CZ298367B6 - Kombinovaný preparát k použití pri demenci - Google Patents
Kombinovaný preparát k použití pri demenci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298367B6 CZ298367B6 CZ0054098A CZ54098A CZ298367B6 CZ 298367 B6 CZ298367 B6 CZ 298367B6 CZ 0054098 A CZ0054098 A CZ 0054098A CZ 54098 A CZ54098 A CZ 54098A CZ 298367 B6 CZ298367 B6 CZ 298367B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- carbon atoms
- carbon chain
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Kombinovaný preparát obsahující alespon 1) slouceninu, která vykazuje inhibicní úcinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní úcinky, vybranou zesouboru zahrnujícího 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin, 2) slouceninu, kterázvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátu obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solíslouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový retezec je prerušen atomem kyslíku, nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 3) farmaceutický nosic, s pontencovaným zvýšením muskarinového úcinku pri neurodegenerativních onemocneních, zejména senilní demenci, k soucasnému, oddelenému nebo postupnému užívání.
Description
Kombinovaný preparát k použití při demenci
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kombinovaných preparátů k léčení demence, která je vyvolávána neurodegenerativními onemocněními, související se zánikem cholinergních neuronů a s cholinergním deficitem (Tohgi se sp., Neurosci. Lett. 177 (1994), str. 1939 až 1942). Tyto kombinované preparáty kompenzují cholinergní deficit zesílením přenosu signálu, který je závislý na koncentraci Ca2+, vyvolané stimulací muskarinových receptorů. Takového zesílení lze zřejmě dosáhnout kooperativními účinky adenosinu, a to s pomocí kombinace látek, které zvyšují extracelulámí koncentraci adenosinu pomocí muskarinových agonistú receptorů nebo inhibitorů acetylcholinesterázy (inhibitorů ACHE).
Dosavadní stav techniky
Až dosud převážně sledovaná farmakologická strategie při léčení senilních demenci spočívala v udržování muskarinové aktivace receptorů dávkami muskarinových agonistú nebo inhibitorů ACHE, které zvyšují koncentraci endogenního acetylcholinu (ACH) v receptorů. Je sporné, zda lze inhibicí ACHE při postupujícím rozrušování cholinergních systémů neuronů skutečně dosáhnout dostatečného zvýšení hladiny ACH. Dále vykazují inhibitory ACHE při nedostatečné specificitě závažné vedlejší účinky. Potenciace účinku nedostačujících koncentracích ACH, která je zprostředkována muskarinovými receptory, a to jinými mechanizmy, by byla proto žádoucí a mohla by být základem pro vývoj odpovídající kombinační terapii.
Je známo, že ACH ovlivňuje nejen funkce nervových buněk, nýbrž i glia-buněk (astrocytů) (Messamore se sp., Neuroreport, 5 (1994), str. 1473 až 1476). Poněvadž patologická reakce glia-buněk hrají v patofyziologii demence zřejmě důležitou úlohu (Akiyama se sp., Brain Res. 632 (1993), str. 249 až 259), byly kultivované astrocyty zvoleny jako modelový systém in vitro. Ovlivnění intracelulámího uvolňování Ca2+, vyvolaného přes muskarinové receptory, bylo zjišťováno pomocí dynamické metody zobrazovací fluorescence.
