KR19990022819A - 신경돌기 성장을 자극시키는 조성물 및 그 방법 - Google Patents

신경돌기 성장을 자극시키는 조성물 및 그 방법

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KR19990022819A
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Abstract

본 발명은 신경세포내 신경돌기 성장을 자극시키는 약학 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 FK-506 결합 단백질(FKBP) 및 신경친화성 인자, 예를 들면 신경 성장 인자 NGF에 결합하는 신경친화성 양의 화합물을 포함한다. 상기 방법은 상기 조성물 또는 신경 친화성 인자를 포함하지 않은 FKBP 결합 화합물을 함유한 조성물로 신경 세포를 처리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 물리적 외상에 의하여 형성된 신경 세포 손상을 치유 향상시키는데 사용할 수 있다.

Description

신경돌기 성장을 자극시키는 조성물 및 그 방법
임뮤노필린(immunophilins)은 시클로스포린 A, FK 506 및 라파미신(rapamycin)과 같은 면역억제 약물의 작용을 조절하는 수용성 단백질 류이다. 특히 관심이 가져지는 것은 12 kDa 임뮤노필린, 즉 FK-506 결합 단백질(FKBP12)이 다. FKBP12는 T-세포 활성화 및 증식의 억제를 유도하는 FK-506 및 라파미신과 결합한다. 흥미롭게도, FK-506과 라파미신의 작용 메카니즘은 서로 다르다[참고 문헌; S.H. Solomon et al., NATURE MED., 1, pp 32-37(1994)].
FK-506은 FKBP12와 결합하는데, 이 형성된 복합체는 칼시뉴린(calcineurin), 즉 세포질 인산효소에 결합하여 억제시킨다. 칼시뉴린의 인산효소 활성은 탈인산화시키고, 이어서 전사 인자 NF-AT의 핵내로 이동시키는 경우에 필요하다. 그리고, 이 NF-AT는 T-세포 증식을 조절하는 인터루킨-2 유전자 활성화를 일으킨다.
한편, 라파미신-FKBP12 복합체는 RAFT1/FRAP라고 불리우는 미지의 기능을 갖는 임의의 단백질과 결합한다. 이러한 삼원 복합체는 T-세포에서 세포 주기 과정에 필요하는 세포내 다양한 키나제(즉, p70S6, p34cdc2, cdk)를 억제한다고 공지되어 있다. 또한, 라파미신은 FK-506의 잠재적 길항물질로서 공지되어 있는데, 이 라파미신은 FKBR12 결합에 대한 경쟁 억제제로서 작용한다고 생각된다.
최근, FKBP는 인체에서 다른 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다. FKBP12는 세포내 칼슘 이온 경로, 즉 리아노딘(ryanodine) 수용체(RyR)와 이노시톨(inositol) 1,4,5-트리포스페이트 수용체(IP3R)[T. Jayaraman et al., J. Biol. Chem., 267, pp. 9474-77(1992); A. M. Cameron et al., PROC. Natl. Acad. Sci. USA, 92, pp. 1784-44(1995)]와 복합체를 형성하여, 칼슘 유리를 안정화시키는데 도움을 준다는 사실이 밝혀졌다. 리아노딘 수용체는 골격 근, 심근, 뇌 및 흥분 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다. IP3R은 호르몬 및 신경세포 전달물질에 의하여 유발되는 세포내 칼슘 유리를 조절한다고 밝혀졌는데, 이 칼슘은 세포 표면에서 포스피라제 C를 활성화시키고, 이노시톨 1,4,5-트리포스파제(IP3)를 생성시키는 역할을 한다. 대부분의 IP3R는 내형질의 망상구조물과 결합하지만, 약간의 IP3R는 세포 표면상에서 존재하여 칼슘 플럭스를 세포내로 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
RyR과 IP3R의 경우, FK506과 라파미신은 수용체로부터 FKBP12를 분리할 수 있다는 것이 증명되었다. 각각의 경우, FKBP12의 "분리"는 칼슘 경로로부터 칼슘의 누출을 증가시키고, 세포내 칼슘 농도를 저하시킨다.
FKBP12의 다른 역할은 신경세포내 신경돌기의 과성장을 규제하는 것이다. 문헌[W.E. Lyons et al., Proc. Natal. Sci. USA, 91, pp. 3191-95(1994)]에서, FK506은 쥐 크롬친화성세포종 세포계에서 신경돌기 과성장을 자극시키는 경우, 신경 성장 인자(NGF)와 상승작용한다고 밝혀졌다. 흥미롭게도, 라피미신은 신경돌기 과성장상에 FK506의 작용을 억제하는 것이 아니라 오히려 그자체가 신경친화성이기 때문에 FK-506과 부가적 작용을 나타낸다. 감각 신경절에서, FK506은 유사한 신경친화성 작용이 있는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 작용은 라파미신에 의해서 저지된다. 이러한 결과에 의하여, 본 발명자들은 FK506가 FKBP12 및 칼시뉴린과 복합체를 형성하여 신경친화성 작용을 수행한다는 것과 칼시뉴린이 인산효소 활성을 억제시킨다는 것을 연구하였다. 대안적으로, 본 발명자들에 의해 제안된 FK-506은 "분리" 메카니즘, 예를 들면 RyR과 IP3R로부터 KBP12을 제거하는 것과 관련한 메카니즘을 통해 작용한다.
신경돌기 과성장을 자극시키는 것과 이러한 특성을 지닌 것으로 공지된 비교적 소량의 FKBP12-결합 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 광범위하게 다양한 질병 과 관련하여, 부가의 신경친화성 FKBP12-결합 화합물이 여전히 크게 요구되고 있다.
본 발명은 신경세포내 신경돌기 성장을 자극시키는 약학 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 FK-506 결합 단백질(FKBP) 및 신경친화성 인자, 예를 들면 신경 성장 인자 NGF에 결합하는 신경친화성 양의 화합물을 포함한다. 상기 방법은 상기 조성물 또는 신경 친화성 인자를 포함하지 않은 FKBP 결합 화합물을 함유한 조성물로 신경 세포를 처리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 물리적 외상에 의하여 형성된 신경 세포 손상을 치유 향상시키는데 사용할 수 있다.
