MXPA99004421A - Metodos y composiciones para estimular el crecimiento de neuritas utilizando compuestos con afinidad por fkbp12 en combinacion con factores neurotroficos - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos y composciones farmacéuticas para estimular el crecimiento de neuritas en las células nerviosas. Las composiciones comprenden una cantidad neurotrófica de un compuesto y un factor neurotrófico, tal como el factor de crecimiento de nervios (NGF). Los métodos comprenden tratar las células nerviosas con las anteriores composiciones o composiciones que comprenden el compuesto sin un factor neurotrópico. Los métodos de la presente invención pueden ser usados para promover reparar el daño neuronal causado por enfermedad o trauma físico.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA ESTIMULAR EL CRECIMIENTO DE NEURITAS UTILIZANDO COMPUESTOS CON AFINIDAD POR FKBP12 EN COMBINACIÓN CON FACTORES NEUROTRÓFICOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos y composiciones farmacéuticas para la estimulación del crecimiento de neuritas en células nerviosas. Las composiciones comprenden una cantidad neurotrófica de un compuesto y un factor neurotrófico. tal como el factor de crecimiento de nervios (NGF) . Los métodos comprenden tratar las células nerviosas con las composiciones anteriores o las composiciones que comprenden el compuesto sin un factor neurotrópico . Los métodos de esta invención pueden ser utilizados para promover la reparación de daño neuronal causado por una enfermedad o un trauma físico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurológicas están asociadas con la muerte o el daño de las células neuronales. La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra es la causa etiológica de la enfermedad de Parkinson. Aunque el mecanismo molecular en la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer todavía no está establecido, es claro que la inflamación del cerebro y la deposición de proteínas beta-amiloides y otros de tales agentes puede inhibir la supervivencia de neuronas y mitigar el crecimiento de neuritas utilizado para la comunicación entre neuronas. En pacientes que sufren de isquemia cerebral o daño en la médula espinal, se observa muerte celular neuronal extensiva. Corrientemente, no existen tratamientos satisfactorios para estas enfermedades. El tratamiento típico de las enfermedades neurológicas involucran drogas capaces de inhibir la muerte de las células neuronales. Una aproximación más reciente involucra la promoción de regeneración de nervios al promover mayor crecimiento de neuritas. El mayor crecimiento de neuritas, que es crítico para la supervivencia de las neuronas, es estimulado in vitro por medio de factores de crecimiento de los nervios (NGF) . Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado de la línea de células glial (GDNF) demuestra activi-dad neurotrófica tanto, in vivo como in vitro, y está siendo actualmente investigado para el tratamiento para la enfermedad de Parkinson. Los factores de crecimiento de insulina y similares de insulina han mostrado estimular el crecimiento de neuritas en células de feocromocitoma de rata PC12 y en neuronas del sistema simpático y sensoriales cultivadas [Recio-Pinto et al., J. Neurosci . , 6, pp . 1211-1219 (1986)]. Los factores de crecimiento de insulina y similar a insulina también estimulan la regeneración de los nervios motores dañados in vivo e in vitro [Near et al., PNAS, pp. 89, 11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. Similarmente, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) estimula la proliferación neural [D. Gospodarowizc et al., Cell Differ. , 19, p. 1 (1986)] y el crecimiento [M. A. Walter et al., Lymphokiune Cvtokine Res . , 12, p. 135 (1993)]. Existen, sin embargo, varias desventajas asociadas con el uso de los factores de crecimiento de los nervios para el tratamiento de enfermedades neurológicas . Ellas no cruzan fácilmente la barrera sangre-cerebro . Ellos son inestables en plasma. Ellos tiene pobres propiedades de suministro de droga. Recientemente, moléculas pequeñas han demostrado estimular el mayor crecimiento de neuritas in vivo. En individuos que sufren de una enfermedad neurológica, esta estimulación del mayor crecimiento de neuritas protegen las neuronas de una degeneración adicional, y acelera la regeneración de las células nerviosas. Por ejemplo, el estrógeno ha demostrado promover el crecimiento de axones y dendritas, que son neuritas enviadas por las células nerviosas para comunicarse en una con la otra en un cerebro adulto desarrollado o dañado [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp . 169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. El progreso de la enfermedad de Alzheimer es disminuido en las mujeres que toman estrógeno. El estrógeno hipotéticamente complementa el NGF y otras neurotrofinas y ayuda de esta forma a la diferenciación y la supervivencia de las neuronas . El tacrolimus, una droga inmunosupresiva, ha demostrado actuar sinérgicamente con el NGF en la estimulación del crecimiento adicional de neuritas en células PC12 así como también en ganglios sensoriales [Lyons et al., PNAS, 91, pp . 3191-3195 (1994)]. Este compuesto también ha mostrado ser neuroprotector en isquemia cerebral focal (J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp . 336-339 (1994)] e incrementar la proporción de regeneración axonal en nervios ciáticos dañados [Gold et al., J. Neurosci . , 15, pp . 7509-16 (1995) ] . Aunque una amplia variedad de desórdenes degenerativos neurológicos puede ser tratado mediante la estimulación del crecimiento adicional de neuritas, existen relativamente pocos agentes conocidos que posean estas propiedades. Así, subsiste una gran necesidad de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables que tengan la capacidad de estimular el crecimiento adicional de neuritas en pacientes.

