KR100517186B1 - 치매치료용배합제제 - Google Patents

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힐데가르트 님메스게른
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Abstract

본 발명은 아세틸콜린에스테라제-억제 작용을 갖거나 무스카린성 작용을 나타내는 화합물 및 내인성 세포외 아데노신 수준을 증가시키는 화합물을 함유하는 배합 제제는 치매 치료에 적합하다.

Description

치매 치료용 배합 제제
본 발명은 콜린성 뉴우런의 파괴 및 콜린 결핍을 수반하는 신경변성 장애의 결과인 치매[참조: Tohgi et al., Neurosci. Lett. 177(1994), 1939-1942]를 치료하기 위한 약제학적 배합 제제에 관한 것이다. 이 배합 제제는 무스카린성 수용체 자극에 의해 유도되는 Ca2+에 의존적인 신호 전달을 증가시켜 콜린 결핍을 상쇄한다. 이러한 증가는 협동적인 아데노신 작용, 즉 무스카린성 수용체 효능제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(AChE 억제제)와 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 물질과의 배합에 의해 확실하게 달성될 수 있다.
노인성 치매의 치료를 위해 지금까지 주로 실시된 약리학적 방법은, 수용체에서 내인성 아세틸콜린(ACh)의 농도를 증가시키는 무스카린성 효능제 또는 AChE 억제제를 투여함으로써 투스카린성 수용체 활성화를 유지시키는 것이다. 콜린성 뉴우런 시스템의 파괴가 계속될 때, AChE 억제에 의해서 적절한 세포 기능에 충분한 ACh 수준의 증가가 실제로 달성될 수 있는지는 의문이다. 더구나, AChE 억제제는 특이성의 결여와 함께 심각한 부작용을 나타낸다. 따라서, 무스카린성 수용체를 통하여 중재되는 불충분한 ACh 농도의 작용을 다른 작용기작에 의해 증강시키는 것이 요망되며, 적절한 복합 치료의 개발에 기초가 될 수 있다.
ACh가 신경 세포 뿐만 아니라 아교 세포(성상세포, astrocyte)의 기능에도 영향을 미친다는 것은 공지되어 있다[참조: Messamore et al., Neuroreport, 5(1994), 1473-1476]. 병리학적 아교 세포 반응은 치매의 병리학에서 매우 중요한 역할을 하기 때문에[참조: Akiyama et al., Brain Res. 632(1993), 249-259], 배양된 성상세포는 시험관 모델 시스템으로 선택된다. 무스카린성 수용체에 의해 유도되는 세포내 Ca2+의 방출에 대한 효과는 역학적인 형광 영상화 방법을 사용하여 시험한다.
본 발명에 이르러, Cl-아데노신은 농도에 의존적인 방식으로, 랫트의 배양된 성상세포에서 무스카린성 세포내 Ca2+ 방출을 증강시키는 것으로 밝혀졌다(도 1 내지 3 ; 표 1 및 2를 참조). 즉, Cl-아데노신 1μ M의 존재하에서도, ACh에 의해 유도되는 세포내 Ca2+의 방출이 약 30배 강화되는 것으로 측정되었다. 이 효과는 니코틴성 ACh 수용체 길항제에 의해서는 억제되지 않으나, 무스카린성 수용체 길항제의 사용에 의해 억제될 수 있다(표 3). Cl-아데노신은 또한 무스카린성 효능제인 옥소트레모린-M에 의해 유도되는 세포내 Ca2+의 방출을 증강시킨다(표 4).
