BRPI0617100A2

BRPI0617100A2 - composto derivado de piridazinona, composição farmacêutica, método para previnir ou tratar uma doença e uso de um composto derivado de piridazinona

Info

Publication number: BRPI0617100A2
Application number: BRPI0617100-1A
Authority: BR
Inventors: Hitoshi Yamazaki; Chiyoshi Kasahara; Hirokazu Kubota; Toru Kontani; Toru Asano; Hiidekazu Mizuara; Masaharu Yokomoto; Keiji Misumi; Tomohiko Kinoshita
Original assignee: Astellas Pharma Inc; Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-09-01
Filing date: 2006-08-31
Publication date: 2011-07-12
Also published as: CN101268079B; TW200745034A; NO20081572L; JP5066516B2; WO2007026950A1; KR20080049758A; JP2009507758A; CA2620740A1; IL189697A0; US20090042856A1; AU2006285599A1; EP1919919A1; RU2008112290A; CN101268079A

Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDAZINONA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENçA E USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDAZINONA Composto derivado de piridazinona mostrado pela fórmula (1) seguinte: na qual na qual R^ 1^ é selecionado de hidrogênio, etc.; R^ 2^ é selecionado de arila substituído, etc.; R^ 3^ é hidrogênio, etc.; p é O, 1 ou 2; cada R^ 4^ e R^ 5^ são hidrogênio, etc.; R^ 6^ e R^ 7^ se unem para formar um grupo dafórmula: na qual R^ 8^ é hidrogênio, X é selecionado de oxigênio, etc.; R^ 10^ é selecionado de hidrogênio, etc.; R^ 11^ é selecionado de hidrogênio, etc.; R^ 12^ é selecionado de hidrogênio, etc.; R^ 13^ é selecionado de hidrogênio, etc.; R^ 14^ R é selecionado de hidrogênio, etc.; cada m e n são O, 1, ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é útil como um medicamento.

Description

"COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDAZINONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA E USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDÃZINONA"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a um composto derivado de piridazinona e um sal do mesmo, que são úteis para medicamentos. Histórico da técnica

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória sistêmica causada principalmente na artrossinóvia. De modo geral, hoje se usa metotrexato (MTX) como um fármaco anti-reumático modificado por doença (DMARD), mas a eficácia para respostas inflamatõrias ou "arthritis mutilans" (uma poliartrite deformante grave com destruição grosseira de ossos e cartilagens, usualmente uma forma atípica de artrite reumatóide) não é suficiente. Por outro lado, os biológicos, que são citocinas dirigidas (TNF, IL-I, IL-6), recentemente revelaram sua eficácia para RAi e provou-se a importância destas citocinas na manifestação de RA. Em particular, REMICADE de anticorpo de TNF monoclonal e ENBREL de proteína de fusão de receptor de TNF solúvel, que inibe a função de TNF, são dignos de nota por causa da eficácia sem precedente não apenas para resposta inflamatória mas para "arthritis mutilans".

Porém, o fato acima sugere que no futuro a importância dotratamento para RA, estes biológicos têm desvantagens fundamentais relacionadas ao custo por paciente, eficácia de produção, limitação de administração para injeção hipodérmica ou intravenosa, e assim por diante. Assim, napróxima geração esperam-se fármacos anti-RA para superarestes problemas, isto é fármacos que sejam de molécula pequena oralmente, que bloqueiem ou modulem seletivamente a função destas citocinas. Em particular proteína cinase ativada por mitogênio ρ3 8α (MAPK p3 8a) faz parte de cinase de fosforilação intracelular participando em produção e/ou expressão funcional da citocina (TNF, IL-I, IL-6), e relata-se que MAPK p38a é ativada naartrossinóvia de pacientes com RA produzindo assim citocinas excessivamente, a fim de que MAPK p3 8a seja atraída como um alvo de fármaco anti-RA.

Estes compostos ou agentes antiinflamatórios tendo atividade inibidora de citocina foram descritos (WO 98/22457, WO 00/41698, WO 00/43384, WO 01/22965, WO 02/07772, WO 02/58695, WO 03/041644, etc.), mas que nós saibamos, é novo um derivado de piridazinona tendo esta atividade.

Sumário da invenção

A presente invenção refere-se a um composto derivado de piridazinona e um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, que sejam úteis como medicamentos; uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o dito composto derivado de piridazinona ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo; um uso do dito composto derivado de piridazinona ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo com propósitos terapêuticos, que compreende administrar num mamífero o dito composto derivado de piridazinona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

0 composto derivado de piridazinona e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são inibidores de produção de citocinas ou sua transdução, e através da inibição da MAPK p38a eles possuem ações farmacológicas tais como ação analgésica, ação antiinf lamatória, ação anti "arthritis mutilans", ou similares.

Eles são úteis como um analgésico, em particular agente anti-RA, fármaco para dor e outras condições associadascom inflamação, fármaco para doença de Crohn, fármacopara doença inflamatória intestinal, fármaco para psoríase, ou similares.

0 composto derivado de piridazinona ou um sal do mesmo da presente invenção é um composto derivado de piridazinona mostrado pela fórmula (I) seguinte (doravante também referido simplesmente como composto (I)) :<formula>formula see original document page 4</formula>

na qual R hidrogênio, grupo consistindo de substituído ou não é selecionado do alquila inferior substituído e arila substituído ou não substituído; R"2 é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído e heteroarila substituído ou não substituído; R3 é alquila inferior; ρ é 0, 1 ou 2: e cada R4 e R5 são hidrogênio ou unidos para formar uma ligação; R6 e R7 são unidos para formar um grupo da fórmula:

na qual R8 é hidrogênio, X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alcanoila inferior substituído ou não substituído ou alquila inferior substituído ou não substituído e arila substituído ou não substituído; ou R8 e R9 podem ser unidos para formar uma ligação; cada m e η

são 0, 1 ou 2; cada R10 e R12 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído; alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi, alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído e aciloxi substituído ou não substituído; cada R11, R13 e R14 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferiorsubstituído ou não substituído; R10 e R11 ou R12 e R14 podem se unir para formar oxo, hidroxiimino, alquileno inferior substituído ou não substituído no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos, ou alquilideno inferior substituído ou não substituído; R9 e R10 podem se unir para formar alquilideno inferior ou uma ligação; R11 e R13 ou R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação; contanto que quando η= 1 e R10, R11, R12, R13 e R14 foremsimultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Uma das incorporações preferidas da presente invenção pode ser representada pelo composto (I), no qual R1 é hidrogênio ou arila substituído ou não substituído, R2 é arila substituído ou não substituído; ρ é 0; cada R4 e R5 são hidrogênio ou unidos para formar uma ligação; e R6 e R7 se unem para formar um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual R8 é hidrogênio; X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alcanoila inferior substituído ou não substituído ou alquila inferior substituído ou não substituído; ou R8 e R9 podem ser unidos para formar uma ligação; cada m e η são 0, 1 ou 2; cada R10 e R12 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído; alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi, alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído e aciloxisubstituído ou não substituído; seleciona-se cada R11, R13 e R14 do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio e alquila inferior substituído ou não substituído; R10 e R11 ou R12 e R14 podem se unir para formar oxo, hidroxiimino, alquileno inferior substituído ou não substituído no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos, ou alquilideno inferior substituído ou não substituído; R9 e R10 podem se unir para formar alquilideno inferior ou uma ligação; R11 e R13 ou R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação, contanto que quando η= 1 e R10, R11, R12, R13 e R14 forem simultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Uma outra das incorporações preferidas da presente invenção pode ser representada pelo composto (I), no qual R1 é hidrogênio ou arila de C6-14 opcionalmente substituído por alquila de C1-6 ou alquilamino-sulfonila de C1-6; R2 é arila de C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila de C1-6 e alcoxi de C1-6; pé 0; cada R4 e R5 são hidrogênio ou unidos para formar uma ligação; e R6 e R7 se unem para formar um grupo da fórmula:

R8 na qual R8 é hidrogênio; X é oxigênio ou N-R9i na qual R9 é hidrogênio, alquila de C1-6, opcionalmente substituído por carboxi, hidroxi, alcoxicarbonila de C1-6, morfolino, morfolino-carbonila ou alquil - sulf oniloxi de C1-6. ou alcanoila de C2-7; ou R8 e R9 podem se unir para formar uma ligação; cada m e η são 0, 1 ou 2; R10 é hidrogênio ou alquila de C1-6 opcionalmente substituído por (arila deC6-14) alcoxi de C1-6/ di (arila deC6-C14) alquil-sililoxi ou hidroxi; R11 é hidrogênio ou alquila de C1-6; R12 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio; halogênio; hidroxi; carboxi; formila; ciano; alquila de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi, hidroxiimino, halogênio, alcoxi de C1-6, alcanoiloxi de C1-7, amino, mono ou di (alquilamino de C1-6) (na qual um ou ambos os ditos alquila de C1.6 são opcionalmente substituídos por hidroxi, alcoxi de C1-6, arila deC6-C14 ou (cicloalquila de C36) carbonila, alquilureido de C1-6, morfolino, ou amino cíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por hidroxi, alquila de C1-6 ou di (alquilamino de C1-6) ; mono ou di (alquilamino de C1-6; amino cíclico de 4 a 6 membros; alcoxi de C1-6 opcionalmente substituído por arila de 15C6-C14; carbamoila opcionalmente substituído por cicloalquila de C3-6 ou hidroxi (alquila de C1-6) ; (alcoxi de Ci-e) carbonila; e (alcoxi de C1-^carboniloxi; R13 é hidrogênio, ou alquila de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcanoiloxi de C1-7; R14 é hidrogênio; R10 e 20 R11 podem ser unir para formar alquileno de C2-6 no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos com heteroátomos, os quais são opcionalmente substituídos por (arila deC6-C14) alcoxicarbonila de C1-6 ou alcanoila de C1-7) ; R12 e R13 podem se unir para formar alquileno de C2-6no qual um ou mais átomos de carbono podem sersubstituídos com heteroátomos, os quais são opcionalmente substituídos por alquila de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ou alcanoila de C1-7 opcionalmente substituído por alcoxi de C1-6; alquilideno de C1-6opcionalmente substituído por hidroxi; oxo; ouhidroxiimino; R9 e R10 podem se unir para formar alquilideno de C1-6 ou uma ligação; R11 e R13 podem se unir para formar uma ligação; R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação, contanto que quando ?= 1 e R10, R11, 3 5 R12, R13 e R14 forem simultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Descrição detalhada da invenção

0 composto (I) e um sal do mesmo da presente invenção podem ser preparados pelos processos seguintes.

