PL191576B1 - Środek farmaceutyczny oraz jego zastosowanie - Google Patents
Środek farmaceutyczny oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL191576B1 PL191576B1 PL325074A PL32507498A PL191576B1 PL 191576 B1 PL191576 B1 PL 191576B1 PL 325074 A PL325074 A PL 325074A PL 32507498 A PL32507498 A PL 32507498A PL 191576 B1 PL191576 B1 PL 191576B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- branched
- straight
- adenosine
- concentration
- muscarinic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002635 muscarinergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 30
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 26
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 20
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 10
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 5
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- ZNSZQJHTFRQUPD-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-(4-fluorophenyl)-hydroxy-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical compound C1CCCCC1[Si](C=1C=CC(F)=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 ZNSZQJHTFRQUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCJUWDSUNDGMR-UHFFFAOYSA-N 8-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C(C)OCC1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCCCC(C)(C)O)=O)C MVCJUWDSUNDGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122578 Acetylcholine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-hydroxy-phenyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical compound C1CCCCC1[Si](C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009688 glial response Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)but-2-ynyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC#CCN1CCCC1=O VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny ponadaddytywnie zwi ekszaj acy dzia lanie muskarynowe w chorobach zwi aza- nych z degeneracj a neuronów, zawieraj acy substancje czynne oraz ewentualnie farmaceutyczny no snik i substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynne zawiera co najmniej zwi azek wykazuj a- cy dzia lanie hamuj ace acetylocholinoesteraz e lub dzia lanie muskarynowe wybrany z grupy obejmuj acej 9-ami- no-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn e, 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]-metylopiperydyn e i milamelin e i zwi azek podwy zszaj acy pozakomórkowy poziom endogennej adenozyny wybrany z grupy obejmuj acej po- chodne ksantyny o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 3 -C 8 -oksoalkil lub prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 1 -C 8 -hydroksyalkil, w którym grupa hydroksylowa ma funkcj e pierwszorz edowego, drugorz e- dowego lub trzeciorz edowego alkoholu, R 2 oznacza atom wodoru lub prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 1 -C 4 -alkil, a R 3 oznacza atom wodoru, prosto la ncuchowy lub rozgaleziony C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkil, w którym w la ncuch w eglowy jest wbudowany atom tlenu, albo prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 3 -C 8 -oksoalkil, i/lub fizjologicznie zgodne sole zwi azków o wzorze (I), do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny oraz jego zastosowanie. Środek ten jest użyteczny w leczeniu otępienia wywołanego chorobami związanymi z degradacją neuronów, połączonymi z zanikiem neuronów cholinergicznych i deficytem cholinergicznym (Tohgi i inni, Neurosci. Lett. 177 (1994), str. 1939-1942). Środek farmaceutyczny według wynalazku kompensuje deficyt cholinergiczny przez wzmocnienie zależnej od Ca2+ transdukcji sygnału, wywoływanej pobudzeniem receptorów muskarynowych. Takie wzmocnienie może być prawdopodobnie osiągnięte przez wspólne oddziaływanie na adenozynę, a zatem przez łączenie substancji podwyższających pozakomórkowe stężenie adenozyny z agonistami receptorów muskarynowych lub inhibitorami acetylocholinoesterazy (inhibitory ACHE).
Dotychczas zazwyczaj stosowana strategia leczenia otępienia starczego polega na podtrzymywaniu muskarynowej aktywacji receptorów przez podawanie muskarynowych agonistów lub inhibitorów ACHE, które zwiększają stężenie endogennej acetylocholiny (ACH) na receptorach. Wątpliwe jest czy rzeczywiście, przy postępującym zniszczeniu cholinergicznego układu neuronów możliwe jest osiągnięcie podwyższenia poziomu ACH wystarczającego dla prawidłowego funkcjonowania komórek, przez hamowanie ACHE. Poza tym inhibitory ACHE przy niedostatecznej specyficzności wykazują znaczne działania uboczne. Pożądane byłoby uzyskanie na innej drodze zwiększenia niewystarczającego stężenia ACH wywoływanego działaniem receptorów muskarynowych, co mogłoby być podstawą do opracowania odpowiedniego leczenia skojarzonego.