발명의 개요
본 출원인은 종래에 공동발명 했던 신규한 FKBP12-결합 화합물의 2종 유전자가 신경친화성 활성을 갖는다는 것을 발견함으로써, 상기 언급한 문제점들을 해결하고자 한다. 본 출원인은 PCT 특허 출원 제 WO 92/19593 호와 제 WO 94/07858 호에서 FKBP12에 결합하는 아실화된 아미노산 유도체 계열를 종래에 개시하였다. FKBP12 리간드의 또다른 계열은 출원인의 미국 특허 제 5,192,773 호와 제 5,330,993 호, 그리고 PCT 특허 출원 제 WO 92/00278 호에 개시되어 있다. 각 계열의 화합물은 외인성 또는 내인성 NGF의 존재하에서 신경돌기 과성장을 자극시킨다.
조성물은 상기 기술한 2종 유전자중에 하나인 화합물과 신경 세포 성장인자를 포함한다. 본 발명에서 기술한 방법은 전술한 화합물과, 신경돌기 과성장에 영향을 미치는 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는데, 이 방법은 다양한 질병과 물리적 외상에 의하여 발생되는 신경 손상을 치료하는데 유용하다.
상세한 설명
한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 a), b) 및 c)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체;
b) 신경친화성 인자; 및
c) 약학적으로 적합한 담체:
상기 화학식(I)에서,
A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
B는 수소, CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 ( C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐, 또는 하기 화학식(ⅰ)이고;
상기 화학식(ⅰ)에서,
L과 Q는 각각 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고;
T는 Ar 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 시클로헥실인데, 이 치환기는 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 내지 3개의 치환기를 갖는데, 이 치환기는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다시 상기 화학식(I)에서,
D는 U이고;
E는 산소 또는 CH-U인데, 이것은 D가 수소라면 E는 CH-U이거나 E가 산소이면 D는 산소가 아니라는 것을 조건으로 하여야 하고;
각각의 U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고;
K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2치환기를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
탄소 1번 위치의 화학적 구조 형태는 R 또는 S 형태이다.
이러한 약학 조성물내 FKBP12에 친화성을 갖는 화합물에 있어서, A는 산소이고; J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고; K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며; 탄소 1번 위치에서 화학적 구조 형태는 S 형태인 것이 보다 바람직하다.
상기 바람직한 화합물에 있어서, J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고, E는 CH-U이며, U는 디메틸아미노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 니트로페닐, 퓨릴, 인돌릴, 피리딜, 또는 메틸렌디옥시페닐인 것이 바람직하다.
상기 바람직한 화합물에 있어서, J와 K는 피롤리딜 또는 피페리딜을 동시에 형성하고;
E는 산소이고;
B는 벤질, 나프틸, tert-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(4-히드록시페닐) 2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트랜스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸로프로필, E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 또는 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐인 것이 바람직하며;
D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 퓨릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리메톡시페닐 또는 디메톡시페닐인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 화학식(I)의 화합물로는, 표에 기재되어 있고, 하기 실시예 1에서 설명되어 있는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물들이 가장 바람직하다.
이러한 조성물내 FKBP12에 대한 친화성을 지닌 화학식(I) 화합물의 합성은, 본 발명에서 참고 인용하고 있는 미국 특허 제 5,192,773 호 및 제 5,330, 993 호와 PCT 특허 공개 제 WO 92/00278 호에 개시되어 있다.
대안적인 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 a), b) 및 c)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체;
b) 신경친화성 인자; 및
c) 약학적으로 적합한 담체:
상기 화학식(Ⅱ)에서,
A'는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
B'와 W은 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)이고;
(ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 ( C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있는데, 상기 NR중의 R은 수소, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4)-가교 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 가교는 고리를 형성하는 상기 헤테로원자-함유한 사슬의 질소 원자와 탄소원자 사이에서 형성되며, 상기 고리는 Ar' 기에 선택적으로 융합된다];
상기 화학식(ⅱ)에서,
Q'는 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고;
T'는 Ar' 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 5-7원 시클로알킬인데, 이 치환기는 옥소, 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬, 및 O-(C2-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
Ar'은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 방향족 기; 또는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로고리 방향족이고;
Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복시, N-[(C1-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N,N-디-[(C1-C5) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C5) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
상기 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,3-디메틸이속사조일, 이속사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 피리미딜이고; q는 0 내지 2이고;
다시 상기 화학식(Ⅱ)에서,
G는 U'이고;
M은 산소 또는 CH-U'인데, 이것은 G가 수소라면, M은 CH-U'이거나 M이 산소라면, G는 U'인 것으로 조건으로 하여야 하고;
U'는 수소, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-사이클로알킬 또는 (C5-C7)-직쇄형 또는 분지쇄형 시클로알케닐, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Y 또는 Y이고;
Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이고;
Y는 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
J'는 수소, (C1-C2) 알킬 또는 벤질이고;
K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J'와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
m은 0내지 3이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 배제한다.
이러한 약학 조성물내 FKBP12에 대한 친화성을 갖는 화합물에 있어서, B'와 W는 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)인 것이 보다 바람직하다:
(ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있다];
(화학식 ⅱ)
상기 화학식(ⅱ)에서,
Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이다.
다른 바람직한 실시태양에 의하면, FKBP12에 친화성을 지닌 화학식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, 1개 이상의 B' 또는 W는 (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; 및 Ar' 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택된다.
또한, 1개 이상의 B' 또는 W는 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar'로 각각 나타내는데, 이 화학식에서,
Z는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
r은 0 내지 4 이고;
s는 0 내지 1이며;
Ar'과 R은 상기 화학식Ⅱ에서 정의한 것과 같다.
화학식Ⅱ의 또다른 대안적인 실시태양에 있어서,
1개 이상의 B' 또는 W는 Ar', Ar'-치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 Ar'-치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는데, 이 치환기는 N-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
Ar', X 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
약학 조성물에 사용된 화학식(Ⅱ)의 화합물로는, 표 2에 기되어 있고, 실시예 1에서 설명되고 있는 화학식(Ⅱ')의 화합물들이 가장 바람직하다.