P802 SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han resuelto el anterior problema al descubrir que los compuestos inventados por uno de los solicitantes para uso en el reversamiento de la resistencia multidroga previamente también sorprendente e inesperadamente poseen actividad neurotrópica . Estos compuestos están descritos en la patente estadounidense 5,543,423 cuyo contenido se incorpora aquí como referencia. Estos compuestos estimulan el mayor crecimiento de neuritas en la presencia de NGF exógenos o endógenos. Las composiciones descritas aquí comprenden un compuesto proveniente del género descrito anteriormente y un factor de crecimiento neuronal. Los métodos para estimular el mayor crecimiento de neuritas descrito aquí emplea los anteriores derivados de aminoácido bien sea solos o en combinación con el factor de crecimiento neuronal. Los métodos son utilizados en el tratamiento de daño nervioso causado por varias enfermedades neurológicas y traumas físicos y también en regeneración de nervios ex vivo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra composiciones farmacéuticas que comprenden tres componentes. El primer componente es un compuesto que tiene la fórmula (I) : P802 Fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de este, en donde A es CH2, oxígeno, R^- en donde R, B y D son independientemente: Ar, alquilo (C1-C6) recto o ramificado, alquenilo o alquinilo (C2-C6) recto o ramificado, alquilo (C1-C6) recto o ramificado sustituido con cicloalquilo (C5-C7), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) , alquilo recto o ramificado (C1-C6) sustituido con cicloalquenilo (C5-C7), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6), alquilo recto o ramificado (C1-C6) sustituido con Ar, o alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) sustituido con Ar, en donde cualquiera de los grupos CH2 en las cadenas alquilo es de opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, y NR, en donde R es hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C4), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C4), o alquilo puente (Cl-C4)en donde un puente es formado entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicho heteroátomo que contiene la P802 cadena para formar un anillo, y en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; J se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , alquenilo recto o ramificado con (C3-C6), o -CH2Ar; K se selecciona a partir de alquilo recto o ramificado (C1-C4) , -CH2Ar, o cilcohexilmetilo; o J y K son tomados juntos para formar un anillo heterocíclico con 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, SO, S02; Z es O o S; Y es O o N, en donde, cuando Y es O, entonces Rx es un par único (como se usa aquí, el término "par único" se refiere a un par único de electrones, tal como el par único de electrones presentes en el oxígeno divalente) y R3 se selecciona a partir de Ar, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , o alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) ; y cuando Y es N, entonces Rx y R2 son seleccionados independientemente de Ar, alquilo recto o ramificado (Cl-C6), o alquenilo o alquinilo recto o ramificado con (C3-C6) ; o R y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico con 5 a 6 miembros seleccionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, o piperazina; cuando Ar es seleccionado a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo o antracenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, cinnolinilo, eftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo; en donde Ar contiene opcionalmente uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de hidrógeno, Halógeno, hidroxilo, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo recto o ramificado (C1-C6), alquenilo recto o ramificado (C2-C6) , 0- [alquilo recto o ramificado (C1-C6) ] , O- [alquenilo recto o ramificado (C3-C4) ] , 0-benzilo, 0-fenilo, 1, 2-metilendioxi, _R3R4' carboxilo, N- (alquilo recto o ramificado (C1-C5) o alquenilo recto o ramificado (C3-C5) carboxamidas, N,N-di- (alquilo recto o ramificado (C1-C5) o alquenilo recto o ramificado (C3-C5) carboxamida, morfolinil'o, piperidinilo, 0-Z, CH2- (CH2)q-Z, 0-(CH2)q-Z, (CH2) q-Z-0-Z , o CH=CH-Z; en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir de alquilo recto o ramificado (C1-C6), alquenilo recto o ramificado (C3-C6) , hidrógeno o benzilo; o en donde R3 y R4 son tomados juntos para formar una anillo heterocíclico con 5 a 6 miembros o con 8 a 11 miembros tal que, por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo; en donde Z se selecciona a partir de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3 , 5-dimetilisoxazoilo, 2-metiltioazoilo, tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tienilo o pirimidilo; en donde q es 0-2; y n es 0 o 1. Como se usa aquí para ver R3 y R. , el término "heterocíclico" se refiere a un monociclo con 5 a 6 miembros o heterociclo bicíclico con 8 a 11 miembros o que es saturado o no saturado, y que debe opcionalmente ser denso fusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre. Como se usa aquí, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El anillo heterocíclico puede estar sujeto por cualquier heteroátomo del ciclo que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos típicos de tales heterociclos incluye el piperidinilo, morfolinilo o pirroloidinilo . Preferiblemente, al menos uno de B o D es independientemente una cadena recta terminada por un grupo arilo, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula - (CH2)r- (X) - (CH2)S-Ar, en donde r es 1-4; s es 0-1; Ar es como se definió anteriormente; y cada X se selecciona independientemente a partir de CH2, 0, S, SO, S02, o NR, en donde R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C4) , alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C4) . O alquilo en puente (C1-C4) en donde un puente es formado entre el átomo de nitrógeno y el grupo Ar . Los grupos Ar preferidos de esta invención incluyen el fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolinilo. Los grupos Ar pueden contener uno a tres P802 sustituyentes que son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , O- [alquilo recto o ramificado (C1-C6) ] , halógeno, S03H, o NR3R4 , en donde R3 y R4 son según se definió anteriormente. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los isómeros ópticos y racémicos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí denota cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, o sal de tal éster, de un compuesto de esta invención o de cualquier otro compuesto que, luego de la administración a un paciente, es capaz de suministrar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo de él, caracterizado por la habilidad de promover o aumentar el crecimiento externo de neurita. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones f rmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto que tiene la fórmula (II) : Fórmula (II) P802 y derivados farmacéuticamente aceptables de ella, en donde Rx, R2 Y, w, y Ar son según se definió anteriormente. De acuerdo con otra modalidad ' preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende un compuesto de fórmula (III) : Fórmula (III) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en donde Rx, R2, Y, w, y Ar son según se definió anteriormente. De acuerdo con otra modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula (IV) : Fórmula (IV) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en donde Rx, R2, Y, w, y Ar son según se definió anteriormente, y J es P802 hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C6) o alquenilo recto o ramificado (C3-C6) . De acuerdo con otra modalidad preferida, las composiciones f rmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula (V) : Fórmula (V) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en donde Rx, R2, Y, , y Ar son según se definió anteriormente, y J es hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C6) o alquenilo recto o ramificado (C3-C6) . Si las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos son utilizadas, aquellas sales son preferiblemente derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Incluidas entre tales sales acidas están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro hidroyoduro, 2- P802 hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tocilato y undecanoato . Las sales base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como alginina, lisina, y así sucesivamente. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternarizados con tales agentes como haluros de alquilos bajos, tales como metilo, etilo, propilo, y _butilcloruro, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos , tales como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsulfatos , haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilcloruros , bromuros y yoduros, aralquilhaluros, tales como bromuros de benzilo y fenetilo y otros. Agua o productos dispersables o solubles en aceite son obtenidos por medio de este. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención pueden ser también modificados por medio de las funcionalidades apropiadas de la parte final para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen P802 aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), 'incrementan la disponibilidad oral, incrementa la solubilidad para permitir la administración por medio de inyección, alteran el metabolismo y alteran la proporción de excreción. El segundo componente en cada una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente son un factor neurotrófico. El término "factor neurotrófico", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que son capaces de estimular el crecimiento o proliferación de tejido nervioso. Como se utiliza en esta solicitud, el término "factor neurotrófico" excluye los compuestos descritos aquí . Numerosos factores neurotróficos se han identificado en la técnica y cualquiera de aquellos factores puede ser utilizada en las composiciones de esta invención. Estos factores neurotróficos incluyen, pero no están limitados a, factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos tales como gIGF-1, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor P802 neurotrófico derivado de líneas de células glial (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . El factor neurotrófico más preferido en las composiciones de esta invención es el NGF. El tercer componente de las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención es un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sero proteínas, tales como sero albúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales de electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por medio de inhalación por rociado, tópicamente, rectalmente, P802 nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por vía de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se utiliza aquí incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinobial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones son administradas oralmente, intraperitoneal o intravenosamente . Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser acuosas o una suspensión oleaginosa. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte utilizando agentes de dispersión o humedecimiento adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y los solventes que pueden ser empleados se encuentran el agua, la solución de _ ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijados son convencionalmente empleados como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite blando fijado puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos , tales como el ácido oleico P802 y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el' aceite de oliva o el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones de aceite o suspensiones pueden también contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante, tal como Ph. Helv o alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser oralmente administradas en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, pero no está limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que son comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, también son típicamente agregados. Para la administración oral en la forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas son requeridas para uso oral, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también pueden ser agregados ciertos agentes endulzantes de sabor o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden ser preparados mediante la mezcla del agente con un excipiente P802 no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también ser administradas tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal bajo. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal bajo se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar compresas transdérmicas tópicas. Para aplicaciones tópicas, las composiciones f rmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto P802 de polioxipropileno, cera y agua emulsificante. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una loción o en una crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de cetilésteres, cetearil alcohol, 2-octildodecanol, benzilalcohol y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, salinas estériles con pH ajustado, o, preferiblemente como soluciones en medio salino estéril isotónico con pH ajustado, o con o sin un preservativo tal como el cloruro de benzilalconio . Alternativamente, para usos oftalmológicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también ser administradas por medio de un aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en medio salino, empleando benzilalcohol u otros preservativos adecuados, promotores de absorción para P802 mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes. La cantidad de ambos, el compuesto y el factor neurotrófico que pueden ser combinados con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Los dos ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de esta invención actúan sinérgicamente para estimular el mayor crecimiento de neuritas. Por lo tanto, la cantidad de factor neurotrófico en tales composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese factor. Preferiblemente, las composiciones deben ser formuladas de tal forma que las dosis entre 0,01 - 100 mg/kg por peso de cuerpo/día del compuesto pueden ser administradas y una dosis entre 0,01 -100 µg/kg de peso de cuerpo/día de el neurotrófico puede ser administrada a un paciente que recibe estas composiciones. Se debe también entender que un régimen de dosis y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de drogas y el juzgamiento del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular P802 que está siendo tratada. La cantidad de ingredientes activos también dependerá del compuesto particular y el factor neurotrófico en la composición. De acuerdo con otra modalidad, esta invención suministra métodos para estimular el mayor crecimiento de neuritas, en un aspecto de esta modalidad, el método es utilizado para estimular mayor crecimiento de neuritas en un paciente y es logrado mediante la administración al paciente de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto utilizada en estos métodos está entre 0,01 y 100 mg/kg de peso de cuerpo/día. En otro aspecto de esta modalidad, el método es utilizado para estimular el crecimiento nervioso ex vivo . Para este aspecto los compuestos descritos anteriormente pueden ser aplicados directamente a las células nerviosas en cultivo. Este aspecto de la invención es útil para regeneración de nervios ex vivo . De acuerdo con una modalidad alternativa, el método para la estimulación del mayor crecimiento de neuritas comprende el paso adicional de tratar un paciente o células nerviosas ex vivo en cultivo con un factor neurotrófico, tal como aquel contenido en las composiciones farmacéuticas de esta invención descritas anteriormente.

