CZ298367B6 - Kombinovaný preparát k použití pri demenci - Google Patents
Kombinovaný preparát k použití pri demenci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298367B6 CZ298367B6 CZ0054098A CZ54098A CZ298367B6 CZ 298367 B6 CZ298367 B6 CZ 298367B6 CZ 0054098 A CZ0054098 A CZ 0054098A CZ 54098 A CZ54098 A CZ 54098A CZ 298367 B6 CZ298367 B6 CZ 298367B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- carbon atoms
- carbon chain
- straight
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 35
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002635 muscarinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 abstract description 4
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N milameline Chemical compound CO\N=C\C1=CCCN(C)C1 YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N 0.000 abstract 1
- 229950004373 milameline Drugs 0.000 abstract 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 25
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 21
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 16
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 10
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)but-2-ynyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC#CCN1CCCC1=O VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122578 Acetylcholine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940103988 Adenosine uptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-hydroxy-phenyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical compound C1CCCCC1[Si](C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960005058 diphenidol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Kombinovaný preparát obsahující alespon 1) slouceninu, která vykazuje inhibicní úcinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní úcinky, vybranou zesouboru zahrnujícího 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin, 2) slouceninu, kterázvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátu obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solíslouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový retezec je prerušen atomem kyslíku, nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 3) farmaceutický nosic, s pontencovaným zvýšením muskarinového úcinku pri neurodegenerativních onemocneních, zejména senilní demenci, k soucasnému, oddelenému nebo postupnému užívání.
Description
Kombinovaný preparát k použití při demenci
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kombinovaných preparátů k léčení demence, která je vyvolávána neurodegenerativními onemocněními, související se zánikem cholinergních neuronů a s cholinergním deficitem (Tohgi se sp., Neurosci. Lett. 177 (1994), str. 1939 až 1942). Tyto kombinované preparáty kompenzují cholinergní deficit zesílením přenosu signálu, který je závislý na koncentraci Ca2+, vyvolané stimulací muskarinových receptorů. Takového zesílení lze zřejmě dosáhnout kooperativními účinky adenosinu, a to s pomocí kombinace látek, které zvyšují extracelulámí koncentraci adenosinu pomocí muskarinových agonistú receptorů nebo inhibitorů acetylcholinesterázy (inhibitorů ACHE).
Dosavadní stav techniky
Až dosud převážně sledovaná farmakologická strategie při léčení senilních demenci spočívala v udržování muskarinové aktivace receptorů dávkami muskarinových agonistú nebo inhibitorů ACHE, které zvyšují koncentraci endogenního acetylcholinu (ACH) v receptorů. Je sporné, zda lze inhibicí ACHE při postupujícím rozrušování cholinergních systémů neuronů skutečně dosáhnout dostatečného zvýšení hladiny ACH. Dále vykazují inhibitory ACHE při nedostatečné specificitě závažné vedlejší účinky. Potenciace účinku nedostačujících koncentracích ACH, která je zprostředkována muskarinovými receptory, a to jinými mechanizmy, by byla proto žádoucí a mohla by být základem pro vývoj odpovídající kombinační terapii.
Je známo, že ACH ovlivňuje nejen funkce nervových buněk, nýbrž i glia-buněk (astrocytů) (Messamore se sp., Neuroreport, 5 (1994), str. 1473 až 1476). Poněvadž patologická reakce glia-buněk hrají v patofyziologii demence zřejmě důležitou úlohu (Akiyama se sp., Brain Res. 632 (1993), str. 249 až 259), byly kultivované astrocyty zvoleny jako modelový systém in vitro. Ovlivnění intracelulámího uvolňování Ca2+, vyvolaného přes muskarinové receptory, bylo zjišťováno pomocí dynamické metody zobrazovací fluorescence.
