PL185798B1 - Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12

Info

Publication number
PL185798B1
PL185798B1 PL96328723A PL32872396A PL185798B1 PL 185798 B1 PL185798 B1 PL 185798B1 PL 96328723 A PL96328723 A PL 96328723A PL 32872396 A PL32872396 A PL 32872396A PL 185798 B1 PL185798 B1 PL 185798B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
alkenyl
pyridyl
Prior art date
Application number
PL96328723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328723A1 (en
Inventor
David M. Armistead
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23930232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185798(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL328723A1 publication Critical patent/PL328723A1/xx
Publication of PL185798B1 publication Critical patent/PL185798B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

1 Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neuiytów zawierajaca skladnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze jako skladnik aktywny obejmuje: neurotroficzna ilosc zwiazku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I). lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze: A oznacza O, NH lub N-(C 1-C4 alkil); B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C 2-C 6)-alkenyl, (C 5-C 7)-cykloalkil, (C 5-C 7)-cykloalkenyl lub (C 1-C 6)-alkil lub (C 2-C 6)-alkenyl podstaw iony Ar, a lb o .................... 7 Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierajaca skladnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze jako skladnik aktywny obejmuje: neurotroficzna ilosc zwiazku z powinowactwem wobec FKBP 12, przedstawionego wzorem (II)- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze. A' oznacza CH2, tlen, NH lub N -(C1-C4)-alkil, B' 1 W niezaleznie oznaczaja (1 ), wodór, Ar', prosty lub rozgaleziony (C1-C10)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C2-C10)-alkenyl lub .... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12. Kompozycje obejmują neurotroficzną ilość związku, który wiąże się z białkiem wiążącym FK-506 (FKBP) oraz czynnik neurotroficzny, taki jak czynnik wzrostu nerwu NGF. Kompozycje według wynalazku można stosować do regeneracji uszkodzeń komórek nerwowych spowodowanych chorobą bądź urazem fizycznym.
Immunofiliny stanowią rodzinę rozpuszczalnych białek, pośredniczących w działaniu leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A, FK506 i rapamycyna. Szczególnie interesująca jest immunofilina 12 kDA, białko wiążące FK506 (FKBP 12). FKBP 12 wiąże FK-506 i rapamacynę, co prowadzi do zahamowania aktywacji i proliferacji limfocytów T. Co ciekawe, mechanizmy działania FK-506 i rapamycyny są różne. Patrz, S.H. Solomon i in., Naturę Med., 1, strony 32-37 (1995).
FK-506 wiążę się z FKBP 12, a wytworzony kompleks wiąże się z kalcyneuryną będąca cytoplazmatyczną fosfatazą, hamując ją jednocześnie. Aktywność fosfatazy kalcyneuryny jest konieczna do defosforylowania i translokacji do jądra czynnika transkrypcji NF-AT. NF-AT powoduje aktywację genu interleukiny-2, która z kolei jest związana z proliferacją limfocytów T.
Z drugiej strony, kompleks rapamycyna-FKBP12 jest związany z białkiem o nieznanej funkcji, określanym RAFT1/FRAP. Ten potrójny kompleks jest znany z hamowania różnych kinaz w komórkach (tj., p70S6, p34cdc2, cdk2), które są konieczne do postępu cyklu komórkowego w limfocytach T. Rapamacyna jest również znana jako silny antagonista FK-506, głównie z uwagi na działanie jako inhibitor kompetytywny wobec wiązania FKBP 12.
Odkryto ostatnio, że FKBP odgrywa inne ważne role w organizmie. Stwierdzono, że FKBP 12 tworzy kompleks z kanałami jonowymi wapnia wewnątrzkomórkowego - receptorem ryanodyny (RyR) i receptorem 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3R) . [T. Jayaraman i in., J. Biol. Chem., 267, strony 9474-77 (1992); A. M. Cameron i in,. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, strony 1784-44 (1995), wspomagając stabilizowanie uwalniania wapnia. Receptor ryanodyny znaleziono w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, mózgu i innych pobudliwych tkankach. IP3R pośredniczy w uwalnianiu wapnia wewnątrzkomórkowego, wywołanego przez hormony i neuroprzekaźniki, które działają na powierzchni komórki aktywując fosfolipazę C i wytwarzając 1,4,5-trifosfatazę inozytolu (IP3). Większość IP3R jest związana z siateczką endoplazmatyczną ale część może występować na powierzchni komórki i pośredniczyć w napływie wapnia do komórek.
Zarówno dla RyR, jak i IP3R, wykazano, że FK506 i rapamycyna są zdolne do oddzielenia RKBP12 od receptora. W każdym przypadku „oddzieranie” FKBP 12 prowadzi do zwiększonego przeciekania kanałów wapniowych i niższych stężeń wapnia wewnątrzkomórkowego.
Następną rolą FKBP 12 jest regulowanie rozrostu neurytów w komórkach nerwowych. W. E. Lyons i in. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 strony 3191-95 (1994)] wykazali, że FK506 oddziaływuje synergistycznie z czynnikiem wzrostowym nerwu (NGF) w stymulowaniu odrastania neurytu w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma. Interesujący jest fakt, że rapamycyna nie hamuje wpływu FK-506 na odrastanie neurytów, ale raczej sama działa neurotroficznie, wykazując efekt addytywny z FK-506. FK-506 wykazała podobne neurotroficzne działanie w zwojach czuciowych, ale działanie to zostało zablokowane przez rapamycynę.
185 798
Takie wyniki zaprowadziły autorów do przypuszczeń, że działanie neurotroficzne FK506 jest wzmocnione poprzez skompleksowanie jego z FK-BP12 i kalcyneuryną i poprzez zahamowanie aktywności fosfatazy kalcyneuryny. Alternatywnie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że FK-506 działa drogą mechanizmu „oddzierania”, tak jak w przypadku usuwania FKBP12 z RyR i IP3R.
Z uwagi na szeroki wachlarz zaburzeń, które można leczyć przez stymulowanie rozrostu neurytów i w związku z faktem, że znanych jest stosunkowo niewiele związków wiążących się z FKBP-12 i wykazujących takie własności, nadal istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe, neurotroficzne, wiążące się z FKBP12 związki.
Zgłaszający rozwiązali powyższy problem, stwierdzając, że dwa rodzaje opracowanych już uprzednio nowych związków, które wiążą się zFKBP12, wykazują również aktywność neurotroficzną. W publikacji zgłoszenia patentowego PCT WO 92/19593 i WO 94/07858 zgłaszający opisał serię acylowanych pochodnych aminokwasów, które wiążą się z FKBP12, a inną serię ligandów FKBP12 w patentach USA 5,192,773 1 5,330,993 oraz w publikacji zgłoszenia PCT WO 92/00279. Każda z tych serii związków stymuluje rozrost neurytów w obecności egzogennego lub endogennego NGF.
