可通过几种不同途径给予哺乳动物患者固体或液体形式的该组合物，通过口服给药为宜。
可通过使雷帕霉素衍生物和一种或多种上述成分混合，形成含有雷帕霉素衍生物的固体形式，该形式包括片剂、胶囊剂和胶囊形片剂。在一个实施方案中，用干法或湿法混合组合物中的组分。在另一个实施方案中，用干法将组分制粒。在进一步的实施方案中，将组分悬浮或溶于液体，并加入适宜给予哺乳动物患者的形式中。
可通过将雷帕霉素衍生物溶于或悬浮于适宜给予哺乳动物患者的液体中，形成含雷帕霉素衍生物的液体形式。
可按照本发明，通过使雷帕霉素衍生物和药学上可接受的载体混合，制备含本发明的雷帕霉素衍生物的组合物。
可按任何适合需要的递药途径形式，用药学上有效量的雷帕霉素衍生物配制本文中所述含雷帕霉素衍生物的组合物。例如，可通过诸如口服、皮、透皮、支气管内、鼻内、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、腹膜内、鼻内、阴道、直肠、舌下、颅内、硬膜外、气管内的途径或通过缓释给予本发明组合物。在一个实施方案中，递药为口服。
也可用本发明的口服剂量片剂组合物制备含雷帕霉素衍生物类似物的口服剂量片剂，此类类似物包括但不限于本领域技术人员已知的酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸酯等。
雷帕霉素衍生物的药学上的有效量可根据组合物中的具体化合物、递药模式、所治疗病症的严重程度和使用的任何其它活性成分而变化。也可调整给药方案，以便提供最佳治疗反应。可每日给予几次分剂量，例如每日2-4次分剂量，或可给予单一剂量。但可根据治疗情况的缓急程度，按比例减少和增加剂量。在一个实施方案中，递药按每日一次、每周一次和每月一次实施。在另一个实施方案中，递药为每日一次。但是，可根据给药的疗程，减少和增加日剂量。
本发明的雷帕霉素衍生物可与一种或多种药学上可接受载体或赋型剂混合，它们包括但不限于与本发明组合物配伍的固体和液体载体。此类载体包括佐剂、糖浆、酏剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、制粒剂、崩解剂、软化剂、金属鳌合剂、pH调节剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂及其组合等。在一个实施方案中，使雷帕霉素衍生物与金属鳌合剂、pH调节剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合。
佐剂可包括但不限于矫味剂、着色剂、防腐剂和补充抗氧剂，该抗氧基可包括维生素E、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。
粘合剂可包括但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、非结晶性纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、阿拉伯树胶和阿拉伯胶、聚乙二醇、淀粉；糖例如蔗糖；高岭土；葡萄糖和乳糖；胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、葡萄糖结合剂、糊精、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇和明胶等。在一个实施方案中，粘合剂是聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或明胶。在另一个实施方案中，粘合剂是聚维酮。
润滑剂可包括硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和硬脂酰富马酸钠等。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酰富马酸钠。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
制粒剂可包括但不限于二氧化硅、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、果胶、交联聚维酮(crospovidone)和聚乙烯吡啶咯烷酮(polyplasdone)等。
崩解剂可包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基纤维素、取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉或交联聚维酮等。在一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
软化剂可包括但不限于硬脂醇、貂油、鲸蜡醇、油醇、月桂酸异丙酯、聚乙二醇、橄榄油、凡士林、棕榈酸、油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
表面活性剂可包括吐温、山梨坦酯、泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
金属鳌合剂可包括生理学上可接受的鳌合剂，它们包括依地酸、苹果酸或富马酸。在一个实施方案中，金属鳌合剂是依地酸。
pH调节剂也可用于调节含雷帕霉素衍生物的溶液的pH至约4-约6。在一个实施方案中，将含雷帕霉素衍生物的溶液的pH调至约4.6pH。pH调节剂可包括生理学上可接受的物质，它们包括柠檬酸、抗坏血酸、富马酸或苹果酸及其盐。在一个实施方案中，pH调节剂是柠檬酸。
可按照本发明使用的填充剂包括无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙、预胶化淀粉或蔗糖。在一个实施方案中，填充剂是无水乳糖。在另一个实施方案中，填充剂是微晶纤维素。
在一个实施方案中，通过片剂、胶囊形片剂或胶囊剂、微囊剂、可分散散剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和气雾剂，口服递送含本发明的雷帕霉素衍生物的组合物。在进一步实施方案中，当通过口服递送含雷帕霉素衍生物的组合物时，通过片剂和硬胶囊或灌装液体的胶囊实施递药。
在另一个实施方案中，可通过静脉内、肌内、皮下、肠胃外和腹膜内途径，以无菌注射溶液、混悬液和具有易于注射器推出(exits)的流动性粉末的形式，递送内含雷帕霉素衍生物的组合物。此类注射组合物是无菌的，在制备和储存条件下稳定、无微生物例如细菌和真菌的污染作用。
在进一步的实施方案中，可按常规栓剂形式，通过直肠递送含雷帕霉素衍生物的组合物。