이러한 조성물내 FKBP12에 대한 친화성을 지닌 화학식(Ⅱ) 화합물의 합성은, 본 발명에서 참고 인용하고 있는 PCT 특허 공개 제 WO 92/19593 호 및 제 WO 92/07858 호에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용되는 FKBP12 결합 화합물은 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"라는 용어는, 신경 돌기 과성장을 증진 또는 촉진시키는 성능을 특징으로 하는, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 에스테르와 같은 염중에 어느 하나인 화합물 또는 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 제공(간접적으로 또는 직접적으로)할 수 있는 임의의 다른 화합물, 또는 이들의 대사물질 또는 잔유물을 표기한 것이다.
약학적으로 허용 가능한 FKBP12 결합 화합물의 염을 사용한다면, 그러한 염들은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도하는 것이 바람직하다. 그러한 산 염중에는 하기 열거하는 염들을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설페이트, 시클로펜탄프로피노에이트, 디클로코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헙타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌살포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 페크티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데칸에이트. 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유한 기는 하기 열거한 시약들과 4급화시킬 수 있는데, 그러한 시약들로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페닐 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드; 및 기타가 있다. 그것에 의하여 수용성 또는 유용성, 또는 분산성 생성물을 얻는다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 FKBP12 결합 화합물은 적합한 기능성들을 부가하여 변경시킴으로써 선택적인 생물학적 특성을 강화시킬 수도 있다. 그러한 변경물은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)내로 생물학적 침투성을 증가시키고, 경구 생체 효율을 향상시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해성을 증가시키며, 대사 및 배출 속도을 변경시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성은 FKBP12에 대한 친화성 및 FKBP12 로토마제(rotomase) 활성을 억제시키는 성능과 직접적으로 관계한다. 이러한 특성들을 정량화시키기 위해서, 해당 기술분야에 공지된 여러 분석들을 사용할 수 있다. 예를 들면, 레포팅 리간드로서 표지된 FK-506을 사용하는 경쟁 LH20 결합 분석은 문헌[M. W. Harding et al., Nature, 341, pp. 758-60(1989)와 J. J. Siekierka et al., Nature, 341, pp. 755-57(1989)]에 개시되어 있다.
분석은 FKBP12 로토마제 활성의 억제를 측정하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 분석도 상기 문헌[M. W. Harding et al., Nature, 341, pp. 758-60(1989)와 J. J. Siekierka et al., Nature, 341, pp. 755-57(1989)]에 개시되어 있다. 이 분석에 있어서, 인공 기질, 즉 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드의 이성질체화는 분광학적으로 수행한다. 이 분석은 기질의 시스 형태, FKBP12, 억제제 및 키모트립신을 포함한다. 이 키모트립신은 기질의 시스 형태가 아니라 트랜스 형태로부터 p-니트로아닐리드를 절단할 수 있다. p-니트로아닐리드의 유리를 측정한다.
상기 각각의 약학 조성물내 제 2 성분으로는 신경친화성 인자가 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "신경친화성 인자"라는 용어는 신경 조직의 성장 또는 증식을 자극시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 본 출원에 사용되는 바와 같이, "신경친화성 인자"라는 용어는 본 명세서에서 기술된 FKBP12 결합 화합물뿐만 아니라 FK 506 및 라파미신을 배제한다.
다수의 신경친화성 인자는 해당 기술분야에 확인되고 있는데, 이들 인자중 어떤 것들은 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 신경친화성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 gIGF-1와 같은 절단된 인슐린의 활성 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 뇌-유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포계-유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5)을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 가장 바람직한 신경친화성 인자로는 NGF가 있다.
본 발명의 약학적으로 하용 가능한 조성물의 제 3 성분으로는 약학적으로 허용 가능한 담체가 있다. 이러한 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 인체 혈청 알부민), 완충제(예를 들면, 인산염, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨 염), 식물성 포화 지방산의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산 수소 디나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-염기화된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내, 또는 이식된 저장기를 통해 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비경구"라는 용어는 피하내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내, 두개내 주사 및 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 조성물의 주사 가능한 멸균 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 해당 기술 분야의 공지된 기술에 의하여 제제할 수 있다. 또한, 주사 가능한 멸균 제제는 비경구-허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매중의 주사 가능한 멸균 용액 및 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 매질 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 응고된 멸균 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노 또는 디-글리세라이드을 포함하는, 자극성이 적은 응고된 오일을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 천연 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 캐스타 오일, 특히 이들의 폴리옥실레이트화된 변형물 처럼, 올레인산과 같은 지방산 및 이것의 글리세라이드 유도체가 주사물의 제제에 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면 Ph. Helv 또는 유사한 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 포함하는 허용 가능한 경구 투여량의 임의 형태로 경구 투여할 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니다. 경구용 정제인 경우, 보통 사용되는 담체는 락토스와 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 전형적으로 또한 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토스와 건조된 전분을 포함한다. 경구용 수성 현탁액가 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합시킨다. 또한, 원하는 경우, 임의의 감미제, 항료 또는 착색제을 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수 있다. 실온에서는 고형이지만, 직장내 온도에서는 액상인 적합한 비-자극성 부형제를 시약과 혼합시킴으로써, 그러한 좌약을 제조할 수 있는데, 상기 고형 부형제는 직장내 온도로 말미암아 직장내에서 용융되어 약물을 유리시킬 것이다. 적합한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은, 치료의 표적부가 눈, 피부, 또는 장의 질병을 포함하는 국부 도포에 의하여 용이하게 투과할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국부적으로 투여할 수도 있다. 적합한 국부 제제는 각각의 이러한 영역 또는 기관에 대하여 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장인 경우 국부 도포는 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장제에 영향을 끼칠 수 있다. 또한, 전형적인-경피성 패치를 사용할 수도 있다.
국부 도포용 약학 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로 제제할 수 있다. 본 발명 화합물의 국부 투여용 담체는 미네랄 오일, 액상 페트롤륨, 벡색 페트롤륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴린옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제제할 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세티아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
안과용 약학 조성물은 pH 조절된 등장성 멸균 염수중의 마이크로화된 현탁액, 또는 바람직하게 pH 조절된 등장성 멸균 염수중의 용액으로서 제제할 수 있는데, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 또한, 안과용 약학 조성물은 페트롤라튬과 같은 연고로 제제할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비강 에어졸 또는 흡입에 의하여 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 해당 기술분야의 약학 제제에 대한 공지된 기술에 의하여 제조하는데, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체내 효율을 강화시키기 위한 흡착 증진제, 및/또는 다른 종래의 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
담체와 배합하여 1회 투여량 형태를 생산할 수 있는 FKBP12 결합 화합물과 신경친화성 인자의 양은 치료하고자 하는 호스트, 투약의 특정 상태에 따라 죄우될 것이다. 본 발명 약학 조성물의 2종 활성 성분은 상승작용하여 신경 돌기 과성장을 자극시킨다. 따라서, 그러한 조성물내 신경친화성 인자의 양은 신경친화성 인자만을 이용한 단일 치료에 있어서 요구되는 것 보다 적게 될 것이다. 조성물은, FKBP12 결합 단백질의 투여량을 0.01-100 mg/kg 체중/일로, 신경친화성 인자의 투여량을 0.01-100 μg/kg 체중/일로 조성물을 수취하는 환자에게 투여 할 수 있도록 제제하는 것이 바람직하다.