Wiadomo, że ACH wpływa nie tylko na funkcjonowanie komórek nerwowych, lecz także komórek glejowych (astrocytów) (Messamore i inni, Neuroreport, 5 (1994), str. 1473-1476). Ponieważ patologiczne reakcje komórek glejowych prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w patofizjologii otępienia (Akiyama i inni, Brain Res. 632 (1993), str. 249-259), hodowane astrocyty wybrano jako modelowy układ in vitro. Wewnątrzkomórkowe uwalnianie Ca2+ wywoływane receptorami muskarynowymi badano metodą dynamicznego obrazu fluorescencyjnego.
Obecnie stwierdzono, że Cl-adenozyna zwiększa muskarynowe, wewnątrzkomórkowe uwalnianie Ca2+ w hodowanych szczurzych astrocytach (fig. 1-3, tabele 1 i 2). Już w obecności 1 μΜ Cl-adenozyny zmierzono trzydziestokrotne zwiększenie wewnątrzkomórkowego Ca2+powodowanego przez ACH. Efekt ten nie był hamowany przez nikotynowych antagonistów receptorów ACH, mógł być jednak blokowany przez antagonistów receptorów muskarynowych (tabela 3). Cl-Adenozyna zwiększała również wewnątrzkomórkowe uwalnianie Ca2+, wywoływane agonistą receptorów muskarynowych, oksotremoryną-M (tabela 4).
Większość eksperymentów (n>200) wykazujących powiększający wpływ Cl-adenozyny przeprowadzono przy stężeniu ACH 100 nM. W tak niskim stężeniu sama ACH jest nieskuteczna. Również sama Cl-adenozyna jest nieskuteczna w zakresie testowanych stężeń (3 nM do 3 μΜ). W eksperymentach określających stężenie Cl-adenozyny potrzebne dla wywołania sygnału Ca2+ we współdziałaniu z 100 nM ACH, efekt pomnażania uzyskano przy mikromolowych stężeniach Cl-adenozyny. Stężenie progowe wynosi 1 μΜ. Ponieważ powinowactwo Cl-adenozyny do receptorów odpowiada endogennej adenozynie (Daly i inni, Life Sci., 28(1981), str. 2083-2097), oznacza to, że odpowiednio także podwyższenie pozakomórkowego poziomu adenozyny z fizjologicznego nanomolowego stężenia (Ballarin i inni, Acta Physiol. Scand., 142(1991), str. 97-103) na 1 μΜ wystarcza, aby podprogowe stężenie ACH doprowadzało receptory muskarynowe do działania.
Z tych doświadczalnych rezultatów wynika, że zmniejszone przy otępieniu cholinergiczne funkcje, mediowane przez receptory muskarynowe, mogą być polepszone przez podwyższenie pozakomórkowego stężenia adenozyny. Podwyższenie pozakomórkowego stężenia adenozyny powinno być możliwe przez sprzężone podawanie inhibitorów wchłaniania adenozyny, takich jak propentofilina (Parkinson i inni, Gem. Pharmacol. 25(1994), str. 1053-1058). Farmakologiczne podwyższenie pozakomórkowego stężenia adenozyny pozwoliłoby również na ewentualne podawanie w terapii skojarzonej niewielkich dawek inhibitorów ACHE lub agonistów receptorów muskarynowych, co zmniejszyłoby niebezpieczeństwo niepożądanych działań ubocznych.
Zatem wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego ponadaddytywnie zwiększającego działanie muskarynowe w chorobach związanych z degeneracją neuronów, zawierającego substancje czynne oraz ewentualnie farmaceutyczny nośnik i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancje czynne zawiera co najmniej związek wykazujący działanie hamujące acetylocholinoesterazę (tak zwany „inhibitor ACHE) lub działanie muskarynowe wybrany z grupy
PL 191 576 B1 obejmującej 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę, 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydynę i milamelinę i związek podwyższający pozakomórkowy poziom endogennej adenozyny wybrany z grupy obejmującej pochodne ksantyny o ogólnym wzorze (I)
w którym R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C8-oksoalkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-hydroksyalkil, w którym grupa hydroksylowa ma funkcję pierwszorzędowego, drugorzędowego lub trzeciorzędowego alkoholu, R2 oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, a R3 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, w którym w łańcuch węglowy jest wbudowany atom tlenu, albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C8-oksoalkil, i/lub fizjologicznie zgodne sole związków o wzorze (I), do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania.