Ujawnione kompozycje zawierają związek wybrany z jednego z dwu opisanych powyżej typów oraz czynnik wzrostu nerwu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera:
a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);
B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (C1 -C6)-alkil lub (C2-C6)-alkenyl podstawiony Ar, albo;
w którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;
T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(Cl-C4)-alkil i O-(C2-C4)alkenyl;
przy czym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnika
185 798 mi wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), Obenzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl, a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;
i w którym (A):
D oznacza U;
E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
i w którym J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; lub J i K razem tworzą 7-członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
lub w którym (B):
D oznacza wodór;
E oznacza CH-U;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil; [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
lub w którym (C):
D oznacza U;
E oznacza O;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(C1 -C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l-propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;
gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niż metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl;
lub w którym (D):
D oznacza U;
E oznacza O;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenył, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)
185 798 alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy:
A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;
a Ar oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
wówczas B ma znaczenie inne niż:
i) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2-furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloalkilem;
b) czynnik neurotroficzny; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Bardziej korzystnie, w kompozycjach farmaceutycznych stosuje się związek o powinowactwie wobec FKBP12, w którym:
A oznacza tlen; J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil; K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl; a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S. W powyższych korzystnych związkach, gdy J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl, E oznacza CH-U, U korzystnie oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
W powyższych korzystnych związkach, gdy J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2, a E oznacza tlen:
B korzystnie oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4-hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metyloprop-2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksy-fenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; a
D korzystnie oznacza fenyl, metoksyfenyl, cyldoheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze (I), które są użyteczne w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku, są związki o wzorach la, Ib, Ic i Id, wymienione odpowiednio w tabelach la do Id, zamieszczonych w przykładzie 1.
Syntezę związków o wzorze (I) wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 w takich kompozycjach opisano w patentach USA 5,192,773 i 5,330,993 i w publikacji zgłoszenia PCT WO 92/00278, których ujawnienia powołano tutaj jako literaturę.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna, która zawiera:
a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12, przedstawionego wzorem (Π):
G (Π)
185 798 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;
B' i W niezależnie oznaczają:
(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione A?, przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,
R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo (ii) τ'
w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;
T' oznacza AT lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;
przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl; 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksa-diazolil, 1,2, 3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
przy czym Ar' ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenył, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cł-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2C5)-alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolmokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-OX oraz CH=CH-X;
185 798 gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;
i w którym G oznacza U';
M oznacza tlen albo CH-U';
pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza H;
przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;
gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidyny!, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]-tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinoliny!, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, alo-ydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
w którym m oznacza 0-3;
przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I);
oraz w którym (A):
J' oznacza wodór, (Cl-C2)-ałkil lub benzyl;
K' oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenylo-etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetylo-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;
gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;
lub w którym (C):
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
185 798 lub w którym (D):
Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, Ntiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X i CH=CH-X;
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
lub w którym (E):
M oznacza CH-U';
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; albo
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór, i pod warunkiem, że gdy M oznacza tlen;
A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
G oznacza (Cl-C6)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; a
Y oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-furyl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:
i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;
ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem;
b) czynnik neurotroficzny; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związki o wzorze (Π) wykluczająjakikolwiek ze związków o wzorze (I).
Bardziej korzystnie, w kompozycjach farmaceutycznych w związku o powinowactwie wobec FKBP12:
B' i W niezależnie oznaczają:
(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo
185 798
(ϋ)
Ar' może zawierać jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl; a
Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-faryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl. (
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem, w związku o powinowactwie wobec FKBP12, przedstawionym wzorem (Π):
co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
Alternatywnie, co najmniej jeden spośród B' i W niezależnie jest przedstawiony wzorem -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', w którym:
Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;
r oznacza 0-4;
s oznacza 0-1; a
Ar' i R mają znaczenia jak podane wyżej dla wzoru Π.
W jeszcze innym alternatywnym wykonaniu, we wzorze Π co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-ałkenyl lub alkinyl podstawione Ar';
przy czym Ar' jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;
a Ar', X i q mają uprzednio podane znaczenia.
Najbardziej korzystnie, stosowane w kompozycjach farmaceutycznych związki o wzorze (Π) są wybrane spośród związków o wzorze (Π') wymienionych w tabeli 2, zamieszczonej w przykładzie 1.
Syntezę związków o wzorze Π opisano szczegółowo w publikacjach dokonanych przez Zgłaszającego zgłoszeń PCT WO 92/19593 iWO 94/07858, których ujawnienia powołano tutaj jako literaturę.
185 798
W zakres związków wiążących FKBP12 stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tych związków. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” odnosi się do każdej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli takiego estru związku według wynalazku lub dowolnego innego związku, która po podaniu pacjentowi, dostarcza mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku lub jego metabolitu lub reszty, które charakteryzują się zdolnością do promowania lub zwiększania odrostu neurytów.
Gdy stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne sole związków wiążących FKBP12, korzystnie są to sole pochodzące od nieorganicznych lub organicznych kwasów i zasad. Spośród soli z kwasami wymienić można następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglikonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glikoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, j odo wodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole z zasadami obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itd. Również grupy zawierające zasadowy azot można czwartorzędować przy użyciu środków takich jak halogenki niższego alkilu ,takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilu, takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorek, bromek i jodek decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aralkilu, takie jak bromek benzylu i fenetylu i inne.
W ten sposób otrzymuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub w oleju.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związków o wzorach (I) i (Π) określonych powyżej do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych.
Stosowane w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku związki wiążące FKBP12 można również modyfikować poprzez dołączanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu poprawienia selektywnych własności biologicznych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują sposoby poprawiające przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), sposoby poprawiające dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększające rozpuszczalność w celu umożliwienia podawania na drodze iniekcji, zmianę metabolizmu i zmianę szybkości wydalania .
Neurotroficzne działanie związków wiążących FKBP12 według wynalazku jest bezpośrednio związane z ich powinowactwem wobec FKBP12 i zdolnością do hamowania aktywności rotomazy FKBP12. W celu ocenienia tych własności można przeprowadzić kilka znanych w technice badań. Przykładowo, Harding i in., Naturę, 341, strony 758-60 (1989) oraz JJ. Siekierka i in. Naturę, 341, strony 755-57 (1989) opisali badania kompetytywnego wiązania LH20 przy użyciu znakowanego FK-506 jako ligandu reporterowego.