임의의 구체적인 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생법은 사용되는 특정 화합물, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합, 및 치료자의 판단 및 치료 받고자 하는 구체적인 질병의 심한 정도를 비롯한다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 또한, 활성 성분의 양은 조성물내 FKBP12 결합 화합물과 신경친화성 인자에 따라 좌우될 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 신경돌기 과성장을 자극시키는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 기술한 FKBP12 결합 화합물중 어느 하나를 사용하여 신경세포를 치료하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 환자의 신경돌기 과성장을 자극시키는데 사용하는데, FKBP12 결합 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한 조성물로서 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 방법에서 사용되는 FKBP12 결합 화합물은 약 0.01-100 mg/kg 체중/일이다.
대안적인 실시태양에 있어서, 신경 돌기 성장을 자극시키는 방법은 본 발명 의 약학 조성물내 함유된 것들과 마찬가지로 함유된 신경친화성 인자를 사용하여 신경세포를 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 실시태양은 FKBP12 결합 화합물과 신경친화성 약물을 단일 투여량 형태 또는 분할 복수 투여량 형태로 투여하는 단계를 포함한다. 분할 투여량 형태를 이용하는 경우, 분할 투여량 형태들은 동시적으로, 연속적으로 또는 약 5 시간 이내에 하나씩 투여할 수 있다.
본 발명의 방법은 환자의 신경돌기 과성장을 자극시키는데 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법 및 조성물은 광범위하게 다양한 질병 또는 물리적 외상에 의하여 발생하는 신경 손상을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 질병은 알츠하이머 병, 파킨스 병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경변성질병, 운동 뉴우런 질병, 좌골 좌상, 척수 손상 및 안면 신경좌상을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 발명을 보다 충분하게 이해하기 위해서, 하기 열거하는 실시예들을 예로서 설명하고자 한다. 이러한 실시예들은 예시 설명을 하기 위한 것으로 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하려고 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
실시예 1
FKBP12 결합 분석
본 발명의 조성물내에 존재하는 바람직한 FKBP12 결합 화합물에 의하여 FKBP 라토마제 활성의 억제를 분석하였다. 이 분석에서, 다양한 양들의 FKBP12 결합 화합물(0.1nM-10μM)을, FKBP12와 키모트립신의 존재하에서 시스-N-숙신닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드에 첨가하였다. FKBP12는 상기 기질의 시스 형태를 트랜스 형태로 전환시킨다. 이로 인하여, 키모트립신은 상기 기질로부터 p-니트로아닐리드를 절단한다. p-니트로아닐리드의 유리는 분광학적으로 측정하였다.이 분석에서는, 로토마제의 제 1차 반응 속도를 FKBP12 결합 화합물 농도의 함수로서 측정하여 명백한 K1값을 얻었다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 가장 바람직한 FKBP12 결합 화합물과 실험치 K1는 하기 표에 기재하였다.
(화학식 Ia)
B D n K1(μM)
벤질 페닐 1 25
벤질 페닐 2 1.5
알릴 페닐 2 8
1-나프틸 페닐 2 0.9
2-나프틸 페닐 2 7
벤질 2-메틸프로필 2 0.9
벤질 2-메톡시페닐 2 17
벤질 3-메톡시페닐 2 0.3
벤질 4-메톡시페닐 2 5
벤질 3,5-디메톡시페닐 2 2
벤질 2,6-디메톡시페닐 2 50
벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.1
벤질 4-플루오로페닐 2 4
B D n K1(μM)
벤질 3-니트로페닐 2 160
벤질 4-니트로페닐 2 160
벤질 2-피리닐 2 130
벤질 2-피리딜 N-옥사이드 2 ＞500
tert-부틸 2-퓨릴 1 200
벤질 2-퓨릴 2 3
벤질 3-인돌릴 2 25
벤질 2-티오페닐 2 0.8
E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐 페닐 2 1.5
E-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 페닐 2 6
E-3-[시스-(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐 페닐 2 0.6
E-3-[트랜스-(4-히드록시시클로헥실)-2-메틸-프로프-2-에닐 페닐 2 0.5
벤질 2-니트로벤질 2 26
수소 메톡시 2 ND
tert-부틸 메톡시 1 600
알릴 메톡시 2 190
벤질 메톡시 2 80
2-시클로헥실에틸 메톡시 2 45
3-시클로헥실프로필 메톡시 2 20
4-시클로헥실부틸 메톡시 2 6
3-시클로펜틸프로필 메톡시 2 35
E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 메톡시 2 40
E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 메톡시 2 10
E-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 메톡시 2 60
E-3-[시스-(4-히드록시시클로헥실)] -2-메틸-프로프-2-에닐 메톡시 2 70
B D n K1(μM)
벤질 시클로헥실 2 1.3
벤질 에틸 1 400
벤질 3-메톡시페닐 1 5
벤질 2-피리딜 1 300
벤질 3,4-디플루오로페닐 2 3
벤질 (E)-2-(4-메톡시페닐)-에테닐 2 1
벤질 1-히드록시-1-시클로헥실 2 1
벤질 2-나프틸 2 1.5
벤질 1-나프틸 2 1
(S)-α-메틸벤질 페닐 2 0.5
벤질 2-히드록시-2-테트라히드로피라닐 2 12
(R)-α-메틸벤질 페닐 2 1.5
벤질 3-트리플루오로메틸페닐 2 1.5
벤질 3-벤질옥시페닐 2 0.5
벤질 (E)-2-tert-부틸에테닐 2 9
벤질 2-트리플루오로메틸페닐 2 5
4-시클로헥실부틸 페닐 2 0.4
4-시클로헥실부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.04
4-페닐벤질 페닐 2 5
4-페닐벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 2 2
벤질 3-에톡시페닐 2 0.56
3-페녹시벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.018
3-페녹시벤질 페닐 2 0.09
4-페닐부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.019
4-페닐부틸 페닐 2 0.35
벤질 3-(3-프로페닐옥시)페닐 2 1
벤질 3-(2-프로폭시)페닐 2 0.5
벤질 1-메틸프로필 2 1
B D n K1(μM)
2-페닐에틸 페닐 2 1.1
6-페닐헥실 페닐 2 0.5
5-페닐펜틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.07
6-페닐헥실 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.1
6-시클로헥실헥실 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.05
4-페녹시벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.8
5-시클로헥실펜틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.09
벤질 3-(1-부톡시)페닐 2 0.36
4-페닐부틸 3-(2-프로폭시)페닐 2 0.1