P802 Esta modalidad incluye la administración del compuesto y el agente neurotrófico en una forma de dosis simple o en formas de dosis múltiples separadas cuando ellas deben ser administradas a un paciente. Si las formas de dosis separadas son utilizadas, ellas pueden ser administradas concurrentemente, consecutivamente o en menos de aproximadamente 5 horas una de la otra . Los métodos y composiciones de esta invención pueden ser utilizados para tratar daños nerviosos causados por una amplia variedad de enfermedades o traumas físicos. Estos incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, esclerosis múltiple, apoplejía e isquemia asociada con apoplejía, paropatía neural, otras enfermedades degenerativas neurales, enfermedades neuromotoras, presión ciática, neuropatía periférica, neuropatía particularmente asociada con diabetes, enfermedades de la médula espinal y presión del nervio facial . Con el fin de que la invención descrita aquí pueda ser más completamente entendida, los siguientes ejemplos se establecen. Se debe entender que estos ejemplos tienen propósitos solo ilustrativos y no están construidos como limitantes de esta invención de ninguna manera.

P802 EJEMPLOS Métodos Generales Espectros de resonancia magnética nuclear de protones (*H NMR) fueron registrados a 500 MHZ en un Bruker AMX 500. Los cambios químicos son reportados en partes por millón (6) con relación a Me4Si (d 0,0) . La cromatografía líquida analítica de alto desempeño fue empleada en un cromatógrafo líquido Waters 600E o en un Hewlett Packard 1050.