Nyní bylo zjištěno, že ze Cl-adenosin potencuje muskarinové intracelulámí uvolňování Ca2+ v kultivovaných krysích astrocytech, a to v závislosti na koncentraci (viz obr. 1 až 3, tabulky 1 a 2). Tak je možno již v přítomnosti 1 μΜ Cl-adenosinu změřit asi třicetinásobnou potenciaci intracelulámího zvýšení Ca2+, vyvolaného ACH. Tento efekt nebyl inhibovatelný nikotinovým antagonistou receptorů ACH, mohl být ale blokován muskarinovým antagonistou receptorů (tabulka 3). Právě tak potencoval Cl-adenosin intracelulámí uvolňování Ca2+, vyvolané muskarinovým agonistou oxotremorinem-M (tabulka 4). Většina pokusů (n >200), které dokazují potencující efekt Cl-adenosinu, se provádí při koncentraci ACH 100 nM. V těchto nízkých koncentracích je i samotný ACH neúčinný; také samotný Cl-adenosin je v testovaném rozmezí koncentrací (3 nM až 3 μΜ) neúčinný. Pokusy s účinkem dávek ke stanovení potřebné koncentrace Cl-adenosinu k vyvolání signálu Ca2+ v součinnosti se 100 nM ACH, prokázaly potencující efekt při mikromolámích koncentracích Cl-adenosinu. Prahová koncentrace je v okolí 1 μΜ. Poněvadž Cl-adenosin svou afinitou k receptorům odpovídá endogennímu adenosinu (Daly se sp., Life Sci., 28 (1981), str. 2083 až 2097), znamená to, že relevantně také zvýšení extracelulámí hladiny adenosinu z fyziologického nanomolámího rozmezí koncentrací (Ballarin se sp., Acta Physiol. Scand., 142 (1991), str. 97 až 103) na 1 μΜ stačí ktomu, aby podprahové koncentrace ACH projevily účinek na muskarinový receptor.
Z těchto experimentálních výsledků vyplývá, že omezování cholinergní funkce při demenci, zprostředkované muskarinovými receptory, je možno zlepšit zvýšením extracelulámí koncentrace adenosinu. To by mohlo být možné současnou aplikací inhibitoru příjmu adenosinu, jako je propentofyllin (Parkinson se sp., Gem. Pharmacol. 25 (1994), str. 1053 až 1058). Farmakologické zvýšení extracelulámí koncentrace adenosinu by mohlo dovolit nižší dávkování inhibitoru
-1 CZ 298367 B6
ACHE, popřípadě muskarinového agonisty receptorů, popřípadě použitého při kombinované terapii, což by mohlo snižovat nebezpečí nežádoucích vedlejších účinků.
Dokument WO 94/09787 popisuje synergickou kombinaci pro ošetřování degenerativních onemocnění, která obsahuje antagonistu adenosinu a cholinomimetické činidlo, tj. kombinaci odlišnou od kombinovaného preparátu podle předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká kombinovaného preparátu, který obsahuje alespoň
1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu (tzv. „inhibitor ACHE“) nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin (Tacrin, COGNEX), l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin (E2020, ARICEPT) a milamelin,
2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I
nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená
a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, nebo
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxyskupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkční skupinu,
R2 znamená
a) atom vodíku, nebo
b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
3) farmaceutický nosič, s pontencovaným zvýšením muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo postupnému užívání.
-2CZ 298367 B6
Výhodným inhibitorem ACHE je l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yI]-methylpiperidin.
Z xanthinových derivátů obecného vzorce I jsou výhodné ty, ve kterých
R1 znamená oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Výhodnějšími xanthinovými deriváty obecného vzorce I jsou l-(5-oxoethyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,
7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a
-(5-oxohexy 1)—3,7-dimethy I xanthin.
Obzvláště výhodný je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofýllin.
Výhodné kombinované preparáty obsahují l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methylpiperidin a propentofýllin.
Vhodnými fyziologicky snesitelnými solemi xanthinových derivátů obecného vzorce 1 jsou například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, nebo soli amonné, včetně solí s fyziologicky snesitelnými organickými amoniovými bázemi.
Příprava sloučenin obecného vzorce I se může provádět známým způsobem za standardních podmínek (US 4 289 776, US 4 833 146, US 3 737 433).
Výchozí látky pro tyto reakce jsou známé neboje lze snadno připravit způsoby známými z literatury. Pod pojmem „potencované“ se rozumí účinky, které jsou vyšší než součet jednotlivých účinků.