Processo 1

<formula>formula see original document page 8</formula>

Processo 2

<formula>formula see original document page 8</formula>Processo 3

<formula>formula see original document page 9</formula>

Processo 4

<formula>formula see original document page 9</formula>

Processo 5

<formula>formula see original document page 9</formula>Processo 6

<formula>formula see original document page 10</formula>

Processo 7

<formula>formula see original document page 10</formula>

Processo 8

<formula>formula see original document page 10</formula>Nas fórmulas dos processos acima mencionados, R1, R2, R3, R4, R5, R6i R7, R8, R9, R107 R11i R12, R13, R13, m, η e ρ são tais como definidos acima: R12' é semelhante a R12; R12a é alquila de Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, n- butila, terciobutila, pentila, hexila, etc.); e Hal é um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, iodo). Por exemplo, o Processo 1 é exemplificado pelo Exemplo 1 ou similares; o Processo 2 é exemplificado pelo Exemplo 6 ou similares; o Processo 3 é exemplificado pelo Exemplo 15 ou similares; o Processo 4 é exemplificado pelo Exemplo 2 ou similares; o Processo 5 é exemplificado pelo Exemplo 6 e Exemplo 60, sucessivamente, ou similares; o Processo 6 é exemplificado pelo Exemplo 55 ou similares; o Processo 7 é exemplificado pelo Exemplo 125 ou similares; e o Processo 8 é exemplificado pelo Exemplo 131 ou similares.

Além dos processos acima mencionados, o composto (I) e um sal do mesmo podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os procedimentos ilustrados nos Exemplos do presente relatório ou de maneiras semelhantes aos mesmos.

Os compostos de partida podem se preparados, por exemplo, de acordo com os procedimentos ilustrados nas Preparações do presente relatório ou de maneiras semelhantes às mesmas.

0 composto (I) e um sal do mesmo podem ser preparados deacordo com os métodos mostrados em Preparações ou Exemplos, ou de maneiras semelhantes aos mesmos. Note-se que todas as formas solvatadas do composto (I) (por exemplo hidratos, etanolatos, etc.), todos osestereoisômeros do composto (I) (por exemplo,enantiômeros, diastereoisômeros, compostos racêmicos, etc.) e formas cristalinas do composto (I) também se incluem dentro dos limites da abrangência da presente invenção.

Note-se que os derivados do composto (I) assinalados por radioisótopos, que são apropriados para estudos biológicos, também se incluem dentro dos limites daabrangência da presente invenção.

Sais apropriados do composto (I) objeto são aqueles farmaceuticamente aceitáveis convencionais e incluem sais metálicos tais como sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.) e sais de matais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.), sais de amônio, sais de bases orgânicas (por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de di(ciclo-hexilamina), saia de N,N'-di-benzil-etilenodiamina, etc.), sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, formato, toluenossulfonato, etc.), sais de ácidos orgânicos (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um aminoácido (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.), etc. Todos os materiais de partida e compostos produtos podem ser sais. Os compostos dos processos acima podem ser convertidos em sais de acordo com um método convencional. A seguir explicam-se detalhadamente os símbolos da fórmula (I). Do começo ao fim do relatório e das reivindicações, o termo "inferior" tenciona significar de 1 a 6 átomos de carbono salvo se indicado contrariamente.

Definição de R1

Na fórmula (I), R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não substituído e arila substituído ou não substituído. Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R1 podem incluir alquilas de C1S lineares ou ramificados tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terciobutila, pentila, hexila, etc., nos quais um preferido pode ser alquila de Ci_4, e mais preferível um podem ser metila, etila, propila, isopropila, isobutila, etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquila inferiorsubstituído" para R1 podem ser hidroxi, hidroxi (cicloalquila de C5-8), cicloalquila de C5.8í nitro, nitro (cicloalquila de C5-8), amido, amido (cicloalquila de C5-8), sulfonamido, sulfonamido (cicloalquila de C5-8), ureido, ureido (cicloalquila de C5-8), etc. 0 número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos do "arila" do "arila substituído ou não substituído" para R1 podem incluir arila de C6-n tais como fenila, naftila, indenila, antrila, etc., no qual um preferido pode ser arila de C6-I0, e o mais preferido pode ser fenila, etc.

Exemplos dos substituintes do "arila inferior substituído" para R1 podem incluir alquila inferior (por exemplo, alquila de alquila de Ci.4 (por exemplo, metila, etila, propila, butila, etc.), etc.), (alquila de Ci-4) aminossulfonila (por exemplo, metilaminossulfonila, etilaminossulfonila, propilaminossulfonila,terciobutilaminossulfonila, etc.), ariloxi (por exemplo, ariloxi de C6.14, etc.), halo (alquila inferior) (por exemplo, clorometila, diclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentacloroetila, etc.), hidroxi(alquila inferior) (por exemplo, hidroxi(alquila de C1-4, etc.), alcanoila inferior (por exemplo, (alquila de C1-4) carbonila, etc.), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), carboxi, alcoxicarbamoila inferior, carbamoila, (alquila inferior)carbamoila, etc. 0 número de substituintes pode ser um ou dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos apropriados de R1 podem incluir hidrogênio, metil-fenila, (terciobutilamino)sulfonil fenila, etil-fenila, metoxi-fenila, aminossulfonil-fenila, etc.

Definição de R2

Na fórmula (I), R2 é selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído e heteroarilasubstituído ou não substituído.

Exemplos do "arila" do "arila substituído ou não substituído" para R2 podem incluir arilas semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, no qual um preferido pode ser arila de C6-io, e o mais preferido pode ser fenila, etc.

Exemplos dos substituintes do "arila inferior substituído" para R2 podem incluir halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), alquila inferior (por exemplo, alquila de alquila de Ci-4 (por exemplo, metila, etila, propila, butila, etc.), etc.), alcoxi inferior (por exemplo, alcoxi de Ci_4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.), etc., halo(alquila inferior) (por exemplo, clorometila, diclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila,pentacloroetila, etc.), hidroxi(alquila inferior), etc. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos do "heteroarila" do "heteroarila substituído ounão substituído" para R2 podem incluir, gruposheteroarila de 5 a 14 membros, tais como furila, pirrolila, tienila, etc.

Exemplos dos substituintes para o "heteroarila substituído" para R2 podem incluir substituintes semelhantes aos substituintes acima exemplificados para o "arila substituído" para R2. 0 número de substituintes pode ser um ou dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos apropriados de R2 podem incluir fenila,fluorofenila, difluorofenila, clorofluorofenila,metilfenila, dimetilfenila, metoxifenila,metil(fluoro)fenila, etc.

Definição de R3

Na fórmula (I), R3 é alquila inferior.

Exemplos do "alquila inferior" para R3 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acimaexemplificados para R1, nos quais o preferido pode ser alquila de C1-4.

Exemplos apropriados de R3 podem ser metila, etila, etc. Definição de ρ

Na fórmula (I) , ρ é 0, 1 ou 2. Exemplo apropriado de ρ é 0.

Definições de R4 e R5

Na fórmula (I)f cada R4 e R5 são hidrogênio ou unidos para formar uma ligação.

Definições de R6 e R7

Na fórmula (I), R6 e R7 se unem para formar um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Definição de R8

R8 é hidrogênio. Definição de X

X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alcanoila inferior substituído ou não substituído, ou alquila inferior substituído ou não substituído. Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R9 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1.

Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído ou não substituído" para R9 podem incluir aqueles exemplificados como os substituintes para o "alquila inferior substituído" para R18 e R19 mencionados abaixo, nos quais os preferidos são carboxi, hidroxi, (alcoxi de Ci-6) carbonila, morfolino, morfolino-carbonila ou (alquila de Ci-6) sulfoniloxi.

Exemplos de "alcanoila inferior" do "alcanoila inferior substituído ou não substituído" para R9 podem incluiralcanoila de C2-7 (por exemplo, (alquila de C1^6) carbonila (por exemplo, acetila, etil-carbonila, propil-carbonila, butil-carbonila, pentil-carbonila, hexil-carbonila, etc.) , etc.) .

Exemplos de substituintes para "alcanoila inferior substituído" para R9 podem incluir aqueles exemplificados como os substituintes para o "alquila inferior substituído" para R18 e R19 abaixo mencionados. Exemplos preferidos de R9 podem incluir hidrogênio; alquila de Ci-6 opcionalmente substituído por carboxi, hidroxi, (alcoxi de Ci-6) carbonila, morfolino, morfolino-carbonila ou (alquila de Ci-6) sulf oniloxi; alcanoila de C2-7, etc.

Alternativamente, R8 e R9 podem se unir para formar uma ligação.

Definições de m e η Cada m e η são 0, 1 ou 2. Definições de R10 e R11

Na fórmula (I) , R10 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído. Especificamente, R10 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído.