Eiemplo 1 1 , 7-dipiridino-3-il-hepto-l , 6-diino-4-ol (1) : Una mezcla de 1 , 6-heptadiino-4-ol (25 gr . , 0,231 mol), paladio (II) acetato (2.6 gr. ; 11,0 mmol), cobre (I) yoduro (3.3 gr., 11,0 mmol) y trifenilfosfino (9,1 gr., 35,0 mmol) en trietilamina desgasada (300 mL) fue tratada con 3-bromopiridina (77 gr.; 0,49 mol). Luego de revolver por 24 horas a temperatura ambiental, la reacción fue filtrada a través de un tapón de Celite lavado con acetato de etilo (EtOAc) . El producto filtrado se hizo concentrar para obtener un aceite marrón oscuro. Este material fue disuelto en 2 N ácido hidroclórico (HCL) y lavado con EtOAc (2x) . El pH de la capa acuosa fue ajustada a un pH>8 mediante la adición de 3N hidróxido de sodio (NaOH) y luego extraída con EtOAc (2x) . Los extractos fueron combinados, P802 lavados con cloruro de sodio acuoso medio saturado, salmuera, secado sobre sulfato de magnesio (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue pasado a través de una tapón de gel de silicio (SiO, elución con EtOAc) para proporcionar 33,1 gr. De compuesto 1. como un sólido, luego de secarse.

Ejemplo 2 1 , 7-dipiridino-3-il-heptano-4-ol (2) : Una suspención de óxido de platino (280 mg) en etanol absoluto (1 mL) fue disuelto con metanol absoluto (10 mL) seguido de la adición del compuesto 1. (2,81 gr. , 10,73 mmol) . La suspención fue colocada bajo una presión de 40 libras/pulgada cuadrada de gas de hidrógeno. Luego de que el consumo del hidrógeno cesó, el hidrógeno fue reemplazado con nitrógeno y la reacción fue filtrada y concentrada para proporcionar 2,87 gr. De compuesto 2. como un aceite viscoso.

Ejemplo 3 (S) -piperidina-1 , 2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster 2- (1- (3-?iridina-3-il-propilo) -4-piridino-3-il) -butil éster (3) : A una solución del compuesto 2 (9,5 gr., 35,18 mmol) y (S) -piperidina-1 , 2 ácido dicarboxílico 1- tert- P802 butil éster (12,1 gr., 52,78 mmol), y N, N-dimetilo-4-aminopiridino (427 mg, 3,5 mmol) en cloruro de metilo (CH CL, 50 mL) a 0°C fue agregado 1- (3-dimetiloaminopropilo) -3-etilocarbodiimido hidrocloruro (10,1 gr. , 52,78 mmol). La reacción fue calentada a temperatura ambiente y se le permitió revolver por 16 horas. La reacción fue disuelta con EtOAc, lavada con agua, 5% bicarbonato de sodio acuoso (NaHC03) , salmuera, secada sobre sulfato anhídrido de magnesio (MgS04) y concentrada para proporcionar 16,67 gr. De compuesto 3. como un aceite viscoso.

Eiemplo 4 (S) -piperidina-2-ácido carboxílico 2- (3-piridino-3-il-propilo) -4-piridino-3-il) -butilo éster (4): A una solución de compuesto 3_ (16,67 g . , 34,66 mmol) en CH2C12 (40 mL) a 0o C le fue agregado ácido trifluoroacético (40 mL) . Luego de la adición se completó, la reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada por 4 horas. La reacción fue concentrada y el residuo tomado en el agua y convertido en básico con K2C03 sólido. El producto fue extraído con CH2Cl2(2x) . Los extractos fueron combinados en seco sobre MgS04, filtrado y concentrado para proporcionar 13,20 gr., de compuesto 4. como un aceite viscoso.

P802 Eiemplo 5 (S) -1- ( (3,4, 5-trimetoxifenil) -metilo-carbamoilo) -piperidina-2-ácido carboxílico 4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) -butilo éster (5): A una mezcla de N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilina (130 mg, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina ( i-Pr-Net , 215 µL, 1,2 mmol) en metileno de cloruro (CH2C12, 1 mL) le fue agregado 1,2 M de fosfógeno en tolueno (1,65 mL) . Luego de agitar por 2 horas, la reacción fue concentrada y colocada bajo vacío para retirar el fosfógeno residual. A una solución de compuesto 4. (225 mg, 0,59 mmol) en CH2C12 (1,5 mL) contenido i-Pr2EtN (215 µL, 1,2 mmol) fue agregada el anterior perforado acil cloruro en CHCl (1,5 mL) Luego de agitar por 1 hora, la reacción fue diluida con etil acetato (EtOAc) , lavada con 5% NaHC03 acuoso, salmuera, secada sobre MgS04, filtrada y concentrada en vacío para proporcionar un aceite viscoso. La cromatografía del residuo en Si02 (elución con 30 a 60% hexanos de acetona) proporcionó 238 mg (67%) de compuesto 5. como un aceite viscoso. *H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8,44-8,40 (m, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,22-7,18 (m, 2H) , 6,43 (br s, 2H) , 4,98 ( , 1H) , 4,74 (m, ÍH) , 3,84 (s, 9H) , 3,42 (br s, ÍH) , 3,18 (s, 3H) , 2,92 (m, ÍH) , 2,65-2,56 (m, 5H) , 2,06-1,98 (m, ÍH) , 1,70-1, 53 (m, 15H) .

P802 Eiemplo 6 (S) -1- ( (3-trifluorometilfenilo) -metilo-carbomilo-piperdino-2-ácido carboxílico 4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) -butilo éster (6): Compuesto 6. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que N-metilo-3 , 4 , 5-trimetoxianilo fue reemplazado con N-metilo-3-triofluorometilanilino , AH NMR (500 MHz, CDCl3) d 8,42-8,39 (m, 4H) , 7,50-6,16 (m 19H) , 4,99 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 2,93 (m, ÍH) , 2,67-2,53 (m, 4H) , 2,03-1,99 (m, ÍH) , 1, 69-1,53 (m, 13H) .

Eiemplo 7 (S) -1- ( (4-tert-butilfenilo) -metilo-carbomolilo-piperidina-2-ácido carboxílico 4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) -butilo éster (7) : Compuesto 7. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilo fue reemplazado con N-metilo-4-tert-butilanilino . H NMR (500 MHz, CDC13) d 8,40-8,39 (m, 4H) , 7,49-7,42 ( , 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 4,99 (m, ÍH) , 4,64 (m, ÍH) , 3,35 (m, 1H) , 3,14 (s, 3H) , 2,84 (dt, ÍH) , 2,64-2,52 (m, 4H) , 2,00-1,95 (m, ÍH) , 1,70-1,48 (m, 11H) , 1,27 (s, 9H) , 1,20-1,02 (m, 2H) .