在另一个实施方案中，可按常规栓剂、软膏剂、凝胶剂、环或涂层子宫内装置(coated intrauterine device)(IUD)，递送含雷帕霉素衍生物的组合物。
在又一个实施方案中，可以以气雾剂形式，通过鼻内或支气管内途径递送含雷帕霉素衍生物的组合物。
通过口服、静脉内、肌内或皮下途径给予雷帕霉素衍生物。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂；和食用油例如玉米、花生和芝麻油，但它们必须与活性成分的性质和需要给药的具体形式相适宜。最好，包含用于制备药用组合物的常用佐剂，例如矫味剂、着色剂、防腐剂；和抗氧基例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从便于制备和给药方面考虑，优选的药用组合物为固体组合物，尤其是片剂和填充的硬胶囊剂或液体灌装的胶囊剂。同样，优选口服给药组合物。
也可肠胃外或腹膜内给予雷帕霉素衍生物。用适宜与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合的水制备这些活性化合物的游离碱或生理学上可接受的盐的溶液或混悬液。也可用甘油、液体、聚乙二醇及在油中的混合物制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适宜注射用的药剂形式包括无菌水溶液或分散液和用于临用时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式为无菌的并具有便于注射器推出的流动性。它在制备和储存条件稳定，并在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用下保存。载体为或含例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或分散溶媒。
V.本发明的药剂盒
本发明还提供含雷帕霉素衍生物的药剂盒或包装物。本发明的药剂盒可包含本发明的雷帕霉素衍生物和适宜给予哺乳动物患者的上述载体。此类药剂盒还可含有制备本发明的雷帕霉素衍生物的所需试剂，它们包括雷帕霉素、任选取代的烯烃和溶剂。
药剂盒可任选包括形成其它雷帕霉素衍生物的其它试剂，并包含氢化剂。
药剂盒还可包括实施本发明反应的说明书。药剂盒还提供其它适宜的化学品、一次性手套、去污染说明书、涂药棒和样品介体(preparator)杯。
提供以下实施例说明本发明，但它们不限制其范围。本领域技术人员会意识到，尽管在以下实施例中概括了具体试剂和条件，但可在本发明精神和范围内进行改进。
实施例
实施例1
Figure A20058004370500231
在和缓加热下，将雷帕霉素(0.25g，0.274mmol)溶于5 mL溶剂中。向该溶液中滴加溶于7mL溶剂的二氰基富马酸二乙酯(0.183g，3当量)溶液。将反应混合物在50-80℃下搅拌12-36小时，然后使反应混合物通过反相HPLC层析纯化，得到产物。
实施例2
Figure A20058004370500232
在18mm试管中，将按实施例1制备的化合物溶于甲醇，加入一匙突(spatula)尖的Pd/C催化剂(Aldrich)。在2.0H2大气压下，将混合物在Parr装置中氢化15分钟。粗产物经反相HPLC层析，得到产物。
实施例3
按Pong等在J.Neurochem.69：986-994，1997中所述，通过引用全文结合到本文中，制备中脑多巴胺能神经元培养物。收集胚胎第15日(E15)的大鼠胎鼠并在冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)中解剖。切除含中脑多巴胺能区的组织前侧(ventral)部分。将切除的组织部分集中在一起，并转移至含20IU/mL木瓜蛋白酶的Earle’s平衡盐溶液(Worthington Biochemical，Freehold，NJ，USA)的酶解离培养基中，在37℃下温育60分钟。酶解离后，吸去木瓜蛋白酶溶液，在含2,000IU/mL DNase和10mg/mL卵类粘蛋白蛋白酶抑制剂的完全培养基(补充0.1mg/mL脱铁运铁蛋白和2.5μg/mL胰岛素的等体积极限必需培养基(MEM)和F-12营养混合物(GibcoBRL))中，用火灼(fire-polished)玻璃巴斯德吸管机械研磨组织。
对于多巴胺摄取实验，将单细胞的完全培养基悬浮液接种在聚L-鸟氨酸和层粘联蛋白涂布的24孔板中。将培养物保存7天，然后开始实验。用各种浓度的化合物预处理培养物24小时，然后将培养物暴露在10mM MPP+中，保持1小时。温育1小时后，更换三次培养基，加入新制备的化合物，再温育48小时。
在暴露于MPP+的中脑多巴胺能神经元培养物生长48小时后，用Prochiantz在Nature 293：570-572，1981中所述的改良方法，通过引用结合到本文中，进行高亲和力的3H-多巴胺摄取。用预热的含5.6mM葡萄糖和1mM抗坏血酸的PBS洗涤培养物。然后，将培养物和50nM 3H-多巴胺(31Ci/mmol，DuPont-NEN，Wilmington，DE，USA)在37℃下温育15分钟。用缓冲液洗涤培养物两次，用0.5N NaOH溶胞。将溶胞产物转移至含Ultima GoldTM闪烁合剂的闪烁瓶中，用液体闪烁计数器测定放射性。或者，用缓冲液洗涤培养溶胞产物两次，在室温下，和Optiphase SupermixTM闪烁合剂(Wallac ScintillationProducts，Gaithersburg，MD，USA)一起温育2小时，用液体计数器测量放射性。
按前述(Pong et al.，2001)制备分离的皮质神经元培养物。简而言之，收集胚胎第15日的大鼠胎儿，在冰冷PBS中解剖。将解剖的皮层集中在一起，转移至含木瓜蛋白酶的酶解离培养基中。30分钟后，用火灼玻璃巴斯德吸管机械研磨组织。将单细胞的完全培养基悬浮液接种在聚L-鸟氨酸和层粘联蛋白涂布的96孔板中。24小时后，用各种浓度的化合物处理培养物72小时。然后固定培养物，用抗微管蛋白初生抗体(TUJ-1)和荧光标记的次生抗体染色。用EnhancedNeurite Outgrowth(ENO)算法和Cellomics ArrayScan测定神经轴突突起，按平均神经轴突长度/细胞或总神经轴突长度/细胞表示。
预计实施例1和2化合物在皮质神经元测定中有活性，其EC50小于1μM，且在多巴胺摄取测定中也有活性，其EC50小于1μM。
所有列于本说明书中的专利、专利出版物和其它刊物均通过引用结合到本文中。虽然通过参照特别优选的实施方案说明本发明，但本领域技术人员会意识到，在不偏离本发明精神的前提下，可进行各种改进。此类改进应在所附的权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2相同或不同，且选自CR16R17和CR18R19；