Cl-아데노신 증강 효과를 증명하는 실험들의 대부분(n>200)이 100nM의 ACh 농도에서 실시되었다. 이런 낮은 농도에서, ACh 자체는 불활성이다. Cl-아데노신 자체 또한 시험된 농도 범위(3nM 내지 3μ M)에 걸쳐 불활성이다. 100nM의 ACh와 협동적으로 Ca2+의 신호를 유발시키는데 필요한 Cl-아데노신의 농도를 측정하는 용량-효과 실험은 마이크로몰의 Cl-아데노신 농도에서 증강 효과를 보여준다. 역치 농도는 1μ M이다. Cl-아데노신은 이의 수용체 친화력에 있어 내인성 아데노신과 일치하며[참조: Daly et al., Life Sci., 28(1981), 2083-2097], 이는 생리학적 나노몰 농도 범위[참조: Ballarin et al., Acta Physiol. Scand., 142(1991), pages 97-103]로부터 1μM로의 세포외 아데노신 수준의 증가가 또한 무스카린성 수용체에 있어서 준역치 ACh 농도를 동일하게 유효하도록 하기에 충분함을 의미한다.
상기 실험 결과로부터, 치매에서 무스카린성 수용체를 통해 중재되는 콜린성 작용에 대한 부작용이 세포외 아데노신 농도의 증가에 의해 개선될 수 있음이 증명되었다. 후자는 프로펜토필린과 같은 아데노신 흡수 억제제의 병용 투여에 의해 가능할 수 있다[참조: Parkinson et al,, Gem. Pharmacol. 25(1994), 1053-1058]. 세포외 아데노신 농도의 약리학적인 증가는 또한 복합 치료요법에서 임의로 사용된 AChE 억제제 또는 무스카린성 수용체 효능제의 보다 낮은 투여량을 허용하면서도, 바람직하지 않은 부작용의 위험을 감소시킬 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도
1) 아세틸콜린에스테라제-억제 작용(소위 "AChE 억제제")을 갖거나 무스카린성 작용을 나타내는 화합물,
2) 내인성 세포외 아데노신 수준을 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적 부형제를 포함하는, 신경변성 장애에서 무스카린성 작용을 초상가적으로 증가시키는 동시, 별개 또는 연속 투여용 배합 제제에 관한 것이다.
ACh 억제 작용을 갖는 공지된 화합물로는, 예를 들어, 9-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로아크리딘(타크린 , COGNEX) 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘(E2020, ARICEPT)이 있다. 공지된 무스카린성 효능제에는, 예를 들어, 밀라멜린이 있다.
내인성 세포외 아데노신 수준을 증가시키는 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 1의 크산틴 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1은 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하이드록실 그룹이 1급, 2급 또는 3급 알코올 작용성인 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 또는
c) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R2은 a) 수소 원자 또는
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3은 a) 수소 원자,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬,
c) 탄소쇄가 산소 원자에 의해 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
d) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬이다.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은
R1이 a) 직쇄 또는 측쇄인 탄소수 4 내지 6의 옥소알킬 또는
b) 탄소수 3 내지 6의 알킬이고,
R2가 a) 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3이 a) 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는
b) 탄소수 3 내지 6의 옥소알킬인 화합물이다.
특히 바람직하게는. 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-n-프로필크산틴(프로펜토필린)이 사용된다.
예로서, 하기의 화학식 1의 화합물을 언급할 수 있다:
1-(5-하이드록시-5-메틸-헥실)-3-메틸크산틴,
7-(에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴,
1-(5-옥소헥실)-3,7-디메틸크산틴,
7-(2-옥소프로필)-1,3-디-n-부틸크산틴 또는
1-헥실-3,7-디메틸크산틴.
화학식 1의 크산틴 유도체의 생리학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 생리학적으로 허용되는 유기 암모늄 염기의 염을 포함한 암모늄 염이다.
화학식 1의 화합물은 공지된 방법(US 4,289,776, US 4,833,146, US 3,737,433)으로 표준 조건하에서 제조한다.
반응의 출발 물질은 공지되어 있으며, 또한 문헌에 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 용어 "초상가적"은 각 작용의 총합보다 더욱 큰 작용을 의미하는 것으로 이해한다.
바람직한 배합 제제는 프로펜토필린 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘을 포함한다.
본 발명에 따른 배합 제제는, 예를 들어, 치매, 특히 노인성 치매 치료용으로 적합하다.