Korzystnie, stosując takie badanie mierzy się zahamowanie aktywności rotomazy FKBP12. Badanie takie opisali również M.W. Harding i in., supra, oraz J.J. Siekierka i in., supra. W badaniu tym izomeryzację sztucznego substratu - N-sukcynylo-Ala-Ala-Pro-Phe-pnitroanilidu - prowadzi się spektrofotometrycznie. Badanie obejmuje postać cis substratu, FKBP12, inhibitor i chymotrypsynę. Chymotrypsyna jest zdolna do odszczepienia pnitroanilidu od postaci trans substratu, ale nie od postaci cis. Dokonuje się pomiaru uwolnienia p-nitroanilidu.
Drugim składnikiem każdej z opisanych powyżej kompozycji jest czynnik neurotroficzny. Stosowane tu określenie „czynnik neurotroficzny” odnosi się do związków, które są zdolne do stymulowania wzrostu lub proliferacji tkanek nerwowych.
W rozumieniu niniejszego zgłoszenia określenie „czynnik neurotroficzny” nie obejmuje opisanych tu związków wiążących FKBP12, jak również FK-506 i rapamycyny.
185 798
W technice znanych jest wiele czynników neurotroficznych i każdy z nich może być stosowany w kompozycjach według wynalazku. Takie czynniki neurotroficzne obejmują, ale nie wyłącznie, czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF1) i jego aktywne okrojone pochodne, takie jak gIGF-1, kwasowy i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF i bFGF, odpowiednio), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofmę 4/5 (NT-4/5). Najkorzystniejszym czynnikiem neurotroficznym w kompozycjach według wynalazku jest NGF.
Trzecim składnikiem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które można stosować w kompozycjach obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, koloidalną krzemionkę, trikrzemian magnezu, poliwynylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdychanie na drodze rozpylania, domiejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionych zbiorników. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórnej, dożylnej, domięśniowej, donaczyniowej, domaziówkowej, domostkowej, dooponowej, dowątrobowej, do zmienionego chorobowo miejsca i doczaszkowej. Korzystnie kompozycje podaje się doustnie, dootrzewnowo i dożylnie.
Sterylne, nadające się do wstrzyknięć postaci użytkowe kompozycji według wynalazku mogą być wodnymi lub olejowymi zawiesinami. Zawiesiny takie wytwarza się zgodnie ze znanymi w technice sposobami, stosując odpowiednie środki dyspergujące, zwilżające lub zawieszające. Sterylne nadające się do wstrzyknięć preparaty mogą być również w postaci sterylnych, nadających się do iniekcji roztworów lub zawiesin w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalnymi rozcieńczalnikami i rozpuszczalnikami, które można stosować, są woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek zawieszający korzystnie stosuje się sterylne, ciekłe oleje. W tym celu można zastosować każdy łagodny ciekły olej, łącznie z syntetycznymi mono-lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć nadają się również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek, olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanych wersjach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą ponadto zawierać jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak Ph. Helv., lub podobny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w każdej nadającej się do podawania doustnego postaci użytkowej obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego stosuje się zwyczajne nośniki, obejmujące laktozę i skrobię kukurydzianą. Typowo dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego nadającymi się do stosowania rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego stosuje się wodne zawiesiny, składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące, smakowo-zapachowe i barwiące.
Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Czopki takie wytwarza się przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiednią niedrażniącą substancją pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, tak więc stopi się tam, uwalniając lek. Takie substancje pomocnicze obejmują masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
185 798
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać miejscowo, zwłaszcza, gdy cel leczenia stanowią obszary lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, na przykład przy chorobach oczu, skóry lub dolnych odcinków przewodu pokarmowego. Dla każdego z tych obszarów bądź narządów łatwo można wytworzyć odpowiednie kompozycje farmaceutyczne.
Przy podawaniu miejscowym do dolnych odcinków przewodu pokarmowego stosuje się kompozycje w postaci czopków doodbytniczych (patrz powyżej) lub w postaci wlewów. Można również stosować miejscowe przezskóme plastry.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania miejscowego można sporządzać w postaci odpowiednich maści zawierających składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym nośniku. Nośnikami w kompozycjach do podawania miejscowego według wynalazku są, ale nie wyłącznie, oleje mineralne, ciekła parafina, biała wazelina, glikol propylenowy, polioksyetylen, związki na bazie polioksypropylenu, emulgujące woski i woda. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne można sporządzać w postaci odpowiednich lotionów lub kremów zawierających składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania do oczu można sporządzać w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym sterylnym roztworze soli fizjologicznej o ustalonym pH, lub, korzystnie w postaci roztworów w izotonicznym sterylnym roztworze soli fizjologicznej o ustalonym pH, z dodatkiem lub bez dodatku substancji konserwujących, takich jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie, kompozycje do stosowania do oczu można sporządzać w postaci maści takiej jak maść wazelinowa.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez wtryskiwanie do nosa lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami znanymi w technice i mogą występować w postaci roztworów w soli fizjologicznej, zawierających alkohol benzylowy lub inne substancje konserwujące, promotory absorpcji zwiększające biodostępność, związki fluorowęglowe, i/lub inne konwencjonalne środki solubilizujące lub dyspergujące.
Ilość związku wiążącego FKPB12, jak również czynnika neurotroficznego, którą łączy się z nośnikami w celu wytworzenia postaci użytkowej, będzie zależeć od leczonego pacjenta, a szczególnie od sposobu podawania. Te dwa wymienione składniki czynne kompozycji farmaceutycznej według wynalazku działają synergistycznie stymulując odrastanie neurytów. Tak więc, ilość czynnika neurotroficznego w takich kompozycjach będzie mniejsza niż ilość wymagana w monoterapii, gdzie stosując się sam czynnik. Korzystnie, kompozycje sporządza się tak, aby pacjent otrzymał dawkę pomiędzy 0,01 - 100 mg/kg wagi ciała/dzień białka wiążącego FKBP12 i dawkę 0,01 - 100 pg/kg wagi ciała/dzień czynnika neurotroficznego.
Należy rozumieć, że konkretne dawkowanie i sposób leczenia dla każdego indywidualnego pacjenta zależeć będą od wielu czynników obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, połączenie z innymi lekami, zalecenia lekarza i stopień zaawansowania choroby, która jest leczona. Ilość składnika czynnego będzie również zależeć od konkretnego związku wiążącego FKBP12 i czynnika neurotroficznego w kompozycji.
Sposób stymulowania odrastania neurytów obejmuje etap traktowania komórek nerwowych dowolnym z opisanych powyżej związków wiążących FKBP12. Korzystnie, sposób stosuje się do stymulowania odrastania neurytów u pacjenta, a związek wiążący FKBP12 sporządza się w postaci kompozycji zawierającej dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Ilość związku wiążącego FKBP12 stosowanego w takich sposobach mieści się w zakresie około 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała/dzień.