4-(4-요오도페닐)부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.016
4-요오도벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 2 1.4
2-(2-나프틸)에틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.22
2-(1-나프틸)에틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.5
4-페닐부틸 4-요오도페닐 2 0.8
4-페닐부틸 3-요오도페닐 2 0.13
3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.11
3-(3-인돌릴)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.017
4-(4-메톡시페닐)부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.013
4-페닐부트-2-에닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.8
4-페닐부트-3-에닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.5
4-(4-알로카미노페닐)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.011
4-페닐프로필 1-시클로헥세닐 2 0.78
4-(4-메톡시페닐)부트-3-에닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.011
4-페닐프로필 1-플루오로-1-시클로헥실 2 0.54
4-페닐프로필 3-부톡시페닐 2 1.4
3-[3-(N-포르밀인돌릴)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.015
4-(3-인돌릴)부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.016
B D n K1(μM)
4-페닐부틸 벤질 2 0.35
4-페닐부틸 3-비페닐 2 0.04
4-페닐부틸 4-tert-부틸페닐 2 0.6
4-페닐부틸 시클로헥실 2 0.08
4-페닐부틸 시클로헥실메틸 2 0.12
4-페닐부틸 3,4-메틸렌디옥시페닐 2 0.25
4-페닐부틸 4-테트라히드로피라닐 2 0.44
4-페닐부틸 3-시클로헥실-4-메톡시-페닐 2 14
4-페닐부틸 4-(4-메톡시벤질옥시-메틸)-2-퓨릴 2 0.7
4-페닐부틸 tert-부틸 2 0.18
4-페닐부틸 에틸 2 1.6
3-(N-벤즈이미다졸릴)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.11
3-(N-퓨리닐)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.13
(S,S)-2-메틸-3-히드록시 -4-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2 0.25
(화학식 Ib)
B U n K1
벤질 3,4-메틸렌디옥시페닐 1 3
벤질 3,4-메틸렌디옥시페닐 2 3
벤질 4-메톡시페닐 1 6
벤질 4-메톡시페닐 2 4
벤질 2,5-디메톡시페닐 1 10
B U n K1
벤질 2,4,5-트리메톡시페닐 1 25
벤질 3,4,5-트리메톡시페닐 1 450
벤질 4-디메틸아미노페닐 2 20
벤질 4-니트로페닐 2 14
벤질 1-퓨릴 2 2.5
벤질 2-퓨릴 2 2.5
벤질 3-인돌릴 2 ＞60
벤질 3-피리딜 2 25
벤질 수소 2 300
벤질 페닐 2 11
(화학식 Ic)
B D J K K1(μM)
벤질 메톡시 메틸 수소 1000
벤질 메톡시 메틸 S-메틸 400
벤질 메톡시 메틸 S-이소프로필 170
에틸 메톡시 벤질 수소 ＞1200
tert-부틸 메톡시 에틸 S-메틸 ＞400
(화학식 Id)
B U J K K1(μM)
벤질 4-메톡시페닐 메틸 S-메틸 80
벤질 4-메톡시페닐 메틸 S-이소프로필 30
벤질 3,4-메틸렌디옥시페닐 메틸 S-메틸 50
벤질 3,4-메틸렌디옥시페닐 수소 S-메틸 60
(화학식 Ⅱ')
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
2 1 0 3-(피리딘-2-일)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 95.
3 2 0 3-페닐프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 1.
4 2 0 3-페녹시페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 220.
5 2 0 페닐 3-페녹시페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 4,000.
6 2 0 페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 80.
7 2 0 2-(피리딘-3-일)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 3.
8 2 0 E-3-[트랜스-(4-히드록시시클로-헥실)]-2-메틸-에트-2-에닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 27.
9 2 0 3-(피리딘-3-일)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 0.5
10 2 0 벤질 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 32.
11 2 0 벤질 3-(인돌-3-일)프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 24.
12 2 0 2-페닐에틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 83.
13 2 0 2-(4-메톡시-페닐)에틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 3.5
14 2 0 2-(4-메톡시-페닐)에틸 3-페닐프로필 페닐 270.
15 2 0 3-(N-벤즈이미다졸릴)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
16 2 1 벤질 2-페닐에틸 3,4,5-트리메톡시페닐 57.
17 2 0 3-(4-메톡시-페닐)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 3.
18 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-페닐프로필 페닐 56.
19 2 0 3-(피리딘-2-일)-프로필 3-페닐프로필 페닐 50.
20 2 0 3-(피리딘-2-일)-프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 6.5
21 2 0 3-(피리딘-2-일)-프로필 3-페닐프로필 tert-부틸 36.
22 2 0 3-(피리딘-3-일)프로필-N-옥사이드 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 7.
23 2 0 3-인-(7-아자인돌릴)-프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 9.
24 2 0 3-(피리딘-3-일)프로필 3-(4-메톡시-페닐)-프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
25 2 0 3-(N-퓨리닐)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2.2
26 2 0 3-(4-히드록시-메틸페닐)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 4.
27 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-페닐프로필 3-벤질옥시페닐 15.
28 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-페닐프로필 3-알릴옥시페닐 11.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
29 2 0 3-(피리딘-3-일)프로필 3-페닐프로필 3-이소프로폭시페닐 2.
30 2 0 3-(티오펜-2-일)-프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 4.