R3和R4：
(a)独立选自H、OH、O(C1-C6烷基)、O(取代的C1-C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(取代的芳基)和卤素；或
(b)结合在一起形成连接O的双键；
R5、R6和R7独立选自H、OH和OCH3；
R8和R9通过(i)单键连接，且为CH2，或通过(ii)双键连接，且为CH；
R15选自C＝O、CHOH和CH2；
R16和R17独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2；
R18和R19独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2；或
R17和R18结合在一起形成5-7元碳环或杂环；
n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R17和R18结合在一起形成5-7元碳环或杂环。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R8和R9通过单键连接。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3或R4是OH。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3或R4是O(酰基)。
6.权利要求5的化合物，其中所述酰基是：
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5、R6和R7是OCH3。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中n是2。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R15为C＝O。
10.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800437050003C2
其中：
R1和R2相同或不同，且选自CR16R17和CR18R19；
R6选自H、OH和OCH3；
R8和R9通过(i)单键连接，且为CH2，或通过(ii)双键连接，且为CH；
R16和R17独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2；
R18和R19独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、CN和NO2；或
R18和R19结合在一起形成5-7元环。
11.权利要求1或10的化合物，所述化合物具有以下结构
12.权利要求1或10的化合物，所述化合物具有以下结构
Figure A2005800437050004C2
13.权利要求1-12中任一项的化合物，所述化合物是神经保护剂或神经再生剂。
14.一种治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者(i)权利要求1-12中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
15.权利要求14的方法，其中所述神经变性疾病选自早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、中风、脊髓损伤、创伤性脑损伤、雷维小体痴呆、多发性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉样血管病、淀粉样脑血管病、全身性淀粉样变性、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、包涵体肌炎、轻度认知损害和唐氏综合征。
16.一种治疗中风或头部创伤引起的并发症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者(i)权利要求1-12中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
17.一种制备权利要求1或权利要求10中定义的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使雷帕霉素或其类似物与式R16R17C＝CR18R19烯烃反应，得到权利要求1或权利要求10中定义的化合物，其中R8和R9通过双键连接，且为CH，且在需要时氢化，得到权利要求1或权利要求10中定义的化合物，其中R8和R9通过单键连接，且为CH2，以及另外在需要时分离出其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中所述雷帕霉素类似物是降雷帕霉素、脱氧雷帕霉素或去甲雷帕霉素。
19.权利要求17或权利要求18的方法，其中所述反应在高温下进行。
20.权利要求17-19中任一项的方法，其中所述产物用层析法分离。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述氢化用Pd/C催化剂和氢气进行。
22.权利要求17-21中任一项的方法，其中所述产物或其药学上可接受的盐具有式I，其中R8和R9通过单键连接，且为CH2。
23.权利要求1-12中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的患者中治疗神经变性疾病的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述神经变性疾病选自早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、中风、脊髓损伤、创伤性脑损伤、雷维小体痴呆、多发性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉样血管病、淀粉样脑血管病、全身性淀粉样变性、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、包涵体肌炎、轻度认知损害和唐氏综合征。
25.权利要求1-12中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的患者中治疗因中风或头部创伤引起的并发症的药物中的用途。
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