Exemplos de "alquila inferior" para o "alquila inferior substituído ou não substituído" para R10 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles exemplificados acima para R1, em que os preferidos podem ser alquilas de Ci-6 e mais preferidos podem ser metila, etila, isopropila, etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquila inferior substituído" para R10 podem incluir: (1) hidroxi; (2) aril alcoxi (por exemplo, (arila de C6-I4) alcoxi de Ci-6, etc.); (3) di (arila de C6-I4) alquil siloxi de Ci-6 (porexemplo, metil difenil sililoxi, terciobutil difenil sililoxi, etc.)/ etc.

Exemplos do "amino substituído ou não substituído", do "alcoxi inferior substituído ou não substituído", do "amino cíclico saturado", do "carbamoila substituído ou não substituído" e do "alcoxicarbonila inferior" para R10 podem ser semelhantes àqueles de "amino substituído ou não substituído", do "alcoxi inferior substituído ou não substituído", do "amino cíclico saturado", do "carbamoila substituído ou não substituído" e do "alcoxicarbonila inferior" acima exemplificados como os substituintes para o "alquila inferior substituído" para R12 abaixo mencionados.

Alternativamente, R9 e R10 podem ser unir para formar alquileno inferior (por exemplo, alquileno de C2-e tais como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc.) nos quais pode se preferir propileno, etc. Seleciona-se R11 do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi, e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído.

Exemplos do halogênio para R11 podem incluir cloro, flúor, bromo, iodo, etc.

Exemplos de "alquila inferior" para o "alquila inferior substituído ou não substituído" para R11 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, e exemplos de "alcoxicarbonila inferior" para o "alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído" para R11 podem incluir aqueles acima exemplificados como o substituinte (8) para o "alquila inferior substituído" para R12 abaixo mencionado. Exemplos dos substituintes para "alquila inferior substituído" e "alcoxicarbonila inferior substituído" para R11 podem incluir aqueles exemplificados como os substituintes para o "alquila inferior substituído" para R1.

Especificamente, R11 é hidrogênio, ou alquila inferior.Exemplos de alquila inferior para R11 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, em que o preferido pode ser alquila de Ci-4 e mais preferido pode ser metila, etila, propila, etc.

Alternativamente, R10 e R11 podem se unir para formar (1) alquileno inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alquileno de C2.6 (por exemplo, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc.), em que o preferido pode ser etileno, propileno, butileno, etc.); (2) alquilideno inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alquilideno de Ci-6 tais como metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, etc., em que um preferido pode ser metilideno, etilideno, propan-2-ilideno, etc.); (3) oxo, ou (4) hidroxiimino, etc.

Tal como usado aqui, o termo "alquileno inferior" na frase "alquileno inferior substituído" formado por R10 e R11 também pode incluir grupo alquileno tal como acima definido no qual um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e exemplos de tais alquilenos inferiores substituídos formados por R10 e R11 podem incluir grupos seguintes tais como, mas não limitados a -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-, etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquileno inferior substituído" acima mencionado formado por R10 e R11 juntos podem incluir: (1) aril-alcoxicarbonila (por exemplo, (arila de C6-i4) alcoxicarbonila de Ci_6 tais como benziloxi carbonila, fenetiloxi carbonila, etc.); (2) acila (por exemplo, alcanoila de Ci-7 tais como formila, acetila, propionila, butirila, etc.), acila de C6-i4 tal como benzoila, etc.

Exemplos preferidos do "alquileno inferior substituído ou não substituído" formado por R10 e R11 podem incluir alquilenos de C2-6 nos quais um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos selecionados deátomos de oxigênio e de nitrogênio, que é opcionalmente substituído por (arila de C6-I4) alcoxicarbonila ou alcanoila de Ci.7.

Alternativamente, R9 e R10 podem se unir para formar alquileno inferior ou uma ligação.

Exemplos do "alquileno inferior" formado por R9 e R10 podem incluir alquileno de C2-&, no qual se preferem propileno, etc. Definições de R12, R13 e R14 Na fórmula (I) acima mencionada, R12 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído, aciloxi substituído ou não substituído. Exemplos do "halogênio" para R12 podem incluir cloro, flúor, bromo, iodo, etc., no qual o preferido pode ser flúor, etc.

Exemplos de "alquila inferior" para o "alquila inferior substituído ou não substituído" para R12 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, em que o preferido pode ser alquila de Ci_4 e mais preferidos podem ser metila, etila, isopropila, etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquila inferior substituído" para R12 podem incluir: (1) hidroxi, hidroxiimino ou tri(alquila inferior)sililoxi; (2) halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo, iodo, etc.); (3) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído)amino (por exemplo, mono(alquila de Ci-6) amino, no qual o dito alquila de Ci_6 pode ser substituído por arila de Ce-I4, (cicloalquila de C3-8) carbonila ou hidroxi (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,terciobutilamino, neopentilamino, hidroximetilamino, hidroxietilamino, ciclopropano carbonilamino, etc.), di (alquila de C1-4)amino, no qual um ou ambos dos ditos alquila de Ci-4 podem ser substituídos por arila de C6-i4 (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.), 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-l,1-dimetiletilamino, (2-hidroxietil)metilamino, (2-metoxietil)metilamino,benzilmetilamino, terciobutil benzilamino, dibenzilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-7) amino (por exemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, i soprop i1c arboni1ami no, but i1c arboni1amino,pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etc.),(cicloalquila de C3.8) amino (por exemplo,ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (4) alcoxi inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alcoxi de Cx-6 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, neopentiloxi, etc.), (arila de C6-I4) alcoxi de Ci-6 (por exemplo, benziloxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2-metoxietiloxi, 2-(dimetilamino)etiloxi, etc.); (5) amino cíclico saturado (por exemplo, amino cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que pode ter ainda heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou oxo além do nitrogênio de amino e pode ter substituintes, tais como azetidinila (por exemplo, 3-hidroxi-l-azetidinila, 3-amino-l-azetidinila, 3-metilamino-l-azetidinila, etc.), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 3-hidroxi-l- pirrolidinila, 3-amino-l-pirrolidinila, 3-metilamino-1-pirrolidinila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolino, etc.), 4-alquila inferior-1-piperazinila (por exemplo, 4-metil-l-piperazinila, 4-isopropil-l-piperazinila, etc.), 4 -[mono ou di(alquilainferior)amino] (por exemplo, 4 -(dimetilamino)-1-piperidinila, etc.), oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-1-pirrolidinila, etc.), etc.); (6) carbamoilasubstituído ou não substituído (por exemplo, carbamoila, (alquila inferior)carbamoila (por exemplo, (alquila de Ci-4) carbamoila tais como metil carbamoila, etil carbamoila, propil carbamoila, isopropil carbamoila, isopropil carbamoila, butil carbamoila, etc.), (cicloalquila de C3-8) carbamoila (por exemplo, ciclopropil carbamoila, etc.), etc.); (7) carboxi; (8) (alcoxi inferior) carbonila (por exemplo, (alcoxi de Ci-6) carbonila (por exemplo, metoxi carbonila, etoxi carbonila, propiloxi carbonila, terciobutoxi carbonila, pentiloxi carbonila, hexiloxi carbonila, etc.), etc.); (9) (alquila inferior) ureido (por exemplo, (alquila de Ci-6)ureido (por exemplo, metil ureido, etil ureido, etc.)); (10) aciloxi inferior (por exemplo, alcanoiloxi de Ci.7 (por exemplo, formiloxi, acetiloxi, etil carboniloxi, propil carboniloxi, butil carboniloxi, pentil carboniloxi, hexil carboniloxi, etc.), etc.).

0 número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e "(alcoxi inferior)carbonila" para R12 podem ser semelhantes aos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e "(alcoxi inferior)carbonila" acima exemplificados como substituintes do "alquila inferior substituído" para R12.

Exemplos de "aciloxi" para o "aciloxi substituído ou não substituído" para R12 podem incluir os aciloxi inferiores acima exemplificados como o substituinte (10) para o "alquila inferior substituído" para R12 acima mencionado. Exemplos dos substituintes para o "aciloxi substituído" para R12 podem ser semelhantes àqueles exemplificados como os substituintes para o "alquila inferiorsubstituído" para R12.

Exemplos preferíveis para R12 incluem hidrogênio; halogênio; hidroxi; carboxi; formila; ciano; hidroxi ciano, alquila de Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, hidroxiimino, halogênio, alcoxi de CX-6, alcanoiloxi de Ci.7, amino, mono ou di (alquila de Ci-amino (em que um ou ambos os alquila de Ci-6 são opcionalmente substituídos por hidroxi, alcoxi de Ci-6, arila de C6-I4 ou (cicloalquila de C3-6) carbonila), (alquila de Ci-6) ureido, morfolino, alcanoiloxi de Ci.7/ ou amino cíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por hidroxi, alquila de C1.6 ou di (alquila de Ci-6)amino; alcoxi de Ci-6 opcionalmente substituído por cicloalquila de C3-6 ou hidroxi (alquila de Ci_6) ; carbamoila opcionalmente substituído por cicloalquila de C3-6 ou hidroxi (alquila de C1-6) ; (alcoxi de Ci-6) carbonila; (alcoxi de Ci-6) carboniloxi , etc.