Sposób stymulowania odrastania neurytów polega też na traktowaniu komórek nerwowych czynnikiem neurotroficznym, takim jak opisane w części dotyczącej kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. W sposobie tym związek wiążący FKBP12 podaj e się wraz z czynnikiem neurotroficznym w postaci pojedynczej dawki, lub w postaci oddzielnych dawek
185 798 wielokrotnych. Gdy stosuje się oddzielne dawki, można je podawać jednocześnie, kolejno lub w odstępach mniejszych niż 5-godzinne.
Korzystnie, sposoby według wynalazku stosuje się do stymulowania odrastania neurytów u pacjenta.
Kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Leki, do wytwarzania których, zgodnie z wynalazkiem stosuje się określone powyżej związki o wzorach (I) i (Π) są przeznaczone również do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Choroby te obejmują, ale nie wyłącznie, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby zwyrodnieniowe nerwów, choroby neuronu ruchowego, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i porażenia nerwu twarzy.
W celu lepszego zrozumienia, wynalazek zilustrowano zamieszczonymi poniżej przykładami. Przykłady te jednakże przedstawiono jedynie w celach ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Przykład 1
Badanie wiązania z FKBP12
Badano zahamowanie aktywności rotomazy FKBP przez korzystne związki wiążące FKBP12 występujące w kompozycjach według wynalazku. W badaniu tym do cis-Nsukcynylo-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu w obecności FKBP 12 i chymotrypsyny dodawano różne ilości związku wiążącego FKBP 12 (0,1 nM - 10 μΜ). FKBP 12 przekształca postać cis substratu w postać trans. Umożliwia to odszczepienie przez chymotrypsynę p-nitroanilidu od substratu. Uwolnienie p-nitroanilidu mierzono spektrofotometrycznie. Badanie to umożliwia zmierzenie proporcji zmiany stałej pierwszego rzędu aktywności rotomazy w funkcji stężenia związku wiążącego FKBP12 i wyznaczenie rzeczywistego K,. Najbardziej korzystne związki wiążące FKBP 12 stosowane w kompozycjach według wynalazku i obliczone wartości K! zestawione w poniższej tabeli.
Tabela la
D (wzór la)
B D n K, (μΜ)
1 2 3 4
benzyl fenyl 1 25
benzyl fenyl 2 1,5
allil fenyl 2 8
1 -naftyl fenyl 2 0,9
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 2 3 4
2-naftyl fenyl 2 7
benzyl 2-metylopropyl 2 0,9
benzyl 2-metoksyfenyl 2 17
benzyl 3-metoksyfenyl 2 0,3
benzyl 4-metoksyfenyl 2 5
benzyl 3,5 -dimetoksyfenyl 2 2
benzyl 2,6-dimetoksyfenyl 2 50
benzyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,1
benzyl 4-fluorofenyl 2 4
benzyl 3-nitrofenyl 2 160
benzyl 4-nitrofenyl 2 160
benzyl 2-pirydyl 2 130
benzyl N-tlenek 2-pirydylu 2 >500
tert-butyl 2-furyl 1 200
benzyl 2-furyl 2 3
benzyl 3-indolil 2 25
benzyl 2-tiofenyl 2 0,8
E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl fenyl 2 1,5
E-3-(4-hydroksymetylo)-2-metylo-prop-2-enyl fenyl 2 6
E-3-[cis-(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl fenyl 2 0,6
E-3-[trans-(4-hydroksycykloheksylo)]- -2-metylo-prop-2-enyl fenyl 2 0,5
benzyl 2-nitrobenzyl 2 26
wodór metoksyl 2 ND
tert-butyl metoksyl 1 600
alhl metoksyl 2 190.
benzyl metoksyl 2 80
2-cykloheksyloetyl metoksyl 2 80
3 -cykoheksylopropyl metoksyl 2 20
4-cykloheksylobutyl metoksyl 2 6
3 -cyklopentylopropyl metoksyl 2 35
E-3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl metoksyl 2 40
E-3 -(3,4-dimetoksyfeny lo)-2-metylo-prop-2-enyl metoksyl 2 10
E-(4-hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl metoksyl 2 60
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 2 3 4
E-3-[cis-(4-hydroksycykloheksylo)-2-metylo-prop-2-enyl metoksyl 2 70
benzyl cykloheksyl 2 1,3
benzyl etyl 1 400
benzyl 3-metoksyfenyl 1 5
benzyl 2-pirydyl 1 300
benzyl 3,4-di fluorofenyl 2 3
benzyl (E)-2-(4-metoksy)-etenyl 2 1
benzyl 1 -hydroksy-l-cykloheksyl 2 1
benzyl 2-naftyl 2 1,5
benzyl 1-naftyl 2 1
(S)-alfa-metylobenzyl fenyl 2 0,5
benzyl 2-hydroksy- -2-tetrahydropiranyl 2 12
(R)-alfa-metylobenzyl fenyl 2 1,5
benzyl 3 -trifluorometylofenyl 2 1,5
benzyl 3-benzyloksyfenyl 2 0,5
benzyl (E)-2-tert-butyloetenyl 2 9
benzyl 2-trifluorometylofenyl 2 5
4-cykloheksylobutyl fenyl 2 0,4
4-cykloheksylobutyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,04
4-fenylobenzyl fenyl 2 5
4-fenylobenzyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 2
benzyl 3-etoksyfenyl 2 0,56
3-fenoksybenzyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,018
3-fenoksybenzyl fenyl 2 0,09
4-fenylobutyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,019
4-fenylobutyl fenyl 2 0,34
benzyl 3-(3-propenyloksy)fenyl 2 1
benzyl 3-(2-propoksy)fenyl 2 0,5
benzyl 1-metylopropyl 2 1
2-fenyloetyl fenyl 2 1,1
6-fenyloheksyl fenyl 2 0,5
5-fenylopentyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,07
6-fenyloheksyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2 0,1
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 2 3 4
6-cykloheksyloheksyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 2 0,05
4-fenoksybenzyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,8
5-cykloheksylopentyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2 0,09
benzyl 3-( 1 -butoksy)fenyl 2 0,36
4-fenylobutyl 3 -(2-propoksy)fenyl 2 0,1
4-(4-j odofenylo)butyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,016
4-jodobenzyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 2 1,4
2-(2-naftylo)etyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2 0,22
2-(l-naftylo)etyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2 0,5
4-fenylobutyl 4-jodofenyl 2 0,8
4-fenylobutyl 3-jodofenyl 2 0,13
3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,11
3-(3-mdolilo)propyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,017
4-(4-metoksyfenylo)butyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,013
4-fenylobut-2-enyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,8
4-fenylobut-3 -enyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,5
4-(4-allocaminofenylo)-propyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2 0,011
4-fenylopropyl 1-cykloheksenyl 2 0,79
4-(4-metoksyfenylo)but-3 -enyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,011
4-fenylopropyl 1 -fluoro-1 -cykloheksyl 2 0,54
4-fenylopropyl 3-butoksyfenyl 2 1,4
3-[3-(N-formyloindohlo)-propyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2 0,015
4-(3-indolilo)butyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,016
4-fenylobutyl benzyl 2 0,35
4-fenylobutyl 3-bifenyl 2 0,04
4-fenylobutyl 4-tert-butylofenyl 2 0,6
4-fenylobutyl cykloheksyl 2 0,08
4-fenylobutyl cykloheksylometyl 2 0,12
4-fenylobutyl 3,4-metylenodioksyfenyl 2 0,25
4-fenylobutyl 4-tetrahydropiranyl 2 0,44