본 발명에 따른 배합 제제는 또한 성분들이 나란히 배치됨으로써 동시에, 별개로 또는 연속적으로 동일한 사람 또는 동물체에 투여될 수 있는 배합 팩(combination pack) 또는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은
1) 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 갖거나 무스카린성 작용을 나타내는 화합물,
2) 내인성 세포외 아데노신 수준을 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적 부형제를 통상의 방법으로 처리하여 약제학적 투여 형태를 제공함을 포함하는, 배합 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 배합 제제는 캅셀제(통상적으로 어떠한 약제학적 부형제를 포함하지 않는 미세 캅셀제를 포함), 정제(제피 정제 및 환제 포함) 또는 좌제와 같은 약제학적 형태의 용량 단위로 제공할 수 있고, 여기서, 캅셀이 사용되는 경우, 캅셀 재료는 부형제의 기능을 완수할 수 있고, 내용물은, 예를 들어, 분말, 겔, 에멀젼, 분산액 또는 용액으로서 제공할 수 있다. 그러나, 각각의 바람직한 약제학적 부형제와 함께 계산된 양의 활성 화합물을 함유하는 2종의 활성 화합물 성분 1) 및 2)를 갖는 경구 제제를 제조하는 것이 특히 유리하고 간단하다. 직장 치료요법에 적절한 제제(좌제)를 또한 사용할 수 있다. 마찬가지로, 연고 또는 크림 형태의 경피적 적용, 본 발명에 따른 배합물을 함유하는 용액의 비경구적 주사(복막내, 피하내, 정맥내, 동맥내, 근육내) 또는 주입이나, 또는 이러한 용액의 경구 투여가 또한 가능하다. 활성 화합물 외에, 연고, 페이스트, 크림 및 산제는 통상적인 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 활석, 산화아연, 락토오스, 규산, 알루미나, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.
정제, 환제 또는 입제 본체는 압축, 침지 또는 유동화 베드 공정(fluidized bed processes) 또는 팬 코팅과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있고, 부형제, 및 젤라틴, 아가로오스, 전분(예: 감자, 옥수수 또는 밀의 전분), 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 실리카, 락토오스와 같은 각종의 슈가, 탄산마그네슘 및/또는 인산칼슘과 같은 다른 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 피복액은 일반적으로 슈가 및/또는 전분 시럽으로 이루어지고, 대부분이 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 합성 셀룰로오스 에스테르, 표면 활성 물질, 가소제, 색소 및 선행 분야에 상응하는 유사한 첨가제를 추가로 함유한다. 약제학적 형태를 제조하기 위하여, 어떠한 통상적인 유동성 조절제, 윤활제 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활주제 및 방출제를 사용할 수 있다.
제제는 바람직하게는 제피/코어 정제 또는 다층 정제의 형태를 지니며, 활성 성분 (2)는 제피내, 코어내 또는 한쪽 층내에 존재하는 반면, 활성 성분 (1)은 코어내, 제피내 또는 다른 층내에 존재한다. 활성 화합물 성분은 또한 서방성 형태로 제조되거나, 방출을 지연시키는 재료(예: 셀룰로즈 또는 폴리스티렌 수지, 예를 들어, 하이드록시 에틸셀룰로즈계 재료)상에 흡착되거나 또는 이러한 물질내에 포함될 수 있다. 활성 화합물의 지연된 방출은 또한 통상의 장용제피와 관련된 층 또는 구획을 제공함으로써 달성할 수 있다.
사용될 용량은 물론, 치료될 생물체(즉, 사람 또는 동물), 연령, 체중, 건강의 일반 상태, 증상의 중증도, 치료될 장애, 존재할 수 있는 수반 장애(존재할 경우), 기타 약제와의 병용 치료의 특성 또는 치료 횟수에 따른다. 용량은 일반적으로 하루에 수회 투여되며, 바람직하게는 하루에 1 내지 3회 투여된다. 개개 활성화합물의 사용량은 본원에서 각각의 개개 활성 화합물의 추천되는 일일 용량을 기준으로 하며, 배합 제제내에서는 일반적으로 추천되는 일일 용량의 10 내지 100%, 바람직하게는 20 내지 80%, 특히 50%이어야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 배합 제제를 사용한 적합한 치료요법은, 예를 들어, 1) 프로펜토필린 100 내지 600mg, 바람직하게는 200 내지 400mg, 특히 300mg 및 2) 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸퍼페리딘 2 내지 20mg, 바람직하게는 5 내지 10mg(여기서, 이러한 양은 물론, 개개 용량의 회수 및 치료될 질병에 따른다)으로 이루어진 본 발명에 따른 배합 제제의 개개 용량(여기서, 개개 용량은 수회의 동시에 투여되는 용량 단위로 이루어질 수 있다)의 투여로 이루어진다.