Kombinovaný preparát podle vynálezu je například vhodný pro léčení demence, především senilní demence.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může také zahrnovat kombinovaná balení nebo kompozice, v nichž jsou složky v oddělené formě, a proto se mohou aplikovat jednomu a témuž lidskému nebo živočišnému tělu současně, odděleně nebo postupně.
Kombinovaný preparát podle vynálezu se připraví tak, že se jednotlivé jeho složky obvyklým způsobem upraví do vhodné farmaceutické aplikační formy.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může být k dispozici jako dávkovači jednotka ve formě lékových forem, jako tobolek (včetně mikrotobolek, které obvykle neobsahují farmaceutické nosiče), tablet (včetně dražé a pilulek) nebo čípků, přičemž při použití tobolek lze materiál, ze kterého jsou vyrobeny, pokládat za nosič a obsah se může vyskytovat například jako prášek, gel, emulze, disperze nebo roztok. Obzvláště výhodné a jednoduché je však to, když se vyrábějí orální (perorální) formulace s oběma účinnými komponentami, tj. 1 (a 2), které obsahují vypočítaná množství účinných látek spolu s jakýmkoliv požadovaným farmaceutickým nosičem. Také je možno používat odpovídající formulaci (čípky) pro rektální terapii. Právě tak je možná transdermální aplikace ve formě mastí nebo krémů, parenterální (intraperitoneální, subkutánní,
-3 CZ 298367 B6 intravenózní, intraarterální, intramuskulámí) injekce nebo infuze roztoků nebo perorální aplikace roztoků, které obsahují kombinace podle vynálezu. Masti, pasty, krémy a pudry mohou kromě účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentoniny, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.
Tablety, pilulky nebo granuláty lze vyrábět obvyklými způsoby, jako je lisování, máčení nebo metoda vířivého lože, nebo dražování v kotli, a obsahují nosiče a další běžné pomocné látky, například želatinu, agarosu, škrob (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob), celulózu, jako ethylcelulózu, oxid křemičitý, různé cukry, jako mléčný cukr, uhličitan hořečnatý a/nebo fosforečnany vápenaté. Dražovací roztok sestává obvykle z cukru a/nebo škrobového sirupu a většinou obsahuje ještě želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulózy, povrchově účinné látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady, jak to odpovídá stavu techniky. Při výrobě lékových forem jsou upotřebitelné jakékoliv obvyklé regulátory tekutosti, mazadla nebo klouzadla, jako stearan hořečnatý a rozvolňovadla.
S výhodou mají přípravky podobu potahovaných tablet nebo vícevrstevných tablet, přičemž účinná komponenta 2) může být v potahu, popřípadě v jádře, popřípadě v některé vrstvě, zatímco účinná komponenta 1) může být v jádře, popřípadě v potahu, popřípadě v jiné vrstvě. Účinné složky se mohou vyskytovat také v retardované formě nebo mohou být adsorbovány na retardační materiál, popřípadě mohou být v retardačním materiálu obsaženy (například jako je materiál na bázi celulózy nebo polystyrénové pryskyřice, například hydroxyethylcelulózy). Zpožděného uvolňování účinných látek lze dosáhnout také tak, že se příslušná část, popřípadě vrstva, opatří obvyklými potahy, které se nerozpouštějí v žaludečních šťávách.
Dávkování, které má být použito, závisí samozřejmě na různých faktorech, jako je léčený živočich (tj. člověk nebo zvíře), věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, závažnost symptomů, léčení onemocnění, případná průvodní onemocnění (pokud se vyskytnou), charakter paralelního léčení jinými léky nebo četnost léčení. Dávky se podávají obvykle vícekrát denně a s výhodou jednou až třikrát denně. Aplikovaná množství účinné látky se při tom řídí doporučenou denní dávkou té které účinné látky a obecně se v kombinovaném preparátu mají pohybovat v rozmezí od 10 % hmotn. až do 100 % hmotn. doporučené denní dávky, s výhodou od 20 % hmotn. až do 80 % hmotn., zejména 50 % hmotn. Vhodná terapie s kombinacemi podle vynálezu spočívá tedy například v podávání individuálních dávek kombinovaných preparátů podle vynálezu, které obsahují
1) 100 mg až 600 mg, s výhodou od 200 mg do 400 mg propentofyllinu, zejména 300 mg propentofyllinu a
2) 2 mg až 20 mg, s výhodou od 5 až do 10 mg 1-benzy 1^1-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2yl]-methylpiperidinu, přičemž množství závisí přirozeně na počtu individuálních dávek a na léčeném onemocnění a individuální dávka může sestávat z několika současně podávaných dávkovačích jednotek.