Entre os substituintes acima mencionados, exemplos apropriados de R12 podem incluir hidrogênio, flúor, hidroxi, formila, ciano, metila, amino metila, terciobutilamino metila, dimetilamino metila, dietilamino metila, dibenzilamino metila, benzil metilamino metila, benzil terciobutilamino metila, metoxi carbonil metila, 3-hidroxi azetinil metila, 4- metil-piperazinil-metila, pirrolidinil metil, hidroximetila, hidroxi etilamino metila, metoxi etilamino metila, iodo metila, metilamino metila, morfolino metila, (2-hidroximetil)metilamino metila, acetiloxi metila, 4 -(dimetilamino)-1-piperidinil metila, etoxi carbonil metila, ciclopropil carbamoil metila, etil ureido metila, hidroxiimino metila, dimetilamino, isopropilamino, 3-hidroxi-l-azetidinila, piperidino, morfolino, benziloxi, neopentiloxi, carboxi, metoxi carbonila, etoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, carbamoila, ciclopropil carbamoila, etc. R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi e (alcoxi inferior substituído ounão substituído)carbonila.

Exemplos do "halogênio" e "(alcoxi inferior substituído ou não substituído) carbonila" para R13 podem ser semelhantes àqueles exemplificados para R11.

Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R13 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, o preferido pode ser um alquila de C1-4, e mais preferido pode ser metila, etila, isopropila, etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquila inferior substituído" para R13 podem incluir (1) hidroxi; (2) halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo, iodo, etc.); (3) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído) amino (por exemplo, mono (alquila de Ci-6) (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino,isopropilamino, butilamino, terciobutilamino,neopentilamino, etc.), di (alquila de Ci-4) amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.), 2-hidroxi etilamino, 2-metoxi etilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino, (2-hidroxietil)metilamino, (2-metoxietil)metilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-7) amino (por exemplo, acetilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, pentil carbonilamino, hexil carbonilamino, etc.), (cicloalquila de C3-8) amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (4) alcoxi inferior substituído e não substituído (por exemplo, alcoxi de Ci.4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2-metoxi etiloxi, 2-(dimetilamino)etiloxi, etc.); (5) alcanoiloxi inferior (por exemplo, alcanoiloxi de C1-7 (por exemplo, formiloxi, acetiloxi, etil carboniloxi, propil carboniloxi, butilcarboniloxi, pentil carboniloxi, hexil carboniloxi, etc.), etc.).

Exemplos apropriados de R13 podem incluir hidrogênio, halogênio (por exemplo, flúor, etc.), alquila de Ci.6 opcionalmente substituído por hidroxi, flúor, halogênio, alcoxi de C1^6 ou alcanoila de C1-7 (por exemplo, metila, hidroximetila, fluorometila, metoxi metila, acetiloxi metila, etc.), dos quais preferem-se hidrogênio, halogênio, alquila de Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcanoiloxi de Ci_7 (por exemplo, hidroximetila, acetiloxi metila, etc.), etc. Seleciona-se R14 do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi, e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído.

O "halogênio", "alquila inferior substituído ou não substituído" ou "alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído" para R14 podem ser semelhantes àqueles exemplificados para R11. Preferivelmente, R14 é hidrogênio.

Alternativamente, R12 e R13 podem se unir para formar (1) alquileno inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alquileno de C2-6 (por exemplo, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc., no qual um preferido pode ser etileno, propileno, butileno, etc.)); (2) alquilideno inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alquilideno de Ci_6 tais como metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, etc., em que um preferido pode ser metilideno, etilideno, propan-2-ilideno, etc.); (3) oxo, ou (4) hidroxiimino. 0 termo "alquileno inferior" na frase "alquileno inferior substituído ou não substituído" para R12 e R13 refere-se ao grupo alquileno acima definido no qual um ou maisátomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Exemplos dos substituintes para o "alquileno inferior substituído" formado por R12 e R13 podem incluir (1) substituintes para o. "alquila inferior substituído ou não substituído" para R12; e (2) alquila inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alquila de C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terciobutila, pentila, hexila, etc.), exemplos do substituinte podem incluir os substituintes para o "alquila inferior substituído ou não substituído" para R12 ).

Exemplos apropriados do "alquileno inferior substituído ou não substituído" formado por R12 e R13 podem incluir grupos seguintes tais como, mas não limitados a, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-N-CH2-,-CH-N-CHr,-O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-SO2-(CH2)2-, 20 -(CH2)2-N-(CH2)2-,

<formula>formula see original document page 25</formula>

(CH2)2-N-(CH2)2- -(CH2)2-N-(CH2)2- -(CH2)2-N-(CH2)2"

<formula>formula see original document page 25</formula>

-(CH2)2-N-(CH2)2- -(CH2)2-N-(CH2)2-

<formula>formula see original document page 25</formula>

etc.

Exemplos dos substituintes para o "alquilideno inferiorsubstituído" acima mencionado formado por R12 e R13 podemser semelhantes àqueles exemplificados para o "alquilenosubstituído ou não substituído" formado por R12 e R13.

Exemplos apropriados do "alquilideno inferiorsubstituído" formado por R12 e R13 podem incluiralquilideno de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi,tais como os grupos seguintes, mas não limitados a, =CH2, =CH-CH3, =CH-CH2-OH, etc.

Alternativamente, R11 e R13 ou R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação.

Numa incorporação da presente invenção, R6 e R7 se unem para formar a estrutura (A), (Bl) ou (B2) a seguir.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Definição de R15

Na fórmula A acima mencionada, R15 é selecionado do grupo consistindo de hidroxi, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila inferior substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila substituído ou não substituído.

Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R15 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, nos quais um preferido pode ser alquila de Ci_4 e os mais preferidos podem ser metila, etila, isopropila, etc.

Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído" para R15 podem incluir: (1) hidroxi; (2) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído) amino (por exemplo, mono (alquila de Ci-6) amino tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terciobutilamino,neopenti lamino, etc.; di (alquila de Ci-6) amino tais como dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.; 2-hidroxi etilamino, 2-metoxi etilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino, (2 -hidroxietil)metilamino, (2-metoxietil)metilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-5)amino (por exemplo, acetilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, etc.), (cicloalquila de C3-6) amino (por exemplo, ciclopropilamino,ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (3) alcoxi inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alcoxi de Ci-4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2-(dimetilamino)etiloxi, etc.); (4) amino cíclico saturado (por exemplo, amino cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que pode ter ainda heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou oxo além do nitrogênio de amino e pode ter subst ituintes tais como tais como azetidinila (por exemplo, 3-hidroxi-l-azetidinila, 3-amino-1-azetidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolino, etc.), 4-alquila inferior-1-piperazinila (por exemplo, 4-metil-1-piperazinila, 4-isopropil-l-piperazinila, etc.), oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-l-pirrolidinila, etc.), etc.); (5) carbamoila substituído ou não substituído (por exemplo, carbamoila, (alquila inferior)carbamoila (por exemplo, (alquila de C1.4)carbamoila tais como metil carbamoila, etil carbamoila, propil carbamoila, isopropil carbamoila, butil carbamoila, etc.), etc.); (6) carboxi; (7) (alcoxi inferior) carbonila (por exemplo, (alcoxi de C1-S) carbonila (por exemplo, metoxi carbonila, etoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, pentiloxi carbonila, hexiloxi carbonila, etc.), etc.). O número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de subst ituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.Exemplos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e "(alcoxi inferior)carbonila" para R15 podem ser semelhantes aos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e " (alcoxi inferior)carbonila" acima exemplificados como substituintes do "alquila inferior substituído" para R15.

Exemplos apropriados de R15 podem incluir dimetilamino metila, metilamino metila, hidroximetila, morfolino, 3-hidroxi-1-azetidinila, etc. Definições de R16 e R17 Na fórmula (Bl) acima mencionada, R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi e (alcoxi inferior)carbonila.

Exemplos do "halogênio" para R16 podem incluir cloro, flúor, bromo, iodo, etc., nos quais um preferido pode se flúor, etc.

Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R16 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, nos quais um preferido pode ser alquila de C1-4 e os mais preferidos podem ser metila, 30 etila, isopropila, etc.

Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído" para R16 podem incluir: (1) hidroxi ou tri(alquila inferior)sililoxi; (2) halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo, iodo, etc.); (3) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído) amino (por exemplo, mono (alquila de C1-6) aminotais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terciobutilamino,

neopentilamino, etc.; di (alquila de Ci-6)amino tais como dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.; 2-5 hidroxietilamino, 2-metoxi etilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etilamino, (2-hidroxietil)metilamino, (2-metoxietil)metilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-5)amino (por exemplo, acetilamino, 10 etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, etc.), (cicloalquila de C3-6)amino (por exemplo, ciclopropilamino,ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (4) alcoxi inferior substituído ou não 15 substituído (por exemplo, alcoxi de Ci-4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2-(dimetilamino)etiloxi, etc.); (5) amino cíclico saturado (por exemplo, amino cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membrosque pode ter ainda heteroátomos selecionados de átomos denitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou oxo além do nitrogênio de amino e pode ter substituintes tais como tais como azetidinila (por exemplo, 3-hidroxi-l-azetidinila, 3-amino-1-azetidinila) , pirrolidinila (por 25 exemplo, 1-pirrolidinila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolino, etc.), 4-alquila inferior-1-piperazinila (por exemplo, 4-metil-1-piperazinila, 4-isopropil-l-piperazinila, etc.), oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-l-pirrolidinila, etc.), etc.); (6)carbamoila substituído ou não substituído (por exemplo,carbamoila, (alquila inferior)carbamoila (por exemplo, (alquila de Ci-4) carbamoila tais como metil carbamoila, etil carbamoila, propil carbamoila, isopropil carbamoila, butil carbamoila, etc.), etc.); (7) carboxi; (8) (alcoxi 35 inferior) carbonila (por exemplo, (alcoxi de C!-6) carbonila (por exemplo, metoxi carbonila, etoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, pentiloxi carbonila, hexiloxicarbonila, etc.), etc.) . 0 número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de subst ituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e "(alcoxi inferior)carbonila" para R16 podem ser semelhantes aos de "amino substituído ou não substituído", "amino cíclico saturado", "alcoxi inferior substituído ou não substituído", "carbamoila substituído ou não substituído" e "(alcoxi inferior)carbonila" acima exemplificados como substituintes do "alquila inferior substituído" para R7. Exemplos apropriados de R16 podem incluir hidrogênio, flúor, hidroxi, dimetilamino metila, hidroximetila, iodo metila, 4-(dimetilamino)-1-piperidinil metila,dimetilamino, piperidino, isopropilamino, metilamino metila, morfolino, (2-hidroxietil)metilamino etila, 2 0 carboxi, metoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, 3-hidroxi-1-azetidinila, etc.