P802 Eiemplo 8 (S) -1- ( (4-isopropilfenilo) -metilo-carbamoil) -piperdino-2-ácido carboxílico 4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) -butilo éster (8): Compuesto 8. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilina fue reemplazada con n-metilo-4-iso-propilanilina. 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8,42-8,39 (m, 4H) , 7,49-7,43 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 4,99 (m, ÍH) , 4,64 (m, 1H) , 3,35 (br d, ÍH) , 3,15 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 1,97 (m, ÍH) , 1,70-1,49 (m, 11H) , 1,21 (d, 6H) , 1, 20-1, 02 (m, 2H) .

Eiemplo 9 (S) -1- (piperidina-l-carbonilo) -piperdino-2-ácido carboxílico 4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) -butilo éster (9) : Compuesto 9. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilina fue reemplazado con N-piridina. XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 8,42-8,39 (m, 4H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 724,-7,16 (m, 2H) , 4,98 (m, 1H) , 4,67 (t, 1H) , 3,32-3,09 (m, 8H) , 2,64-2,52 (m, 6H) , 2,01-1,96 (m, ÍH) , 1,80-1,30 (m, 15H) .

P802 Eiemplo 10 (S) -1- ((3,4, 5-trimetoxifenilo) -metilo-carbamoil) -piperdino-2-ácido carboxílico 4-piridino-l-il-l-3 (3-piridino-l-il-propilo) -butilo éster (10): Compuesto 1_0 fue preparado de acuerdo al protocolo de los ejemplos 1-5, excepto que 3-bromopiridina fue reemplazada con 1-bromopiridina. H NMR (500 MHz, CDC13) d 8,50 (t, 2H) , 7,56 (dq, 2H) , 7,18-7,08 (m, 4H) , 6.43 (s, 2H) , 4,97 (q, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 3,83 (s, 9H) , 3.44 (br d, 1H) , 3,19 (s, 3H) , 2,89 (dt, 1 H) , 2,82-2,73 (m, 4H) , 2,07 (br d, ÍH) , 1,81-1,52 (m, 12H) .

Eiemplo 11 (S) -1-piridine-l , 2-ácido dicarboxílico l-(3,4,5-trimetoxifenilo) éster 2- (4-piridino-3-il-l- (3-piridino-3-il-propilo) butilo) éster (11) : Compuesto 1JL fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que N-metilo-3 , 4 , 5-trimetoxianilina fue reemplazado con 3 , 4, 5-trimetoxifenilo .

Compuesto como una mezcla de rotorneros: lH NMR (500 MHz, CDC13) d 8,42-8,35 (m) , 7,50-7,32 (m) , 7,28-7,18 (m) , 6,34 (s), 6,27 (s9, 5,34-4,90 (m) , 4,19-4,01 (m) , 3,78 (s), 3,75 (s) , 3,22 (br dt) , 3,14 (quinteto), 3,05-2,90 (m) , 2,65- 2,53 (m) , 2,27-2,21 (m) , 2,02 (s) , 1,80-1,45 (m) .

P802 Eiemplo 12 (S) -piperidina-2-ácido carboxílico 2- (1- (2-fenil-etilo) -3-fenil-propilo-éster (12): Compuesto .12 fue preparado de acuerdo al los protocolos de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 en el ejemplo 3 fue reemplazado con 1, 5-difenilpentano-3-ol.

Eiemplo 13 (S) -1- ( (3,4, 5-trimetoxifenilo) -metilo-carba oil) piperidina- 2-ácido carboxílico 1- (fenil-etilo) -3-fenil-propilo éster (13) : Compuesto 13. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4. fue reemplazado con el compuesto 12. *H NMR (500 MHz, CDC13) d 7,27 (m, 4H) , 7,20-7,14 (m, 6H) , 6,47 (s, 2H) , 5,01 (m, 1H) , 4,87 ( , ÍH) , 3,84 (s, 6H) , 3,83 (s, 3H) , 3,48 (br d; ÍH) , 2,23 (s, 3H) , 2,94 (dt, ÍH) , 2,72-2,44 (m, 4H) , 2,17- 2,10 (m, ÍH) , 2,00-1,85 (m, 4H) , 1,67-1,60 (m, 2H) , 1,45-1,40 (m, ÍH) , 1,30-1,18 (m, 2H) .

P802 Ejemplo 14 4- (metilo- (2- (1-fenetilo-3-fenilo-propoxicarbonilo) -piperidina-1-carbonilo) -amino) ) -ácido benzenosulfónico (14) : Compuesto JL4 fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 13, excepto que N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilino fue reemplazado con N-metilo-4-ácido sulfónico aminofenilo.

Eiemplo 15 (S) -l-piperidina-2-ácido carboxílico benziloximetilo-2-benziloxiletilo éster (15): Compuesto .15. fue preparado de acuerdo al los protocolos de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 en el ejemplo 3 fue reemplazado con 1, 3-dibenziloxipropano- 2-ol.

Eiemplo 16 (S) -1- (metilo- (4-morfolino-lil-fenilo) -carbamoil) -piperidina-2-ácido carboxílico 2-benziloxi-l- (benziloxi-metilo) -etilo éster (16): Compuesto .16 fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4. fue reemplazado con el compuesto 15 y N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilina con N-metilo-4-morfolinoanilina.

P802 Compuesto como una mezcla de rotómeros : XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7,34-7,11 (m, 10H) , 7,09 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , ,29 (quinteto, ÍH) , 4,81 (br t, IH) , 4,54 (d, 2H) , 4,49 (dd, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,67 (t, 2H) , 3,40 (br d, ÍH) 3,15 (s, 3H) , 3,09 (t, 4H) , 2,86 (dt, ÍH) , 2,08-2,05 ( , ÍH) , 1,60-1,44 (m, 2H) , 1,27-1,08 (m, 3H) .