Nyní bylo zjištěno, že ze Cl-adenosin potencuje muskarinové intracelulámí uvolňování Ca2+ v kultivovaných krysích astrocytech, a to v závislosti na koncentraci (viz obr. 1 až 3, tabulky 1 a 2). Tak je možno již v přítomnosti 1 μΜ Cl-adenosinu změřit asi třicetinásobnou potenciaci intracelulámího zvýšení Ca2+, vyvolaného ACH. Tento efekt nebyl inhibovatelný nikotinovým antagonistou receptorů ACH, mohl být ale blokován muskarinovým antagonistou receptorů (tabulka 3). Právě tak potencoval Cl-adenosin intracelulámí uvolňování Ca2+, vyvolané muskarinovým agonistou oxotremorinem-M (tabulka 4). Většina pokusů (n >200), které dokazují potencující efekt Cl-adenosinu, se provádí při koncentraci ACH 100 nM. V těchto nízkých koncentracích je i samotný ACH neúčinný; také samotný Cl-adenosin je v testovaném rozmezí koncentrací (3 nM až 3 μΜ) neúčinný. Pokusy s účinkem dávek ke stanovení potřebné koncentrace Cl-adenosinu k vyvolání signálu Ca2+ v součinnosti se 100 nM ACH, prokázaly potencující efekt při mikromolámích koncentracích Cl-adenosinu. Prahová koncentrace je v okolí 1 μΜ. Poněvadž Cl-adenosin svou afinitou k receptorům odpovídá endogennímu adenosinu (Daly se sp., Life Sci., 28 (1981), str. 2083 až 2097), znamená to, že relevantně také zvýšení extracelulámí hladiny adenosinu z fyziologického nanomolámího rozmezí koncentrací (Ballarin se sp., Acta Physiol. Scand., 142 (1991), str. 97 až 103) na 1 μΜ stačí ktomu, aby podprahové koncentrace ACH projevily účinek na muskarinový receptor.
Z těchto experimentálních výsledků vyplývá, že omezování cholinergní funkce při demenci, zprostředkované muskarinovými receptory, je možno zlepšit zvýšením extracelulámí koncentrace adenosinu. To by mohlo být možné současnou aplikací inhibitoru příjmu adenosinu, jako je propentofyllin (Parkinson se sp., Gem. Pharmacol. 25 (1994), str. 1053 až 1058). Farmakologické zvýšení extracelulámí koncentrace adenosinu by mohlo dovolit nižší dávkování inhibitoru
-1 CZ 298367 B6
ACHE, popřípadě muskarinového agonisty receptorů, popřípadě použitého při kombinované terapii, což by mohlo snižovat nebezpečí nežádoucích vedlejších účinků.
Dokument WO 94/09787 popisuje synergickou kombinaci pro ošetřování degenerativních onemocnění, která obsahuje antagonistu adenosinu a cholinomimetické činidlo, tj. kombinaci odlišnou od kombinovaného preparátu podle předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká kombinovaného preparátu, který obsahuje alespoň
1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu (tzv. „inhibitor ACHE“) nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin (Tacrin, COGNEX), l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin (E2020, ARICEPT) a milamelin,
2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I
nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená
a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, nebo
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxyskupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkční skupinu,
R2 znamená
a) atom vodíku, nebo
b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
3) farmaceutický nosič, s pontencovaným zvýšením muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo postupnému užívání.
-2CZ 298367 B6
Výhodným inhibitorem ACHE je l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yI]-methylpiperidin.
Z xanthinových derivátů obecného vzorce I jsou výhodné ty, ve kterých
R1 znamená oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Výhodnějšími xanthinovými deriváty obecného vzorce I jsou l-(5-oxoethyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,
7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin a
-(5-oxohexy 1)—3,7-dimethy I xanthin.
Obzvláště výhodný je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofýllin.
Výhodné kombinované preparáty obsahují l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methylpiperidin a propentofýllin.
Vhodnými fyziologicky snesitelnými solemi xanthinových derivátů obecného vzorce 1 jsou například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, nebo soli amonné, včetně solí s fyziologicky snesitelnými organickými amoniovými bázemi.
Příprava sloučenin obecného vzorce I se může provádět známým způsobem za standardních podmínek (US 4 289 776, US 4 833 146, US 3 737 433).
Výchozí látky pro tyto reakce jsou známé neboje lze snadno připravit způsoby známými z literatury. Pod pojmem „potencované“ se rozumí účinky, které jsou vyšší než součet jednotlivých účinků.