Korzystny środek według wynalazku jako substancje czynne zawiera 1-(5-oksoheksylo)-3-metylo-7-n-propyloksantynę (propentofilinę) i 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]-metylopiperydynę.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonego powyżej środka farmaceutycznego do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z degeneracją neuronów, a zwłaszcza otępienia starczego.
9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna (Tacrin, COGNEX) i 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyna (E2020, ARICEPT) są znanymi związkami o działaniu hamującym ACHE. Milamelina z kolei jest znanym agonistą muskarynowym.
Korzystnie stosowane są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C4-C6-oksoalkil, R2 oznacza C1-C4-alkil, a R3 oznacza C1-C4-alkil lub C3-C6-oksoalkil.
Szczególnie korzystna jest 1-(5-oksoheksylo)-3-metylo-7-n-propyloksantyna (propentofilina).
Innymi przykładowymi związki objętymi ogólnym wzorem I są:
1-(5-hydroksy-5-metyloheksylo)-3-metyloksantyna,
7-(etoksymetylo-1-(5-hydroksy-5-metyloheksylo)-3-metyloksantyna lub
1-(5-oksoheksylo)-3,7-dimetyloksantyna.
Odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi solami pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze I są np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub sole amonowe, łącznie z fizjologicznie zgodnymi organicznymi zasadami amoniowymi.
Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze I wytwarza się w znany sposób w warunkach standardowych. Sposoby ich wytwarzania opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4289776, 4833146 i 3737433.
Substancje wyjściowe stosowane w tych reakcjach są znane i mogą być łatwo wytworzone sposobami znanymi z literatury.
Pod pojęciem „ponadaddytywne” należy rozumieć działanie większe niż suma działania poszczególnych składników.
Jak podano powyżej środek według wynalazku jest użyteczny np. do leczenia otępienia, a zwł aszcza otę pienia starczego.
Środek według wynalazku może obejmować również kombinowane opakowania lub kompozycje, w których składniki nie są ze sobą zmieszane i dlatego mogą być podawane ludziom lub zwierzętom jednocześnie, oddzielnie lub kolejno.
Środek farmaceutyczny według wynalazku wytwarza się sposobem polegającym na tym, że powyżej określony związek wykazujący działanie hamujące acetylocholinoesterazę lub działanie muskarynowe, związek podwyższający pozakomórkowy poziom endogennej adenozyny oraz ewentual4
PL 191 576 B1 nie farmaceutyczny nośnik i substancje pomocnicze formułuje się w znany sposób w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.
Środek według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania jako leki, taką jak kapsułki (w tym mikrokapsułki, zasadniczo bez żadnego nośnika farmaceutycznego), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym przy stosowaniu kapsułek, materiał z którego zrobione są kapsułki pełni funkcję nośnika, a zawartość może mieć postać np. proszku, żelu, emulsji, zawiesiny lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie preparatów doustnych zawierających obie substancje czynne w obliczonych ilościach, razem z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Można także wytwarzać odpowiednie preparaty (czopki) do podawania odbytniczego. Możliwe jest również podawanie transdermalne z użyciem maści lub kremów, podawanie pozajelitowe (śródotrzewnowe, podskórne, dożylne, dotętnicze, domięśniowe) za pomocą zastrzyków lub infuzji roztworów lub doustne podawanie roztworów, zawierających złożony środek według wynalazku. Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać znane nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafinę, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikon, bentonit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub mieszaninę tych substancji.
Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie lub stosowanie złoża fluidalnego albo drażetkowanie kadziowe, przy czym zawierają one nośnik i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agar, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub skrobia pszeniczna), celuloza np. etyloceluloza, ditlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwory do drażetek składają się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawierają najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania leków można stosować zwykłe środki przeciwdziałające zbrylaniu, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu i środki antyadhezyjne.
