MXPA00002100A

MXPA00002100A - Compuestos que poseen actividad neuronal

Info

Publication number: MXPA00002100A
Application number: MXPA/A/2000/002100A
Authority: MX
Inventors: Patricia Mccaffrey; Perry M Novak; Michael Mullican
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 2000-02-29
Publication date: 2001-03-05

Abstract

La presente invención se refierea compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para la estimulación del crecimiento de neuritas en células nerviosas. Los compuestos y las composiciones y métodos que los utilizan pueden ser usados solos o en conjunto con un factor neurotrófico, tal como el factor de crecimiento nervioso, para promover la reparación de daño neuronal provocado por enfermedad o trauma físico.

Description

COMPUESTOS QUE POSEEN ACTIVIDAD NEURONAL CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas los cuales poseen actividad neuronal . Los compuestos y composiciones pueden ser usados solos o en conjunto con un factor neurotrófico, tal como el factor de crecimiento nervioso, en métodos para el tratamiento o prevención de daño neuronal provocado por enfermedad o trauma físico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurológicas están asociadas con la muerte o lesión de las células neuronales . Por ejemplo, la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nígra es la base del mal de Parkison. Aunque el mecanismo molecular de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer aún se está estableciendo, la inflamación y deposición de la proteína beta-amiloide y otros de tales agentes pueden comprometer la función y supervivencia neuronal. En pacientes que sufren de isquemia cerebral o lesiones de la médula espinal, se observa la muerte extendida de células nerviosas. Actualmente, no existen tratamientos satisfactorios para estas enfermedades . Una propuesta para el tratamiento de enfermedades P989 neurológicas involucra el uso de drogas capaces de inhibir la muerte de las células nerviosas . Una propuesta más reciente involucra la promoción de la regeneración nerviosa mediante drogas que estimulan el crecimiento de la neurita. El crecimiento de la neurita puede ser estimulado Í? vi tro por los factores de crecimiento nervioso, tales como el NGF. Por ejemplo, el Factor Neurotrófico Derivado de la Línea Celular Glial (GDNF) demuestra actividad neurotrófica tanto in vivo como in vi tro, y actualmente está siendo investigado para el tratamiento del mal de Parkison. Los factores de crecimiento insulina y similares a la insulina han demostrado que estimulan el crecimiento de neuritas en células PC12 del feocromocitoma de ratas y en neuronas simpáticas y sensoriales [Recio-Pinto et al., ^ Neurosci . , 6, p . 1211-1219 (1986)]. Los factores de crecimiento insulina y similares a la insulina también estimulan la regeneración de nervios motores lesionados irz vivo e in vi tro [Near et al., PNAS, pp. 89, 11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain Res . , 641, pp. 76-82 (1994)]. En forma similar, el factor de crecimiento fibroblasto (FGF) estimula el crecimiento [M.A. Walter et al., Lymphokine C tokine Res . , 12, p. 135 (1993)] y la proliferación (D. Gospodarowicz et al., Cell Differ. , 19, p. 1 (1986)] neural. Sin embargo, existen varias desventajas asociadas P989 con el uso de factores de crecimiento nervioso para el tratamiento de enfermedades neurológicas . Éstas no cruzan fácilmente la barrera he ato-encefálica. Son inestables en el plasma. Además de tener propiedades de suministro de droga pobres . Recientemente, se ha demostrado que moléculas pequeñas estimulan el crecimiento axonal in vivo . En individuos que sufren de una enfermedad neurológica, esta estimulación del crecimiento de la neurita puede proteger las neuronas de degeneración adicional, y acelerar la regeneración de las células nerviosas. Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve el crecimiento de axones y dendritas, los cuales son neuritas enviadas por las células nerviosas para comunicarse entre sí en un cerebro en desarrollo o un cerebro adulto lesionado t(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain Res . , 87, pp. 91-95 (1995)]. El progreso de la enfermedad de Alzheimer puede ser retardado en las mujeres quienes usen estrógeno. En hipótesis el estrógeno puede complementar el NGF y otras neurotrofinas con lo cual se ayuda a diferenciar y sobrevivir a las neuronas . Se ha reportado que los compuestos con afinidad para la proteína de enlace FK506 (FKBP) que inhibe la actividad de rotamasa de la proteína también posee actividad P989 estimuladora del crecimiento nervioso. [Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. Muchos de tales compuestos también tienen actividad inmunosupresora. La FK506 (Tacrolimo) , una droga inmunosupresora, se ha demostrado que actúa sinergícamente con el NGF en la estimulación del crecimiento de la neurita en las células PC12 así como los ganglios sensoriales [Lyons et al., (1994)] . Este compuesto también ha mostrado que es neuro-protector en la isquemia cerebral focal. [J. Sharkey y S.P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] y para aumentar la tasa de regeneración axonal en el nervio ciático [B. Gold et al., J. Neurosci. , 15, pp. 7509-16 (1995)]. Sin embargo, el uso de compuestos inmunosupresores, tiene desventajas obvias. Además de comprometer la función inmune, el tratamiento prolongado con estos compuestos puede provocar nefrotoxicidad [Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1, p. 162 (1991) ] , deficiencias neurológicas [P.C. DeGroen et al., N. Eng. J. Med. , 317, p. 861 (1987)] e hipertensión vascular [Kahan et al., N. Eng.J. Med. , 321, p. 1.725 (1989)]. Más recientemente, subclases de compuesto de enlace FKBP los cuales inhiben la actividad de rotamasa, pero que tiene ausencia en forma significativa de actividad inmunosupresora han sido descubiertos en el uso de estimulación del crecimiento nervioso [ver las Patentes de P989 los Estados Unidos No. 5,614,547; 5,696,135; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; J. P. Steiner et al., Proc . Nati . Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); y G.S. Hamilton et al., Bioorq. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90 (1997)]. Aunque estos compuestos supuestamente evitan ciertos efectos colaterales indeseables que presentan los compuestos de enlace FKBP inmunosupresores , también se unen a la FKBP e inhiben su actividad de rotamasa. Esta última propiedad también puede conducir a efectos colaterales indeseables debido a otros papeles que la FKBP puede jugar en mamíferos. Sorprendentemente, ahora se sabe que la unión a la FKBP no es necesaria para la actividad neuronal . Las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Copendientes Nos. de Serie 08/748,447, 08/748,448 y 08/749,114 cada una describe el uso de compuestos no inmunosupresores, sin unión a la FKBP para la estimulación del crecimiento nervioso y prevención de la neurodegeneración. Debido a su ausencia de afinidad para la FKBP, estos compuestos evitan ventajosamente cualquier interferencia potencial con las vías bioquímicas asociadas con la FKBP. Sin embargo, estos compuestos, inhiben la resistencia a múltiples drogas ("RMD") a través de la inhibición de la p-glucoproteína y MRP. Aunque se ha apreciado que las dosificaciones de esos compuestos necesarias para estimular el crecimiento nervioso y prevenir la neurodegeneración son inferiores que aquellas P989 que afectan la RMD, también sería deseable obtener compuestos que sean específicos de la actividad neuronal, sin otros mecanismos significativos de acción. La Publicación Internacional WO 92/21313 describe un género de compuestos que tienen una afinidad para la proteína de unión FK-506 y la actividad inmunosupresora . Cada una de las Publicaciones Internacionales WO 94/07858 y WO 95/26337 describe un género de compuestos que poseen actividad inversa de multi-droga. j. Med. Chem. 12 (1969) , pp. 677-680 describe compuestos sintetizados y estudios sobre la inhibición de lisis de eritrocitos de oveja por hemolisina y complemento tomados de cobayo. Anal. Biochem. 129 (1983), pp. 502-512 describe la síntesis de un substrato fluorescente para la pepsina porcina. Si bien una amplia variedad de trastornos degenerativos neurológicos pueden ser tratados por estimulación del crecimiento nervioso, existen relativamente pocos agentes conocidos que posean estas propiedades. Además, los compuestos no inmunosupresores más recientes sólo recientemente han comenzado ha ser probados en organismos vivos. Por tanto, aún persiste la necesidad de nuevos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables que tengan la capacidad de estimular el crecimiento de la neurita y prevenir la neurodegeneración en los pacientes sin provocar inmunosupresión, sin interferir P989 con la FKBP y sin afectar las bombas celulares, tales como la p-glucoproteína o MRP.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han identificado varias subclases de compuestos que no se unen a la FKBP, no inhiben la RMD, pero tiene una actividad neuronal potente. El término "actividad neuronal", como es usado aquí, incluye la estimulación de neuronas lesionadas, la promoción de regeneración neuronal, la prevención contra la neurodegeneración, y el tratamiento de un trastorno neurológico. Los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en nervios periféricos como en el sistema nervioso central . Dos de estos subgéneros caen dentro del género de compuestos descritos en la WO 92/21313. Estos compuestos son caracterizados por las fórmulas : (II) Otros dos subgéneros de los compuestos de esta invención tienen las fórmulas : (III) (IV) La invención también incluye derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos (I) a (IV) . En cada uno de estos compuestos, A y B son seleccionados independientemente de hidrógeno, Ar, alquilo (C[-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (C,-Cs) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (C^-C de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C,-C ) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en A o B es reemplazado opcionalmente por O, S, S(0), S(0)2 o N(R) ; en donde: R es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Cj-C,.) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C.-C6) de cadena recta o ramificada; Ar es seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-tiadíazolilo, benzoxazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, bencitiazolilo, purinilo, 4H-quinolicinilo, quinolinilo, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, , cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, peridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo o fenoxacinrlo u otros sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico factible químicamente, en donde cada anillo consiste de 5 a 7 átomos de anillo y en donde cada anillo comprende 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, N(R) , 0, S, S(0), o S(0)2 y en donde : cada Ar es sustituido opcionalmente con uno de tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, -S0.H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C -C,) de cadena recta ramificada] , 0- [alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] , O-bencilo, 0-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, -N(RX) (R2) , carboxilo, N-(alquilo (C1-C3) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada), carboxamidas , N- (alquilo (C1-C5) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) ) , sulfonamidas, N,N-di- (alquilo (Cj-C.) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) , sulfonamidas, morfolinilo, piperidinilo, O-Z, CH2- (CH2)g-Z, O- (CH2)g-Z, (CH2)<?-Z-0-Z, o CH=CH-Z; en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de alquilo (Cj-C,,) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno o bencilo; o en donde R1 y R2 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Z es seleccionado de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piracilo, quinolilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, o pirimidilo; y q es 0, 1 ó 2 ; X es N, 0 o CH; cuando X es N o CH, Y es seleccionado de hidrógeno, Ar, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C -C ) , alquenilo o alquinilo (C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (C^-C de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; cuando X es O, Y es un par solo de electrones; n es 0, 1 ó 2 ; m es 0 , 1 ó 2 ; n + m es menor que 4 y mayor que 0 ; el anillo indicado en las fórmulas II y IV es saturado, parcialmente insaturado o insaturado; P989 1 a 2 átomos de carbono en el anillo en las fórmulas II y IV son reemplazados opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de 0, S, S(0), o S(0)2 o NR; y dicho anillo en las fórmulas II y IV está opcionalmente benzofusionado. J es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Cj-C,.) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; K es seleccionado de alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C^Cj.) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en K es reemplazado opcionalmente por 0, S, S(0), S(0)2 o N(R) ; D es seleccionado de Ar, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C,.) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con P989 cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (0,-C de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C3-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquilo en D diferente de uno que está unido al S02 en el compuesto, es reemplazado opcionalmente por O, S, SO, S(0)2 o NR. R3 es alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo alquinilo (C.-C, de cadena recta ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3 es reemplazado opcionalmente por O, S, S(O), S(0)2 o N(R) ; y en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3, excepto el grupo CH2 unido a nitrógeno, es reemplazado opcionalmente con C(O), con tal que en la fórmula II, cuando n es 0 y m es 1, el segundo grupo CH2 en la cadena alquílica de R3 no es reemplazado con C(0). Las composiciones reveladas aquí comprenden un compuesto de esta invención, un portador, y opcionalmente, P989 un factor de crecimiento neuronal . Los métodos de estimulación del crecimiento nervioso y la prevención contra la neurodegeneración reveladas aquí emplean los compuestos anteriores solos o en combinación con un factor de crecimiento neuronal. Los métodos son útiles en el tratamiento o prevención contra daño nervioso provocado por varias enfermedades neurológicas y traumas físicos y también en la regeneración nerviosa fuera del cuerpo vivo .