4-fenylobutyl 3-cykloheksylo-4-metoksyfenyl 2 14
4-fenylobutyl 4-(4-metoksybenzyloksymetylo)-2-furyl 2 0,7
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 2 3 4
4-fenylobutyl tert-butyl 2 0,18
4-fenylobutyl etyl 2 1,6
3-(N-benzimidazolilo)-propyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,11
3-(N-purynylo) propyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,13
(S,S)-2-metylo-3-hydroksy-4-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2 0,25
Tabela Ib
(wzór Ib)
B U n K,
benzyl 3,4-metylenodioksyfenyl 1 3
benzyl 3,4-metylenodioksyfenyl 2 3
benzyl 4-metoksyfenyl 1 6
benzyl 4-metoksyfenyl 2 4
benzyl 2,5-dimetoksyfenyl 1 10
benzyl 2,4,5-trimetoksyfenyl 1 25
benzyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 1 450
benzyl 4-dimetyloaminofenyl 2 20
benzyl 4-mtrofenyl 2 14
benzyl 1-furyl 2 2,5
benzyl 2-furyl 2 2,5
benzyl 3-indohl 2 >60
benzyl 3-pirydyl 2 25
benzyl wodór 2 300
benzyl fenyl 2 11
185 798
Tabela Ic
(wzór Ic)
B D J K K, (μΜ)
benzyl metoksyl metyl wodór 1000
benzyl metoksyl metyl S-metyl 400
benzyl metoksyl metyl S-izopropyl 170
etyl metoksy metyl wodór > 1200
tert-butyl metoksyl etyl S-metyl > 400
Tabela Id
B
(wzór Id)
B U J K K, (μΜ)
benzyl 4-metoksyfenyl metyl S-metyl 80
benzyl 4-metoksyfenyl metyl S-izopropyl 30
benzyl 3,4-metylenodioksyfenyl metyl S-metyl 50
benzyl 3,4-metylenodioksyfenyl wodór S-metyl 60
185 798
Tabela 2
(wzór II9
Zw. n m B W Ar' K, (nM)
1 2 3 4 5 6 7
2 1 0 3-(pirydyn-2-ylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 95
3 2 0 3-fenylopropyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 1
4 2 0 3-fenoksyfenyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 220
5 2 0 fenyl 3-fenoksyfenyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 4,000
6 2 0 fenyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 80
7 2 0 2-(pirydyn-3-ylo)etyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 3
8 2 0 E-3-[trans- -(4-hydroksycykloheksylo)]- -2-metylo-et-2-enyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfeny 1 27
9 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 0,5
10 2 0 benzyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 32
11 2 0 benzyl 3-(indol-3-ilo)propyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 24
12 2 0 2-fenyloetyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 83
13 2 0 2-(4-metoksyfenylo)etyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 3,5
14 2 0 2-(4-metoksyfenylo)etyl 3-fenylopropyl fenyl 270
15 2 0 ' 3 -(N-benzimidazolilo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 5
16 2 1 benzyl 2-fenyloetyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 57
17 2 0 3-(4-metoksyfenylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 3
18 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3-fenylopropyl fenyl 56
19 2 0 3-(pnydyn-2-ylo)propyl 3-fenylopropyl fenyl 50
20 2 0 3-(pirydyn-2-ylo)propyl fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 6,5
21 2 0 3-(pirydyn-2-ylo)propyl 3-fenylopropyl tert-butyl 36
22 2 0 N-tlenek 3-(pirydyn- -3-ylo)propylu 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 7
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
23 2 0 3 -IN-(7-azamdolilo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 9
24 2 0 3 -(pirydyn-3 -ylo)propyl 3-(4-metoksyfenylo)propyl 3,4,5-trime toksyfeny 1 ND
25 2 0 3 -(N-purynylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2,2
26 2 0 3 -(4 -hydroksymetylofenylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 4
27 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-fenylopropyl 3-benzyloksyfenyl 15
28 2 0 3 -(pirydyn-3 -ylo)-propyl 3-fenylopropyl 3-alliloksyfenyl 11
29 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-fenylopropyl 3-izopropoksyfenyl 2
30 2 0 3-(tiofen-2-ylo)-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 4
31 2 0 3 -(4-karboksyfenylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 2
32 2 0 3-fenylobutyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 20
33 2 0 2-hydroksymetylofenyl 3-fenylopropyl 3,4,6-trimetoksyfenyl 89
34 2 0 2-alliloksyfenyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 150
35 2 0 3 -(3 -hy droksymetylofenylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 1
36 2 0 3-(3-karboksyfenylo)propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 4
37 2 0 3 -hydroksymetylo fenyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 6,8
38 2 0 2-hydroksyfenyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl ND
39 2 0 pirydyn-3-yl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl ND
40 2 0 3-(tiofen-2-ylo)-propyl 4-fenylobutyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 1,100
41 2 0 5-fenylopentyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 45
42 2 0 3-alliloksypropyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl ND
43 2 0 3-[4-(N,N- dimetyloammokarbonylo)fenylo]-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 5
44 2 0 3-[4-(morfolino- -4-karbonylo)fenylo]-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 6
45 2 0 4-alliloksybutyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 7
46 2 0 3-alliloksyprop-1 -ynyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 5
47 2 0 3-[4-(piperydyno- -1 -karbonylo)fenylo]-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 7
48 2 0 5-alliloksynonyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl ND
49 2 0 metyl 3,5-bis(benzyloksy) fenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 3,400
50 2 0 2-alhloksyetyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 11
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
51 2 0 3-alliloksy-(E)-prop-1 -ynyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2,8
52 2 0 3-[3-(morfolino-4karbonylo)fenylopropyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 1,5
53 2 0 dec-9-enyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl ND
54 2 0 3-[4-(N- benzyloaminokarbonylo)fenylo]-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 1,6
55 2 0 3-[4-(tiomorfolino- -4-karbonylo)fenylo]-propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 2,4
56 2 0 3-(morfolino-4karbonylo)fenyl 3-fenylopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 6,1
57 2 0 3 - [4-( 1 -metylo-piperazyno-4-karbonylo)fenylo]propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 5,6
58 2 0 3-[4-( 1 -benzylo-piperazyno4-karbonylo)fenylo]propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 30
59 2 0 3-[3-(N- benzyloaminokarbonylo)fenylo]propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 40
60 2 0 3-[4-(N-pirydyn- -2-yloammokarbonylo)fenylo]propyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2