31 2 0 3-(4-카르복시페닐)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2.
32 2 0 3-페닐부틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 20.
33 2 0 2-히드록시메틸페닐 3-페닐프로필 3,4,6-트리메톡시페닐 89.
34 2 0 2-알릴옥시페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 150.
35 2 0 3-(3-히드록시메틸페닐)프로필 2-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 1.
36 2 0 3-(3-카르복시페닐)프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 4.
37 2 0 3-히드록시메틸페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 6.8
38 2 0 2-히드록시페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
39 2 0 피리딘-3-일 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
40 2 0 3-(티오펜-2-일)-프로필 4-페닐부틸 3,4,5-트리메톡시페닐 1,100.
41 2 0 5-페닐펜틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 45.
42 2 0 3-알릴옥시프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
43 2 0 3-[4-(N,N-디메틸아민-카보닐)-페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
44 2 0 3-[4-(모르폴린-4-카보닐)페닐] -프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 6.
45 2 0 4-알릴옥시부틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 7.
46 2 0 3-알릴옥시-프로프-1-이닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
47 2 0 3-[4-(피페리딘-1-카보닐)페닐]-프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 7.
48 2 0 5-알릴옥시노닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
49 2 0 메틸 3,5-비스(벤질옥시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 3,400.
50 2 0 2-알릴옥시에틸 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 11.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
51 2 0 3-알릴옥시-(E)-프로프-1-이닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2.8
52 2 0 3-[3-(모르폴린-4-카보닐)페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 1.5
53 2 0 데크-9-에닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
54 2 0 3-[4-(N-벤질-아민카보닐)-페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 1.6
55 2 0 3-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2.4
56 2 0 3-(모르폴린-4-카보닐)페닐- 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 6.1
57 2 0 3-[4-(1-메틸-피페라진-4-카보닐)페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 5.6
58 2 0 3-[4-(1-벤질-피페라진-4-카보닐)페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 30.
59 2 0 3-[3-(N-벤질-아민-카보닐)페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 40.
60 2 0 3-[4-(N-피리딘-2-일아민카본-일)-페닐]프로필 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 2.
61 2 0 피리딘-3-일 3-(피리딘-3-일)-프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 10.
62 2 0 프로프-2-에닐 3,4-비스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 62.
63 2 0 피리딘-3-일 3-(피리딘-4-일-메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 13.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
64 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 1.4
65 2 0 3-페닐프로필 3,4-비스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 4.1
66 2 0 메틸 3,4-비스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 35.
67 2 0 3-페닐프로필 2,3,4-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 46.
68 2 0 3-페닐프로필 3-(모르폴린-4-카보닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2.
69 2 0 메틸 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 36.
70 2 0 3-페닐프로필 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
71 2 0 메틸 3,5-비스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 14.
72 2 0 3,4-비스(피리딘-4-일메톡시)페닐 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐 12.
73 2 0 메틸 3,5-비스-(피리딘-4-일메톡시)-4-메틸-페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 36.
74 2 0 에틸 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 18.
75 2 0 3,4,5--트리스(피리딘-4-일메톡시)페닐 에틸 3,4,5-트리메톡시페닐 12.
76 2 0 프로프-2-에닐 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 14.
77 2 0 메틸 3,4,6-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4-디메톡시페닐 24.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
78 2 0 에테닐 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 73.
79 2 0 3,4,5-트리스(피리딘-4-일메톡시)페닐 에테닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2.3
80 2 0 프로필 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일- 메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 17.
81 2 0 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
82 2 0 메틸 3,4,5-트리스-(티오펜-3-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 ＞5000
83 2 0 3,4,5-트리스-(티오-펜-3-일메톡시)-페닐 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐 ＞1000
84 2 0 메틸 2-이소프로폭시-3,4-비스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 54.
85 2 0 2-이소프로폭시-3,4-비스-(피리딘-4-일-메톡시)페닐 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐 3.5
86 1 0 메틸 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 280.
87 1 0 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐 360.
88 2 0 메틸 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 19.
89 2 0 벤질옥시메틸 벤질옥시페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 5.
90 2 0 메틸 3,4,5-트리스-(벤질옥시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 2,600.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
91 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-3-일-카보닐)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 24.
92 2 0 3-(피리딘-3-일-카보닐)페닐 3-페닐프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 9.
93 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-메톡시)페닐 3,4-디메톡시페닐 7.5
94 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 4-벤질옥시-3,5-디메톡시페닐 25.
95 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 4-알릴옥시-3,5-디메톡시페닐 3.6
96 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3-벤질옥시-4-메톡시페닐 25.
97 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3-알릴옥시-4-메톡시페닐 17.
98 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3-[3-페닐-(E)-프로프-2-에닐]-4-메톡시페닐 380.
99 2 0 3-페닐프로필 4-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 4-벤질옥시-3,5-디-메톡시페닐 15,000.
100 2 0 3-페닐프로필 4-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3-벤질옥시-4-메톡시페닐 ＞5000
101 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
102 2 0 3-페닐프로필 3-(피리딘-4-일-카보닐)페닐 3,4-디메톡시페닐 ND
103 2 0 3-페닐프로필 페닐 3-벤질옥시-4-메톡시페닐 24,000.
104 2 0 3-페닐프로필 페닐 4-벤질옥시-3,5-디메톡시페닐 1,700.
105 1 0 3-(피리딜-3-일)-프로필 3-페닐프로필 tert-부틸 340.
cpd. n m B' W Ar' K1(nM)
106 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-(피리딘-3-일)-프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 3.7
107 1 0 벤질옥시메틸 벤질옥시메틸 3,4,5-트리메톡시페닐 75,000.
108 1 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-(피리딘-3-일)-프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 89.
109 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-(피리딘-3-일)-프로필 이소프로필 1,500.
110 2 0 3-(피리딘-3-일)- 3-(피리딘-3-일)- 티오펜-2-일 ND
111 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로필 3-(피리딘-3-일)-프로필 3,4-메틸렌-디옥시-페닐 ND
112 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로프-2-이닐 3-(피리딘-3-일)-프로프-2-이닐 3,4-메틸렌-디옥시페닐 ND
113 2 0 3-(피리딘-3-일)-프로프-2-이닐 3-(피리딘-3-일)-프로프-2-이닐 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
114 2 0 3-(피리딘-2-일)-프로필 3-(피리딘-2-일)-프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 ND
115 2 0 이소프로필 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 3,4,5-트리메톡시페닐 0.39
116 2 0 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 이소프로필 3,4,5-트리메톡시페닐 13.