DESCRIPCIÓN DETALLADA PE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto diversos géneros de compuestos con actividad neuronal los cuales no se unen a la FKBP, y los cuales no tienen una actividad de inversión sobre la resistencia a múltiples drogas . Sin inclinarse por una teoría particular, los solicitantes piensan que los compuestos revelados en esta solicitud ejercen su actividad neuronal aumentando las concentraciones del Ca2+ citoplasmático. Esto se logra probablemente por la interacción, directa o indirecta, con un canal de liberación de calcio, tal como el receptor de rianodina o el receptor de inositol 1, 4, 5-trisfosfato, en el retículo endoplasmático de la célula nerviosa. Por tanto, de acuerdo con una modalidad, la invención proporciona un método de estimulación del P989 crecimiento nervioso, o la prevención contra la neurodegeneración poniendo en contacto las células nerviosas con un compuesto que: a. aumenta la concentración de Ca2+ citoplasmático o se une al receptor de rianodina; b. no se une a la FKBP; y c. no posee actividad de inversión sobre la RMD. De acuerdo con una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un compuesto que: a. tiene actividad neuronal; b. aumenta la concentración de Ca2+ citoplasmático o se une al receptor de rianodina; c. no se une a la FKBP; y d. no posee actividad de inversión sobre la RMD. El término "aumento de la concentración de Ca2+ citoplasmático", como es usado aquí indica un aumento de la corriente del canal registrada en la prueba de registro de un canal descrita más adelante en presencia de uno de tales compuestos en comparación con un control apropiado. Alternativamente, el término "aumento de la concentración de Ca2+ citoplasmático", como es usado aquí indica un cambio detectable en el espectro fluorescente en el ensayo celular descrito aquí. El término "se une al receptor de rianodina", como es usado aquí, significa que el compuesto compete P989 específicamente con la rianodina para la unión a los microsomas en la prueba descrita más adelante. El término "no se une a la FKBP", como es usado aquí, significa que el compuesto demuestra una Ki de 10 µM o mayor en al menos una de las pruebas de inhibición de rotamasa descritas más adelante. El término "no posee actividad de inversión sobre la RMD", como es usado aquí significa que a una concentración de 2.5 µM, el compuesto tiene una relación de RMD menor de 7.0, y preferiblemente menor de 3.0 en al menos una de las pruebas de RMD descritas más adelante. Los experimentos de registro de un canal son útiles para determinar si los compuestos de esta invención provocan el aumento requerido en la concentración de Ca2+ citoplasmático. Estos experimentos son conducidos como se describen en Circulation Research, E. Kaftan et al., 78, pp. 990-997 (1996) , cuya revelación se incorpora aquí como referencia. Los registros de canal simple son conducidos bajo condiciones de fijación controlada de voltaje con un par de electrodos Ag/AgCl en contacto con las soluciones mediante las uniones CsCl . Son añadidas vesículas a la cámara cis y fusionadas con capas dobles de lípido planas de fosfatidiletanolamina/fosfatidilcolina (3:1, 30 mg/ml en decano, Avanti Polar Lipids) . La cámara trans contiene HEPES 250 mM y Ba(OH) 53 mM, pH 7.35; la cámara cis contiene P989 HEPES-Tris 250 mM de 7.35 de pH. Los compuestos disueltos en metanol son añadidos a la cámara cis . Las corrientes del canal son amplificadas usando un amplificador de fijación de capa doble (BC-525A, Warner Instruments) y registradas en cinta de VHS (Dagen Corp.). Los datos son filtrados con un filtro Bessel de ocho polos (Frequency Devices) a 500 Hz, digitalizados a 2 kHz, transferidos a un computador personal, y analizados con pClamp versión 6.0 (Axon Instruments) . Las grabaciones de un canal se hacen al menos 3 veces para cada condición de compuesto. La unión de rianodina puede ser medida incubando proteína microsomal con H3-rianodina en una solución amortiguadora de pH que contiene Tris 36 mM de 7.2 de pH y KCl 50 mM en ausencia o presencia de compuestos de prueba. Los controles para la unión máxima fueron hechos en presencia de ATP 0.72 mM y CaCl2 36 µM. La unión no específica fue medida en presencia de rianodina no marcada 25 µM. Las reaccione de enlace fueron incubadas por 2 horas a temperatura ambiente, y luego centrifugadas por 15 minutos a 30,000 x g. Los pellets fueron solubilizados y se midió la radioactividad por conteo de centelleo. Alternativamente, el flujo de Ca2+ citoplasmático dentro de la célula puede ser seguido por fluorescencia. Por ejemplo, las células nerviosas pueden ser incubadas con NGF y un colorante fluorescente de unión al calcio, tal como el P989 Fura-2, en una solución buffer que contiene calcio. Se proyectan las células continuamente tanto antes como después de la adición de un compuesto de prueba de esta invención. La diferencia en la intensidad de la fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos es luego graficada como una relación de unidades de fluorescencia a 340 nm y 380 nm. La prueba de un compuesto de esta invención para confirmar que se une a la FKBP12 con una Ki de 10 µM o mayor puede lograrse usando varios ensayos conocidos en el arte. En particular, esos compuestos pueden ser probados por su capacidad (o ausencia de ésta) para inhibir la rotamasa. Ejemplos de ensayos que miden la inhibición de la actividad de rotamasa de FKBP12 son aquellos en los cuales la isomerización de un sustrato artificial, N-succinil-Ala-Ala- Pro-Phe-p-nitroanilida, es seguida espectrofotométricamente [ ature, 341, pp. 758-60 (1989) M. W. Harding et al.; Nature, 341, pp. 755-57 (1989) por J.J. Siekierka et al.; y J. Biol. Chem, 267, pp. 3316-24 (1992), S.T. Park et al.]. La prueba incluye la forma cis del sustrato, FKBP12, el compuesto a ser probado y quimiotripsina. La quimiotripsina es capaz de romper la p-nitroanilida de la forma trans del sustrato, pero no la forma cis . Se mide la liberación de la p-nitroanilida . Otras pruebas de unión a la FKBP incluyen un P989 ensayo de unión a LH20 competitiva usando FK-506 marcada como un ligando reportado. Éstas han sido descritas en Nature, 341, pp. 758-60, por M.W. Harding et al. (1989) y en Nature, 341, pp. 755-57 (1989), por J.J. Siekierka et al., 341, pp. 755-57. Para determinar si un compuesto de acuerdo con esta invención tiene la relación requerida de RMD por debajo de 7.0, puede ser utilizada cualquiera de las pruebas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos . 5,543,423, 5,717,092, 5,726,184 ó 5,744,485, cuyas revelaciones son incorporadas aquí como referencia. En particular, son empleadas líneas celulares que son conocidas por ser resistentes a una droga particular. Estas líneas celulares incluyen de manera enunciativa las líneas L1210, P388D, HL60 y MCF7. Alternativamente, pueden ser desarrolladas líneas celulares resistentes. La línea celular se expone a la droga a la cual es resistente, o al compuesto de prueba; luego se mide y compara la viabilidad celular con la viabilidad de las células que son expuestas a la droga en presencia del compuesto de prueba ("relación de RMD") . De acuerdo con una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula: P989 y derivados farmacéuticamente aceptables de éste en donde: A y B son seleccionados independientemente de hidrógeno, Ar, alquilo (C.,-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (CJ-CJ.) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en A o B es reemplazado opcionalmente por O, S, S(O), S(0)2 o N(R) ; en donde: R es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; P989 Ar es seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo benzoxazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 3, 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, IH-indazolilo, bencimidazolilo, bencitiazolilo, purinilo, 4H-guinolicinilo, quinolinilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, , cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, peridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo o fenoxacinilo u otros sistemas de anillo onocíclico, bicíclico o tricíclico factible químicamente, en donde cada anillo consiste de 5 a 7 átomos de anillo y en donde cada anillo comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, N(R) , O, S, S(O), o S(0)2 y en donde : cada Ar es sustituido opcionalmente con uno de tres sustituyentes seleccionados independientemente de P989 halógeno, hidroxilo, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, O- [alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada], 0-[alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] , 0-bencilo, 0-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, -NÍR1) (R2) , carboxilo, N- (alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2- C5) de cadena recta o ramificada) , carboxamidas , N-N-di- (alguilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N- (alquilo (C1-C5) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas, N,N-di- (alquilo (C1-C5) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) , sulfonamidas, morfolinilo, piperidinilo, 0-Z, CH2- (CH2)q-Z, 0-(CH2)g-Z, (CH2)q-Z-0-Z, o CH=CH-Z; en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno o bencilo; o en donde Rx y R¿ en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Z es seleccionado de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piracilo, quinolilo, 3,5- dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, P989 tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, o pirimidilo; y q es 0, 1 ó 2 ; X es N, 0 o C(R) ; cuando X es N o C(R), Y es seleccionado de hidrógeno, Ar, alquilo (Cj-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C,-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C3-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; cuando X es O, Y es un par solo de electrones; K es seleccionado de alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en K es reemplazado opcionalmente por O, S, S(O), S(0)2 o N(R) ; n es 0, 1 ó 2; P989 J es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; y D es seleccionado de Ar, alquilo (Cx-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (Cj-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquilo en D diferente de uno que está unido directamente al S02 en el compuesto, es reemplazado opcionalmente por 0, S, SO, S(0)2 o NR. En una modalidad preferida de la fórmula I, A y B simultáneamente no son hidrógeno. Incluso es más preferido cuando al menos uno de A o B es un alquilo (Cj-C8) de cadena recta sustituido en su terminación con Ar (el cual puede o P989 no estar sustituido) . De mayor preferencia, al menos uno de A o B es un alquilo (C^Cg) de cadena recta sustituido en su terminación con piridina (el cual puede o no estar sustituido) . De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula I, X es nitrógeno u oxígeno. En otra modalidad preferida de la fórmula I, J es un alquilo (C^Cj) de cadena recta. Aún en otra modalidad preferida de la fórmula I, K es un alquilo (Cj-C,) de cadena recta sustituido con Ar. Se prefiere más cuando K es un alquilo (CJ-CJ) de cadena recta sustituido en su terminación con un fenilo no sustituido. De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula I, D es seleccionado de alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o -CH2-S(0)2-alquilo (C,-C de cadena recta o ramificada. De mayor preferencia, D es seleccionado de aminofenilo, nitrofenilo, isopropilo, bencilo, fluorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilsulfonilmetilo, etilenfenilo, dinitroanilinofenilo, N,N-dimetilaminofenilazofenilo, N,N-dimetilaminonaftilo o acetamidofenilo . De mayor preferencia, D es seleccionado de 4- P989 aminofenilo, 2-nitrofenilo, metilsulfonilmetilo, bencilo, etilenfenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4- (2, 4-dinitroanilino) fenilo, 4- ( (4- (N,N-dimetilamino) fenil) azo) fenilo, 5- (N,N-dimetilamino) naftilo o 4-acetamidofenilo . De acuerdo con otra modalidad preferida, Y es metilo. En otra modalidad preferida, n es cero. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula: y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde A, B, Y, D, n y subcomponentes son tales como los definidos con anterioridad; m es 0, 1 ó 2 ; n + m es menor de 4 y mayor de 0; P989 el anillo indicado en la fórmula II es un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado; 1 a 2 átomos de carbono en el anillo en la fórmula II están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S, S(0), o S(0)2 o NR; y dicho anillo en la fórmula II está opcionalmente benzofusionado . De preferencia, en la fórmula II, n es 0, m es 2 y el anillo está completamente saturado. De acuerdo con otra modalidad preferida de la fórmula II un carbono en dicho anillo está opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado de O, S, SO, o so2. Modalidades preferidas para los componentes individuales en los compuestos de la fórmula II son los mismos que aquellos presentados para los compuestos de la fórmula I . Los compuestos más preferidos de las fórmulas I y II se presentan en las tablas 1 y 2, a continuación: P989 Tabla 1. Compuestos de la fórmula I . Compuesto EstructuraCompuesto Estructura Compuesto EstructuraCompuesto Estructura P989 Tabla 2. Compuestos de la fórmula II . Compuesto EstructuraCompuesto Estructura P989 De acuerdo con otra modalidad de esta invención se proporciona un compuesto de la fórmula: (III) y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: A, B, X, Y, K, J, n y subcomponentes de estos son tales como los definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula I; y R3 es alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C3) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3 es reemplazado opcionalmente por 0, S, S(0), S(0)2 ó N(R) ; y en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3, excepto el P989 grupo CH2 unido a nitrógeno, es reemplazado opcionalmente con C(0) . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula: (IV), y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: A, B, X, Y, n, m y subcomponentes de éstos son tales como los definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula II; y R3 es como el definido para los compuestos de la fórmula (III) , con tal que en la fórmula IV, cuando n es 0 y m es 1, el segundo grupo CH2 en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo de R3 no está reemplazado con C(0). El término "segundo grupo CH2 en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo de R3", se refiere al grupo CH2 unido inmediatamente al grupo CH2 que está unido al nitrógeno (indicado en negritas en la fórmula a continuación: P989 De preferencia, en los compuestos de las fórmulas III y IV, al menos uno de A o B es una cadena alquílica (C1- C6) sustituida con Ar. Incluso es de mayor preferencia cuando al menos uno de A ó B es una cadena alquílica (Cj-C8) sustituida en una terminación con fenilo o piridinilo. De acuerdo con otra modalidad preferida en los compuestos de las fórmulas III ó IV, X es N u 0. De acuerdo con otra modalidad preferida en los compuestos de la fórmula III, K es un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con Ar. De mayor preferencia, K es bencilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, en compuestos de la fórmula III, J es hidrógeno o alquilo, preferiblemente metilo. En los compuestos de las fórmulas III y IV, R3 es de preferencia hidrógeno, alquilo (Cj-C8) , alquilo (Cj-C8) sustituido en su terminación con piridilo, o 3,4,5-trimetoxibenzoilmetilo . En una modalidad preferida de la fórmula III, n es 0.