Preparaty korzystnie mają postać tabletek powlekanych lub tabletek wielowarstwowych, przy czym związek podwyższający pozakomórkowy poziom endogennej adenozyny jest zawarty w powłoce lub w rdzeniu lub w jednej z warstw, podczas gdy związek wykazujący działanie hamujące acetylocholinoesterazę lub działanie muskarynowe jest zawarty w rdzeniu lub w powłoce lub w innej warstwie. Substancje czynne mogą być również w postaci tabletki o opóźnionym działaniu, względnie mogą być zaadsorbowane na materiale opóźniającym działanie, albo mogą być otoczone materiałem opóźniającym działanie (np. materiałem na bazie celulozy lub żywicy polistyrenowej, np. hydroksyetylocelulozą). Opóźnione uwalnianie substancji czynnej można także osiągnąć, jeśli odnośna warstwa jest pokryta znaną powłoką nierozpuszczalną w soku żołądkowym.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od różnych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (tzn. ludzie czy zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia, rodzaj i stopień zaawansowania choroby, ewentualne choroby towarzyszące (jeśli takie istnieją), rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami lub częstość leczenia. Dawki podaje się zazwyczaj kilka razy na dzień, korzystnie raz do trzech razy dziennie. Stosowane ilości poszczególnych substancji czynnych zależą od zalecanych dawek dziennych tych substancji i zazwyczaj ilość substancji czynnej w złożonym preparacie powinna wynosić 10 - 100% zalecanej dawki dziennej, korzystnie 20 - 80%, a zwłaszcza 50%. Właściwa terapia z użyciem złożonego środka według wynalazku polega więc przykładowo na podawaniu pojedynczej dawki złożonego preparatu według wynalazku, składającego się z 1) 100 - 600 mg, korzystnie 200 - 400 mg propentofiliny, a zwłaszcza 300 mg propentofiliny oraz 2) 2 - 20 mg, korzystnie 5 - 10 mg 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydyny, przy czym ilość ta oczywiście zależy od liczby pojedynczych dawek, a także od rodzaju leczonej choroby, przy czym pojedyncza dawka może składać się z kilku, jednocześnie podawanych jednostek dawkowanych.
Przykłady farmakologiczne
Hodowle astrocytów
Hodowle astrocytów kory pochodziły z kory mózgowej 19-20 dniowych embrionów szczurów rasy Wistar, pobranych po uśmierceniu zwierząt pod eterową narkozą. Po spreparowaniu mózgów, tkankę kory mózgowej odsysano pipetą i wprowadzano do zmodyfikowanej pożywki Eagle Dulbecco (DEM) z dodatkiem 15% płodowej surowicy cielęcej. Po przesączeniu przez bibułę, zawiesinę komórek naniesiono na szkiełko przedmiotowe (powleczone polietylenoiminą) i hodowano w pojemnikach hodowlanych, w standardowych warunkach inkubatora, przy dwukrotnej wymianie pożywki w ciągu tygodnia. Po około 7 dniach komórki zbierano i po trypsynizowaniu (w celu wyeliminowania komórek
PL 191 576 B1 nerwowych) ponownie je wysiewano w stężeniu 5 x 104 komórek/cm2 i hodowano 6-8 dni do rozpoczęcia prób. Hodowle te składały się z ponad 95% astrocytów, wykazujących pozytywną reakcję immunologiczną na marker astrocytowy GFAP (kwaśne włókniste białko glejowe).
Eksperymenty z obrazem fluorescencyjnym w celu pomiaru wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ i zbadania zmian tego stężenia w wyniku przeprowadzanych doświadczeń.
Na początku doświadczenia (6-8 dni po ponownym posiewie) na wyhodowane astrocyty podziałano fluorescencyjnym markerem Ca2+, przez 1 godzinną inkubację w 37°C z 5 μΜ estrem fura-2-acetoksymetylowym (Molecular Probes) w BHKR (roztwór Krebsa-Ringera z dodatkiem buforu Hepes, zawierający wodorowęglan sodowy). Po podziałaniu markerem szkiełko przedmiotowe przeniesiono do komory pomiarowej, którą zainstalowano w miejscu pomiarowym obrazu fluorescencyjnego mikroskopu z odwróconą fluorescencją (Zeiss Axiovert 100, obiektyw Zeis Fluar 40 x). Podczas trwania próby (z reguły 20-30 minut) przepuszczano strumień BHKR o stałej kontrolowanej temperaturze (37°C), z szybkością 600 μΙ/min. Pomiary wykonywano z użyciem układu FUCAL-Fluoreszenz-ImagingSystem (T.I.L.L Photonics GmbH, Planegg), przy czym po wzbudzeniu przy dwóch długościach fali 340 i 380 nm, mierzono emitowaną fluorescencję powyżej długości fali 420 nm, za pomocą kamery CCD (CS 90, Theta System, Grobenzell) i obliczano odpowiadające temu stężenie Ca2+.