Eiemplo 17 (S) -1- (metilo- (4-piperidina-l-il-fenilo) -carbamoil) -piperidina-2-ácido carboxílico 2-benziloxi-l- (benziloxi-metilo) -etilo éster (17): Compuesto 17. fu preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 16, excepto que N-metilo-3 , 4, 5-trimetoxianilina fue reemplazada con N-metilo-4-piperdinoanilina . H NMR (500 MHz, CDC13) 8 7,36-7,25 (m, 10H) , 7,06 d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,29 (quinteto, ÍH) , 4,79 ( , ÍH) , 4,55-4,48 (m, 4H) , 3,66 (m, 4H) , 3,41 (br d, ÍH) , 3,14 (s, 3H) , 3,10 (mm, 4H) , 2,87 (dt, ÍH) , 2,05 (br d, ÍH) , 1,73-1,67 m, 4H) , 1,61-1,45 (m, 4H) , 1,25-1,08 (m, 3H) .

Eiemplo 18 (S) -piperidina-1 , 2-ácido dicarboxílico 2- (-2-benziloxi-l- (benziloximetilo) -etilo) éster l-quinolino-5-il éster (18): Compuesto 18 fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 16, excepto que N-metilo-3 , 4, 5- P802 trimetoxianilina fue reemplazado con 5-hidroxiquinolina. El compuesto JL8. fue una mezcla de rotómeros : XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8,89(dd), 8,86 (dd) , 8,90 (d) , 8,24 (d) , 7,89 (t) , 7,67 (t), 7,63 (t), 7,63-7,18 (m) , 5,44 (quinteto), 5,36 (quinteto), 5,20 (d) , 5,02 (d) , 4,56-4,44 (m) , 4,34 (br, d) , 4,14 (br, d) , 3,72-3.56 (m) , 3,39 (dt) , 3,09 (dt) , 2,38 (br t) , 1,90-1,49 (m) , 1,40-1,29 (m) .

Eiemplo 19 (S) -piridina-1 , 2-ácido dicarboxílico 2- (-2-benziloxi-l- (benziloximetilo) -etilo) éster 1-piridina -3-il éster (19): Compuesto 19. fue preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 16, excepto que N-metilo-3 , 4 , 5-trimetoxianilina fue preparada con 3 -hidroxipiridina . El Compuesto 19. fue una mezcla de rotómeros: K NMR (500 MHz, CDC13) d 8,46-8,41 (m) , 7,48 (dt) , 7,43 (dt) , 7,34-7,24 (m) , 7,18 (dd) , 5,40-5,33 (m) , 5,03 (dd) , 4,57-4,47 (m) , 4,17 (br d) , 3,69-3,66 (m) , 3,27 (dt) , 3,05 (dt) , 2,33 (br d) , 1,81-1,71 (m) , 1,69-1,64 (m) , 1,56-1,43 (m) , 1,35-1,27 (m) .

Eiemplo 20 2- (1 , 3-dimetilo-3 (3,4, 5-trimetoxifenilo) ureido) -3 ácido fenil-propanoico 4-piridina-3il-l- (3-piridina-3-il-propilo) -butilo éster (20): Compuesto 20 es preparado de acuerdo al los P802 protocolos de los ejemplos 3-5, mediante el reemplazo de (s) -piperidina-1, 2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster con N- (tert-butoxicarbonilo) -L-fenilalanina.

Eiemplo 21 2- (1, 3 -dimetilo-3- (3,4, 5-trimetoxifenilo) ureido) -3- ( fenilo) -ácidopropanoico 3-piridina-3il-l- (2-piridina-3-il-etilo) -propil éster (21): Compuesto 2_1 es preparado de acuerdo al los protocolos de los ejemplos 3-5, mediante el reemplazo de (s) -piperidina-1 , 2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster con N- ( tert-butoxicarbonilo) -L-fenilalanilina y 1,7-dipiridina-3-il-heptano-4-ol con 1, 5-dipiridina-3-il-pentano-3-ol .

Eiemplo 22 N-metilo-2-feniletilamina-1 , 2-ácido dicarboxílico (3,4,5-trimetoxif nilo) éster 2- (4-piridina-3-il- ( 3-piridina-3-il-propil) butil) éster (22): Compuesto 22. es preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 20, mediante el reemplazo de n-metil-3 , 4, 5-trimetoxianilina con 3 , 4, 5-trimetoxifenol .

P802 Eiemplo 23 N-metilo-2-feniletilamina-1 , 2-ácido dicarboxílico l-(3,4,5-trimetoxifenilo) éster 2- (3-piridino-3-i1-etilo) propilo) éster (23) : Compuesto 23. es preparado de acuerdo al protocolo del ejemplo 21, mediante el reemplazo de N-metilo-3 , 4 , 5-trimetoxianilina con 3 , 4 , 5-trimetoxifenol .

Eiemplo 24 Con el fin de determinar directamente la actividad neurotrófica de los compuestos descritos en esta invención, el ensayo de mayor crecimiento de neuritas fue llevado a cabo con células de feocromocitoma PC12 como se describe por Lyons et al. (1994) . Las células PC12 son mantenidas a 372 y 5% de C02 en un medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de cera de caballo inactivada con calor, 5% de cera bovina fetal inactivada con calor (FBS) , y 1% de glutamato. Las células son entonces puestas en un plato a razón de 105 por pozo en platos de 96 pozos recubiertos con 5 µg/cm2 de colágeno de cola de rata y permitiéndoles uniese en durante toda la noche. El medio es entonces reemplazado con DMEN, 2% de cera de caballo inactivada con calor, 1% de glutamato, 1-5 ng/ml de NGF (Sigma) y variando las concentraciones del compuesto (0,1 P802 nM- 10 nM) . El cultivo de control para antecedentes es administrado con 105 ng/ml de NGF solo sin compuesto. Los cultivos de control positivo son administrados con alta concentración de NGF (50 ng/ml) . Los compuestos descritos en esta invención aquí originan un incremento significativo en el mayor crecimiento de neuritas sobre los cultivos de control de antecedente . Mientras que en lo anterior se ha presentado un número de modalidades de esta invención, es evidente que mi construcción básica puede ser alterada o adicionada con otras modalidades las cuales utilizan los métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe ser definido por las reivindicaciones finales de esta en lugar de las modalidades específicas que han sido presentadas anteriormente por medio de los ejemplos .