Farmakologické příklady provedení
Kultury astrocytů
Kultury kortikálních astrocytů pocházejí z mozkové kůry krysích embryí (Wistar), 19 až 20 dnů starých, která byla matkám odebrána po usmrcení v etherové narkóze. Po preparaci mozku byl korová tkáň odsáta pipetou a uložena do modifikovaného média (Dulbecco Eagle-Medium, DEM) s přísadou 15% fetálního telecího séra. Po filtraci čočkovitým papírem byla buněčná suspenze naočkována na skleněné kultivační destičky (s vrstvou polyethyleniminu) a kultivována v kultivačních lahvích při dvojnásobné výměně média za týden, za standardních podmínek
-4CZ 298367 B6 v termostatu. Asi po 7 dnech byly buňky sklizeny a po trypsinaci (aby se eliminovaly nervové buňky) opět naočkovány v koncentraci 5 x 104 buněk/cm2 a kultivovány po dobu dalších 6 až 8 dní až do začátku pokusů. Tyto kultury sestávaly z více než 95 % z astrocytů, které vykazovaly pozitivní reakci pro markera astrocytů GFAP (kyselý fibrilámí protein glia-buněk).
Pokusy se zobrazovací fluorescencí k měření intracelulámí koncentrace Ca2+ a kjejímu experimentálnímu ovlivnění.
Na začátku pokusu (6 až 8 dní po druhém naočkování) byly kultivované astrocyty označeny 10 fluorescenčním markérem Ca2+, a to inkubací s 5 μΜ fura-2-acetoxymethylesterem (Molecular
Probes) v BHKR (Krebs-Ringerův roztok s hydrogenuhličitanem a Hepes-pufrem) při 37 °C po dobu 1 h. Po označení byly kultivační destičky, které obsahovaly kultivované astrocyty, přeneseny do měřicí komory a instalovány na invertním fluorescenčním mikroskopu (Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40 x Objektiv). Zde byla komora v průběhu trvání pokusu (zpravidla 20 až 15 30 min) kontinuálně perfundována BHKR s kontrolovanou teplotou (37 °C), při rychlosti průtoku
600 μΐ/min. Měření se provádělo přístrojem pro analýzu obrazu s možností fluorescenčního vstupu (FUCAL-Fluoreszenz-Imaging-System; T.I.L.L. Photonics GmbH, Planegg), při němž se po iniciaci dvěma excitačními vlnovými délkami při 340 a 380 nm měřila emitovaná fluorescence nad vlnovou délkou 420 nm pomocí kamery CCD (CS 90, Theta Systém, Gróbenzell) a počítala 20 odpovídající koncentrace Ca2+. Měření se provádělo v časových odstupech po 12 s, a to vždy před, v průběhu a po přídavku různých testovaných substancí k perfundovanému médiu. Změny intracelulámí koncentrace Ca2+ byly stanovovány na jednotlivých rovinách buněk, a to v různých, vždy adekvátně určených měřicích okénkách. Různé testované substance (acetylcholin nebo oxotremorin v přítomnosti nebo nepřítomnosti Cl-adenosinu) byly přidávány zpravidla po dobu 25 1 min k perfuznímu médiu. Poněvadž vyvolané vzestupy intracelulámího Ca2+ byly přechodné, byly v tabulkách výsledků a křivkách vykázané změny koncentrací intracelulámího Ca2+ vztaženy na právě naměřené vrcholové hodnoty. Použité jednotky nM odpovídají nmol/1, podobně μΜ odpovídá pmol/l.