P989 En una modalidad preferida el anillo indicado en la fórmula IV está completamente saturado. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula IV, m + n es 1 ó 2. Incluso tiene mayor preferencia cuando n es 0 y m es 1 ó 2. De mayor preferencia, n es 0 y m es 2. Los compuestos más preferidos de las fórmulas III y IV son listados en la tabla a continuación, así como son descritos en los ejemplos: Tabla 3. Compuestos de las fórmulas III y IV.

P989 Esta invención incluye todos los isómeros ópticos y racémicos de los compuestos de las fórmulas I a IV, así como derivados farmacéuticamente aceptables de éstos . Un "derivado farmacéuticamente aceptable", como es usado aquí denota cualquier sal, éster, prodroga, o sal farmacéuticamente aceptable, o sal de tal éster o prodroga, de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, durante la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo de éste, caracterizado por actividad neuronal. Sorprendente e inesperadamente, los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) de esta invención no se unen a la P989 FKBP, no inhiben su actividad de la rotamasa y no son inmunosopresores . Además, aunque los compuestos de esta invención soportan algún parecido estructural con compuestos que son conocidos por invertir la resistencia a múltiples drogas (ver las Patentes de los Estados Unidos Nos . 5,543,423, WO 95/26337 y WO 94/07858), los presentes compuestos no parecen tener actividad contra la RMD. Por tanto, los presentes compuestos revelados poseen ventajosamente actividad neuronal, sin interferir con otras vías conocidas que son afectadas por compuestos estructuralmente similares. La actividad de crecimiento nervioso de los compuestos de esta invención puede ser probada inicialmente usando varias pruebas de cultivos celulares conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser probados en una prueba de crecimiento de neurita usando células PC12 de fenocromocitoma como es descrita por Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994). Una prueba similar puede ser llevada a cabo en las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Alternativamente, puede ser utilizada la prueba de los ganglios de raíz dorsal de pollo descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,547 o en Bioorq. Med. Chem. Lett., por G.S. Hamilton et al., (1997) y referencias citadas aquí . Los compuestos de esta invención también pueden P989 ser probados con respecto a la actividad de crecimiento nervioso in vivo usando un modelo de ratón de mal de Parkinson [Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997), J. P. Steiner et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,721,256] o a continuación de la trituración del nervio ciático en ratas . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) y un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, las composiciones de esta invención son formuladas para la administración a un mamífero (es decir, composiciones farmacéuticas) . Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en estas composiciones, esas sales preferiblemente se derivan de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Incluidas entre tales sales acidas están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, P989 nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de ácidos de adición aceptables . Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, usina, y sales de N- {alquil Cw),*. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, istirilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Con lo cual son obtenidos P989 productos solubles o dispersibles en agua o aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también pueden ser modificados por funcionalidades apropiadas añadidas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en el arte e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumento de la disponibilidad oral, aumento de la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la tasa de excreción. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en estas composiciones farmacéuticas incluyen de manera enunciativa intercambiadores iónicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de droga de auto-e ulsificación (SSDAE) tales como da-tocoferol, polietilenglicol 1000 succinato, o TPGS, agentes tensoactivos usados en las formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, seroproteínas , tales como seroalbúmina humana, gelatina, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como el sulfato de protamina, hidrofosfato disódico, hidrofosfato P989 potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido poliláctico, ácido poliacético-poliglicólico, ácido cítrico, sustancias de base celulósica, tales como HPC y HPMC, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol, grasa de lana. Ciclodextrinas tales como a, ß y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxi-propil-ß-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden ser usados ventajosamente para mejorar el suministro de compuestos de esta invención. De acuerdo con otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden adicionalmente comprende un factor neurotrófico. El término "factor neurotrófico" , como es usado aquí, se refiere a compuestos que son capaces de estimular el crecimiento o proliferación del tejido nervioso. Como es usado en esta aplicación, el término "factor neurotrófico" excluye los compuestos descritos aquí . Numerosos factores neurotróficos han sido identificados en el arte y cualquier de esos factores pueden ser utilizados en las composiciones de esta invención. Estos factores neurotróficos incluyen de manera enunciativa factor P989 de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos tales como el gIGF-1, factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliarios (CNTF) , factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina 4/5 (NT-4/5) , o cualquiera de los compuestos descritos en la WO 97/36869, WO 96/41609, WO 97/16190, WO 96/40633, WO 97/18828, WO 96/40140, o WO 98/13355. El factor neurotrófico más preferido en las composiciones de esta invención es el NGF. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oral, parenteralmente, por inhalación de aerosol, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o por vía de un depósito implantado. El término "parenteral" como es usado aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones son administradas oral, intraperitonal o intravenosamente . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, coadyuvante o vehículo P989 farmacéuticamente aceptable, no tóxico, convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos, bases o soluciones amortiguadoras farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones P989 polioxietilados . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como Ph. Helv. o alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, portadores que son comúnmente usados incluyen lactosa, almidón de maíz, fosfato dicálcico y celulosa microcistalina (Avicel) . Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco, también son añadidos típicamente. Para administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen la lactosa, almidón de maíz seco y TPGS, así como los otros diluyentes usados en tabletas . Para administración oral en forma de cápsula de gelatina blanda (rellena con una suspensión o una solución de un compuesto de esta invención), diluyentes útiles incluyen al PEG400, TPGS, propilenglicol, Labrasol, Gelucire, Transcutol, PVP y acetato de potasio. Cuando suspensiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo es combinado con agentes de suspensión y emulsificación, tales como CMC sódica, metilcelulosa, pectina y gelatina. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes y/o del sabor y/o colorantes P989 pueden ser añadidos . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal . Éstas pueden ser preparadas mezclando el agente con un excipiente adecuado sin irritación el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y en consecuencia se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluirán manteca de cacao, cera de abeja, gelatina, glicerina y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas tópicamente, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de las áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser efectuada en una formulación supositoria rectal (ver descripción anterior) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdermales también pueden ser usados . Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tópico que contiene el componente activo suspendido o disuelto en P989 uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera de emulsificación, ácido esteárico, estearato de cetilo, alcohol cetílico, lanolina, hidróxido de magnesio, caolín y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada que contienen los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . Los portadores adecuados incluyen de manera enunciativa aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, esteres de cetilo, cera, alcohol cetílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en soluciones salinas estériles e isotónicas, con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones salinas estériles e isotónicas, con pH ajustado, con o sin un conservador tal como el cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención P989 también pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o dispersión convencionales. La cantidad tanto del compuesto como del factor neurotrófico (en aquellas composiciones que contienen un factor neurotrófico) que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variarán dependiendo de el huésped tratado y el modo particular de administración. De preferencia, las composiciones de esta invención deben ser formuladas de tal manera que sea administrada una dosificación entre 0.01 - 10 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de esta invención. De mayor preferencia, la dosificación está entre 0.1 - 10 mg/kg de peso corporal/día. En aquellas composiciones que comprenden un factor neurotrófico, ese factor y los compuestos de esta invención actúan sinergicamente para estimular el crecimiento de la neurita o prevenir contra la neurodegeneración. Por lo tanto, la cantidad de factor neurotrófico en tales composiciones será menor que la requerida en una mono- P989 terapia utilizando sólo ese factor. En tales composiciones una dosificación entre 0.01 - 10 mg/kg de peso corporal/día del factor neurotrófico puede ser administrada. También se debe entender que la dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, su salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de la droga, el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad de ingredientes activos también dependerá del compuesto y factor neurotrófico particulares en la composición. De acuerdo con otra modalidad, esta invención proporciona métodos para la estimulación del crecimiento de neurita y el crecimiento nervioso y para la prevención contra la neurodegeneración. En un aspecto de esta modalidad, el método es usado para estimular el crecimiento de la neurita y el crecimiento nervioso y para la prevención contra la neurodegeneración en un paciente y se logra mediante la administración al paciente de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende cualquiera de los compuestos de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto utilizado en estos métodos está entre aproximadamente 0.01 y 10 mg/kg de peso P989 corporal/día. Este método puede ser usado para tratar daños nerviosos y prevenir contra la neurodegeneración provocada por una amplia variedad de enfermedades o traumas físicos . Éstos incluyen de manera enunciativa neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal, Parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular bulbar progresiva heredada, síndrome de disco invertebrado herniado, roto o de prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, tales como aquellas provocadas por plomo, dapsone, tic, o porfiria, otros trastornos de mielina periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, mal de Parkinson y otros trastornos Parkinsonianos, ALS, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina centrales, ataques e isquemia asociada con ataques, paropatía neural, otras enfermedades degenerativas neurales, enfermedades neuromtoras, aplastamiento ciático, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, aplastamiento del nervio facial y otros traumas, quimioterapia, y otras neuropatías inducidas por medicación y enfermedad de Huntington. En otro aspecto de esta invención, se usa el método para estimular el crecimiento nervioso ex vivo. A P989 este respecto, los compuestos o composiciones descritos anteriormente pueden ser aplicadas directamente a las células nerviosas en el cultivo. Este aspecto de la invención es útil para regeneración nerviosa ex vivo . De acuerdo con una modalidad alternativa, el método de estimulación del crecimiento de la neurita o la prevención contra neurodegeneración comprende el paso adicional de tratamiento de un paciente o células nerviosas ex vivo en cultivo con un factor neurotrófico, tales como aquellos contenidos en las composiciones de esta invención descritos anteriormente. Esta modalidad incluye la administración del compuesto y el agente neurotrófico en una forma única de dosificación o en formas múltiples de dosificación, separadas cuando éstas van a ser administradas a un paciente. Si son utilizadas las formas de dosificación separadas, éstas pueden ser administradas concurrente, consecutivamente o dentro de un lapso menor a aproximadamente 5 horas entre cada administración. Para que la invención descrita aquí se pueda entender más completamente, se presentan los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tiene propósitos solamente ilustrativos y no constituyen una limitación de esta invención en ninguna forma.

Métodos Generales P989 Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1B.) fueron registrados a 500 MHz en un Bruker AMX 500. Los cambios químicos son reportados en partes por millón en relación con Me4Si . La cromatografía analítica líquida de alto rendimiento fue realizada en un cromatógrafo para líquido Hewlett Packard 1050.

EJEMPLO 1 2- ( (N-metil ) -2-piridiletil) amida del ácido N- ( 4-amino- bencenosulfonamido) - ( S) -piperidina-2 -carboxílico .

La síntesis de la 2- ( (N-metil) -2-piridil-etil) amida del ácido N- (4-aminobencenosulfonamido) - (S) -piperidina-2-carboxílico (compuesto 1) se presenta a continuación.

A. 1- (ter-butiléster) -2- (N-metil) -2-piridiniletil) amida del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico .

A una solución de éster 1-ter-butílico del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico (5.0 g, 21.8 mmoles) en P989 cloruro de metileno (50 mi) se le añadió EDC (6.0 g, 191.71, 31.2 mmoles) seguido por la adición de 2- (2-metil-amino-etil) -piridina (3.0 g, 22 mmoles) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 24 horas. La solución fue diluida con 200ml de acetato de etilo y agua (50 mi) . La capa acuosa se llevó a pH básico mediante la adición de NaOH 1N hasta obtener un pH de 12-13. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 2:98 para dar 3.8 g (con un rendimiento de 50%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.49 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN *H (CDC1 , consistente con la estructura.

B. 2- (N-metil) -2-piridiletil) amida del ácido (S) -piperidina-2-carboxílico . 106 Al compuesto del paso A (3.8 g, 10.9 mmoles) en P989 cloruro de metileno (25 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mi, 130 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 2 horas a temperatura ambiente. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se reconstituye en acetato de etilo (200 mi) y agua (50 mi) . La capa acuosa fue llevada a pH básico mediante la adición de NaOH 2N hasta obtener un pH de 14-15. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por una solución de NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90 para dar 2.2 g (con un rendimiento de 81%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.11 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC. Rt = 5.22 min, RMN H (CDCl3) , consistente con la estructura.

C. 2- ( (N-metil) -2-piridiletil) amida del ácido N-(4-nitro-bencenosulfonamido- (S) -piperidina-2-carboxílico .

P989 A una solución del compuesto del paso B (200 mg, 0.81 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añadió trietilamina (2.0 mi, 101.19, 19.8 mmoles) seguida por la adición de cloruro de 4-nitro-benceno-sulfonilo (260 mg, 1.22 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 100 mi de acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de cloruro de metileno seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 1:99 para dar 273 mg (rendimiento de 78%) del compuesto del título como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.57 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN XH (CDC1 , consistente con la estructura.

D. 2- ( (N-metil) -2-piridiletil) amida del ácido N-(4-amino-bencenosulfonamido) - (S) -piperidina-2-carboxílico. (compuesto Una solución del compuesto del paso C (273 mg, P989 0.63 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) y etanol (10 mi) fue tratada bajo temperatura ambiente con 150 mg de paladio al 10% sobre carbón e hidrogenada por 24 horas bajo ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla fue filtrada y concentrada en vacío y el producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando cloruro de metileno seguido por metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por una solución de NH4OH/metanol/cloruro de metileno 0.5:5:95 como el sistema solvente para dar 102 mg (rendimiento de 40%) del compuesto del título como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.36 (NH0H/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC: Rt= 6.86 min., RMN XH (CDCl3) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 2 (S) - (N-metil ) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanil-amido) ) -3- f enil-N- (2 - (piridin-2-il ) etil ) propionamida .

A continuación se presenta la síntesis de la (S] (N-metil) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanil-amido) ) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil)propionamida (compuesto 2).

A. (N-metil) -2- (metil-2- (terbutiloxi-carbonil) -amino-3-fenil-N- (3- (piridin-4-il)propil-butil-propionamida P989 A una solución de Boc- (N-metil) fenilalanina (5.0 g, 17.8 mmoles) en cloruro de metileno (50 mi) se le añadió EDC (6.0 g, 191.71, 31.2 mmoles) seguido por la adición de 2- (2-metil-amino-etil) -piridina (2.5 g, 18.4 mmoles). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 24 horas. La solución fue diluida con 200 mi de acetato de etilo y agua (50 mi) . La capa acuosa se llevó a pH básico mediante la adición de NAOH 2N hasta obtener un pH de 12. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 2:98 para dar 2.83 g (con un rendimiento de 40%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.56 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN H (CDC13) , consistente con la estructura.