약리학적 실시예
성상세포 배양물
피질 성상세포 배양물은 에테르 마취하에 참수시킨 후 어미로부터 입수한 19 내지 20일된 위스타(Wistar) 랫트 태아의 대뇌 피질에서 유래한다. 뇌의 조제 후, 피질 조직을 피펫으로 흡입하여, 15%의 소 태아 혈청이 첨가된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium, DMEM)에 취한다. 렌즈 조직을 통해 여과한 후, 세포 현탁액을 유리 슬라이드(폴리에틸렌이민으로 피복됨)에 이식하고, 1주일에 2회씩 배지를 교환하면서 표준 상태하 배양기의 배양 용기에서 배양한다. 약 7일 후, 세포를 수거하고, 트립신 처리(신경 세포를 제거하기 위해) 후, 다시 5 X 104개 세포/㎤의 농도로 재이식하고, 실험 개시 때까지 6 내지 8일간을 추가로 배양한다. 이 배양물은 성상세포 표지물 GFAP(산성의 아교 원섬유 단백질)에 대하여 양성 면역 반응을 갖는 95% 이상의 성상세포로 이루어져 있다.
세포내의 Ca2+ 농도 측정 및 이의 실험적 영향의 측정을 위한 형광 영상화 실험
실험 시작시(재이식 후 6 내지 8일째), 배양된 성상세포에 Ca2+ 형광성 표지를 부하하여, 37℃에서 1시간 동안 BHKR[중탄산염화 HEPES-완충 크레브스-링거(Krebes-Ringer) 용액]내에서 5μ M의 푸라-2-아세톡시메틸 에스테르(Molecular Probes)와 함께 배양함으로써 특이화시킨다. 부하 후, 배양된 성상세포를 포함하는 유리 슬라이드를 측정 챔버로 옮기고, 형광 영상화 측정 스테이션에 속하는 도립형 형광 현미경(Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40× 대물 렌즈)상에 장착시킨다. 챔버에 온도가 조절(37℃)된 BHKR을 실험 기간(일반적으로 20 내지 30분) 동안 600/㎕/분의 유속으로 연속하여 주입한다. 측정은 FUCAL 형광 영상화 시스템(T.1.L.L Photonics GmbH, Planegg)을 사용하여 실시하고, 340nm 및 380nm에서의 2개의 여기 파장에 의한 여기 후 420nm의 파장 이상의 발광 형광을 CCD 카메라(CS 90, Theta System, Grobenzell)를 사용하여 측정하여, 상응하는 Ca2+의 농도를 계산한다. 측정은 주입된 배지로 여러 가지 시험 물질의 첨가 전, 첨가 동안 및 첨가 후 각 경우에서 12초의 시간 간격을 두고 수행한다. 세포내 Ca2+ 농도의 변화는 각 경우에 적절히 채택된 다양한 측정 창에 대해 특이적인 개개 세포의 수준에서 측정한다.
다양한 시험 물질(Cl-아데노신의 존재 또는 부재에서 아세틸콜린 또는 옥소트레모린)은 통상적으로 1분 간격으로 주입 배지에 첨가된다. 유도된 세포내 Ca2+ 상승은 일시적이기 때문에, 결과 표들 및 곡선에서 보여주는 세포내 Ca2+ 농도의 변화는 각 경우 측정된 피크 수치를 기준으로 한다.