Kombinovaný preparát podle vynálezu je například vhodný pro léčení demence, především senilní demence.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může také zahrnovat kombinovaná balení nebo kompozice, v nichž jsou složky v oddělené formě, a proto se mohou aplikovat jednomu a témuž lidskému nebo živočišnému tělu současně, odděleně nebo postupně.
Kombinovaný preparát podle vynálezu se připraví tak, že se jednotlivé jeho složky obvyklým způsobem upraví do vhodné farmaceutické aplikační formy.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může být k dispozici jako dávkovači jednotka ve formě lékových forem, jako tobolek (včetně mikrotobolek, které obvykle neobsahují farmaceutické nosiče), tablet (včetně dražé a pilulek) nebo čípků, přičemž při použití tobolek lze materiál, ze kterého jsou vyrobeny, pokládat za nosič a obsah se může vyskytovat například jako prášek, gel, emulze, disperze nebo roztok. Obzvláště výhodné a jednoduché je však to, když se vyrábějí orální (perorální) formulace s oběma účinnými komponentami, tj. 1 (a 2), které obsahují vypočítaná množství účinných látek spolu s jakýmkoliv požadovaným farmaceutickým nosičem. Také je možno používat odpovídající formulaci (čípky) pro rektální terapii. Právě tak je možná transdermální aplikace ve formě mastí nebo krémů, parenterální (intraperitoneální, subkutánní,
-3 CZ 298367 B6 intravenózní, intraarterální, intramuskulámí) injekce nebo infuze roztoků nebo perorální aplikace roztoků, které obsahují kombinace podle vynálezu. Masti, pasty, krémy a pudry mohou kromě účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentoniny, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.
Tablety, pilulky nebo granuláty lze vyrábět obvyklými způsoby, jako je lisování, máčení nebo metoda vířivého lože, nebo dražování v kotli, a obsahují nosiče a další běžné pomocné látky, například želatinu, agarosu, škrob (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob), celulózu, jako ethylcelulózu, oxid křemičitý, různé cukry, jako mléčný cukr, uhličitan hořečnatý a/nebo fosforečnany vápenaté. Dražovací roztok sestává obvykle z cukru a/nebo škrobového sirupu a většinou obsahuje ještě želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulózy, povrchově účinné látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady, jak to odpovídá stavu techniky. Při výrobě lékových forem jsou upotřebitelné jakékoliv obvyklé regulátory tekutosti, mazadla nebo klouzadla, jako stearan hořečnatý a rozvolňovadla.
S výhodou mají přípravky podobu potahovaných tablet nebo vícevrstevných tablet, přičemž účinná komponenta 2) může být v potahu, popřípadě v jádře, popřípadě v některé vrstvě, zatímco účinná komponenta 1) může být v jádře, popřípadě v potahu, popřípadě v jiné vrstvě. Účinné složky se mohou vyskytovat také v retardované formě nebo mohou být adsorbovány na retardační materiál, popřípadě mohou být v retardačním materiálu obsaženy (například jako je materiál na bázi celulózy nebo polystyrénové pryskyřice, například hydroxyethylcelulózy). Zpožděného uvolňování účinných látek lze dosáhnout také tak, že se příslušná část, popřípadě vrstva, opatří obvyklými potahy, které se nerozpouštějí v žaludečních šťávách.
Dávkování, které má být použito, závisí samozřejmě na různých faktorech, jako je léčený živočich (tj. člověk nebo zvíře), věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, závažnost symptomů, léčení onemocnění, případná průvodní onemocnění (pokud se vyskytnou), charakter paralelního léčení jinými léky nebo četnost léčení. Dávky se podávají obvykle vícekrát denně a s výhodou jednou až třikrát denně. Aplikovaná množství účinné látky se při tom řídí doporučenou denní dávkou té které účinné látky a obecně se v kombinovaném preparátu mají pohybovat v rozmezí od 10 % hmotn. až do 100 % hmotn. doporučené denní dávky, s výhodou od 20 % hmotn. až do 80 % hmotn., zejména 50 % hmotn. Vhodná terapie s kombinacemi podle vynálezu spočívá tedy například v podávání individuálních dávek kombinovaných preparátů podle vynálezu, které obsahují
1) 100 mg až 600 mg, s výhodou od 200 mg do 400 mg propentofyllinu, zejména 300 mg propentofyllinu a
2) 2 mg až 20 mg, s výhodou od 5 až do 10 mg 1-benzy 1^1-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2yl]-methylpiperidinu, přičemž množství závisí přirozeně na počtu individuálních dávek a na léčeném onemocnění a individuální dávka může sestávat z několika současně podávaných dávkovačích jednotek.