Na fórmula (Bl) acima mencionada, R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi e 25 (alcoxi inferior)carbonila.

Exemplos do "halogênio" para R17 podem incluir cloro, flúor, bromo, iodo, etc., nos quais um preferido pode se flúor, etc.

Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior 30 substituído ou não substituído" para R17 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, nos quais um preferido pode ser alquila de Ci_4 e os mais preferidos podem ser metila, etila, isopropila, etc. 35 Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído" para R17 podem incluir: (1) hidroxi; (2) halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo, iodo, etc.);(3) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído) amino (por exemplo, mono (alquila de Ci-6) amino tais como metilamino, etilamino, propilamino, 5 isopropilamino,butilamino, terciobutilamino,neopentilamino, etc.; di (alquila de Ci-6) amino tais como dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.; 2-hidroxi etilamino, 2-metoxi etilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino, (2-hidroxietil)metilamino, (2-metoxietil)metilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-5) amino (por exemplo, acetilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, etc.), (cicloalquila 15 de C3-6) amino (por exemplo, ciclopropilamino,ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (4) alcoxi inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alcoxi de C1-4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-20 hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-l,1-dimetil etiloxi, 2-(dimetilamino)etiloxi, etc.). o número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos apropriados de R17 podem incluir hidrogênio, metila, flúor, fluorometila, metoxi metila, etc. Alternativamente, R16 e R17 podem ser unir para formar alquileno inferior ou alquilideno inferior' Exemplos do "alquileno inferior" para R16 e R17 podem incluir alquileno de C2-6 tais como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc., no qual um preferido pode ser etileno, propileno, butileno, etc. Exemplos do "alquilideno inferior" podem incluir alquilideno de C1-6 tais como, metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, etc., em que um preferido pode ser metilideno, etilideno, propan-2-ilideno, etc.Definição de R18

Na fórmula (Bl) acima mencionada, R18 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído, contanto que quando tanto Rie como R17 forem simultaneamente hidrogênio, R18 será alquila inferior substituído ou não substituído.

Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R18 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, nos quais um preferido pode ser alquila de C1-4 e os mais preferidos podem ser metila, etila, propila, etc.

Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído" para R18 podem incluir: (1) hidroxi; (2) carboxi; (3) halogênio (cloro, flúor, bromo, iodo); (4) (alcoxi inferior)carbonila (por exemplo, (alcoxi de C1-6) carbonila (por exemplo, metoxi carbonila, etoxi carbonila, propiloxi carbonila, butoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, pentiloxi carbonila, hexiloxi carbonila, etc.), etc.); (5) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído)amino (por exemplo, mono (alquila de C1-6) amino tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terciobutilamino, neopentilamino, etc.; di(alquila de Ci-6)amino tais como dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.; 2-hidroxi etilamino, 2-metoxi etilamino, 2 -(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etilamino, (2-hidroxietil) metilamino, (2-metoxietil) metilamino, etc.), mono (alcanoila de C2-s) amino (por exemplo, acetilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, etc.), (cicloalquila de C3.6) amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (6) alcoxi inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alcoxi deC1-4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2 -(dimetilamino)etiloxi, etc.); (7) amino cíclico saturado (por exemplo, amino cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que pode ter ainda heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou oxo além do nitrogênio de amino e pode ter substituintes tais como tais como azetidinila (por exemplo, 3-hidroxi-l-azetidinila, 3-amino-1-azetidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolino, etc.), 4-alquila inferior-l-piperazinila (por exemplo, 4-metil-l-piperazinila, 4-isopropil-l-piperazinila, etc.),oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-1-pirrolidinila, etc.), etc.); (8) (alquila inferior)sulfoniloxi (por exemplo, (alquila de Ci-6) sulfoniloxi (por exemplo, metil sulfoniloxi, etil sulfoniloxi, propil sulfoniloxi, butil sulfoniloxi, pentil sulfoniloxi, hexil sulfoniloxi, etc.), etc.); (9) aril sulfoniloxi substituído ou não substituído (por exemplo, p-tolueno sulfoniloxi, benzeno sulfoniloxi, mesitileno sulfoniloxi, etc.), etc. O número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. 25 Exemplos apropriados de R18 podem incluir hidrogênio, metila, etila, terciobutoxi carbonil etila, carboxi etila, hidroxipropila, metoxi etila, hidroxietila, dimetilamino propila, etc.

Definição de R19

Na fórmula (B2) acima mencionada, R19 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído. Exemplos do "alquila inferior" do "alquila inferior substituído ou não substituído" para R19 podem incluir alquilas inferiores semelhantes àqueles acima exemplificados para R1, nos quais um preferido pode ser alquila de Ci-4 e os mais preferidos podem ser etila, propila, etc.Exemplos de substituintes para o "alquila inferior substituído" para R19 podem incluir: (1) hidroxi; (2) carboxi; (3) (alcoxi inferior)carbonila (por exemplo, (alcoxi de C1-6) carbonila (por exemplo, metoxi carbonila, etoxi carbonila, propoxi carbonila, butoxi carbonila, terciobutoxi carbonila, pentiloxi carbonila, hexiloxi carbonila, etc.), etc.); (4) amino cíclico saturado (por exemplo, amino cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que pode ter ainda heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou oxo além do nitrogênio de amino e pode ter substituintes tais como tais como azetidinila (por exemplo, 3-hidroxi-l-azetidinila, 3-amino-l-azetidinila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolino, etc.), etc.); (5) (amino cíclico saturado) carbonila (por exemplo, um grupo no qual o amino cíclico saturado exemplificado acima em (4) se fixa num grupo carbonila (por exemplo, morfolino carbonila, etc.), etc; (6) (alquila inferior)sulfoniloxi (por exemplo, (alquila de Ci.6) sulfoniloxi (por exemplo, metil sulfoniloxi, etil sulfoniloxi, propil sulfoniloxi, butil sulfoniloxi, pentil sulfoniloxi, hexil sulfoniloxi, etc.), etc.); (7) amino substituído ou não substituído (por exemplo, amino, mono ou di(alquila inferior substituído ou não substituído)amino (por exemplo, mono (alquila de C1-6) amino tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terciobutilamino, neopentilamino, etc.; di(alquila de Cies) amino tais como dimetilamino, dietilamino, etil metilamino, etc.; 2-hidroxi etilamino, 2-metoxi 30 etilamino, 2 -(dimetilamino)etilamino, 2-hidroxi-1,1-dimetil etilamino, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etilamino, (2-hidroxietil) metilamino, (2-metoxietil) metilamino,etc.), mono (alcanoila de C2-s) amino (por exemplo, acetilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, 35 isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, etc.), (cicloalquila de C3-6) amino (por exemplo,ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino,ciclo-hexilamino, etc.), etc.); (8) aril sulfoniloxi substituído ou não substituído (por exemplo, p-tolueno sulfoniloxi, benzeno sulfoniloxi, mesitileno sulfoniloxi, etc.), etc alcoxi inferior substituído ou não substituído (por exemplo, alcoxi de Ci-4 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), 2-hidroxi etiloxi, 2-hidroxi-1,1-dimetil etiloxi, 2 - (dimetilamino) etiloxi , etc.); (9) halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo, iodo, etc.), etc. O número de substituintes pode ser um, dois ou mais. Onde o número de substituintes é dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos apropriados de R19 podem incluir hidrogênio, metila, etila, metoxi etila, metoxi propila, hidroxi etila, etoxi carbonil etila, carboxi etila, hidroxipropila, morfolino carbonil etila, metilamino propila, dimetilamino propila, etc.

Exemplos preferidos do composto preferido da presente invenção podem ser exemplificados pelos Exemplos abaixo. A fim de mostrar a utilidade do composto (I) da presente invenção, mostram-se a seguir os resultados de testes farmacológicos dos compostos representativos da presente invenção.

Teste 1: Inibição de produção de TNF-a em células THP-I [I] Método de teste Células THP-1, uma linhagem celular monocítica humana, foram mantidas em RPMI 1640 (Sigma R8758) suplementadas com penicilina (50 U/mL) , estreptomicina (50 μg/mL) e 10% de soro bovino fetal (Moregate BioTech.) a 37°C, 5% de CO2 numa incubadora umidifiçada. Soluções de estoque inicial de compostos de teste foram preparadas em DMSO. Todas as células, reagentes e compostos de teste foram diluídos em meios de cultura. As células THP-I (1 χ 10"5 células/cavidade final) e lipopolissacarídeo (LPS; 10 μg/mL final; Sigma L-4005, de sorotipo de E. coli 055:B5) foram adicionados em placas de cultura de 96 cavidades (Sumilon, MS-8196F5; estéril) contendo composto de teste ou veículo DMSO a 0,1%. A mistura celular foi incubadapor 20 horas numa incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2. Os sobrenadantes de cultura foram colhidos e calcularam-se os níveis de TNF-α de células estimuladas de LPS na presença de composto de teste 100 nM comparadas com células de controle estimuladas na presença de DMSO a 0,1%.

[II] Compostos de teste

(Exemplo 1)- 6-{2-(2,4-difluoro fenil)-6- [ (dimetilamino) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metil fenil)-3 (2H)-piridazinona.