B. (N-metil) -2- (metil-amino) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil)propionamida.

P989 107 Al compuesto del paso A (2.83 g, 7.1 mmoles) en cloruro de metileno (25 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mi, 130 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 2 horas a temperatura ambiente. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se reconstituye en acetato de etilo (200 mi) y agua (50 mi) . La capa acuosa fue llevada a pH básico mediante la adición de NaOH 2N hasta obtener un pH de 14-15. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90 para dar 1.53 g (con un rendimiento de 75%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.70 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC: Rt = 5.54 min., RMN XH (CDCl3) , consistente con la estructura.

P989 C. (S) - (N-metil) -2- (metil- (4-nitro-bencenosulfanilamido) ) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil)propionamida .

A una solución del compuesto del paso B (300 mg, 1.05 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se le añadió trietilamina (2.0 mi, 101.19, 19.8 mmoles) seguida por la adición de cloruro de 4-nitro-benceno-sulfonilo (330 mg, 1.56 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 100 mi de acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de cloruro de metileno seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 1:99 para dar 453 mg (rendimiento de 89%) del compuesto del título como un aceite P989 amarillento. TLC: Rf = 0.63 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN 1K (CDC13) , consistente con la estructura. D. (S) - (N-metil) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanil-amido) ) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil) propionamida (compuesto 2).

Una solución del compuesto del paso C (453 mg, 0.94 mmoles) en acetato de etilo (20 mi) fue tratada bajo temperatura ambiente con 150 mg de paladio al 10% sobre carbón e hidrogenada por 24 horas bajo ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla fue filtrada y concentrada en vacío y el producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por una solución de NH40H/metanol/cloruro de metileno 0.5:5:95 como el sistema solvente para dar 194 mg (rendimiento de 46%) del compuesto del título como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.46 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC: Rt= 9.04 min., RMN ^? (CDC13) , consistente con la estructura.

P989 EJEMPLO 3 ( (N-metil) -3- (piridin-3-il)propil) amida del ácido N-(4- nitrobenceno-sulfonamido) - (S) -piperidina-2-carboxílico.

Se presenta a continuación la síntesis de la ( (N-metil) -3- (piridin-3-il) ropil) amida del ácido N-(4-nitrobenceno-sulfonamido) - (S) -piperidina-2-carboxílico (compuesto 3) .

A. 3- (3-bromo-propil)piridina.

A una solución de 3-piridinopropanol (9.5 g, 69.3 mmoles) en DMF (50 mi) se le añadió trifenilfosfina (20.0 g, 76.2 mmoles) seguida por la adición de bromo (5.4 mi, 104 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 48 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 200 mi de agua y la capa acuosa fue llevada a pH básico mediante la adición de NaOH 2N hasta obtener un pH de 12-13. Las capas orgánicas se diluyeron en 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de cloruro de metileno seguido por una solución de metanol/cloruro de P989 metileno 1:99 para dar 11.8 mg (rendimiento de 85%) del compuesto del título como un aceite color naranja amarillento. TLC: Rf = 0.8 (metanol/cloruro de metileno 3:97), RMN ?K (CDC1 , consistente con la estructura.

B. N-metil-3- (3-amino-propil) -piridina.

Una solución del compuesto del paso A (11.8 g, 59 mmoles) en metanol (50 mi) fue burbujeada con gas de N-metilamina por un período de 10 a 15 minutos hasta saturación. El matraz fue sellado y la mezcla se dejó con agitación toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada en vacío y el residuo se extrajo en acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue llevada a pH básico mediante la adición de NaOH 2N hasta obtener un pH de 14-15. Las capas orgánicas se extrajeron en 250 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando cloruro de metileno seguido por metanol/cloruro de metileno 5:95 seguida por una solución de NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90 como el sistema solvente para dar 3.2 g (con un rendimiento de 36%) P989 del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.14 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), RMN *H (CDC13) , consistente con la estructura. 1- (ter-butiléster) -3- ( (piridin-3-il)propil) -amida del ácido Nu-metil- (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico A una solución de ester 1-ter-butílico del ácido (S) -piperidina-1, 2-dicarboxílico (2.28 g, 9.9 mmoles) en cloruro de metileno (30 mi) se le añadió EDC (2.0 g, 191.71, 10.4 mmoles) seguido por la adición del compuesto del paso B (11.8 g, 59 mmoles) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 24 horas. La solución fue diluida con 200 mi de acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 5:95 para dar 1.2 g (con un rendimiento de 33%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.28 P989 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN H (CDC13) , consistente con la estructura.

D. ( (N-metil) -3-piridin-3-il) propil) amida del ácido (S)-piperidina-2-carboxílico.

Al compuesto del paso C (1.2 g, 3.3 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mi, 130 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 3 horas a temperatura ambiente. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se reconstituye en acetato de etilo (200 mi) y NaOH 2N (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 5:95 seguido por una solución de NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90 para dar 850 mg (con un rendimiento de 98%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.17 (NH4OH/metanol/cloruro de P989 metileno 1:10:90), HPLC: Rt = 6.67 min., RMN *H (CDC13) , consistente con la estructura.

E. ( (N-metil) -3-piridin-3-il) propil) amida del ácido N-(4-nitro-benceno-sulfonamido) - (S) -piperidina-2 -carboxílico.

A una solución del compuesto del paso D (250 mg, 0.96 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se le añadió trietilamina (2.0 mi, 101.19, 19.8 mmoles) seguida por la adición de cloruro de 4-nitro-benceno-sulfonilo (300 mg, 1.42 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 100 mi de acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de cloruro de metileno seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 1:99 para dar 165 mg (rendimiento de 37%) del compuesto del título como un aceite P989 amarillento. TLC: Rf = 0.52 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN H (CDC13) , consistente con la estructura.

F. ( (N-metil) -3- (piridin-3-il)propil) amida del ácido N-(4-nitrobenceno-sulfonamido) - (S) -piperidina-2-carboxílico (compuesto 3) .

Una solución del compuesto del paso E (165 mg, 0.35 mmoles) en acetato de etilo (20 mi) fue tratada bajo temperatura ambiente con 150 mg de paladio al 10% sobre carbón e hidrogenada por 24 horas bajo ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla fue filtrada y concentrada en vacío y el producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando cloruro de metileno seguido por metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por una solución de NH4OH/metanol/cloruro de metileno 0.5:5:95 como el sistema solvente para dar 60 mg (rendimiento de 41%) del compuesto del titulo como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.20 (metanol/cloruro de metileno 5:95), HPLC: Rt= 7.25 min., RMN XH (CDC1 , consistente con P989 la estructura.

EJEMPLO 4 (S) - (N-metil) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanilamido) ) -3- fenil-N- (4- (piridin-3-il) -1- (3- (piridin-3- il) propi1)buti1) propionamida A continuación se presenta la síntesis de la (S) (N-metil) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanilamido) ) -3-fenil-N- (4- (piridin-3-il) -1- (3- (piridin-3-il) propil) butil) propionamida .

A. (S) - (N-metil) -2- (metil-2-ter-butiloxi-carbonil) amino) -3-fenil-N- (4- (piridin-3-il) -1- (3- (piridin-3-il) propi1) buti1) propionamida .

A una solución de Boc- (N-metil) fenilalanina (1.42 g, 5.1 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añadió EDC (0.98 g, 191.71, 5.1 mmoles) seguido por la adición de P989 N-metil-1, 7-bis (3-piridil) -4-heptilamina (1.2 g, 18.4 mmoles) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 24 horas. La solución fue diluida con 100 mi de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando una solución de metanol/cloruro de metileno 2:98 para dar 970 mg (con un rendimiento de 42%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.51 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN XH (CDC1 , consistente con la estructura.

B. (S) - (N-metil) -2- (metil-amino) -3-fenil-N- (3- (piridin-4-il) -1- (4- (piridin-3-il)propil)butil)propionamida Al compuesto del paso A (5.0 g, 9.2 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (20 mi, 260 mmoles) . La mezcla se dejó con P989 agitación 3 horas a temperatura ambiente. La solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se reconstituye en acetato de etilo (200 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografí líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por NH40H/metanol/cloruro de metileno 1:10:90 para dar 3.12 g (con un rendimiento de 76%) del compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.38 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC: Rt = 9.52 min., RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura. C. (S) - (N-metil) -2- (metil- (4-nitrobenceno-sulfanilamido) -3-fenil-N- (4- (piridin-3-il) -1- (3- (piridin-3-il)propil)butil)propionamida P989 A una solución del compuesto del paso B (1.5 g, 3.4 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añadió trietilamina (5.0 mi, 101.19, 35.8 mmoles) seguida por la adición de cloruro de 4-nitro-benceno-sulfonilo (1.0 g, 4.7 mmoles) . La mezcla se dejó con agitación 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 150 mi de acetato de etilo y fue lavada con agua (50 mi) . Las capas orgánicas separadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de cloruro de metileno seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 1:99 para dar 1.75 g (rendimiento de 83%) del compuesto del título como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.67 (metanol/cloruro de metileno 5:95), RMN *H (CDC13) , consistente con la estructura.

D. (S) - (N-metil) -2- (metil- (4-amino-benceno-sulfanilamido) ) 3-fenil-N- (4- (piridin-3-il) -1- (3- (piridin-3-il) propil) butil)propionamida (compuesto 4) .

P989 Una solución del compuesto del paso C (1.75 g, 2.78 mmoles) en acetato de etilo (50 mi) fue tratada bajo temperatura ambiente con 1 g de paladio al 10% sobre carbón e hidrogenada por 24 horas bajo ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla fue filtrada y concentrada en vacío y el producto crudo fue purificado por medio de cromatografía líquida de presión media usando cloruro de metileno seguido por metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por una solución de metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente para dar 0.79 mg (rendimiento de 47%) del compuesto del título como un aceite amarillento. TLC: Rf = 0.36 (NH4OH/metanol/cloruro de metileno 1:10:90), HPLC: Rt= 7.97 min., RMN ^? (CDC13) , consistente con la estructura. La síntesis de otros compuestos de esta invención, incluyendo aquellos listados en la tabla 1 anterior, pueden ser obtenidos modificando los esquemas de síntesis presentados en los ejemplos 1-4 usando los reactivos P989 apropiados que son bien conocidos en el arte.