118 2 0 3,4,5-트리스-(피리딘-4-일메톡시)페닐 프로프-2-에닐 3,4,5-트리메톡시페닐 12.
실시예 2
PC 배양액내 신경돌기 과성장의 분석
본 발명에 사용되는 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성을 측정하기 위해서, 분석은 문헌[W. E. Lyons et al., Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 3191-95(1994)]에 따라서 실시하였다.
10%의 열-불활성화된 말 혈청(HS)과 5%의 열-불활성화된 소 태반 혈청(FBS)을 추가한 Dulblecco's modified Eagle medium(DMME)에 PC 쥐 크롬친화성세포종 세포를 넣어 37℃와 5% CO2로 유지하였다. 이어서, 5 μg/cm2의 쥐 꼬리 콜라겐으로 도포되고 부착되어 있는 35 mm의 배양 웰당 105개로 세포를 평판 배양시켰다. 이어서, 상기 매질을 DMME + 2%의 HS와 1%의 FBS, NGF(1-100 ng/ml) 및 다양한 농도의 FKBP12 결합 화합물(0.1nM-10μM)로 교환하였다. 대조군 배양은 FKBP12 결합 화합물이 없는 NGF로 투여하였다.
본 발명에 사용되는 FKBP12 결합 화합물은 신경 돌기 과성장에 있어서 대조군 배양보다 더 현저하게 증가하였다.
실시예 3
배측 근 신경절 배양내 신경돌기의 분석
본 발명에 사용되는 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성을 직접적으로 측정할 수 있는 다른 방식으로는 문헌[W. E. Lyons et al., Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 3191-95(1994)]에 기술된 배측 근 신경절 배양(Dorsal Root Ganglia Culture)분석이 있다.
이 분석에 있어서, 배측 근 신경절을 16일된 쥐 배(embryos)로부터 절단하고, 콜라겐-도포된 35 mm의 디쉬에 넣어서 37℃와 5% CO2환경에서 N2매체를 사용하여 배양하였다. 이어서, 이 감각 신경절을 다양한 농도의 NGF(1-100 ng/ml) 및 FKBP12 결합 화합물(0.1nM-10μM)로 처리하였다. 신경절을 상 대조 현미경하에서 2 일 간격으로 관찰하고 축삭 길이를 측정였다. 대조군 배양은 FKBP12 결합 화합물을 결핍시키거나 FKBP12 결합 화합물 및 NGF를 결핍시킨 것이다.
본 발명에 사용되는 FKBP12 결합 화합물은, NGF의 존재 및 부재하에서 FKBP12 결합 화합물을 결핍시킨 대조군 배양보다 신경돌기 과성장을 현저하게 증가시켰다.
본 발명의 여러 실시태양을 전술하였지만, 본 발명의 기본 구성을 변화시켜서 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시태양을 제공할 수 있다는 것은 명백하다. 그러므로, 본 발명의 영역은 실시예의 방식으로 전술된 특정 실시태양보다 이후에부과된 청구항에 의하여 한정할 수 있는 것으로 이해해야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 a), b) 및 c)을 포함하는 약학 조성물:
    a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체;
    b) 신경친화성 인자; 및
    c) 약학적으로 적합한 담체:
    화학식 I
    상기 화학식(I)에서,
    A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
    B는 수소, CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 ( C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐, 또는 하기 화학식(ⅰ)이고;
    (화학식 ⅰ)
    상기 화학식(ⅰ)에서,
    L과 Q는 각각 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고;
    T는 Ar 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 시클로헥실인데, 이 치환기는 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬 또는 O-(C2-C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 내지 3개의 치환기를 갖는데, 이 치환기는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    다시 상기 화학식(I)에서,
    D는 U이고;
    E는 산소 또는 CH-U인데, 이것은 D가 수소라면 E는 CH-U이거나 E가 산소라면 D는 산소가 아니라는 것을 조건으로 하여야 하고;
    각각의 U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, 2-인도릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2치환기를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
    탄소 1번 위치의 화학적 구조 형태는 R 또는 S 형태이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 산소이고;
    J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며;
    탄소 1번 위치에서 화학적 구조 형태는 S 형태인 것인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고;
    E는 CH-U이며;
    U는 디메틸아미노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 니트로페닐, 퓨릴, 인돌릴, 피리딜, 또는 메틸렌디옥시페닐인 것인 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고;
    E는 산소이고;
    B는 벤질, 나프틸, tert-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(4-히드록시페닐) 2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트랜스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸로프로필, E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 또는 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐이며;
    D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 퓨릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리메톡시페닐 또는 디메톡시페닐인 것인 조성물.
  5. 하기 a), b) 및 c)를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물:
    a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체;
    b) 신경친화성 인자; 및
    c) 약학적으로 적합한 담체:
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식(Ⅱ)에서,
    A'는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
    B'와 W은 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)이고;
    (ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 ( C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있는데, 상기 NR중의 R은 수소, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4)-가교 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 가교는 고리를 형성하는 상기 헤테로원자-함유한 사슬의 질소 원자와 탄소원자 사이에서 형성되며, 상기 고리는 Ar' 기에 선택적으로 융합된다];
    화학식 ⅱ
    상기 화학식(ⅱ)에서,
    Q'는 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고;
    T'는 Ar' 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 5-7원 시클로알킬인데, 이 치환기는 옥소, 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬, 및 O-(C2-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar'은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 방향족 기; 또는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로고리 방향족이고;
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복시, N-[(C1-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    상기 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,3-디메틸이속사조일, 이속사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 피리미딜이고; q는 0 내지 2이고;
    다시 상기 화학식(Ⅱ)에서,
    G는 U'이고;
    M은 산소 또는 CH-U'인데, 이것은 G가 수소라면, M은 CH-U'이거나 M이 산소라면, G는 U'인 것으로 조건으로 하여야 하고;
    U'는 수소, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-사이클로알킬 또는 (C5-C7)-직쇄형 또는 분지쇄형 시클로알케닐, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Y 또는 Y이고;
    Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이고;
    Y는 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    J'는 수소, (C1-C2) 알킬 또는 벤질이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J'와 K는 함께 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
    m은 0내지 3이고;
    상기 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 배제한다.