Pomiary przeprowadzano co 12 sekund, przed dodaniem, podczas dodawania i po dodaniu różnych testowanych substancji do przepływającej pożywki. Zmiany wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ oznaczano na poziomie pojedynczej komórki, a mianowicie w różnych każdorazowo ustalanych okienkach pomiarowych. Różne testowane substancje (acetylocholina lub oksotremoryna w obecności i nieobecności Cl-adenozyny) dodawano do przepływającej pożywki zazwyczaj w czasie 1 minuty. Ponieważ wywołany wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ jest przejściowy, zmiany wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ przedstawione w tabeli i na krzywych odnoszą się w każdym przypadku do zmierzonych wartości maksymalnych.
T a b e l a 1
Podwyższenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ (nM)
| Acetylocholina (nM) | Wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ (nM) | |
| bez dodatku | + 1 μΜ Cl - adenozyna | |
| 3 | 14,17 ± 2,87 | |
| 10 | 23,59 ± 4,25 | |
| 100 | 2,18 ±1,8 | 56,27 ± 6,7 |
| 300 | 1,4 ± 1,57 | 107,27 ± 9,41 |
| 1 000 | 19,83 ± 3,24 | |
| 3 000 | 41,91 ± 5,59 | 182,18 ± 12,27 |
| 6 000 | 73,79 ± 10,94 | |
| 10 000 | 126,79 ± 12,07 | 220, 99 ± 10,97 |
| 30 000 | 214,20 ± 10,38 | |
| 100 000 | 192,74 ± 16,61 | |
| 300 000 | 203,49 ± 15,46 |
Średnia wartość ± SEM, liczba zmierzonych komórek n=45 (dla każdej mierzonej wartości) Tabela 1 pokazuje, że krzywa dawka - działanie, charakteryzująca podwyższenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ wywoływanego przez ACH w astrocytach, przesuwa się znacznie w lewo przy jednoczesnym działaniu 1 μΜ Cl-adenozyny. W tym przypadku poziom ACH musi wynosić jedynie 100 nM, aby wytworzyć sygnał Ca2+ o takiej samej wielkości, jaką uzyskałoby się przy trzydziestokrotnie większym stężeniu ACH (większym niż 3 μΜ), pod nieobecność współdziałającej adenozyny. Krytyczne podwyższenie stężenia adenozyny potrzebne dla uzyskania efektu współdziałania leży w zakresie, który powinien być farmakologicznie osiągalny przy terapii propentofiliną, blofkerem wchłaniania adenozyny.
PL 191 576 B1
T a b e l a 2
| Cl -Adenozyna (nM) | Wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ (nM) | |
| bez dodatku | + 100 nM acetylocholina | |
| 3 | 10,54 ± 1,57 | 1,57 ± 2 |
| 30 | 8,29 ± 1,69 | 5,06 ± 3,28 |
| 100 | 11,31 ± 1,92 | 4,82 ± 3,43 |
| 300 | 8,45 ± 1,64 | 11,56 ± 4,42 |
| 1000 | 14,2 ± 2,23 | 32,35 ± 5,49 |
| 3000 | 15,99 ± 2,26 | 104,16 ± 13,82 |
Średnia wartość ± SEM, liczba zmierzonych komórek n=40 (dla każdej mierzonej wartości). Tabela 2 przedstawia stężenie Cl-adenozyny potrzebne do zwiększenia mobilności Ca2+ w obecnoś ci 100 nM ACH.
T a b e l a 3
Wpływ antagonistów nikotynowych receptorów acetylocholiny (heksametonium) i muskarynowych receptorów acetylocholiny (pFHHSiD) na zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ przez 100 nM acetylocholinę i 1 μΜ Cl-adenozynę w hodowlach astrocytów kory
| Testowana substancja | Podwyższenie Ca2+ [% wartości w próbie kontrolnej ] | |
| 10 μM heksametonium | 90,7 ± 6,26 | n=13 |
| 50 nM pFHHSiD | 53,9 ± 7,2 | n=19 |
| 200 nM pFHHDSiD | 22 ± 4,7 | n=5 |
pFHHSiD (chlorowodorek heksahydrosiladifenidolu, p-fluoro analog); wytwórca: RBI (Research Biochemicals International). Średnia wartość ± SEM w procentach podwyższenia wewnątrzkomórkowego Ca2+, osiąganego pod nieobecność anatagonistów przez 100 nM acetylocholinę i 1 μΜ Cladenozynę (wartość kontrolna = 100%). Jako wartość kontrolną zmierzono podwyższenie wewnątrzkomórkowego Ca2+ 98,4 ± 6,4 nM.