(Exemplo 2)- 6-{2-(2 , 4-difluorofenil)-6-[(dimetilamino) metil] pirazol [1, 5-a] pirimidin-3 -il } -2 - (2 -metil fenil)-3(2H)-piridazinona.

(Exemplo 6)- 6 - [1-etil - 6 - (4 - fluorofenil)-2 , 3-diidro-1H-imidazo [1,2-b]pirazol-7-il] -2-(2-metil fenil)-3(2H)- piridazinona.

(Exemplo 35)- 6 -[2 -(4-fluoro fenil)-6,6- bis (hidroximetil) ] -4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il] -2- (2-metil fenil) piridazin-3 (2H) -ona.

(Exemplo 37)- 6- [2- (2 , 4-dif luoro fenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il] -2- (2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona.

(exemplo 47)- Dicloridrato de 6-{2 -(4-fluoro fenil)-6-[(4-metil piperazin-l-il)metil] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il}-2-(2-metil fenil) piridazin-3(2H)-ona.

(Exemplo 55)- 6-{2 -(2,4-difluoro fenil)-6-[ (dimetilamino) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il} - 4 , 5-diidropiridazin-3 (2H) -ona .

(Exemplo 57)- N-ciclopropil-2 -(4-fluorofenil)-3 - [1-(2 -metil fenil) -6-oxo-l, 6-diidropirazin-3 - il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6-carboxamida .

(Exemplo 85)- 6- [6,6-difluoro-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin - 3 - il] - 2- (2 - metil fenil) piridazin-3(2H)-ona.

(Exemplo 98)- 6-{6-(terciobutilamino)metil]-2-(2,4-difluoro fenil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2-(2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona. (Exemplo 107)- 6-[l-acetil-2' -(4-fluoro fenil)-4' , 5'-diidro espiro) [piperidina-4 , 6'-pirazol [ 1, 5-a] pirimidin] -3'-il]-2-(2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona.

(Exemplo 123)- 6- [ (5S)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil) [1, 5-a] pirimidin-3-il] -2- (2-metil fenil) piridazin-3(2H)-ona.

(Exemplo 124)- 6-[(5R)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-10 3-il]-2-(2-metil fenil) piridazin-3(2H)-ona.

(Exemplo 125)- 3-(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metil fenil)-6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il]-3-oxopropanoato de etila. (Exemplo130)- 6-(5-isopropil-2-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirazin-3-il) -2- (2-metil fenil) 15 piridazin-3(2H)-ona.

[III] Resultados de testes

Tabela 1: Inibição de produção de TNF-α em células THP-I em 100 nM

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Teste 2: Inibição de intumescimento de pata traseira em ratos com artrite induzida por adjuvante • [I] Método de testeInduziu-se artrite por injeção de 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis (Difco Laboratories, Detroit, Michigan) em 50 μl, de parafina liquida na pata traseira direita deratos de Lewis fêmeas de 7 semanas de idade (dia 0) . Foram usados ratos não tratados normais como controles negativos. Os animais foram escolhidos aleatoriamente e agrupados (n > 5) para tratamento com fármaco baseado num aumento de volume de pata traseira esquerda e peso corporal no 15° dia. Os compostos de teste foram suspensos em veículo (metil-celulose a 0,5%) e administrados oralmente uma vez por dia do 15° ao 24° dia por um método de deslocamento de água usando um pletismômetro para ratos (MK-550; Muromachi Kikai Co., Ltd., Tóquio, Japão).

[II] Compostos de teste

(Exemplo 3)- 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il] -2- (metil fenil)-3(2H)-piridazinona

(Exemplo 18)- 6- [2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il] -2- (metilfenil) -3 (2H)-piridazinona

(Exemplo 37)- 6- [2- (2 , 4-dif luoro fenil)-6- (hidroximetil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il] -2 - (metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 63)- 6-[2 '-(4-fluorofenil) - 2,3,4' ,5,5' ,6-hexaidroespiro [piran-4 , 6 ' -pirazol [1, 5-a] pirimidin-3 ' -il] -2-(2-metilfenil)-piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 86)- 6- [2'- (4-fluorofenil)-4' ,5'-diidroespiro [1, 3 -dioxolano-2 , 6 ' -pirazol [1, 5 - a] pirimidin] -3'-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 100)- 6-[ (6R)-2 -(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il ] -2 - (metil 30 fenil)piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 123)- 6-[(5S)-2 -(4-fluorofenil)-5-(hidroximet il) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 124)- 6- [ (5S)-2- (4-fluorofenil)-5-(hidroximetil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-

3 -il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(Exemplo 132)- 6-[2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il] -2 -(metilfenil) piridazin-3(2H)-ona [III] Resultados de teste

Tabela 2: Inibição de intumescimento de pata traseira em 5 ratos com artrite induzida por adjuvante

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o composto (i) e um sal do mesmo da presente invenção são úteis como inibidores de produção de citocinas ou sua transdução, e através da inibição do MAPK p38a eles possuem ações farmacológicas tais como ação analgésica, antiinflamatória, ação anti "arthritis mutilans", ou similares, e para a prevenção e/ou tratamento de dor, artrite reumatóide, outras condições associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, psoríase, ou similares. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, numa forma sólida, semi-sóiida ou líquida, contendo o composto (I) ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo misturado com um transportador ou excipiente orgânico ou inorgânico para administrações retal, pulmonar (inalação nasal ou bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral ou parenteral (incluindo subcutânea, intravenosa e intramuscular) ou para insuflação. O ingrediente ativo pode ser composto, por exemplo, com os transportadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para comprimidos, pelotas, trociscos, cápsulas, supositórios,cremes, pomadas, aerossóis, pós para insuflação, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma apropriada para uso. Além disso, quando necessário, podem ser usados agentes estabilizantes, auxiliares, agentes espessantes, agentes colorantes e perfumes. Inclui-se, numa composição farmacêutica, o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade suficiente para produzir o efeito farmacêutico desejado acima mencionado em resposta ao processo ou condição de doenças.

Para aplicar a composição num mamífero (por exemplo, ser humano, camundongo, rato, suíno, cão, gato, cavalo, boi, etc., especialmente ser humano), é preferível aplicar a composição por administração intravenosa, intramuscular, pulmonar ou oral, ou por insuflação. Embora a dosagem de quantidade terapeuticamente eficaz do composto (I) varie dependendo da idade e da condição de cada paciente individual a ser tratado, para a prevenção e/ou tratamento das doenças acima mencionadas geralmente sedá, no caso de administração intravenosa, uma dose diáriade 0,01-100 mg do composto (I) por kg de peso de um mamífero, no caso de administração intramuscular, uma dose diária de 0,1-100 mg do composto (I) por kg de peso de um mamífero, e no caso de administração oral, uma dose diária de 0,5-100 mg do composto (I) por kg de peso de um mamífero.

A seguir explicam-se mais detalhadamente as reações para preparar o composto (I) da presente invenção com referência às Preparações e Exemplos. Entretanto, asPreparações e Exemplos são dados apenas com o propósitode ilustração da presente invenção, e a invenção não deve, de forma nenhuma, se restringir às Preparações e Exemplos.

As abreviações, símbolos e termos usados nas Preparações e Exemplos têm os seguintes significados: AcOH= ácido acético; CDCl3= d-clorofórmio; CHCl3= clorofórmio; CH2Cl2= diclorometano; CH3CN= acetonitrila; EtOac ou AcOEt=acetato de etila; MeOH= metanol; EtOH= etanol; PrOH= propanol; i-PrOH ou IPA= álcool isopropílico; BuOH= butanol; t- ou tercio-BuOH= t-butanol ou terciobutanol; DME= 1,2-dimetoxi etano; DMF= Ν,Ν-dimetilformamida, DMSO= 5 sulfóxido de dimetila; Et3N= trietilamina; IPE= éter diisopropílico; TFA= ácido trifluoroacético; THF= tetraidrofurano; HOBt ou HOBT= 1-hidroxi benzotriazol; EDCI ou WSCD= l-etil-3- [3'-(dimetilamino)propil]carbodiimida; Pd/C= paládio sobre 10 carbono; MCPBA ou mCPBA= ácido 3-cloro peroxi benzeno; min= minuto(s); h= hora(s); rt= temperatura ambiente; conc.= concentrado(a); aq= aquoso(a) (por exemplo solução aq de NaHCO3) ; HCl= ácido clorídrico; CuBr2= brometo de cobre (II) ; Na2CO3= carbonato de sódio; NaOH= hidróxido 15 de sódio; Na2SO4= sulfato de sódio.

Preparação 1

A uma solução de 3-cloro-6-metil-piridazina (51 g) e 4-fluorobenzoato de etila (66,7 g) em THF (200 mL) , adicionou-se, gota a gota, bis(trimetil silil)amida de litio (793 mL, 1,0 M em THF) por um período de min mantendo ao mesmo tempo a temperatura abaixo de 15°C. Após agitação por 30 min em temperatura ambiente, a mistura foi resfriada num banho de gelo, e neutralizada por adição de água fria (250 mL) e HCl 6 N (175 mL) . 25 Separou-se e coletou-se um sólido da mistura para dar 2-(6-cloro-3-piridazinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (36,6 g) como a primeira coleta. A camada orgânica foi separada do líquido-mãe e lavada com salmoura (150 mL, duas vezes), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para formar uma suspensão. Esta suspensão foi dissolvida sob refluxo. Na solução adicionou-se hexano (600 mL) e a suspensão resultante foi envelhecida por 1 hora com agitação em temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi coletado e lavado com hexano (200 mL) para propiciar 2 - (6-cloro-3- piridazinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (51,3 g) como a segunda coleta. ESI de massa (+) 251 (M+l)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (2Η, s) , 7,42 (2Η, t, J= 9 Hz), 7,78 (1Η, d, J= 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,13-8,22 (2H, m)

Preparação 2

Agitou-se, por 3 horas a 135°C, uma mistura de 2-(6-cloro-3-piridazinil)-1-(4-fluorofenil)etanona (30,0 g) e acetato de sódio (19,6 g) em AcOH (240 mL). Após resfriamento até a temperatura ambiente adicionou-se água fria (400 mL) nesta mistura. Coletou-se um sólido 1separado da mistura, o qual foi lavado com água e seco a vácuo para dar 6- [2- (4-fluorofenil)-2-oxoetil]-3(2H)-piridazinona (17 g) como um sólido cinza.

