MXPA99010735A - Uso de analogos heterociclicos de 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina de medicamentos utiles para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de análogos heterocíclicos de 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, tales como accidente cerebral vascular, trauma cerebral, infarto cerebral y sus secuelas neurológias.

Description

USO DE ANÁLOGOS HETEROCICLICOS DE 1.2.4-TRIAZOLO[1.5-c|PIRIMlDlNA PE MEDICAMENTOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CEREBROVASCULARES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente ¡nvención se refiere al uso de análogos heterocíclicos de 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-c]pirimidina de la fórmula (I) en la cual: A es un anillo de pirazola, imidazola o triazola; R es hidrógeno; alquilo de Ci-Cs; alquenilo de C3-C , alquinilo de C3-C7, cicloalquilo de C3-C7; alquilo de C1-C5 substituido con 1-3 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, grupos de la fórmula -NR1R2, -CONR1R2, en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo de C7-C10, fenilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno se enlazan al mismo, forman un anillo de azetidina o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S; arilo opcionalmente substituido con átomos de halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C-\-C?, nitro, amino, ciano, halogenoalquilo de C?-C-4, halogenoalcoxi de C1-C4, carboxi, grupos carboxiamido; aralquilo de C7-C10 en los que la porción arilo se puede substituir con uno o más de los substituyentes indicados anteriormente para el grupo arilo; un grupo de la fórmula (CH . X en donde R3 y R pueden ser los mismos o diferentes, son H, OH, átomos de halógeno, alcoxi de C-1-C4, alquilo de C1-C4, nitro, amino, ciano, halogenoalquilo de C -C4, halogenoalcoxi de C1-C4, grupos carboxi o carboxiamido; además el grupo OH, junto con uno de R3 o R4, o R3 y R4 juntos, pueden formar al grupo metilendioxi -O-CH2-O-, n es un entero de 0 a 4; un grupo de la fórmula -(CH2) -Het, en donde Het es un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y m es un entero de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, es decir en todas las lesiones cerebrales causadas por alteraciones de la circulación o trauma cerebral, después de la privación de oxígeno y de las substancias nutricionales; por lo que el área vascularizada por los vasos sanguíneos involucrados en la condición patológica se somete a un accidente vascular cerebral, infarto cerebral y trauma cerebral se encuentran entre las condiciones más severas que se pueden tratar con los medicamentos descritos en la presente.

Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas selectivos de receptores A2A de adenosina. La adenosina es conocida por ser un modulador endógeno de un número de funciones fisiológicas. En el nivel de sistema cerebrovascular, la adenosina es un vaso dilatador fuerte y un depresor cardiaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedativos, anxiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. En el nivel del riñon, ejerce una acción bifásica, induciendo una vasoconstricción a concentraciones bajas y vasodilatación en dosis altas. La adenosina actúa como inhibidor de lipolisis en células grasosas y como un antiagregante en plaquetas (Stone T.W., Purine receptors and their pharmacological roles. In: Advances in drug research. Academic Press Limited, 1989, 18, 291-429; Progress Cardiovasc. Dis. 1989, 32, 73-97; Williams M., Adenosine and Adenosine receptors. The Humana Press, 1990). Un número de estudios mostraron que las acciones de adenosina se medían por 4 subtipos de receptores que se localizan en la membrana celular: dos con afinidad alta, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa (receptores Ai y A3), y dos de afinidad baja, estimulando la actividad de la misma enzima (receptores A2A y A2B) (J- Med. Chem. 1982, 25, 197-207; Physiol. Rev. 1990, 70, 761-845; J. Med. Chem. 1992, 35, 407-422; Pharmacol. Rev. 1994, 46, 143-156). Investigaciones intensas han hecho posible identificar y desarrollar análogos de adenosina que son capaces de interactuar como agonistas selectivos para los cuatro receptores, incluyendo al tipo de receptor A2A (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 143-156). Otros estudios permitieron desarrollar compuestos heterocíclicos capaces de antagonizar algunos tipos de receptor. Los compuestos de xantina, por ejemplo, antagonizan a los receptores de A-i y A2A (J- Med. Chem., 1992, 35, 407-422). En lo que se refiere a los antagonistas de receptor A2A, los compuestos de la fórmula general (I), los cuales son conocidos porque ejercen una acción selectiva en dichos receptores, así como el procedimiento para la preparación de los mismos, se describen en las solicitudes WO 9501356 y WO 9705138. Un número de usos posibles diferentes de los compuestos de la fórmula (I) se citan en dichas solicitudes, pero en ningún caso se describe un uso específico en el tratamiento de los trastornos cerebrovasculares. Se ha descubierto actualmente de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula general (I) son capaces de reducir en más de 40% el volumen total del infarto cerebral en los modelos animales en los que se ha inducido una isquemia cerebral focal. Particularmente, el estudio se llevó a cabo en animales (ratas) sometidos a oclusión de la arteria cerebral medial (MCA), mediante electrocauterización y determinación subsecuente del volumen total del infarto cerebral mediante análisis histológico de las preparaciones del cerebro (Surg.