Tabela 3 pokazuje, że wpływ ACH zwiększany przez Cl-adenozynę przedstawia sobą znaczący efekt mediowany przez receptory muskarynowe, któremu przeciwdziałają muskarynowe blokery receptorów, ale nie przeciwdziałają nikotynowe blokery receptorów.
T a b e l a 4
Wpływ Cl-adenozyny i oksotremoryny-M, agonisty muskarynowych receptorów acetylocholiny, na zawartość wewnątrzkomórkowego Ca2+ w hodowlach astrocytów kory
| Agonista receptorów acetylocholiny | Podwyższenie Ca2+ [nM] |
| 100 nM oksotremoryna-M | 3,3 ± 5,7 |
| 100 nM oksotremoryna + 1 μM Cl -adenozyna | 93,3 ± 23,7 |
Średnia wartość ± SEM (n=6)
Tabela 4 pokazuje, że Cl-adenozyna zwiększa również sygnał Ca2+, wywoływany przez agonistę receptorów muskarynowych.
Na figurze 1 przedstawiono wyniki eksperymentów z obrazem fluorescencyjnym opisanych powyżej. 100 nM ACH i 1μΜ Cl-adenozynę stosowane oddzielnie nie wykazują żadnego działania. Ich połączenie prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+ w astrocytach. Doświadczenia przeprowadzone w pożywce nie zawierającej Ca2+ wykazują natomiast niewielki,
PL 191 576 B1
2+ ale znaczący wzrost wewnątrzkomórkowego Ca w astrocytach, jeśli ACH i Cl-adenozyna są stosowane razem, co wskazuje, że zwiększona jest mobilność wewnątrzkomórkowego Ca2+.
Na figurze 2 przedstawiono wyniki opisanych powyżej eksperymentów z obrazem fluorescencyjnym, przy czym krzywa dawka - działanie, obrazująca podwyższenie wewnątrzkomórkowego Ca2+ wywołane przez ACH w astrocytach, przy jednoczesnym działaniu 1 μΜ Cl-adenozyny przesuwa się znacznie w lewo. W tym przypadku poziom ACH musi wynosić jedynie 100 nM, aby wytworzyć sygnał Ca2+ o takiej samej wielkości, jaką uzyskałoby się przy trzydziestokrotnie większym stężeniu ACH (większym niż 3 μΜ), pod nieobecność współdziałającej adenozyny.
Na figurze 3 przedstawiono wyniki eksperymentów z obrazem fluorescencyjnym opisanych powyżej, przy czym oznaczono stężenie Cl-adenozyny potrzebne dla zwiększenia mobilności Ca2+ w obecności 100 nM ACH.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny ponadaddytywnie zwiększający działanie muskarynowe w chorobach związanych z degeneracją neuronów, zawierający substancje czynne oraz ewentualnie farmaceutyczny nośnik i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera co najmniej związek wykazujący działanie hamujące acetylocholinoesterazę lub działanie muskarynowe wybrany z grupy obejmującej 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę, 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]-metylopiperydynę i milamelinę i związek podwyższający pozakomórkowy poziom endogennej adenozyny wybrany z grupy obejmującej pochodne ksantyny o ogólnym wzorze (I) 1 w którym R oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C8-oksoalkil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-hydroksyalkil, w którym grupa hydroksylowa ma funkcję pierwszorzędowego, drugorzędowego lub trzeciorzędowego alkoholu, R1 2 oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, a R3 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, w którym w łańcuch węglowy jest wbudowany atom tlenu, albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C8-oksoalkil, i/lub fizjologicznie zgodne sole związków o wzorze (I), do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera 1-(5-oksoheksylo)-3-metylo-7-n-propyloksantynę i 1-benzylo-4-[(5,6-dimetoksy-1-indanon)-2-ylo]metylopiperydynę.