Tabulka 1
Zvýšení intracelulámí koncentrace Ca2+ (nM)
| Acetylcholin (nM) | intracelulámí koncentrace Ca2+ [nM] | |
| bez přídavku | t 1 μΜ Cl-adenosinu | |
| 3 | 14,17 ± 2,87 | |
| 10 | 23,59 ± 4,25 | |
| 100 | 2,18 ± 1,8 | 56,27 ± 6,7 |
| 300 | 1,4 ± 1,57 | 107,27 ± 9,41 |
| 1 000 | 19,83 ± 3,24 | |
| 3 000 | 41,91 ± 5,59 | 182,18 ± 12,27 |
| 6 000 | 73, 79 ± 10, 94 | |
| 10 000 | 126,79 ± 12,07 | 220,99 ± 10,97 |
| 30 000 | 214,20 ± 10,38 | |
| 100 000 | 192,74 ± 16,61 | |
| 300 000 | 203,49 ± 15,46 |
Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 45 (pro každou měřenou hodnotu)
Tabulka 1 ukazuje, že křivka dávka-účinek intracelulámího zvýšení Ca2+, vyvolaného v astrocytech působením ACH a současným účinkem 1 μΜ Cl-adenosinu, je značně posunuta vlevo. Zde musí hladina ACH činit pouze 100 nM, aby se vyvolal stejně velký signál Ca2+, pro který by byla nutná třicetkrát vyšší koncentrace ACH (více než 3 μΜ) za nepřítomnosti kooperujícího účinku adenosinu. Pro tento kooperativní efekt potřebné kritické zvýšení adenosinu leží v takovém rozmezí, které by mělo být dosaženo terapií blokátorem příjmu adenosinu propentofyllinem.
Tabulka 2
| Cl-adenosin (nM) | intracelulární koncentrace Ca2+ [nM] | |
| bez přídavku | + 100 nM acetylcholinu | |
| 3 | 10,54 ± 1,57 | 1,57 ± 2 |
| 30 | 8,29 ± 1,69 | 5,06 ± 3,28 |
| 100 | 11,31 + 1,92 | 4,82 ± 3,43 |
| 300 | 8,45 ± 1,64 | 11,56 ± 4,42 |
| 1 000 | 14,2 ± 2,23 | 32,35 ± 5,49 |
| 3 000 | 15,99 ± 2,26 | 104,16 ± 13,82 |
Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 40 (pro každou měřenou hodnotu)
Tabulka 2 ukazuje koncentrace Cl-adenosinu potřebné k mobilizaci Ca2+ v přítomnosti 100 nM ACH.
Tabulka 3
Působení antagonistů nikotinového receptoru acetylcholinu (hexamethonia) a muskarinového receptoru acetylcholinu (pFHHSiD) na zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ působením 100 nM acetylcholinu a 1 μΜ Cl-adenosinu v kultivovaných astrocytech.
| Γ1'— ........................................· 1 Ί Testovaná látka | zvýšení Ca2+ [% kontroly] | |
| 10 μΜ hexamethonium | 90,7 ± 6,26 | n - 13 |
| 50 nM pFHHSiD | 53,9+7,2 | n = 19 |
| 200 nM pFHHDSiD | 22 + 4,7 | n = 5 |
pFHHSiD (p-fluor-analog hydrochloridu hexahydro-sila-difenidolu); výrobce: RBI (Research Biochemicals Intemational).
Průměrné hodnoty ± SEM v procentech zvýšení intracelulámího Ca2+, kterého bylo dosaženo v nepřítomnosti antagonistů působením 100 nM acetylcholinu a ΙμΜ Cl-adenosinu (kontrolní hodnota = 100 %). Jako kontrolní hodnota bylo změřeno intracelulární zvýšení Ca2+
98,4 ±6,4 nM (n = 125).