  6. 제 6 항에 있어서,
    B'와 W는 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)인 조성물:
    (ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있다];
    화학식 ⅱ
    상기 화학식(ⅱ)에서,
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이다.
  7. 제 5 항에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; 및 Ar' 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar'로 각각 나타내는데, 이 화학식에서,
    Z는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    r은 0 내지 4 이고;
    s는 0 내지 1인 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 Ar', Ar'-치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 Ar'-치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는데, 이 치환기는 N-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴린노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 조성물.
  10. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 신경친화성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 절단된 인슐린의 활성 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 뇌-유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포계-유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5)으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 신경친화성 인자가 NGF인 조성물.
  12. FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 신경친화성 양을 함유한 조성물과 신경 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 신경 세포내 신경 돌기 성장을 자극시키는 방법:
    화학식 I
    상기 화학식(I)에서,
    A는 O, NH, 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
    B는 수소, CHL-Ar, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5-C7)-시클로알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 또는 Ar 치환된 ( C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐, 또는 하기 화학식(ⅰ)이고;
    화학식 ⅰ
    상기 화학식(ⅰ)에서,
    L과 Q는 각각 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고;
    T는 Ar 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 시클로헥실인데, 이 치환기는 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬 또는 O-(C2-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 내지 3개의 치환기를 갖는데, 이 치환기는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    다시 상기 화학식(I)에서,
    D는 U이고;
    E는 산소 또는 CH-U인데, 이것은 D가 수소라면 E는 CH-U이거나 E가 산소라면 D는 산소가 아니라는 것을 조건으로 하여야 하고;
    각각의 U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-((C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, 2-인도릴, 3-인돌릴, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2치환기를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
    탄소 1번 위치의 화학적 구조 형태는 R 또는 S 형태이다.
  13. 제 12 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기 화합물에 있어서,
    A는 산소이고;
    J는 수소 또는 C1 또는 C2 알킬이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며;
    탄소 1번 위치에서 화학적 구조 형태는 S 형태인 것인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기 화합물에 있어서,
    J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고;
    E는 CH-U이며;
    U는 디메틸아미노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 니트로페닐, 퓨릴, 인돌릴, 피리딜, 또는 메틸렌디옥시페닐인 것인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기 화합물에 있어서,
    J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고;
    E는 산소이고;
    B는 벤질, 나프틸, tert-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(4-히드록시페닐) 2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트랜스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸로프로필, E -3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 또는 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐이며;
    D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 퓨릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리메톡시페닐 또는 디메톡시페닐인 것인 방법.
  16. FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 신경친화성 양을 함유한 조성물과 신경 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 신경 세포내 신경 돌기 성장을 자극시키는 방법:
    화학식 Ⅱ
    상기 화학식(Ⅱ)에서,
    A'는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1-C4 알킬)이고;
    B'와 W은 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)이고;
    (ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 ( C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있는데, 상기 NR중의 R은 수소, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4)-가교 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 가교는 고리를 형성하는 상기 헤테로원자-함유한 사슬의 질소 원자와 탄소원자 사이에서 형성되며, 상기 고리는 Ar' 기에 선택적으로 융합된다];
    화학식 ⅱ
    상기 화학식(ⅱ)에서,
    Q'는 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고;
    T'는 Ar' 또는 3과 4번 위치에 치환기를 갖는 치환된 5-7원 시클로알킬인데, 이 치환기는 옥소, 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬, 및 O-(C2-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar'은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 방향족 기; 또는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로고리 방향족이고;
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복시, N-[(C1-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    상기 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,3-디메틸이소옥사조릴, 이속사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 피리미딜이고; q는 0 내지 2이고;
    다시 상기 화학식(Ⅱ)에서,
    G는 U'이고;
    M은 산소 또는 CH-U'인데, 이것은 G가 수소라면, M은 CH-U'이거나 M이 산소라면, G는 U'인 것으로 조건으로 하여야 하고;
    U'는 수소, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-사이클로알킬 또는 (C5-C7)-직쇄형 또는 분지쇄형 시클로알케닐, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Y 또는 Y이고;
    Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이고;
    Y는 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    J'는 수소, (C1-C2) 알킬 또는 벤질이고;
    K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이고; 또한 J'와 K는 함께 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로고리를 형성하며;
    m은 0내지 3이고;
    상기 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 배제한다.
  17. 제 16항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기 화합물에 있어서,
    B'와 W는 각각 하기 (ⅰ) 또는 화학식(ⅱ)인 것인 방법:
    (ⅰ) 수소, Ar', (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[각 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기중 어느 하나는 O, S, SO, SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 치환될 수 있다];
    화학식 ⅱ
    상기 화학식(ⅱ)에서,
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있는데, 이 치환기는 수소, 할로겐, 히드록시, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;
    Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로고리 방향족이다.
  18. 제 16 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기화합물에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐; 및 Ar' 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것인 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기 화합물에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar'로 각각 나타내는데, 이 화학식에서,
    Z는 O, S, SO, SO2, N, 및 NR로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    r은 0 내지 4 이고;
    s는 0 내지 1인 것인 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, FKBP12에 친화성을 갖는 상기화합물에 있어서,
    1개 이상의 B' 또는 W는 Ar', Ar'-치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar'-치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
    Ar'은 1 개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는데, 이 치환기는 N-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C5)-알킬 또는 (C2-C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴린노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 것인 방법.
  21. 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 방법이 신경세포를 신경친화성 인자와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 21에 있어서, 상기 신경친화성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 절단된 인슐린의 활성 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 뇌-유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포계-유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5)으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 신경친화성 인자가 NGF인 방법.
  24. 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,
    알츠하이머 병, 파킨스 병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경변성질병, 운동 뉴우런 질병, 좌골 좌상, 척수 손상 및 안면 신경좌상으로부터 고통을 받거나 고통을 받고 있는 환자를 치료하는데 사용되는 방법.
  25. 제 21 항에 있어서,
    알츠하이머 병, 파킨스 병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경변성질병, 운동 뉴우런 질병, 좌골 좌상, 척수 손상 및 안면 신경좌상으로부터 고통을 받거나 고통을 받고 있는 환자를 치료하는데 사용되는 방법.
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