- 3. Zastosowanie środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z degeneracją neuronów, a zwłaszcza otępienia starczego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707655A DE19707655A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325074A1 PL325074A1 (en) | 1998-08-31 |
| PL191576B1 true PL191576B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=7821517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325074A PL191576B1 (pl) | 1997-02-26 | 1998-02-26 | Środek farmaceutyczny oraz jego zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6037347A (pl) |
| EP (1) | EP0867192B1 (pl) |
| JP (1) | JP4374440B2 (pl) |
| KR (1) | KR100517186B1 (pl) |
| CN (1) | CN100363005C (pl) |
| AR (1) | AR011860A1 (pl) |
| AT (1) | ATE295738T1 (pl) |
| AU (1) | AU749278C (pl) |
| BR (1) | BR9800766A (pl) |
| CA (1) | CA2230350C (pl) |
| CZ (1) | CZ298367B6 (pl) |
| DE (2) | DE19707655A1 (pl) |
| DK (1) | DK0867192T3 (pl) |
| EE (1) | EE03387B1 (pl) |
| ES (1) | ES2242243T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980097B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9800396A3 (pl) |
| ID (1) | ID19941A (pl) |
| IL (1) | IL123453A (pl) |
| MY (1) | MY120530A (pl) |
| NO (1) | NO327200B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329839A (pl) |
| PL (1) | PL191576B1 (pl) |
| PT (1) | PT867192E (pl) |
| RU (1) | RU2194508C2 (pl) |
| SI (1) | SI0867192T1 (pl) |
| SK (1) | SK284925B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800302A3 (pl) |
| TW (1) | TW590772B (pl) |
| ZA (1) | ZA981561B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237163T3 (es) * | 1998-10-01 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada. |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| US20040092427A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-05-13 | Anil Gulati | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| EP1830886B1 (en) | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| CN101166543B (zh) * | 2005-04-28 | 2014-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 含抗痴呆药物的组合物 |
| WO2017044693A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2856393C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-04-28 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8621870D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| WO1991004032A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| GB9612710D0 (en) * | 1996-06-18 | 1996-08-21 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707655A patent/DE19707655A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-16 SI SI9830775T patent/SI0867192T1/xx unknown
- 1998-02-16 EP EP98102620A patent/EP0867192B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 ES ES98102620T patent/ES2242243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 AT AT98102620T patent/ATE295738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 ID IDP980209A patent/ID19941A/id unknown
- 1998-02-16 PT PT98102620T patent/PT867192E/pt unknown
- 1998-02-16 DK DK98102620T patent/DK0867192T3/da active
- 1998-02-16 DE DE59812801T patent/DE59812801D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 EE EE9800075A patent/EE03387B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 RU RU98103712/14A patent/RU2194508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AR ARP980100810A patent/AR011860A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 CZ CZ0054098A patent/CZ298367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 CA CA002230350A patent/CA2230350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 AU AU56273/98A patent/AU749278C/en not_active Ceased
- 1998-02-24 NZ NZ329839A patent/NZ329839A/xx unknown
- 1998-02-24 TW TW087102577A patent/TW590772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 TR TR1998/00302A patent/TR199800302A3/tr unknown
- 1998-02-24 SK SK240-98A patent/SK284925B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 NO NO19980786A patent/NO327200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP04305898A patent/JP4374440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 US US09/030,207 patent/US6037347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 HR HR980097A patent/HRP980097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 HU HU9800396A patent/HUP9800396A3/hu unknown
- 1998-02-25 MY MYPI98000834A patent/MY120530A/en unknown
- 1998-02-25 IL IL12345398A patent/IL123453A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 CN CNB981053289A patent/CN100363005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 BR BR9800766-1A patent/BR9800766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 ZA ZA981561A patent/ZA981561B/xx unknown
- 1998-02-26 KR KR10-1998-0006051A patent/KR100517186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PL PL325074A patent/PL191576B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8268837B2 (en) | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia | |
| US20100056790A1 (en) | Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use | |
| CA2671321A1 (en) | Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
| WO2004017950A2 (en) | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents | |
| EP1779867A1 (en) | Nerve reveneration promoter | |
| EP2744493A1 (en) | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy | |
| JP6267160B2 (ja) | アルツハイマー病等を含む神経疾患の１，２５ｄ３−ｍａｒｒｓが関与する治療薬及び治療法 | |
| PL191576B1 (pl) | Środek farmaceutyczny oraz jego zastosowanie | |
| CZ20021550A3 (cs) | Produkt zahrnující inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu kombinovaný s jiným protirakovinným činidlem pro terapeutické použití v léčbě rakoviny | |
| CZ298398A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| US20210299111A1 (en) | Eif4a inhibitor combinations | |
| MXPA98001515A (en) | Prepared combination for application in the demen | |
| MXPA99010735A (en) | THE USE OF 1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE HETEROCYCLIC ANALOGUES FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISTURBANCES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100226 |