Tabulka 3 ukazuje, že Cl-adenosinem potencovaný efekt ACH představuje reprezentativní efekt ACH, zprostředkovaný muskarinovými receptory, který je antagonizován blokátorem muskarinových receptorů, nikoliv však blokátorem nikotinových receptorů.
-6CZ 298367 B6
Tabulka 4
Působení Cl-adenosinu a oxotremorinu M, agonisty muskarinových receptorů acetylcholinu na intracelulámí obsah Ca2+ v kultivovaných kortikálních astrocytech.
| Agonista acetylcholinového receptoru | zvýšeni Ca2+ [nM] |
| 100 nM oxotremorinu-M | 3,3 ± 5,7 |
| 100 nM oxotremorinu + 1 μΜ Cl-adenosinu | 93,3 ± 23,7 |
Průměrné hodnoty ± SEM (n = 6)
Tabulka 4 ukazuje, že Cl-adenosin také potencuje signál Ca2+, vyvolaný agonistou muskarinových receptorů.
Průmyslová využitelnost
Kombinovaný preparát podle tohoto vynálezu, obsahující dvě účinné složky a běžný farmaceutický nosič, lze standardní farmaceutickou technologií zpracovat v různé lékové formy, které jsou určeny k podávání při léčení neurodegenerativních onemocnění, například senilní demence.
Claims (7)
1- (5-oxohexyI)-3,7-dimethylxanthin.
1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin, l-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin,
1. Kombinovaný preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň
2- yl]-methylpiperidin a sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je propentofyllin.
2. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]-methylpiperidin.
2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená
a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, nebo
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxyskupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkční skupinu,
R2 znamená
a) atom vodíku, nebo
-7CZ 298367 B6
b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
3. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je xanthinový derivát obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
3) farmaceutický nosič, s pontencovaným zvýšením muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo postupnému užívání.
4. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,
7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methyIhexylý-3-methylxanthin nebo
5. Kombinovaný preparát podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofyllin.
6. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-
7. Použití kombinovaného preparátu podle libovolného z nároků 1 až 6 k přípravě léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění, zejména senilní demence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707655A DE19707655A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ54098A3 CZ54098A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ298367B6 true CZ298367B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=7821517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0054098A CZ298367B6 (cs) | 1997-02-26 | 1998-02-24 | Kombinovaný preparát k použití pri demenci |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6037347A (cs) |
| EP (1) | EP0867192B1 (cs) |
| JP (1) | JP4374440B2 (cs) |
| KR (1) | KR100517186B1 (cs) |
| CN (1) | CN100363005C (cs) |
| AR (1) | AR011860A1 (cs) |
| AT (1) | ATE295738T1 (cs) |
| AU (1) | AU749278C (cs) |
| BR (1) | BR9800766A (cs) |
| CA (1) | CA2230350C (cs) |
| CZ (1) | CZ298367B6 (cs) |
| DE (2) | DE19707655A1 (cs) |
| DK (1) | DK0867192T3 (cs) |
| EE (1) | EE03387B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242243T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980097B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9800396A3 (cs) |
| ID (1) | ID19941A (cs) |
| IL (1) | IL123453A (cs) |
| MY (1) | MY120530A (cs) |
| NO (1) | NO327200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329839A (cs) |
| PL (1) | PL191576B1 (cs) |
| PT (1) | PT867192E (cs) |
| RU (1) | RU2194508C2 (cs) |
| SI (1) | SI0867192T1 (cs) |
| SK (1) | SK284925B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800302A2 (cs) |
| TW (1) | TW590772B (cs) |
| ZA (1) | ZA981561B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237163T3 (es) * | 1998-10-01 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada. |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| WO2004028634A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| WO2006118265A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 抗痴呆薬を含有する組成物 |
| EP4019018A1 (en) | 2015-09-11 | 2022-06-29 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
| US4719212A (en) * | 1985-04-05 | 1988-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Therapeutic agent for memory disturbance |
| EP0260127A2 (en) * | 1986-09-11 | 1988-03-16 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Xanthine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0296560A2 (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