표 1은 성상세포에서 ACh에 의해 유도된 세포내 Ca2+ 증가의 용량-효과 곡선이 1μM의 Cl-아데노신과 동시 작용시 좌측으로 상당히 이동되었음을 보여준다. 동일하게 큰 Ca2+ 신호를 생성하기 위해서는 ACh 수준은 100nM에 불과하지만, 협동적인 아데노신 작용의 부재하에서는 30배 더 높은 ACh 농도(3μM 이상)가 필요하다. 이러한 협동적인 효과에 필요한 임계적인 아데노신 증가는 아데노신 흡수 차단제 프로펜토필린을 사용하는 치료요법에 의해 약리학적으로 달성되어야 하는 범위내에 속한다.
표 2는 100nM의 ACh의 존재하에 Ca2+의 이동에 필요한 Cl-아데노신 농도를 보여준다.
길항제의 부재하에 100nM의 아세틸콜린 및 1μ M의 Cl-아데노신에 의해 달성되는 세포내 Ca2+ 증가 퍼센트(대조치 100%)의 평균치 ± SEM. 대조치로서, 98 4±6.4nM의 세포내 Ca2+증가가 측정되었다(n=125).
표 3은 Cl-아데노신에 의해 증강된 ACh 효과가, 니코틴성 수용체 차단제에 의해서가 아닌 무스카린성 수용체 차단제에 의해서 길항되는, 무스카린성 수용체를 통해 중재된 대표적인 ACh 효과임을 나타낸다.
표 4는 Cl-아데노신이 또한 무스카린성 수용체 효능제에 의해 유도된 Ca2+신호를 증강시키는 것을 보여준다.
본 발명의 배합 제제는 신경변성 장애에서 무스카린성 작용을 초상가적으로 증가시킴으로써, 노인성 치매를 바람직하지 않은 부작용없이 치료하는데 사용될 수 있다.
도 1은 11쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여준다. 단독으로 적용된 100nM의 ACh 및 1μ M의 Cl-아데노신은 불활성이다. 이들의 배합은 배양된 성상세포내에서 급격한 세포내 Ca2+ 증가를 초래한다. ACh 및 Cl-아데노신을 함께 적용시켰을 때 Ca2+ 비함유 배지에서 실시된 동일한 실험은 배양된 성상세포내에서 좀더 낮으나 여전히 높은 세포내 Ca2+의 증가를 보여주며, 이는 세포내의 Ca2+가 이동되었음을 보여준다.
도 2는 11쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여주는 것으로, 여기서, 성상세포내에서 ACh에 의해 유도된 세포내 Ca2+ 증가의 용량-효과 곡선이 1μ M의 Cl-아데노신 동시 작용에 의해 좌측으로 상당히 이동한 것을 보여준다. 여기서, 동일하게 큰 Ca2+ 신호를 생성하기 위한 Ach 농도는 100nM에 불과하지만, 아데노신의 협동 작용의 부재하에서는 30배 더 높은 ACh 농도(3μ M 이상)가 필요하다.
도 3은 11쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여주는데, 여기서, 100nM ACh의 존재하에 Ca2+의 이동에 필요한 Cl-아데노신의 농도를 측정한다.

Claims (3)

1) 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 및 밀라멜린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물,
2) 화학식 1의 크산틴 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 및
3) 약제학적 부형제를 함유하는, 치매 치료에 유용한 동시, 별개 또는 연속투여용 배합 제제.
화학식 1
상기식에서,
R1은 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하이드록실 그룹이 1급, 2급 또는 3급 알코올 작용성인 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 또는
c) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R2은 a) 수소 원자 또는
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3은 a) 수소 원자,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬,
c) 탄소쇄가 산소원자에 의해 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
d) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬이다.
제1항에 있어서, 화합물이 프로펜토필린 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘인 배합 제제.
1) 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 및 밀라멜린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물,
2) 화학식 1의 크산틴 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 및
3) 약제학적 부형제를 통상의 방법으로 처리하여 약제학적 투여 형태를 제공함을 포함하는, 제1항에 따른 배합 제제의 제조 방법.
화학식 1
상기식에서,
R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
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