Farmakologické příklady provedení
Kultury astrocytů
Kultury kortikálních astrocytů pocházejí z mozkové kůry krysích embryí (Wistar), 19 až 20 dnů starých, která byla matkám odebrána po usmrcení v etherové narkóze. Po preparaci mozku byl korová tkáň odsáta pipetou a uložena do modifikovaného média (Dulbecco Eagle-Medium, DEM) s přísadou 15% fetálního telecího séra. Po filtraci čočkovitým papírem byla buněčná suspenze naočkována na skleněné kultivační destičky (s vrstvou polyethyleniminu) a kultivována v kultivačních lahvích při dvojnásobné výměně média za týden, za standardních podmínek
-4CZ 298367 B6 v termostatu. Asi po 7 dnech byly buňky sklizeny a po trypsinaci (aby se eliminovaly nervové buňky) opět naočkovány v koncentraci 5 x 104 buněk/cm2 a kultivovány po dobu dalších 6 až 8 dní až do začátku pokusů. Tyto kultury sestávaly z více než 95 % z astrocytů, které vykazovaly pozitivní reakci pro markera astrocytů GFAP (kyselý fibrilámí protein glia-buněk).
Pokusy se zobrazovací fluorescencí k měření intracelulámí koncentrace Ca2+ a kjejímu experimentálnímu ovlivnění.
Na začátku pokusu (6 až 8 dní po druhém naočkování) byly kultivované astrocyty označeny 10 fluorescenčním markérem Ca2+, a to inkubací s 5 μΜ fura-2-acetoxymethylesterem (Molecular
Probes) v BHKR (Krebs-Ringerův roztok s hydrogenuhličitanem a Hepes-pufrem) při 37 °C po dobu 1 h. Po označení byly kultivační destičky, které obsahovaly kultivované astrocyty, přeneseny do měřicí komory a instalovány na invertním fluorescenčním mikroskopu (Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40 x Objektiv). Zde byla komora v průběhu trvání pokusu (zpravidla 20 až 15 30 min) kontinuálně perfundována BHKR s kontrolovanou teplotou (37 °C), při rychlosti průtoku
600 μΐ/min. Měření se provádělo přístrojem pro analýzu obrazu s možností fluorescenčního vstupu (FUCAL-Fluoreszenz-Imaging-System; T.I.L.L. Photonics GmbH, Planegg), při němž se po iniciaci dvěma excitačními vlnovými délkami při 340 a 380 nm měřila emitovaná fluorescence nad vlnovou délkou 420 nm pomocí kamery CCD (CS 90, Theta Systém, Gróbenzell) a počítala 20 odpovídající koncentrace Ca2+. Měření se provádělo v časových odstupech po 12 s, a to vždy před, v průběhu a po přídavku různých testovaných substancí k perfundovanému médiu. Změny intracelulámí koncentrace Ca2+ byly stanovovány na jednotlivých rovinách buněk, a to v různých, vždy adekvátně určených měřicích okénkách. Různé testované substance (acetylcholin nebo oxotremorin v přítomnosti nebo nepřítomnosti Cl-adenosinu) byly přidávány zpravidla po dobu 25 1 min k perfuznímu médiu. Poněvadž vyvolané vzestupy intracelulámího Ca2+ byly přechodné, byly v tabulkách výsledků a křivkách vykázané změny koncentrací intracelulámího Ca2+ vztaženy na právě naměřené vrcholové hodnoty. Použité jednotky nM odpovídají nmol/1, podobně μΜ odpovídá pmol/l.