| WO1989002740A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1991004032A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO1994009787A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische kombination zur behandlung degenerativer alterserkrankungen, enthaltend einen adenosin-antagonisten und ein cholinomimetikum |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2856393C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-04-28 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| GB9612710D0 (en) * | 1996-06-18 | 1996-08-21 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707655A patent/DE19707655A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-16 ES ES98102620T patent/ES2242243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DE DE59812801T patent/DE59812801D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 PT PT98102620T patent/PT867192E/pt unknown
- 1998-02-16 ID IDP980209A patent/ID19941A/id unknown
- 1998-02-16 EP EP98102620A patent/EP0867192B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DK DK98102620T patent/DK0867192T3/da active
- 1998-02-16 AT AT98102620T patent/ATE295738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 SI SI9830775T patent/SI0867192T1/xx unknown
- 1998-02-23 EE EE9800075A patent/EE03387B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 SK SK240-98A patent/SK284925B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 TW TW087102577A patent/TW590772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AU AU56273/98A patent/AU749278C/en not_active Ceased
- 1998-02-24 TR TR1998/00302A patent/TR199800302A2/xx unknown
- 1998-02-24 CA CA002230350A patent/CA2230350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 RU RU98103712/14A patent/RU2194508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ329839A patent/NZ329839A/xx unknown
- 1998-02-24 CZ CZ0054098A patent/CZ298367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AR ARP980100810A patent/AR011860A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 MY MYPI98000834A patent/MY120530A/en unknown
- 1998-02-25 HU HU9800396A patent/HUP9800396A3/hu unknown
- 1998-02-25 BR BR9800766-1A patent/BR9800766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 ZA ZA981561A patent/ZA981561B/xx unknown
- 1998-02-25 IL IL12345398A patent/IL123453A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 CN CNB981053289A patent/CN100363005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 US US09/030,207 patent/US6037347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 HR HR980097A patent/HRP980097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 NO NO19980786A patent/NO327200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP04305898A patent/JP4374440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 KR KR10-1998-0006051A patent/KR100517186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PL PL325074A patent/PL191576B1/pl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4719212A (en) * | 1985-04-05 | 1988-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Therapeutic agent for memory disturbance |
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
| EP0260127A2 (en) * | 1986-09-11 | 1988-03-16 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Xanthine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0296560A2 (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
| WO1989002740A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1991004032A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO1994009787A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische kombination zur behandlung degenerativer alterserkrankungen, enthaltend einen adenosin-antagonisten und ein cholinomimetikum |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6512002B2 (en) | Methods of treatment for premature ejaculation in a male | |
| JP5026963B2 (ja) | カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体 | |
| EP1149579A2 (en) | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating female sexual dysfunction | |
| US20150352107A1 (en) | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| KR20080109068A (ko) | 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물 | |
| EP3541389A1 (en) | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| AU2012321345B2 (en) | Application of 5-HT6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome | |
| CA2845039A1 (en) | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy | |
| CZ298367B6 (cs) | Kombinovaný preparát k použití pri demenci | |
| JPWO2014112145A1 (ja) | アルツハイマー病等を含む神経疾患の１，２５ｄ３−ｍａｒｒｓが関与する治療薬及び治療法 | |
| KR20200138197A (ko) | 중독 및 관련 장애를 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| WO1999062553A1 (fr) | Medicaments contre la sterilite masculine | |
| CZ298398A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| MXPA98001515A (en) | Prepared combination for application in the demen | |
| KR102220965B1 (ko) | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물 | |
| KR20110127532A (ko) | 리팜피신을 유효성분으로 함유하는 ｔｌｒ２ 유전자의 발현을 억제하는 면역 억제용 조성물 | |
| KR20110083324A (ko) | 비타민 ｃ를 포함하는 태아의 신경세포 보호용 조성물 | |
| IE913211A1 (en) | Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100224 |