61 2 0 pirydyn-3-yl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 10
62 2 0 prop-2-enyl 3,4-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 62
63 2 0 pirydyn-3-yl 3-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 13
64 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 1,4
65 2 0 3-fenylopropyl 3,4-bis-(piry dyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 4,1
66 2 0 metyl 3,4-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 35
67 2 0 3-fenylopropyl 2,3,4-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 46
68 2 0 3-fenylopropyl 3-(morfolino-4karbonylo)-4(pirydyn-4-ylometoksy)fenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2
69 2 0 metyl 3,4,5 -tns-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 36
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
70 2 0 3-fenylopropyl 3,4,5 -tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 5
71 2 0 metyl 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 14
72 2 0 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl metyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 12
73 2 0 metyl 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)-4metylofenyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 36
74 2 0 etyl 3,4,5-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 - tnmetoksyfenyl 18
75 2 0 3,4,5-tris-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl etyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 12
76 2 0 prop-2-enyl 3,4,5-tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 14
77 2 0 metyl 3,4,6-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl 3,4-dimetoksyfenyl 24
78 2 0 etenyl 3,4,5 -tris-(pirydyd4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -tnmetoksyfenyl 73
79 2 0 3,4,5-tns-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl etenyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 2,3
80 2 0 propyl 3,4,5-tns-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 17
81 2 0 3,4,5-tris-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl propyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 5
82 2 0 metyl 3,4,5-tns-(tiofen- -3-ylometoksy)fenyl 3,4,5 - tnmetoksyfenyl >5000
83 2 0 3,4,5-tris-(tiofen- -3 -ylometoksy)-fenyl metyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl >1000
84 2 0 metyl 2-izopropoksy-3,4bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 54
85 2 0 2-izopropoksy-3,4-bis- (pirydyn-4-ylometoksy)fenyl metyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 3,5
86 2 0 metyl 3,4,5-tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 280
87 1 0 3,4,5-tns-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl metyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 360
88 2 0 metyl 3,4,5-tns(pirymidyn-4ylometoksy)fenyl 3,4,5 - tnmetoksyfenyl 19
89 2 0 benzyloksymetyl benzyloksyfenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 5
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
90 2 0 metyl 3,4,5-tris- (benzyloksy)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 2,600
91 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-3ylokarbonylo)fenyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 24
92 2 0 3-(pirydyn-3ylokarbonylo)fenyl 3-fenylopropyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 9
93 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl 3,4-dimetoksyfenyl 7,5
94 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl 25
95 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 4-alliloksy-3,5dimetoksyfenyl 3,6
96 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 3-benzyloksy-4metoksyfenyl 25
97 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 3-alliloksy-4metoksyfenyl 17
98 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn- -4-ylokarbonyl)fenyl 3 -[3 -fenylo-(E)-prop2-enylo]-4metoksyfenyl 380
99 2 0 3-fenylopropyl 4-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl 15,000
100 2 0 3-fenylopropyl 4-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 3-benzyloksy-4metoksyfenyl >5000
101 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl ND
102 2 0 3-fenylopropyl 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl 3,4-dimetoksyfenyl ND
103 2 0 3-fenylopropyl fenyl 3-benzyloksy- -4-metoksyfenyl 24,000
104 2 0 3-fenylopropyl fenyl 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl 1,700
105 1 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-fenylopropyl tert-butyl 340
106 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 3,7
107 1 0 benzyloksymetyl benzyloksymetyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 75000
108 2 0 3 -(pirydyn-3 -y lo)-propyl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 89
109 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl izopropyl 1500
110 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl tiofen-2-yl ND
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
111 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl 3-(pirydyn-3-ylo)propyl 3,4- metylenodioksyfenyl ND
112 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-prop-2ynyl 3 -(pirydyn-3-ylo)prop-2-ynyl 3,4- metylenodioksyfenyl ND
113 2 0 3-(pirydyn-3-ylo)-prop-2ynyl 3-(pirydyn-3-ylo)prop-2-ynyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl ND
114 2 0 3-(pirydyn-2-ylo)-propyl 3 -(pirydyn-2-ylo)propyl 3,4,5 - trimetoksyfenyl ND
115 2 0 izopropyl 3,4,5-tris-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl 3,4,5-trimetoksyfenyl 0,39
116 2 0 3,4,5-tns-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl izopropyl 3,4,5 -trimetoksyfenyl 13
118 2 0 3,4,5 -tns-(pirydyn-4 ylometoksy)fenyl prop-2-enyl 3,4,5-tnmetoksyfenyl 12
Przykład 2
Badanie odrastania neurytów w kulturach PC 12
W celu bezpośredniego określenia aktywności związków wiążących FKBP12 stosowanych w niniejszym wynalazku, prowadzono badanie opisane przez W.E. Lyons i in., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 91, strony 3191-95 (1994).
Komórki szczurze pheochromocytoma PC 12 utrzymywano w temperaturze 37°C i w 5% CO2 w pożywce Dulbecco zmodyfikowanej Eagle (DMEM) i uzupełnionej 10% inaktywowaną pod wpływem ciepła surowicą końską (HS) i 5% inaktywowaną pod wpływem ciepła płodową surowicą cielęcą (FBS). Komórki następnie wysiano w ilości 105 na 35 mm studzienkach do hodowli pokrytych 5 pg/cm kolagenem szczurzego ogona i pozostawiono do przyłączenia. Następnie pożywkę zastąpiono DMEM+2% HS i 1% FBS, NGF (1 - 100 ng/ml) i różnymi stężeniami związku wiążącego FKBP12 (0,1 nM - 10 μΜ). Hodowle kontrole traktowano NGF bez związku wiążącego FKBP12.
Związki wiążące FKBP12 stosowane w niniejszym wynalazku spowodowały znaczący wzrost odrastania neurytów w porównaniu z hodowlami kontrolnymi.