ESI de massa ( + ) 251 (M+l)

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 4,43 (2H, s) , 6,87 (1H, d, J= 15 10 Hz), 7,36-7,43 (3H, m), 8,09-8,14 (2H, m)

Preparação 3

Uma mistura de 6-[2- (4-fluorofenil)-2-oxoetil]-3(2H)-piridazinona (4,8 g) , etileno glicol (9,6 mL) e ácido tolueno sulfônico hidratado (393 mg) em tolueno (96 mL) , foi submetida a refluxo por 6 horas com remoção azeotrópica de água. Após concentração, o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para dar um sólido.

0 sólido foi triturado com hexano, coletado e seco a vácuo para propiciar 6-{ [2 -(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il] metil}-3(2H)-piridazinona (3,04 g) como um sólido branco.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 3,10 (2H, s) , 3,67-3,74 (2H, 30 m) , 3,89-3,97 (2H, m) , 6,76 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,11-7,20 (2H, m) , 7,28 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,33-7,40 (2H, m) , 12,76 (1H, s)

Preparação 4

Agitou-se uma mistura de 6 -{ [2 -(4-fluorofenil)-1,3 -dioxolan-2 - il] metil}-3 (2H)-piridazinona (2,0 g) , ácido metil benzeno borônico (2,46 g) , acetato de cobre (II) (263 mg) e piridina (2,93 mL) em DMF (30 mL) por 14 horasem temperatura ambiente. Dividiu-se a mistura entre EtOAc e H2O. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluente: 1% a 8% de metanol em diclorometano) para dar 6-{ [2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il] metil} - 2- (2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (2,17 g) como um sólido amorfo.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 1,83 (3H, s) , 3,16 (2H, s) , 10 3,70-3,84 (2H, m) , 3,89-4,04 (2H, m) , 6,95-7,07 (2H, m) , 7,09-7,23 (2H, m) , 7,24-7,41 (5H, m) , 7,46 (1H, d, J= 9,5 Hz)

Preparação 5

A uma solução de 6 -{ [2 -(4 -fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-15 il]metil}-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (2,16 g) em THF (20 mL) adicionou-se HCl conc. (2 mL) em temperatura ambiente. Após agitação por 14 horas, a mistura foi concentrada e repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso a 3% e salmoura,seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluente: 30% a 50% de EtOAc em diclorometano) para dar 6- [2- (4-fluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil)-3 (2H)-piridazinona (1,64 g) como um sólido ceroso amarelo 25 claro.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 2,01 (3H, s), 4,51 (2H, s) , 7,08 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,20-7,47 (6H, m), 7,53 (1H, d, J= 9,6 Hz), 8,05-8,18 (2H, m)

Preparação 6

A uma solução de 6-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil) -3 (2H) -piridazinona (500 mg) em AcOH (4 mL) adicionou-se tribrometo de piridínio (595 mg) em porções na temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi repartida entre EtOAc (8 mL) e água (16 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com água, Na2S2O3 aquoso a3%, NaHCO3 aquoso a 3% (duas vezes) e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar 6-[1-bromo-2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] -2-(2-metilfenil)-3(2H) -piridazinona (566 mg) como um sólido amarelo claro.

1H-NMR (200 MHzi DMS0-d6) δ 1,89 (3H, s) , 7,08 (1H, s) , 7,15-7,48 (7H, m) , 7,80 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,08-8,20 (2H, m)

Preparação 7

Obteve-se 2-(6-cloro-3-piridazinil)-1-(2,4-difluorofenil)etanona de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 1.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 4,74 (1,6H, d, J= 2,5 Hz), 6,25 (0, 2H, s) , 7,18-7,37 (1H, m) , 7,39-7,56 (1H, m) , 7,75-7.87 (1,2H, m) , 7,88-8,11 (2H, m)

Preparação 8

Obteve-se 6-[2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparação 2.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 4,32 (2H, d, J= 3,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J= 1,5, 10,0 Hz), 7,27 (1H, dt, J= 2,5, 8,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,40-7.53 (1H, m) , 7,91-8,08 20 (1H, m), 12,91 (1H, brs)

Preparação 9

Obteve-se 6-{[2-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metil}-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 3.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 3,19 (2H, s) , 3,72-3,87 (2H, m) , 3,88-4,02 (2H, m) , 6,76 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,01 (1H, dt, J= 2,5, 8,5 Hz), 7,17-7,42 (3H, m) , 12,73 (1H, brs)

Preparação 10

Em temperatura ambiente, agitou-se por 2 dias uma mistura de 6-{ [2-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metil}-3(2H)-piridazinona (8,00 g), ácido 2-metil benzeno borônico (7,39 g), acetato de cobre (II) (988 mg) e piridina (10,75 g) em THF (80 mL). A mistura foi repartida entre EtOAc (120 mL) e NaHCO3 aquoso a 3% (160 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso a 3% (2 vezes), NaOH 0,5 N (2 vezes) e salmoura,seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluente: EtOAc/hexano (w/w)= l/l a 2/1) para dar 6-{[2-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metil}-2- (2-metil 5 fenil)-3(2H)-piridazinona (8,29 g) como um sólido ceroso. 1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 1,81 (3H, s) , 3,24 (2H, s) , 3,74-3,90 (2H, m) , 3,93-4,08 (2H, m) , 6,92-7,09 (3H, m) , 7,14-7,39 (5H, m), 7,47 (1H, d, J= 9,6 Hz) Preparação 11

Obteve-se 6- [2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à da

Preparação 5.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 2,00 (3H, s) , 4,40 (2H, d, J= 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,19-7,58 (7H, m) , 15 7,94-8,09 (1H, m)

Preparação 12

Obteve-se 6- [l-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 6. 20 1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 1,81 (3H, s) , 6,76 (1H, s) , 6,99-7,58 (7H, m) , 7,80 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,98-8,14 (1H, m)

Preparação 13

Por 3 horas, agitou-se a 90°C uma mistura de 4-metil-4-25 fenil-tio-semicarbazida (544 mg), dicloridrato de 3-(dimetil aminometil)azetidina (561 mg) e 1,8-diaza-biciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,94 mL) em acetonitrila (2 mL) . Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente. Adicionou-se água (2 0 mL) na mistura, e lavou-se a mistura com éter (20 mL) . A camada orgânica foi extraída com clorofórmio (40 mL, 2 vezes) . Os extratos foram combinados, secos em sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi cristalizado de éter diisopropí Iico para dar 3-[ (dimetilamino)metil]-1-azetidina-carbotio-hidrazida (248 mg) como pó cinza.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (s, 6H) , 2,52 (d, 2H, J=7.5 Hz), 2,80-2,85 (m, 1Η), 3,78 (dd, 2Η, J= 5,5 Hz, 10,0 Hz), 4,20 (t, 2Η, J= 8,5 Hz), 6,39 (brs, 1Η) .

Preparação 14

A uma solução de 2-hidrazinoetanol (0,88 mL) em etanol (8 5 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de 3-isotiocianato propionato de etila (1,42 mL) em etanol (8 mL) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de um dia para outro em temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: metanol/clorofórmio (w/w)= 0% a 6%) para dar 3-({[l-(2-hidroxietil) hidrazino] carbonotiol} amino) propanoato de etila (2,40 g) como óleo incolor.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,62 15 (1H, brs), 2,36 (1H, brs), 2,66 (2H, t, J= 5,9 Hz), 3,90 (2H, q, J= 6,0 Hz), 4,02-4,05 (2H, m) , 4,08 (2H, s) , 4,17 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,30 (2H, t, J= 5,0 Hz), 8,36 (1H, brs) .