P802

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1. Una composición aceptable farmacéuticamente comprende : a) una cantidad neurotrófica de un compuesto que tiene la fórmula (I) : Fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de este, en donde: A es CH2, oxígeno, o NR1; en donde Rl7 B y D son independientemente: hidrógeno, Ar, alquilo (C1-C6) recto o ramificado, alquenilo o alquinilo (C2-C6) recto o ramificado, alquilo (C1-C6) recto o ramificado sustituido con cicloalquilo (C5-C7), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) sustituido con cicloalquilo (C5-C7), alquilo recto o ramificado (C1-C6) sustituido con cicloalquenilo (C5-C7), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) sustituido con cicloalquenilo (C5-C7), alquilo recto o ramificado (C1-C6) sustituido con Ar, o alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) sustituido con Ar; P802 en donde cualquiera de los grupos CH2 de dicha cadena de alquilo en Rl, B y D son reemplazados opcionalmente por O, S, SO, S02 o Nr; en donde R es hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C4), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C4) , o alquilo puenteado (C1-C4) en donde el puente es formado entre el nitrógeno y el átomo de carbono de dicha cadena alquilo para formar un anillo, y donde dicho anillo es opcionalmente fusionado con Ar; J es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , alquenilo recto o ramificado con (C3-C6) , o -CH2Ar; K se selecciona a partir de alquilo recto o ramificado (C1-C4) , -CH2Ar, o cilcohexilmetilo; o J y K se toman juntos con átomos de nitrógeno o carbono a los cuales ellos se ligan respectivamente para formar un anillo heterocíclico con 5 a 7 miembros que opcionalmente contienen un heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, SO, S02; Z es O o S; Y es O o N, en donde, cuando Y es 0, entonces R? es un par único y R2 se selecciona a partir de Ar, alquilo recto o ramificado (Cl-C6) , o alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C6) ; y cuando Y es N, entonces R1 y R2 son P802 independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , o alquenilo o alquinilo recto o ramificado con (C3-C6) ; o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico con 5 a 6 miembros seleccionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, o piperazina; en donde Ar es un grupo aromático carboxílico seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo o antracenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-isoguinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, cinnolinilo, eftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo; en donde Ar es opcionalmente sustituido con uno o P802 tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, Halógeno, hidroxilo, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , alquenilo recto o ramificado (C2-C6) , 0- [alquilo recto o ramificado (C1-C6) ] , O- [alquenilo recto o ramificado (C3-C4)], 0-benzilo, 0-fenilo, 1,2-metilendioxi, -R3R4/ carboxilo, N- (alquilo recto o ramificado (C1-C5) o alquenilo recto o ramificado (C3-C5) carboxamidas, N, N-di- (alquilo recto o ramificado (C1-C5) o alquenilo recto o ramificado (C3-C5) carboxamida, morfolinilo, piperidinilo, O-Z, CH2- (CH2) q-Z , 0-(CH2)g-Z, (CH2)q-Z-0-Z, o CH=CH-Z; en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir de alquilo recto o ramificado (C1-C6) , alquenilo recto o ramificado (C3-C6) , hidrógeno o benzilo; o en donde R3 y R4 son tomados juntos para formar una anillo heterocíclico con 5 a 6 miembros; en donde Z se selecciona a partir de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3 , 5-dimetilisoxazoilo, 2-metiltioazoilo, tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tienilo o pirimidilo; en donde q es 0-2; y n es 0 o 1; b) un factor neurotrófico; y c) un portador adecuado farmacéuticamente. P802 2. La composición farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde, el compuesto de fórmula (I), al menos uno de B o D es independientemente una cadena recta terminada por un grupo arilo, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula - (CH2) r- (X) - (CH2) s-Ar, en donde r es 1-4; s es 0-1; y cada X se selecciona independientemente de CH2, O, S, SO, S02, y NR, en donde R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo recto o ramificado (C1-C4), alquenilo o alquinilo recto o ramificado (C3-C4) , o alquilo en puente (C1-C4) en donde un puente es formado entre el átomo de nitrógeno y el grupo Ar. 3. La composición farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (II) o la fórmula (III) : Fórmula ( II ) P802 Fórmula (III) en donde : Y, R?/ R2, y Ar son como se definió en la reivindicación 1, y w es 1 o 2. 4. La composición farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (IV) o la fórmula (V) : Fórmula (IV) Fórmula (V) P802 en donde : Y, Rx, R2, y Ar son como se definió en la reivindicación 1, y w es 1 o 2. 5. La composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroiso-quinolinilo, y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolinilo y en donde Ar opcionalmente contiene uno a tres sustituyentes que son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo recto o ramificado (C1-C6) , O- [alquilo recto o ramificado (C1-C6) ] , halógeno, S03H, o NR3R4. 6. La composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: (S)-l-((3,4, 5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (3-Trifluorometilfenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (4-Tert-butifenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxilico 4-piridin-3-il-l- (3- P802 piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (4-Isopropilfenil) -metil-carbamoil) -piperidin-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- (Piperidina-1-carbonil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-i- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S)-l-((3,4, 5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-l-il-l- (3-piridin-1-il-propil) -butil éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 1- (3,4,5-Trimetoxifenil) éster-2- (4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil) éster; (S) -1- ( (3,4, 5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 1- (2-fenil-etil) -3-fenilpropil éster; (S) -Piperidina-2-ácido carboxílico 2-1- (2-fenil-etil) -3-fenil-propil éster; 4- (Metil- (2- (1-fenetil-3-fenil-propoxicarbonil) -Piperidina-1-carbonil) -amino) -ácido benzenosulfónico ; (S) -Piperidina-2- ácido carboxílico 1-benziloxi-metil-2-benziloxietil éster; (S) -1- (Metil- (4-morfolin-1-il-fenil) -carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 2-benziloxi-l- (benziloxi-metil) -etil éster; P802 (S) -1- (Metil- (4-piperidin-l-il-fenil) -carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxilico 2-benziloxi-l- (benziloxi-metil)-etil éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 2- (2-benziloxi-1- (benziloximetil) -etil) éster-l-quinolin-5-il éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 2- (2-benziloxi-1- (benziloximetil) -etil) éster-l-piridin-3-il éster; 2- (1 , 3-Dimeti1-3 (3,4, 5-trimetoxifenil) ureido) -3 fenil-ácido propanoico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; 2- (1, 3-Dimetil-3- (3,4, 5-trimetoxifeni1) ureido) -3-(fenil)- ácido propanoico 3-piridin-3-il-l- (2-piridin-3-il-etil) -propil éster; N-Metil-2-feniletilamina-1, 2- ácido dicarboxílico 1- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) éster; 2- (4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) butil) éster; N-Metil-2-feniletilamina-1, 2- ácido dicarboxílico

1- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) éster; o

2- (

3-piridin-3-il-l- (2-piridin-3-il-etil)propil) éster; y derivados aceptables farmacéuticamente de los anteriores. 7. La composición farmacéuticamente aceptable P802 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho factor neurotrópico se selecciona a partir del factor de crecimiento de nervios (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ellos, factor de crecimiento de fibroblasto acídico (aFGF) , factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) , factores de crecimiento de derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de líneas de células glial (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3) o neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 8. La composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en donde factor neurotrófico es el factor de crecimiento de nervios (NGF) . 9. Un método para estimular el crecimiento de neuritas en un paciente o en una célula nerviosa ex vivo comprende la etapa de administrar a dicho paciente o a dicho nervio una cantidad neurotrófica de un compuesto que tiene la fórmula (I) : Fórmula P802 y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en donde: Rx, R2, B, D, J, K, A, Y, Z y n son según se definió en la reivindicación 1. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde en el compuesto de la fórmula (I), al menos uno de B o D es representado independientemente por la fórmula - (CH2) r- (X) - (CH2)s-Ar, en donde r, s, y X son según se definió en la reivindicación 2. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (II) o la fórmula (III) : Fórmula (II) ' Fórmula (III) en donde R , R2, Y, y Ar son según se definió en la reivindicación 1, y w es 1 o 2. P802 12. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (IV) o la fórmula (V) : Fórmula (IV) Fórmula (V) en donde R1, R2, Y y Ar son como se definió en la reivindicación 1, y w es 1 o 2. 13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en donde Ar se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,

4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, y 1, 2 , 3 , -tetrahidro-quinolinilo y en donde Ar opcionalmente contiene uno a tres sustituyentes que son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, P802 alquilo recto o ramificado (C1-C6) , O- [alquilo recto o ramificado (C1-C6) ] , halógeno, S03H, o NR3R4. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto se selecciona a partir de: (S)-l-((3,4,

5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (3-Trifluorometilfenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (4-Tert-butifenil) -metil-carbamoil) -piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- ( (4- sopropilfenil) -metil-carbamoil) -piperidin-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S) -1- (Piperidina-1-carbonil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-3-il-i- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; (S)-l-((3,4, 5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) - Piperidina-2- ácido carboxílico 4-piridin-l-il-l- (3-piridin-1-il-propil) -butil éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 1- (3,4,5-Trimetoxifenil) éster-2- (4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil) éster; P802 (S) -1- ( (3,4, 5-Trimetoxifenil) -metil-carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 1- (2-fenil-etil) -3-fenilpropil éster; (S) -Piperidina-2-ácido carboxílico 2-1- (2-fenil-etil) -3-fenil-propil éster; 4- (Metil- (2- (1-fenetil-3-fenil-propoxicarbonil) -Piperidina-1-carbonil) -amino) -ácido benzenosulfónico; (S) -Piperidina-2- ácido carboxílico 1-benziloxi-metil-2-benziloxietil éster; (S) -1- (Metil- (4-morfolin-l-il-fenil) -carbamoil) - Piperidina-2- ácido carboxílico 2-benziloxi-l- (benziloximetil) -etil éster; (S) -1- (Metil- (4-piperidin-l-il-fenil) -carbamoil) -Piperidina-2- ácido carboxílico 2-benziloxi-l- (benziloxi-metil) -etil éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 2- (2-benziloxi-1- (benziloximetil) -etil) éster-l-quinolin-5-il éster; (S) -Piperidina-1, 2- ácido dicarboxílico 2- (2-benziloxi-1- (benziloximetil) -etil) éster-l-piridin-3-il éster; 2- (1 , 3 -Dimeti1-3 (3,4, 5-trimetoxifenil) ureido) -3 fenil-ácido propanoico 4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil) -butil éster; 2- (1, 3-Dimetil-3- (3,4, 5-trimetoxifenil) ureido) -3- P802 (fenil)- ácido propanoico 3-piridin-3-il-l- (2-piridin-3-il-etil) -propil éster; N-Metil-2-feniletilamina-1, 2- ácido dicarboxílico 1- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) éster; 2- (4-piridin-3-il-l- (3-piridin-3-il-propil)butil) éster; N-Metil-2-feniletilamina-1, 2- ácido dicarboxílico 1- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) éster; o 2- (3-piridin-3-il-l- (2-piridin-3-il-etil) propil) éster; y derivados aceptables farmacéuticamente de los anteriores . 15. El método de acuerdo con la reivindicación 9 , en donde dicho método es usado para tratar a un paciente que sufre de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ALS, esclerosis múltiple, golpe e isquemia asociados con el golpe, paropatía neural, u otras enfermedades degenerativas neurales, enfermedades neuromotoras, presión del nervio ciático, neuropatía periférica, neuropatía diabética, daños en la cuerda espinal o aplastamiento del nervio facial. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un factor neurotrófico sea como parte de una dosificación múltiple o con dicho compuesto o como una forma de dosificación separada. P802 17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho factor neurotrófico se selecciona a partir de factor de crecimiento de nervios (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ellos, factor de crecimiento de fibroblasto acídico (aFGF) , factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) , factores de crecimiento de derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de líneas de células glial (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3) o neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho factor neurotrófico es el factor de crecimiento de nervios (NGF) . 19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 en donde dicho paciente sufre de diabetes asociado con neuropatía periférica. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho método es usado para estimular la regeneración del nervio ex vivo . 21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, comprende la etapa adicional de poner en contacto dichas célula de nervio con un factor neurotrófico. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho factor neurotrófico se selecciona a P802 partir del factor de crecimiento de nervios (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ellos, factor de crecimiento de fibroblasto acídico (aFGF) , factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) , factores de crecimiento de derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de líneas de células glial (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3) o neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho factor neurotrófico es el factor de crecimiento de nervio (NGF) . P802