EJEMPLO 5 Sal de citrato, de la (4-piridil-metil) amida del ácido (S)- piperidino-2-carboxílico La síntesis de la sal de citrato, de la (4-piridil-metil) amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico (compuesto 1) se presenta a continuación: A. 1- (ter-butiléster) -2- (4-piridil-metil) -amida del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico Siguiendo el método descrito en el ejemplo 1, paso A, el 1- (ter-butiléster) -ácido (S) -piperidino-1,2-dicarboxílico (2.0 g, 8.72 mmoles) y la 4- (amino-metil) piridina (3.18 g, 29.41 mmoles) fueron convertidos a 0.75 g (rendimiento de 27%) del producto. RMN *H (CDC13) , consistente con la estructura.

B. (4-piridil-metil) -amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico P989 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 1, parte B, la 1- (ter-butiléster) -2- (4-piridil-metil) -amida del ácido (S) -piperidino-1-carboxílico (0.75 g, 2.35 mmoles) dio 0.49 g (rendimiento de 95%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

C. Sal de citrato, de la (4-piridil-metil) amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico 104 Una solución de la amina (107 mg, 0.48 mmoles) de la parte B y ácido cítrico (94 mg, 0.48 mmoles) en etanol absoluto fue calentada a 60°C hasta disolver. La solución fue concentrada en vacío y el residuo fue disuelto en etanol absoluto y concentrado en vacío para dar una espuma. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 6 P989 Sal de citrato de la (4-piridilmetil) amida del ácido (S)- piperidino-2-carboxílico .

A continuación se presenta la síntesis de la sal de citrato de la 1- (ter-butiléster) -2- (3-piridilmetil) amida del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico.

A. 1- (ter-butiléster) -2- (3-piridilmetil) amida del ácido (S)-piperidino-1, 2-dicarboxílico Siguiendo el método descrito en el ejemplo 1, paso A, el 1- (ter-butiléster) del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico (2.0 g, 8.72 mmoles) y la 3-(amino-metil) iridina (3.18 g, 29.41 mmoles) fueron convertidos a 1.0 g (rendimiento de 36%) del producto. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

B. (3-piridil-metil) -amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico.

P989 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 1, parte B, la 1- (ter-butiléster) -2- (4-piridil-metil) -amida del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico (1.0 g, 3.13 mmoles) dio 0.56 g (rendimiento de 82%) del compuesto del título. RMN ^? (CDCl3) , consistente con la estructura.

C. Sal de citrato de la (2-piridilmetil) amida del ácido (S)-piperidino-2-carboxílico. 103 Una solución de la amina (111 mg, 0.51 mmoles) de la parte B y ácido cítrico (97 mg, 0.51 mmoles) fue calentada a 60°C hasta disolver. La solución fue concentrada en vacío y el residuo fue disuelto en etanol absoluto y concentrado en vacío para dar una espuma. RMN ^ñ (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 7 Sal de citrato de la 2- ( (N-metil ) -2-piridiletil ) amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico P989 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 5, parte C, la 2- ( (N-metil) -2-piridil-etil) amida del ácido (S)-piperidins-2-carboxílico (producto del ejemplo 1, parte B) fue convertida en una sal de citrato. RMN ^H (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 8 Sal de citrato de la ( (N-metil) -3- (piridin-3- il) propil) amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico 110 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, parte C, la ( (N-metil) -3- (piridin-3-il) propil) amida del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico (producto del ejemplo 3, paso D) fue convertida en una sal de citrato. RMN ^? (CDCl3) , consistente con la estructura.

P989 EJEMPLO 9 Sal de Fumarato de (1, 7-di-piridin-3-il)heptan-4-il) éster del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico A. 1- (Ter-butiléster) -2- (1, 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il) éster del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico Una solución de (1.7-di-piridin-3-il)heptan-4-ol) (6.6 g, 24.41 mmoles) en THF (30 mi) fue añadida al 1- (ter-butiléster) del ácido (S) -piperidino-1, 2-dicarboxílico (5.0 g, 21.81 mmoles) y EDC (4.7 g, 24.52 mmoles) y se dejó con agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con 200 mi de acetato de etilo y fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada sobre MgS04, concentrada en vacío y purificada por cromatografía líquida de presión media usando metanol/cloruro de metileno 1:100 como el sistema solvente para dar 2.0 g (rendimiento de 20%) del compuesto del título. RMN H (CDC13) , consistente con la P989 estructura.

B. (1, 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il) éster del ácido (S) piperidino-2-carboxílico Siguiendo el método del ejemplo 1, parte B, el compuesto del ejemplo 10, parte A, (1.0 g, 4.30 mmoles) dio 1.45 g (rendimiento de 88%) del compuesto del título. RMN 'H (CDC13) , consistente con la estructura.

C. Sal de bis-fumarato, (1, 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il) éster del ácido (S) -piperidino-2-carboxílico 102 Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6, parte C, la amina en el ejemplo 10, parte C puede ser convertida al compuesto del título usando 1 equivalente de la amina y P989 dos equivalentes de ácido fumárico. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 10 ( 1 , 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il ) éster del ácido ( S ) -l- metil-piperidino-2 -carboxílico 111 Una mezcla de la amina (300 mg, 0.79 mmoles) del ejemplo 10, parte B y paraformaldehído (500 mg) en metanol (15 mi) fue añadida a Na(CN)BH3 (500 mg) . La mezcla fue agitada por 65 horas a temperatura ambiente. La reacción fue concentrada en vacío y disuelta en NaOH 2N acuoso y extraída con acetato de etilo (150 mi) . La capa orgánica fue secada sobre MgS04, concentrada en vacío y purificada por cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por NH4OH/metanol/cloruro de metileno 0.5:5:95 para P989 dar 230 mg (con un rendimiento de 74%) del compuesto del título como un aceite claro. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 11 (1 , 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il) éster del ácido (S) -l- met i l-piperidino-2 -carboxílico 112 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 10, una mezcla de la amina (300 mg, 0.79 mmoles) del ejemplo 10, parte B y 2-metil-propionaldehído (1.6 g, 22.0 mmoles) en metanol (15 mi) fue añadida a Na(CN)BH3 (500 mg) . La mezcla fue agitada por 65 horas a temperatura ambiente. La reacción fue concentrada en vacío y disuelta en NaOH 2N acuoso (20 mi) y extraída con acetato de etilo (150 mi) . La capa orgánica fue secada sobre MgS04, concentrada en vacío y purificada por cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por NH4OH/metanol/cloruro de metileno 0.5:5:95 para dar 170 mg (con un rendimiento de 49%) del compuesto del título como un aceite claro. RMN ^? (CDC13) , P989 consistente con la estructura.

EJEMPLO 12 (1, 7-di-piridin-3-il) heptan-4-il) éster del ácido (S)-l- (piridin-4-il-metil) -piperidino-2-carboxílico 113 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 10, una mezcla de la amina (300 mg, 0.79 mmoles) del ejemplo 10, parte B y 4-piridino-carboxaldehído (0.5 g, 4.67 mmoles) en metanol (15 mi) fue añadida a Na(CN)BH3 (500 mg) . La mezcla fue agitada por 65 horas a temperatura ambiente. La reacción fue concentrada en vacío y disuelta en NaOH 2N acuoso (20 mi) y extraída con acetato de etilo (150 mi) . La capa orgánica fue secada sobre MgS04, concentrada en vacío y purificada por cromatografía líquida de presión media usando un sistema solvente con gradiente de metanol/cloruro de metileno 2:98 seguido por NHOH/metanol/cloruro de metileno P989 0.5:5:95 para dar 70 mg (con un rendimiento de 19%) del compuesto del título como un aceite claro. RMN XH (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 13 Sal de citrato de (S) - (N-metil) -2- (metilamino) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil) propionamida 107 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 6, parte C, la (N-metil) -2- (metilamino) -3-fenil-N- (2- (piridin-2-il) etil)propionamida (producto del ejemplo 2, parte B) fue convertida a una sal de citrato. RMN H (CDC13) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 14 Sal de citrato de (S) - (N-metil) -2- (metilamino) -3-fenil-N- (3- (piridin-4-il) -1- (4- (piridin-3- i1)propi1) buti1)propionamida .

P989 109 Siguiendo el método descrito en el ejemplo 6, parte C, la (S) - (N-metil) -2- (metilamino) -3-fenil-N- (3-(piridin- -il) -1- (4- (piridin-3-il) propil) butil) propionamida (producto del ejemplo 4, parte B) fue convertida a una sal de citrato. RMN H (CDCl3) , consistente con la estructura.

EJEMPLO 15 Prueba de inhibición de rotamasa La inhibición de la actividad enzimática de FKBP fue determinada en la prueba PPIasa en la J. Biol . Chem. , S.T. Park et al., 267, pp. 3316-24 (1992), cuya revelación se incorpora aquí . Ésta es una prueba de quimiotripsina acoplada en la cual la FKBP cataliza la isomerización cis a trans del enlace Leu-Pro en el sustrato péptido Suc-Ala-Leu-Pro-Phe-pNA. La forma trans, pero no la forma cis, puede ser rota por la qui iotripsina. La liberación de Phe-pNA puede ser monitoreada por la absorbancia a 400 nm. La división de P989 la quimiotripsina es muy rápida y en consecuencia la isomerización cis a trans es limitante de la velocidad. Cada mezcla de reacción consistió de solución amortiguadora Tris 0.1M, pH 7.8, FKBP 15 nM, 30 µM de sustrato y 0.5 nM a 10 µM del compuesto a ser probado diluido en Me2SO. La mezcla fue incubada a 15°C por 5 minutos y luego la reacción se inició por adición de quimiotrípsina (concentración final de 100 µg/ml) y seguida espectrofotométricamente por 5 minutos . El volumen de reacción total fue de 1 mi . Ninguno de los compuestos de esta invención demostró una Ki menor de 10 µM, como se demuestra con la tabla a continuación.