Przykład 3
Badanie odrastania neurytów w hodowli zwoju korzonka grzbietowego
Następnym sposobem bezpośredniego oznaczenia neurotroficznej aktywności związków wiążących FKBP12 stosowanych w niniejszym wynalazku jest badanie hodowli zwoju korzonka grzbietowego, opisane również przez W.E. Lyons i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, strony 3191-95 (1994).
W badaniu tym 16 dniowym embrionom szczura wycina się korzenie czuciowe zwojów nerwowych i hoduje na pokrytych kolagen 35 mm płytkach z pożywką N2 w temperaturze 37°C i w warunkach 15% CO2. Następnie zwoje czuciowe traktuje się różnymi stężeniami NGF (0 - 100 ng/ml) 1 związkiem wiążącym (0,1 nM - 10 μΜ). Zwoje obserwuje się co drugi dzień pod mikroskopem z kontrastem fazowym i mierzy się długość aksonów. W hodowlach kontrolnych nie stosowano związku wiążącego FKBP12 albo związku wiążącego FKBP12 i NGF.
Związki wiążące FKBP12 stosowane w niniejszym wynalazku spowodowały znaczący wzrost odrastania neurytów w porównaniu z hodowlami kontrolnymi, których nie traktowano takimi związkami, zarówno w obecności jak i w nieobecności NGF.
185 798 39
Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że tę podstawową konstrukcję można zmieniać, uzyskując inne wykonania, w których stosuje się sposoby według wynalazku. Tak więc, zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi przedstawionymi tu wykonaniami, które zamieszczono jedynie przykładowo.
185 798
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny obejmuje:
    a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I):
    (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
    A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (Cl-Có)-alkil lub (C2-C6)-alkenyl podstawiony Ar, albo
    w którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;
    185 798
    T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(Cl-C4)-alkil i O-(C2-C4)alkenyl;
    przy czym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-nafityl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)alkenyl), O-benzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl, a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;
    i w którym (A):
    D oznacza U;
    E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    i w którym J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
    K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SCh; lub J i K razem tworzą 7-członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
    lub w którym (B):
    D oznacza wodór;
    E oznacza CH-U;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    lub w którym (C):
    D oznacza U;
    E oznacza O;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l -propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;
    gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niz metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl; lub w którym (D):
    D oznacza U;
    E oznacza O;
    185 798 przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-€6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy:
    A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;
    a Ar oznacza 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
    wówczas B ma znaczenie inne niż:
    i) (Cl-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloalkilem; b) czynnik neurotroficzny.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym:
    A oznacza tlen;
    J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
    K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
    stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym
    J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl;
    E oznacza CH-U; a
    U oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym
    J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
    E oznacza tlen;
    B oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E-3-(4metoksy-fenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; a
    D oznacza fenyl, metoksyfenyl, cykloheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF-1) i jego aktywne okrojone pochodne, kwasowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF) i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (bFGF), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ze jako czynnik neurotroficzny stosuje się NGF.
    185 798
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny obejmuje:
    a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12, przedstawionego wzorem (Π):
    (Π) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
    A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;
    B' i W niezależnie oznaczają:
    (i), wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar7 , przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,
    R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo (ii)
    185 798 w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;
    T' oznacza Ar' lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;
    przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl; 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
    przy czym Aft ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową, karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;
    gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;
    i w którym G oznacza U';
    M oznacza tlen albo CH-U';
    pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza H;
    przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Ćl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyI, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;
    gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, l-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-fiiryl, 3-fiiryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]-tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
    przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
    w którym m oznacza 0-3;
    przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I);
    oraz w którym (A):
    J' oznacza wodór, (Cl-C2)-alkil lub benzyl;
    185 798
    K' oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy m jest równe O, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenylo-etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetylo-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;
    gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;
    lub w którym (C):
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
    lub w którym (D):
    Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylojkarboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)qΟ-Χ i CH=CH-X;
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warankiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
    lub w którym (E):
    M oznacza CH-U';
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; albo
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór, i pod warunkiem, że gdy
    M oznacza tlen;
    A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    G oznacza (Cl-C6)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; a
    Y oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-fiiryl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
    wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:
    185 798
    i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;
    ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem;
    b) czynnik neurotroficzny.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym:
    B' i W niezależnie oznaczają:
    (i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup 0¾ w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo
    (ii)
    Ar' może zawierać jeden do trzech podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[(prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], Obenzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
    Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolmyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie przedstawiony wzorem
    -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', w którym:
    Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;
    r oznacza 0-4;
    s oznacza 0-1.
    185 798
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar';
    przy czym A? jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-0-X oraz CH=CH-X.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF-1) i jego aktywne okrojone pochodne, kwasowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF) i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (bFGF), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofmę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako czynnik neurotroficzny zawiera NGF.
  14. 14. Zastosowanie związku do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych, w którym związek ten wykazujący powinowactwo wobec FKBP12 ma wzór (I)
    B
    lub stanowi jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, w którym to wzorze A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (Cl-C6)-alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony Ar, albo
    185 798 w którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;
    T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(C 1-C4)-alkil lub O-(C2-C4)alkenyl;
    i w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-piiydył, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), O-benzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl;
    stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;
    i w którym (A):
    D oznacza U;
    E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(C 1-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
    K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; lub J i K tworzą razem 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
    lub w którym (B):
    D oznacza wodór;
    E oznacza CH-U;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    lub w którym (C):
    D oznacza U;
    E oznacza tlen;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloałkil lub (C5C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-ałkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l-propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;
    gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niż metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl;
    lub w którym (D):
    185 798
    D oznacza U;
    E oznacza tlen;
    przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O(C1 -C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl,2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
    J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy:
    A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;
    a Ar oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
    wówczas B ma znaczenie inne niż:
    i) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2-furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)ałkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloakilem;
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek z powinowactwem wobec FKBP12, w którym:
    A oznacza tlen;
    J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
    K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek z powinowactwem wobec FKBP12, w którym:
    J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl;
    E oznacza CH-U; a
    U oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek o powinowactwie wobec FKBP12, w którym:
    J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
    E oznacza tlen;
    B oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E-3-(4metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; a
    D oznacza fenyl, metoksyfenyl, cykloheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia pacjenta, który choruje lub chorował, na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie boczne zanikowe, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby degeneracyjne nerwów, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i uszkodzenia nerwu twarzy.