Tabulka 1
Zvýšení intracelulámí koncentrace Ca2+ (nM)
| Acetylcholin (nM) | intracelulámí koncentrace Ca2+ [nM] | |
| bez přídavku | t 1 μΜ Cl-adenosinu | |
| 3 | 14,17 ± 2,87 | |
| 10 | 23,59 ± 4,25 | |
| 100 | 2,18 ± 1,8 | 56,27 ± 6,7 |
| 300 | 1,4 ± 1,57 | 107,27 ± 9,41 |
| 1 000 | 19,83 ± 3,24 | |
| 3 000 | 41,91 ± 5,59 | 182,18 ± 12,27 |
| 6 000 | 73, 79 ± 10, 94 | |
| 10 000 | 126,79 ± 12,07 | 220,99 ± 10,97 |
| 30 000 | 214,20 ± 10,38 | |
| 100 000 | 192,74 ± 16,61 | |
| 300 000 | 203,49 ± 15,46 |
Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 45 (pro každou měřenou hodnotu)
Tabulka 1 ukazuje, že křivka dávka-účinek intracelulámího zvýšení Ca2+, vyvolaného v astrocytech působením ACH a současným účinkem 1 μΜ Cl-adenosinu, je značně posunuta vlevo. Zde musí hladina ACH činit pouze 100 nM, aby se vyvolal stejně velký signál Ca2+, pro který by byla nutná třicetkrát vyšší koncentrace ACH (více než 3 μΜ) za nepřítomnosti kooperujícího účinku adenosinu. Pro tento kooperativní efekt potřebné kritické zvýšení adenosinu leží v takovém rozmezí, které by mělo být dosaženo terapií blokátorem příjmu adenosinu propentofyllinem.
Tabulka 2
| Cl-adenosin (nM) | intracelulární koncentrace Ca2+ [nM] | |
| bez přídavku | + 100 nM acetylcholinu | |
| 3 | 10,54 ± 1,57 | 1,57 ± 2 |
| 30 | 8,29 ± 1,69 | 5,06 ± 3,28 |
| 100 | 11,31 + 1,92 | 4,82 ± 3,43 |
| 300 | 8,45 ± 1,64 | 11,56 ± 4,42 |
| 1 000 | 14,2 ± 2,23 | 32,35 ± 5,49 |
| 3 000 | 15,99 ± 2,26 | 104,16 ± 13,82 |
Průměrné hodnoty ± SEM, počet měřených buněk n = 40 (pro každou měřenou hodnotu)
Tabulka 2 ukazuje koncentrace Cl-adenosinu potřebné k mobilizaci Ca2+ v přítomnosti 100 nM ACH.
Tabulka 3
Působení antagonistů nikotinového receptoru acetylcholinu (hexamethonia) a muskarinového receptoru acetylcholinu (pFHHSiD) na zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ působením 100 nM acetylcholinu a 1 μΜ Cl-adenosinu v kultivovaných astrocytech.
| Γ1'— ........................................· 1 Ί Testovaná látka | zvýšení Ca2+ [% kontroly] | |
| 10 μΜ hexamethonium | 90,7 ± 6,26 | n - 13 |
| 50 nM pFHHSiD | 53,9+7,2 | n = 19 |
| 200 nM pFHHDSiD | 22 + 4,7 | n = 5 |
pFHHSiD (p-fluor-analog hydrochloridu hexahydro-sila-difenidolu); výrobce: RBI (Research Biochemicals Intemational).
Průměrné hodnoty ± SEM v procentech zvýšení intracelulámího Ca2+, kterého bylo dosaženo v nepřítomnosti antagonistů působením 100 nM acetylcholinu a ΙμΜ Cl-adenosinu (kontrolní hodnota = 100 %). Jako kontrolní hodnota bylo změřeno intracelulární zvýšení Ca2+
98,4 ±6,4 nM (n = 125).
Tabulka 3 ukazuje, že Cl-adenosinem potencovaný efekt ACH představuje reprezentativní efekt ACH, zprostředkovaný muskarinovými receptory, který je antagonizován blokátorem muskarinových receptorů, nikoliv však blokátorem nikotinových receptorů.