P989 EJEMPLO 16 Prueba de Sensibilización de la RMD Para demostrar que los compuestos de acuerdo con esta invención no poseen actividad de inversión de la RMD, fueron usadas líneas celulares que son conocidas que son resistentes a una droga particular. Llevamos a cabo pruebas de inversión de la resistencia de múltiples drogas (RMD) usando líneas celulares Ll210vMDRC.06 o HL60/Vinc. Ll210vMDRC.06 son células de leucemia de ratón L1210 transducidas con el retrovirus pHaMDRl/A conteniendo un ADNc MDR1, como se describe en Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Pastan et al., 85, pp. 4486-4490 (1988) . La línea de resistencia multi-droga L1210vMDRC.06 es una línea celular que ha sido seleccionada de droga cultivando las células transfectadas en colchicina 0.06 µg/ml. La línea celular de leucemia promileocítica humana HL60/Vinc es una línea celular resistente a multi-droga derivada de las células progenitoras sensibles a la droga HL60 por la selección aumentando las concentraciones de vincristina. Usando las Ll210vMDRC.06, fueron conducidas pruebas de inversión de resistencia multi-droga colocando en placas de 96 cavidades con 1 x 104 células/cavidad, placas de microtitulación y exponiendo éstas a ?on intervalo de P989 concentración de doxorubicina (50 nM - 10 µM) en presencia o ausencia de compuestos de esta invención (0.1, 0.25, 0.5, 1.0 ó 2.5 µM) como se describió en Anti-Cancer Drugs, por U. Germann et al., 8, pp. 125-140 (1997). Después del cultivo por 3 días, la viabilidad de células fue cuantificada usando colorante XTT para evaluar la función mitocondrial (Roehm et al., J. Immunol. Methods, 142, pp. 257-265, (1991)). Todas las determinaciones se repitieron al menos 4 veces. Los resultados fueron determinados por comparación de la IC50 para la doxorubicina sola a la IC50 para la doxorubicina + compuesto. Una relación de RMD fue calculada (IC50 Dox/IC50 Dox + inhibidor) y el valor entero usado para la comparación de las potencias del compuesto. Las pruebas que usan las células HL60/Vinc fueron realizadas colocando células en placas de microtitulación de 96 cavidades a ana concentración de 4 x 10" células/cavidad. Las células fueron luego expuestas a varias concentraciones de doxorubicina (9 nM a 6.7 µM) en presencia o ausencia de varios compuestos de esta invención a varias concentraciones (0.5, 1.0, 2.5, 5.0, ó 10 µM) como se describió en Anti-Cancer Drugs , por U. Germann et al . , 8, pp. 141-155 (1997) . Después del cultivo por 3 días, su viabilidad de células fue cuantificada usando el método de colorante XTT para evaluar la función mitocondrial (Roehm et al., antes mencionado). Los resultados fueron expresados como una relación de la P989 IC50 para la doxorubicina sola a la IC50 para la doxorubicina más el compuesto. En todas las pruebas la actividad antiproliferativa o de citotoxicidad intrínseca de los inhibidores de RMD también fue determinada para las células HL60/Vinc. Los resultados de estas pruebas en varios compuestos de esta invención son presentados en la tabla a continuación.

Tabla 5. Prueba de inversión de RMD No. Ca?pu?sto Relación RMD* Línea Celular Relación RMD* Linea Celular No. Compue sto 1 0.6 HL60/Vinc 16 19.9 HL60/Vinc 2 0.7 HL60/Vinc 17 14.6 HL60/Vinc 3 0.6 HL60/Vinc 18 10.8 HL60/Vinc 4 6.2 HL60/Vinc 102 1.2 HL60/Vinc 30.4 HL60/Vinc 103 0.7 HL60/Vinc 6 17.7 HL60/Vinc 104 0.6 HL60/Vinc 7 21.9 HL60/Vinc 105 10 L12110VMDRC.D6 8 28.5 HL60/Vinc 106 1.2 HL60/Vinc 9 24.3 HL60/Vinc 107 0.9 HL60/Vinc 9.1 HL60/Vinc 108 0.4 HL60/Vinc 11 1.7 HL60/Vinc 110 1.1 HL60/Vinc 12 22.6 HL60/Vinc 111 1.2 H 60/Vinc 13 19.3 HL60/Vinc 112 2.4 HL60/Vinc 14 19.9 H 60/Vinc 113 2.3 HL60/Vinc 2.4 HL60/Vinc P989 * Las relaciones RMD se probaron a concentraciones de compuesto de 2.5 µM, excepto que los compuestos 5, 6, y 7, fueron probados a 10 µM. Como se observa en estos resultados, no demuestran una fuerte correlación entre la estructura y la relación RMD. Los factores que podrían ser responsables por esto osn la capacidad del compuesto para entrar a la célula, la toxicidad del compuesto y el metabolismo del compuesto dentro de la célula. Como tales, los compuestos con una relación RMD mayor de 7 no podrían ser incluidos como compuestos que tienen ausencia de actividad de inversión de RMD de acuerdo con los parámetros de esta invención.

EJEMPLO 17 Cuantificación del crecimiento de neurita en el sistema celular PC12 Para determinar directamente la actividad neurotrófica de los compuestos descritos en esta invención, la prueba de crecimiento de la neurita fue llevada a cabo con células PC12 de fenocromocitorna como lo describe Lyons et al., (1994) . Las células PC12 fueron mantenidas a 37°C y C02 5% en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero de caballo inactivado por calor al 10%, suero fetal de bovino inactivado por calor al 5% (FBS) , P989 y glutamato 1% . Las células luego fueron colocadas en placas, 105 por cavidad en placas de 96 cavidades cubiertas con 5 m/cm2 de colágeno de cola de rata y dejando que se unieran durante toda la noche. El medio fue luego reemplazado con DMEM, suero de caballo inactivado por calor al 10%, glutamato 1%, 1-5 ng/ml de NGF (Sigma) y variando las concentraciones de los compuestos de esta invención (0.01 nM - 10000 nM) . El cultivo de control fue administrado con 105 ng/ml de NGF solo sin compuesto. Los cultivos de control positivos fueron administrados con concentración alta de NGF (50 ng/ml) . Las células luego fueron incubadas a 37°C y C02 5% por 72 horas, fijadas con formaldehído a 3% y se determinó el crecimiento nervioso visualmente en una escala de 0 a 4. Los resultados se muestran en la tabla a continuación: Tabla 6. Actividad del crecimiento nervioso de los compuestos de esta invención.