  19. 19. Zastosowanie związku do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych, w którym związek ten wykazujący powinowactwo wobec FKBP12 ma wzór (Π)
    185 798
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
    A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;
    B' i W niezależnie oznaczają:
    (i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-aIkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Af, przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,
    R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo
    (ii) w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;
    T' oznacza Ar' lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;
    przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-fńryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
    185 798 przy czym Af ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową, karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di- [prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;
    gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;
    i w którym G oznacza U';
    M oznacza tlen albo CH-U';
    pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza wodoru;
    przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;
    gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
    przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
    w którym m oznacza 0-3;
    przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I) i w którym (A):
    J' oznacza wodór, (Cl-C2)-alkil lub benzyl;
    K' oznacza prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl, lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenyloetyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetyło-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;
    gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;
    185 798 lub w którym (C):
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, ze gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
    lub w którym (D):
    Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, Ntiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X i CH=CH-X;
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
    lub w którym (E):
    M oznacza CH-U';
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
    lub w którym (F):
    J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
    pod warunkiem, że gdy G oznacza H, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza O, wówczas G ma znaczenie inne niż H, i pod warunkiem, że gdy
    M oznacza tlen;
    A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
    G oznacza (Cl-Có)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C5)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; a
    Y oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-furyl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
    wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:
    i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;
    ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku o wzorze (Π) z powinowactwem wobec FKBP12:
    B' i W niezależnie oznaczają:
    (i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl
    185 798 lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo τ'
    (ϋ)
    Ań może zawierać jeden do trzech podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkił, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
    Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-fuiyl, 3-fńryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazoIił, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):
    co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10-)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):
    co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie przedstawiony wzorem -(CH2)r-(Z)(CH2)S-Ar', w którym:
    Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;
    r oznacza 0-4;
    s oznacza 0-1.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):
    co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty łub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ań;
    przy czym Ań jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X.
    185 798
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia pacjenta, który choruje lub chorował na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie boczne zanikowe, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby degeneracyjne nerwów, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i uszkodzenia nerwu twarzy.
    * * *
PL96328723A 1995-06-08 1996-06-06 Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 PL185798B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48600495A 1995-06-08 1995-06-08
PCT/US1996/010123 WO1996041609A2 (en) 1995-06-08 1996-06-06 Methods and compositions for stimulating neurite growth

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328723A1 PL328723A1 (en) 1999-02-15
PL185798B1 true PL185798B1 (pl) 2003-07-31

Family

ID=23930232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96328723A PL185798B1 (pl) 1995-06-08 1996-06-06 Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6037370A (pl)
EP (2) EP0831812B1 (pl)
JP (1) JP2007308517A (pl)
KR (1) KR100480662B1 (pl)
CN (1) CN1202104A (pl)
AT (1) ATE311875T1 (pl)
BR (1) BR9609333A (pl)
CA (1) CA2222430A1 (pl)
DE (1) DE69635550T2 (pl)
DK (1) DK0831812T3 (pl)
ES (1) ES2255077T3 (pl)
IL (1) IL122346A (pl)
NZ (1) NZ310339A (pl)
PL (1) PL185798B1 (pl)
RU (1) RU2197240C2 (pl)
WO (1) WO1996041609A2 (pl)
ZA (1) ZA964852B (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
EA002593B1 (ru) 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6228590B1 (en) 1998-03-23 2001-05-08 Genentech, Inc. Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins
JP2002516857A (ja) 1998-06-02 2002-06-11 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 神経栄養性ジフルオロアミド剤
PT1098897E (pt) 1998-07-17 2004-10-29 Agouron Pharma Compostos composicoes e metodos para estimular o crescimento e a elongacao neuronal
AU5555699A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
DE19905256A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
DE19905254A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
DE19905255A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
AU3587300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ether derivatives
AU5912800A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
AU5919900A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
AU6205700A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6323215B1 (en) * 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
JP2003506356A (ja) * 1999-07-30 2003-02-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体
CA2379993A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) * 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
CN1240691C (zh) * 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
KR20040011237A (ko) * 2002-07-29 2004-02-05 김윤희 Ｐｄｇｆ, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물
WO2004016167A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 The General Hospital Corporation Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals
US7585517B2 (en) 2003-09-18 2009-09-08 Macusight, Inc. Transscleral delivery
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CA2645488C (en) 2006-03-23 2014-09-02 Macusight, Inc. Formulations comprising rapamycin and methods using same for vascular permeability-related diseases or conditions
CN104710385B (zh) 2010-03-12 2018-11-09 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
US10052362B2 (en) 2011-05-05 2018-08-21 Emory University Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
US20140038887A1 (en) * 2011-05-05 2014-02-06 Us Government Represented By The Us Department Of Veterans Affairs Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
AU2016250843A1 (en) 2015-04-24 2017-10-12 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
WO1992019593A1 (en) * 1991-05-09 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
WO1993000427A2 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich Neurite growth regulatory factors
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
DE69625197T2 (de) * 1995-06-07 2003-09-25 Chromatics Color Sciences Int Verfahren und vorrichtung zum nachweis und messen von zuständen,welche die farbe beeinflussen
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996041609A2 (en) 1996-12-27
IL122346A (en) 2002-05-23
ATE311875T1 (de) 2005-12-15
US6037370A (en) 2000-03-14
EP0831812A2 (en) 1998-04-01
JP2007308517A (ja) 2007-11-29
EP1666037A3 (en) 2006-06-21
US6124328A (en) 2000-09-26
US6326387B1 (en) 2001-12-04
RU2197240C2 (ru) 2003-01-27
KR19990022819A (ko) 1999-03-25
BR9609333A (pt) 1999-10-13
DK0831812T3 (da) 2006-07-17
DE69635550T2 (de) 2006-08-24
CA2222430A1 (en) 1996-12-27
ES2255077T3 (es) 2006-06-16
ZA964852B (en) 1996-07-29
DE69635550D1 (de) 2006-01-12
CN1202104A (zh) 1998-12-16
IL122346A0 (en) 1998-04-05
EP1666037A2 (en) 2006-06-07
EP0831812B1 (en) 2005-12-07
KR100480662B1 (ko) 2005-09-12
PL328723A1 (en) 1999-02-15
NZ310339A (en) 2000-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185798B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12
JP3060373B2 (ja) ロタマーゼ酵素活性の阻害剤
US5696135A (en) Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
SK62899A3 (en) Methods and compositions for stimulating neurite g7a 61k 38/18 a 7a 61k 45/06 b rowth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
JP2001503778A (ja) 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物
BG62596B1 (bg) Инхибитори на ротамазна ензимна активност
EP2420239B1 (en) Clomipramine as anti-angiogenic agent
KR100517186B1 (ko) 치매치료용배합제제
AU757406B2 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
AU6111996A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
IL136118A (en) Compositions for stimulating neurite growth
MXPA97009829A (en) Methods and compositions to stimulate the growth of neur
JP2002502355A (ja) ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物
TW202345824A (zh) 氮雜環丁烷衍生物的用途及治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050606