-6CZ 298367 B6
Tabulka 4
Působení Cl-adenosinu a oxotremorinu M, agonisty muskarinových receptorů acetylcholinu na intracelulámí obsah Ca2+ v kultivovaných kortikálních astrocytech.
| Agonista acetylcholinového receptoru | zvýšeni Ca2+ [nM] |
| 100 nM oxotremorinu-M | 3,3 ± 5,7 |
| 100 nM oxotremorinu + 1 μΜ Cl-adenosinu | 93,3 ± 23,7 |
Průměrné hodnoty ± SEM (n = 6)
Tabulka 4 ukazuje, že Cl-adenosin také potencuje signál Ca2+, vyvolaný agonistou muskarinových receptorů.
Průmyslová využitelnost
Kombinovaný preparát podle tohoto vynálezu, obsahující dvě účinné složky a běžný farmaceutický nosič, lze standardní farmaceutickou technologií zpracovat v různé lékové formy, které jsou určeny k podávání při léčení neurodegenerativních onemocnění, například senilní demence.
Claims (7)
1- (5-oxohexyI)-3,7-dimethylxanthin.
1) sloučeninu, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu nebo muskarinergní účinky, vybranou ze souboru zahrnujícího 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaktidin, l-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methylpiperidin a milamelin,
1. Kombinovaný preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň
2- yl]-methylpiperidin a sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je propentofyllin.
2. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl]-methylpiperidin.
2) sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, vybranou ze skupiny xanthinových derivátů obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená
a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, nebo
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxyskupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkční skupinu,
R2 znamená
a) atom vodíku, nebo
-7CZ 298367 B6
b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená
a) atom vodíku,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený, a
3. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je xanthinový derivát obecného vzorce I nebo/a fyziologicky snesitelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je přímý,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
3) farmaceutický nosič, s pontencovaným zvýšením muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo postupnému užívání.
4. Kombinovaný preparát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin,
7-(ethoxymethyl)-l-(5-hydroxy-5-methyIhexylý-3-methylxanthin nebo
5. Kombinovaný preparát podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, je l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthin, tj. propentofyllin.
6. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou, která vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu, je l-benzyM-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-
7. Použití kombinovaného preparátu podle libovolného z nároků 1 až 6 k přípravě léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění, zejména senilní demence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707655A DE19707655A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ54098A3 CZ54098A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ298367B6 true CZ298367B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=7821517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0054098A CZ298367B6 (cs) | 1997-02-26 | 1998-02-24 | Kombinovaný preparát k použití pri demenci |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6037347A (cs) |
| EP (1) | EP0867192B1 (cs) |
| JP (1) | JP4374440B2 (cs) |
| KR (1) | KR100517186B1 (cs) |
| CN (1) | CN100363005C (cs) |
| AR (1) | AR011860A1 (cs) |
| AT (1) | ATE295738T1 (cs) |
| AU (1) | AU749278C (cs) |
| BR (1) | BR9800766A (cs) |
| CA (1) | CA2230350C (cs) |
| CZ (1) | CZ298367B6 (cs) |
| DE (2) | DE19707655A1 (cs) |
| DK (1) | DK0867192T3 (cs) |
| EE (1) | EE03387B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242243T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980097B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9800396A3 (cs) |
| ID (1) | ID19941A (cs) |
| IL (1) | IL123453A (cs) |
| MY (1) | MY120530A (cs) |
| NO (1) | NO327200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329839A (cs) |
| PL (1) | PL191576B1 (cs) |
| PT (1) | PT867192E (cs) |
| RU (1) | RU2194508C2 (cs) |
| SI (1) | SI0867192T1 (cs) |
| SK (1) | SK284925B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800302A3 (cs) |
| TW (1) | TW590772B (cs) |
| ZA (1) | ZA981561B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9914251A (pt) * | 1998-10-01 | 2001-06-19 | Novartis Ag | Formulações orais de liberação sustentada |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| AR039385A1 (es) * | 2002-04-19 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa |
| WO2004028634A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| EP1830886B1 (en) | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20090023778A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-01-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition Containing Anti-Dementia Drug |
| TW200804383A (en) * | 2006-06-05 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2017044693A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
| US4719212A (en) * | 1985-04-05 | 1988-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Therapeutic agent for memory disturbance |