Neurol. 1985, 24:47-51 ).

Dichos modelos se consideran relevantes para las patologías cerebrovasculares en humanos. Aunque otros compuestos heterocíclicos (CGS 15943 y CP66713, respectivamente; Life Sciences, 55, 61 -65, 1994 y Brain Research 705, 79-84, 1995) son conocidos porque actúan favorablemente en los modelos animales de isquemia cerebral, sin embargo, dichos compuestos actúan como antagonistas no selectivos de los receptores A2A, en donde también bloquean a otros subtipos de receptor de adenosina, provocando de esta forma efectos secundarios indeseados. Por el contrario, los compuestos de la fórmula (I) mostraron una alta afinidad con los receptores A2A y una selectividad considerable comparada con los otros subtipos de receptores, teniendo, por ejemplo, una afinidad de receptor A2A de hasta 800 veces mayor que la afinidad a los receptores A-i, siendo por lo tanto más seguros y más adecuados aún para el tratamiento a largo plazo de trastornos debido a las patologías cerebrovasculares. Particularmente efectivos y por lo tanto preferidos son aquéllos compuestos de la fórmula (I) en donde: A es pirazola, imidazola o triazola; R es aralquilo de C7-C10, o el grupo en donde R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, OH, halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, nitro, amino, ciano, halogenoalcoxi de C1-C4, halogenoalquilo de C1-C4, carboxi o carboxiamido; además del grupo OH, junto con uno de R3 o R4, o R3 y R juntos, pueden formar el grupo metilendioxi -O-CH2-O-; n es un entero de 0 a 4, más preferidos son los compuestos que tienen las siguientes fórmulas (ll-IV): (lll) (IV) en donde p = 2 ó 3.

Para los usos terapéuticos previstos, los compuestos I se formularán como composiciones farmacéuticas adecuadas, las cuales se pueden administrar, por ejemplo, mediante rutas oral, parenteral o transdérmica, utilizando técnicas y excipientes conocidos, como se describe por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, EUA, 17va ed., 1985. La dosis diaria dependerá, evidentemente, de varios factores (severidad de la patología a tratar, condiciones del paciente, toxicología y farmacocinética del compuesto seleccionado) pero generalmente variará de 0.01 a 1 mg/kg de peso corporal. Ejemplos de composiciones farmacéuticas comprenden cápsulas, tabletas, soluciones, jarabes, frascos, formas de liberación controlada, formas transdérmicas (plásticos) y similares.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de los compuestos de la fórmula I: en la cual: A es un anillo de pirazola, imidazola o triazola; R es hidrógeno; alquilo de Ci-Ca; alquenilo de C3-C7, alquinilo de C3-C7; cicloalquilo de C3-C7; cicloalquilo de C3-C7; alquilo de C1-C5 substituido con 1-3 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, grupos de la fórmula -NR-1R2, -CONR1R2, en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C5, aralquilo de C7-C10, fenilo, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno están enlazados, forman un anillo de acetidina o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S; arilo opcionalmente substituido con átomos de halógeno, alcoxi de 0^04, alquilo de C1-C4, nitro, amino, ciano, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, carboxi, grupos carboxiamido; aralquilo de C7-C10 en el que la porción arilo se puede substituir con uno o más de los substituyentes indicados anteriormente para el grupo arilo; un grupo de la fórmula _(CH2) /X 3 en donde R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes son H, OH, átomos de halógeno, alcoxi de C-1-C4, alquilo C1-C4, nitro, amino, ciano, halogenoalquilo de C1-C4, halogenoalcoxi de C1-C4, grupos carboxi o carboxiamido; además el grupo OH, junto con uno de R3 o R , o R3 o R juntos, puede formar el grupo metilendioxi -O-CH2-0-, n es un entero de 0 a 4; un grupo de la fórmula -(CH2)m-Het, en donde Het es un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y m es un entero de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación del medicamento para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, tales como accidente cerebral vascular, infarto cerebral y trauma cerebral.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación ^ de los compuestos en el que: A es pirazola, imidazola o R es aralquilo de C7-C 0 o el grupo en donde R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno, OH, halógeno, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4, nitro, amino, ciano, halogenoalcoxi de C1-C4, halogenoalquilo de C-1-C4, carboxi o carboxiamido; además el grupo OH, junto con uno de R3 o R , o R3 o R , juntos, puede formar al grupo metilendioxi -O-CH2-O-; n es un entero de 0 a 4.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2 del compuesto de la fórmula (II)

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 2 de los compuestos de la fórmula (lll) (lll) en donde p=2 ó 3.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 2 de los compuestos de la fórmula (IV) (IV) en donde p=2 ó 3.