Comp. 0 01 nM 0 .1 nM 1 nM 10 nM 100 nM 1000 nM 10000 nM 1 ND ND ND 3*** ]^*** 3*** ND 2 ND ND ND 3*** 3*** 4*** ND 3 ND ND ND 2*** 4*** 4*** ND 4 ND ND ND 3* 3* 4* ND 5 ND ND ND 2* 3* 3* ND P989 Comp. 0.01 nM 0.1 nM 1 nM 10 nM 100 nM 1000 nM 10000 nM 6 ND ND ND 4* 2* 3* ND 7 ND ND ND 2* 3* 3* ND 8 ND ND ND 4* 2* 3* ND 9 ND ND ND 4* 2* 3* ND ND ND ND 3* 4* 2* ND 11 ND ND ND ^* 3* 3* ND 12 ND ND ND 3* 3* 4* ND 13 ND ND ND 3* 3* 4* ND 14 ND ND ND 3* 2* 4* ND ND ND ND 3* 3* 3* ND 16 ND ND ND 3* 4* 3* ND 17 ND ND ND 3* 3* 4* ND 18 ND ND ND 3* 4* 4* ND 101 ND ND ND ND ND ND ND 102 3* 3* 4* 4** 2** 3** 4* 103 ND ND ND 0 0 0 ND 104 3* 3* 2* 2* 4** 3** 4* 105 ND ND ND 4 4 0 ND 106 ND ND ND ND ]_* 2* ND 107 ND ND ND ND 3* 0* ND 108 ND ND ND 0 3 0 ND 109 3* 4* 4* 3* 2* 4* 3* 110 ND ND ND ND 3* 0* ND 111 4* 4* 3* 2** 4** 4** 4* 112 ND ND ND 3* 4* 3* ND 113 ND ND ND 3* 4* 4* ND * Prueba hecha por triplicado para cada concentración probada. El resultado indicado es un promedio de las tres muestras. ** Prueba repetida dos veces, cada vez por triplicado. El resultado indicado es un promedio de las seis muestras. *** Prueba hecha por cuadruplicado para cada concentración probada. El P989 resultado indicado es un promedio de las tres muestras. Los compuestos de esta invención ejemplificados por los compuestos 1-18, 101 y 103-113 provocaron un aumento significativo en el crecimiento de neurita sobre los cultivos de control . La ausencia de actividad estimuladora del crecimiento nervioso (como se indicó por "0") a concentraciones altas de compuesto de ciertos compuestos se atribuye a los efectos tóxicos de aquellos compuestos en las células a concentraciones mayores . Los resultados negativos para el compuesto 103 fueron el resultado solamente de un único experimento con una muestra probada a cada una de 3 concentraciones. Pensamos que este compuesto presentará algo de actividad estimuladora de crecimiento nervioso en el ensayo PC12 cuando este experimento sea repetido . Otros compuestos de esta invención también demostrarán una actividad estimuladora del crecimiento nervioso . Aunque se han presentado diferentes configuraciones de esta invención, se apreciará que la construcción básica puede ser alterada para proporcionar otras configuraciones que utilicen los métodos de esta invención. En consecuencia, será apreciado que el alcance de esta invención lo definen las reivindicaciones anexas en vez de las configuraciones específicas que han sido presentadas anteriormente a manera de ejemplo.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula : y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: A y B son seleccionados independientemente de hidrógeno, Ar, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C3-C7) , alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en A o B es reemplazado opcionalmente por O, S, S(O), S(0)2 o N(R) ; en donde:
P989 R es seleccionado de hidrógeno, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; Ar es seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazólilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 3 , 4-diadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, benzoxazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolicinilo, quinolinilo, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo o fenoxacinilo u otros sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico factible químicamente, en donde cada anillo consiste de 5 a 7 átomos de anillo y en donde cada anillo comprende 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, N(R), 0, S, S(0), o S(0) y en donde : cada Ar es sustituido opcionalmente con uno de tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno', hidroxilo, nitro, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C.-C.) de cadena recta ramificada, alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada], 0- [alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilenodioxi, -NÍR1) (R2) , carboxilo, N- (alquilo (C1-C5) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-Cs) de cadena recta o ramificada), carboxamidas, carboxamidas N,N-di- (alquilo (C^C.) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) , N- (alquilo
(C1-C5) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C2-C5) de cadena recta o ramificada) , sulfonamidas, sulfonamidas N,N-di- (alquilo (C^-C.) de cadena recta o ramificada o alquenilo
(C6-C de cadena recta ramificada) , morfolinilo, piperidinilo, O-Z, CH2- (CH2)g-Z, 0-(CH2)g-Z, (CH2) q-Z-0-Z, o CH=CH-Z; en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de alquilo (C^-C,,) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno o bencilo; o en donde ^ y R2 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros;
P989 Z es seleccionado de 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piracilo, quinolilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo, 2-metiltiazolilo, tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, o pirimidilo; y q es 0, 1 ó 2 X es N, 0 ó C(R) ; cuando X es N o C(R), Y es seleccionado de hidrógeno, Ar, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C.,-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (Cj-C,.) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; cuando X es O, Y es un par solo de electrones; K es seleccionado de alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (0,-C de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; en donde cualquiera de los grupos CH de
P989 dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en K es reemplazado opcionalmente por 0, S, S(0), S(0)2 o N(R) ; n es 0, 1 o 2; J es seleccionado de hidrógeno, alquilo (Cj-C de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo; y D es seleccionado de Ar, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo (C5-C7) , alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquilo en D diferente de uno que está unido al S02 en el compuesto, es reemplazado opcionalmente por O, S, SO, S02 o NR. en donde el compuesto de la fórmula (i) no es 1-(piridin-4-il)propiléster del ácido (S)-(2-(5-
P989 (dimetilamino) -1-naftalensulfonamido) -3-fenil) carboxílico o (S) - (p-toluensulfonamido) -3-feni-N- (2- (piridin-2-il)metil) propiona-mida . 2. Un compuesto de la fórmula: y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde
A, B, Y, D, n y subcomponentes de éste son tales como los definidos en la Reivindicación 1; m es 0 , 1 ó 2 ; p es 0, 1 ó 2 p + m es 1, 2 ó 3 ; el anillo indicado está saturado, parcialmente insaturado o insaturado; 1 a 2 átomos de carbono en el anillo son reemplazados opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S, S(O), S(0)2 o NR; y el anillo indicado está opcionalmente benzofusionado . 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2 , en donde al menos uno de A o B es un alquilo (Cj-C8)
P989 de cadena recta sustituido en su terminación con piridilo. 4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde X es nitrógeno u oxígeno. 5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde J es un alquilo (Cj-C3) de cadena recta. 6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde K es un alquilo (C1-C3) de cadena recta sustituido en su terminación con fenilo. 7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en donde D es seleccionado de alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, o -CH2-S(0)2-alquilo (C1-C4) de cadena recta o ramificada. 8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde D es seleccionado de aminofenilo, nitrofenilo, isopropilo, bencilo, fluorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilsulfonilmetilo, etilenfenilo, dinitroanilinofenilo, N,N-dimetilaminofenilazofenilo, N,N-dimetilaminonaftilo o acetamidofenilo . 9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en donde Y es metilo. 10. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en donde n es 0.
P989 11. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 , en donde p es 0. 12. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 , en donde : p es 0; m es 2 ; y el anillo indicado está completamente saturado. 13. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, dicho compuesto siendo seleccionado de cualquiera de los compuestos 2 ó 4 a 18 en la tabla 1 o cualquiera de los compuestos 1 ó 3 en la tabla 2 como sigue.
Tabla 1.
P989
Tabla 2 • Comp. # '. Estructura i Comp. #; Estructura
14. Un compuesto de la fórmula : y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: A, B, X, Y, K, J, n y subcomponentes de éste son tales como los definidos en la Reivindicación 1; y R3 se selecciona de alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3 es reemplazado opcionalmente por O, S, S (O) , S(0)2 o N(R) ; y en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3, excepto el grupo CH2 unido a nitrógeno, es reemplazado opcionalmente con C(O) . 15. Un compuesto de la fórmula:
P989 y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: A, B, X, Y, m, p y subcomponentes de éste son tales como los definidos en la Reivindicación 2 ; y R3 se selecciona de alquilo (C.,-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3 es reemplazado opcionalmente por O, S, S(O), S(0)2 o N(R) ; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas alquinilo, alquenilo o alquilo en R3, excepto el grupo CH2 unido a nitrógeno, es reemplazado opcionalmente con C(0) ; y en donde: cuando n es 0 y m es 1, el segundo grupo CH2 en la cadena alquilo, alquenilo o alquinilo de R3 no está reemplazado con C(0) .
16. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14 ó 15, en donde al menos uno de A o B es una cadena alquilo (C^-C,.) sustituido con Ar.
17. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 16, en donde al menos uno de A o B es una cadena alquilo (C -C6) sustituida en una terminación con fenilo o piridinilo.
18. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14 ó 15, en donde X es N u 0.
19. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14, en donde K es bencilo.
20. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14, en donde J es hidrógeno o metilo.
21. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14 ó 15, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquilo (C^C sustituido en su terminación con piridilo, o 3 , 4, 5-trimetoxibenzoilmetilo.
22. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14 , en donde n es 0.
23. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 15, en donde: p es 0; m es 2; y el anillo indicado está completamente saturado.
24. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 14 ó 15, en donde dicho compuesto es seleccionado de cualquiera de los compuestos 101 a 113 en la tabla 3 como sigue. P989 9
25. Un compuesto caracterizado por: a. poseer actividad neuronal; b. tener la capacidad de aumentar la concentración de Ca2+ citoplasmático o unirse al receptor de rianodina; c. no unirse a la FKBP; y d. no poseer actividad de inversión sobre la RMD.
26. Una composición que comprende: a) una cantidad neurotrófica de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 13 ó 14; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.
27. La composición de acuerdo con la Reivindicación 26, en donde dicha composición es formulada como una composición farmacéuticamente aceptable.
28. La composición de acuerdo con la Reivindicación 27, que además comprende un factor neurotrófico. P989
29. La composición de acuerdo con la Reivindicación 28, en donde dicho factor neurotrófico es seleccionado de factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ésta, factor de crecimiento fibroblástico ácido (aFGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliarios (CNTF) , factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina 4/5 (NT-4/5) .
30. La composición de acuerdo con la Reivindicación 29, en donde dicho factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) .
31. Un método para la estimulación de la actividad neuronal en un paciente o célula nerviosa ex vivo que comprende el paso de administrar a dicho paciente o dicha célula nerviosa una cantidad neurotrófica de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 14 ó 15.
32. El método de acuerdo con la Reivindicación 31, en donde dicho compuesto es administrado a un paciente y es formulado junto con un portador farmacéuticamente adecuado en una composición farmacéuticamente aceptable.
33. El método de acuerdo con la Reivindicación P989 32, que comprende el paso adicional de administrar a dicho paciente un factor neurotrófico ya sea como parte de una forma de dosificación múltiple junto con dicho compuesto o como una forma de dosificación separada.
34. El método de acuerdo con la Reivindicación 33, en donde dicho factor neurotrófico es seleccionado del factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ésta, factor de crecimiento fibroblástico ácido (aFGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliarios (CNTF) , factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina 4/5 (NT-4/5) .
35. El método de acuerdo con la Reivindicación 33, en donde dicho factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) .
36. El método de acuerdo con la Reivindicación 32, en donde dicho método es usado para tratar un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal, Parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular bulbar progresiva heredada, síndrome de disco invertebrado herniado, roto o de prolapso, espondilosis P989 cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, tales como aquellas provocadas por plomo, dapsone, tics, o porfiria, otros trastornos de mielina periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, mal de Parkinson y otros trastornos Parkinsonianos, ALS, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina centrales, ataques e isquemia asociada con ataques, paropatía neural, otras enfermedades degenerativas neurales, enfermedades neuromtoras, aplastamiento ciático, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la medula espinal, aplastamiento del nervio facial y otros traumas, quimioterapia, y otras neuropatías inducidas por medicación y enfermedad de Huntington.
37. El método de acuerdo con la Reivindicación 31, en donde dicho método es usado para estimular la regeneración nerviosa ex vivo.
38. El método de acuerdo con la Reivindicación 37, que comprende el paso adicional de poner en contacto dicha célula nerviosa con un factor neurotrófico.
39. El método de acuerdo con la Reivindicación 38, en donde dicho factor neurotrófico es seleccionado del factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento de insulina (IGF) y derivados truncados activos de ésta, factor de crecimiento fibroblástico ácido (aFGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) , factores de P989 crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliarios (CNTF) , factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina 4/5 (NT-4/5) .
40. El método de acuerdo con la Reivindicación 39, en donde dicho factor neurotrófico es el factor de crecimiento nervioso (NGF) .
41. Un método para estimular la actividad neuronal en un paciente o en una célula nerviosa ex vivo que comprende el paso de administrar a dicho paciente o dicha célula nerviosa una cantidad neurotrófica de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 24.
42. Un compuesto de la fórmula: y derivados farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: al menos uno de A o B es una cadena de alquilo (C,-C6) sustituida en su terminación con fenilo o piridinilo; P989 el otro de A o B y subcomponentes de los mismos son como se definieron para la reivindicación 2; Y y los subcomponentes del mismo son como se definieron en la reivindicación 2 ; R3 se selecciona de alquilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, alquinilo o alquenilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar; en donde cualquiera de los grupos CH2 de dichas cadenas de alquilo, alquenilo o alquinilo en R3 es reemplazado opcionalmente por 0, S, S(0), S(0)2, o N(R) ; y en donde cualquiera de los grupos CH2 de dicho alquilo, alquenilo o alquinilo en R3, excepto el grupo CH2 unido a nitrógeno, se reemplaza opcionalmente con C(0); X es N u 0; p es 0; m es 2; y el anillo indicado está completamente saturado.
43. El compuesto de la reivindicación 41, en donde X es nitrógeno.
44. El compuesto de la reivindicación 41 ó 42, en donde R3 se selecciona de alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada o alquilo de cadena recta o ramificada sustituido con Ar. P989
45. El compuesto de la reivindicación 43 , en donde Y se selecciona de hidrógeno, alquilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada o alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar. P989