| EP0260127A2 (en) * | 1986-09-11 | 1988-03-16 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Xanthine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0296560A2 (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
| WO1989002740A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1991004032A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO1994009787A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische kombination zur behandlung degenerativer alterserkrankungen, enthaltend einen adenosin-antagonisten und ein cholinomimetikum |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2856393C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-04-28 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| RU2039058C1 (ru) * | 1988-03-30 | 1995-07-09 | Пфайзер Инк. | Производные 4-аминопиридина |
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| GB9612710D0 (en) * | 1996-06-18 | 1996-08-21 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707655A patent/DE19707655A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-16 PT PT98102620T patent/PT867192E/pt unknown
- 1998-02-16 ID IDP980209A patent/ID19941A/id unknown
- 1998-02-16 ES ES98102620T patent/ES2242243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 AT AT98102620T patent/ATE295738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 DK DK98102620T patent/DK0867192T3/da active
- 1998-02-16 DE DE59812801T patent/DE59812801D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 SI SI9830775T patent/SI0867192T1/xx unknown
- 1998-02-16 EP EP98102620A patent/EP0867192B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 EE EE9800075A patent/EE03387B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 CA CA002230350A patent/CA2230350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 AR ARP980100810A patent/AR011860A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 TW TW087102577A patent/TW590772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 TR TR1998/00302A patent/TR199800302A3/tr unknown
- 1998-02-24 RU RU98103712/14A patent/RU2194508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 SK SK240-98A patent/SK284925B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ329839A patent/NZ329839A/xx unknown
- 1998-02-24 CZ CZ0054098A patent/CZ298367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AU AU56273/98A patent/AU749278C/en not_active Ceased
- 1998-02-25 US US09/030,207 patent/US6037347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 ZA ZA981561A patent/ZA981561B/xx unknown
- 1998-02-25 HR HR980097A patent/HRP980097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 HU HU9800396A patent/HUP9800396A3/hu unknown
- 1998-02-25 CN CNB981053289A patent/CN100363005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 MY MYPI98000834A patent/MY120530A/en unknown
- 1998-02-25 NO NO19980786A patent/NO327200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 BR BR9800766-1A patent/BR9800766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 IL IL12345398A patent/IL123453A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP04305898A patent/JP4374440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 KR KR10-1998-0006051A patent/KR100517186B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 PL PL325074A patent/PL191576B1/pl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4719212A (en) * | 1985-04-05 | 1988-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Therapeutic agent for memory disturbance |
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
| EP0260127A2 (en) * | 1986-09-11 | 1988-03-16 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Xanthine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0296560A2 (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
| WO1989002740A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1991004032A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO1994009787A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische kombination zur behandlung degenerativer alterserkrankungen, enthaltend einen adenosin-antagonisten und ein cholinomimetikum |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6512002B2 (en) | Methods of treatment for premature ejaculation in a male | |
| EP1149579A2 (en) | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating female sexual dysfunction | |
| JP5026963B2 (ja) | カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体 | |
| US10588889B2 (en) | Methods of treating hyperalgesia | |
| US20150352107A1 (en) | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| KR20080109068A (ko) | 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물 | |
| CZ298367B6 (cs) | Kombinovaný preparát k použití pri demenci | |
| AU2012321345B2 (en) | Application of 5-HT6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome | |
| WO2018091999A1 (en) | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| CA2845039A1 (en) | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy | |
| KR20200138197A (ko) | 중독 및 관련 장애를 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| WO1999062553A1 (en) | Remedies for male sterility | |
| MXPA98001515A (en) | Prepared combination for application in the demen | |
| KR20150056778A (ko) | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물 | |
| KR20110127532A (ko) | 리팜피신을 유효성분으로 함유하는 ｔｌｒ２ 유전자의 발현을 억제하는 면역 억제용 조성물 | |
| KR20110083324A (ko) | 비타민 ｃ를 포함하는 태아의 신경세포 보호용 조성물 | |
| IE913211A1 (en) | Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100224 |