Preparação 15

Obteve-se 6-[5-(etilamino)-3 -(4-fluorofenil)-1-(2 -hidroxietil)-lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)-3 (2H) -piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 434 (M+l) 25 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,03 (3H, t, J= 6,7 Hz), 2,22 (3H, s) , 3,04-3,09 (2H, m) , 3,83 (1H, brs), 4,01-4,03 (2H, m) , 5,15 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,13 (2H, t, J= 8,2 Hz), 7,28-7,39 (4H, m), 7,48 (2H, dd, J= 8,8 Hz)

Preparação 16

Obteve-se 6- [5-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil) -lH-pirazol-4-il] -2- (2-metilfenil) -3 (2H) -piridazinona de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 448 (M+l)1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,04 (3H, t, J= 7,8 Hz), 2,02-2.06 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 3,04-3,10 (2H, m) , 3,55-3,63(3Η, m) , 4,24 (2Η, t, J= 6,8 Hz), 5,21 (1Η, brs) , 7,14 (2Η, t, J= 8,4 Hz), 7,29-7,40 (4Η, m) , 7,48 (2Η, dd, J= 5,5, 8,8 Hz). Preparação 17

Obteve-se 3 - ({3 -(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4 - [1-(2-metilfenil) -6-oxo-l, 6-diidro-3-piridazinil] -IH-pirazol-5-il}amino)propanoato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 506 (M+l) 10 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,24 (3H, s) , 2,36 (2H, t, 6,5 Hz), 3,31 (2H, dd, J= 6,4, 12,7 Hz), 3,65 (1H, t, J= 6,0 Hz), 4,01-4,08 (4H, m) , 4,20 (2H, t, J= 4,6 Hz), 5,18 (1H, t, J= 7,1 Hz), 6,89 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,01 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,13 (2H, 15 dd, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,36-7,70 (4H, m), 7,47 (2H, dd, J= 5,5, 8,7 Hz)

Preparação 18

Obteve-se 3-[{3-(4-fluorofenil)-4- [1- (2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridazinil]-ΙΗ-pirazol-5-il} (3-20 hidroxipropil)amino]propanoato de terciobutila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,42 (6H, s) , 1,45 (3H, s) , 1,74-1,79 (2H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,41 (2H, t, 7,5 Hz), 3,31 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,61 (2H, t, J= 5,3 Hz), 6,98 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,03 (2H, dd, J= 8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J= 6,4 Hz), 7,28-7,42 (6H, m)

Preparação 19

Obteve-se N-etil-1-(3-hidroxipropil)hidrazina-carbotioamida de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 14.1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,23 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,65-1,66 (1H, m) , 3,55-3,64 (5H, m) , 3,73 (2H, s) , 4,28 (2H, 35 t, J= 5,9 Hz), 7,81 (1H, brs)

Preparação 20

Obteve -se G- [l-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-3 (2Η)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 6.

1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ 6,69 (1H, s), 6,93-7,11 (1H, m) , 7,29 (1H, dt, J= 2,7, 8,7 Hz), 7,38-7, 53 (1H, m) ,

7,64 (1H, d, J= 9,9 Hz), 8,08 (1H, dt, J= 6,6, 8,9 Hz), 13,08-13,27 (1H, m)

Preparação 21

A uma suspensão de LiAlH4 (543 mg) em THF (20 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de 4-10 (hidroximetil) tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila (1,50 g) em THF (20 mL) a O0C. A mistura foi agitada por 1 h na mesma temperatura e a reação foi temperada por adição lenta de H2O (0,5 mL) , NaOH aquoso a 10% (0,5 mL) e H2O (0,5 mL, 3 vezes) com resfriamento por gelo. Após 10 min com agitação, os materiais insolúveis foram separados por filtração e bolo de filtro foi lavado com EtOAc. 0 filtrado foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado a vácuo para dar [4-(aminometil)tetraidro-2H-tiopiran-4-il]metanol (1,30 g) como um óleo amarelo claro.

ESI de massa (+) 162 (M+l)

Preparação 22

A uma mistura de [4-(aminometil)tetraidro-2H-tiopiran-4-il] metanol (1,20 g) em CH2Cl2 (20 mL) e NaHCO3 aquoso (1,25 g em 10 mL de H2O) adicionou-se em porções cloro-25 tiocarbonato de o-fenila (1,54 g) e a mistura foi agitada vigorosamente por 30 min em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e a solução aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: Hexano/EtOAc= l/l) para dar { [4- (hidroximetil)tetraidro-2H-tiopiran-4-il] metil} tiocarbamato de o-fenila (740 mg) como um óleo incolor.

ESI de massa (+) 320 (M+Na)

Preparação 23

A uma solução de { [4-(hidroximetil) tetraidro-2H-1iopiran-4-il]metil}tiocarbamato de o-fenila (740 mg) em i-PrOH (10 mL) adicionou-se hidrazina monoidratada (1,25 g) e agitou-se a mistura por 3 h em temperatura ambiente. Toda a mistura foi diluída com salmoura e CHCl3. A camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com NaOH aquoso 0,5 M e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para dar N-{[4-(hidroximetil) tetraidro-2H-tiopiran-4 - il] metil}hidrazina carbotioamida (300 mg) como um sólido branco. ESI de massa (+) 258 (M+Na)

Preparação 24

Obteve-se 6-[5-{[(2s)-2-(benziloxi)-3- hidroxipropil] amino}-3- (4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il] -2 -(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 526 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2,20 (3H, s) , 3,40-3,65 (5H, m) , 4,49 (2H, s) , 6,00 (1H, br), 6,82 (1H, d, J= 9,9 Hz), 6,97 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,15-7,25 (4H, m) , 7,25-7,36 (7H, m) , 7,41-7,48 (2H, m).

Preparação 25

Obteve-se 6- [5-{[(2S)-2-(benziloxi)-3- hidroxipropil] amino} -3- (2 , 4-dif luorof enil) - lH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 544 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2,19 (3H, s) , 3,39-3,67 (5H, m) , 4,45-4,58 (2H, m) , 6,12 (1H, br), 6,85 (1H, d, J= 9,9 Hz), 6,95-7,06 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J= 1,4, 9,9 Hz), 7,20-7,26 (2H, m) , 7,26-7,37 (7H, m) , 7,41-7,51 (1H, m)

Preparação 26

Obteve-se 6- [5-{ [(2R)-2-(benziloxi)-3-hidroxipropil] amino} -3- (4 - fluorof enil) -lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 526 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2,20 (3H, s) , 3,41-3,64 (5H, m) , 4,49(2Η, s) , 6,00 (1Η, t, J= 6,2 Hz), 6,81 (1Η, d, J= 9,9 Hz), 7,16-7,24 (4Η, m) , 7,25-7, 36 (7H, m) , 7,42-7,48 (2H, m)

Preparação 27

Obteve-se 6-[5-{ [(2R)-2 -(benziloxi)-3-hidroxipropil] amino} - 3 - (2 , 4 -dif luorof enil) - lH-pirazol-4 -il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 544 (M+l) 10 1H-NMR (CDCl3) δ 2,18 (3H, s) , 3,39-3,67 (5H, m) , 4,42-4,53 (2H, m) , 6,08 (1H, br), 6,85 (1H, d, J= 10,1 Hz), 6, 93-7, 03 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J= 1,4, 10,1 Hz), 7,18-7,23 (2H, m) , 7,24-7,35 (7H, m) , 7,39-7,47 (1H, m)

Preparação 2 8

Obteve-se 6 - [3 - (2 , 4-dif luorof enil) - 5 - { [ (2S)-2 - (2 , 2 -dimet il propoxi) -3 - hidroxipropil] amino} - lH-pirazol - 4 - il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 544 (M+l) 1H-NMR (CDCl3) δ 2,18 (3H, s) , 3,39-3, 67 (5H, m) , 4,42-4,53 (2H, m) , 6,08 (1H, br), 6,85 (1H, d, J= 10,1 Hz), 6,93-7,03 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J= 1,4, 10,1 Hz), 7,18-7,23 (2H, m) , 7,24-7,35 (7H, m) , 7,39-7,47 (1H, m)

Preparação 2 9

Obteve-se 3-({3- (2,4-difluorofenil)-4-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1, 6 - diidropiridazin-3 - il] - lH-pirazol - 5 - il} amino) -2 -(hidroximetil)propanoato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (3H, d, J= 6,9 Hz), 2,20 (3H, s) , 2,66-2,70 (1H, m) , 3,65-3,68 (2H, m) , 3,76-3,82 (2H, m) , 3,92-4,03 (2H, m) , 6,03 (1H, brs) , 6,85 (1H, d, J= 9,2 Hz), 6,92-7,01 (3H, m) , 7,29-7,43 (5H, m) .

Preparação 30

Obteve-se 3- ({3- (4-fluorofenil)-4-[1-(2-metilfenil)-6-35 oxo-1, 6-diidropiridazin-3 - il ] - lH-pirazol - 5 - il} amino) -2-(hidroximetil)propanoato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.1H-NMR (CDCl3) δ 1,12 (3Η, d, J= 7,2 Hz), 2,22 (3Η, s) , 2,69-2,73 (1H, m), 3,66-3,72 (2H, m), 3,77-3,83 (2H, m), 3,91-4,04 (2H, m) , 5,98 (1H, brs) , 6,82 (1H, d, J= 10,1 Hz), 7,34-7,38 (4H, m), 7,45 (2H, dd, J= 5,4, 8,5 Hz).

Preparação 31

Obteve-se 3- ({3- (2,4-difluorofenil)-4-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il] -lH-pirazol-5-il }amino) butanoato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,18-1,23 (6H, m) , 2,22 (3H, s) , 2,41-2,46 (1H, m) , 2,59-2,64 (1H, m) , 3,98-4,02 (1H, m) , 4,10 (2H, q, J= 7,3 Hz), 6,07 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J= 9,2 Hz), 6,95-7,06 (3H, m) , 7,30-7,38 (4H, m) , 7,50 (1H, dd, 7,8, 16,5 Hz) 15 Preparação 32Obteve-se 6- [5-{ [3-terciobutoxi-2 -(hidroximetil)propil] amino}-3- (4 - f luorof enil) - lH-pirazol-4 - il ] -2- (2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. 20 1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (9H, s) , 1,86-1,90 (1H, m) , 2,20 (3H, s) , 3,36 (2H, d, J= 5,9 Hz), 3,40 (2H, dd, J= 6,4, 6,4 Hz), 3,61 (2H, ddd, J= 4,1, 11,0, 28,0 Hz), 5,98 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J= 9,7 Hz), 6,98 (1H, d, J= 10,2 Hz), 7,17 (2H, dd, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,34-7,38 (4H, m) , 7,46 25 (2H, dd, J= 5,0, 8,2 Hz) Preparação 33Obteve-se 6- [3-(2,4-difluorofenil)-5-({ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil}amino) -lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 464 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 0,33 (4H, m) , 2,22 (3H, s) , 3,22 (2H, s) , 3,35 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J= 9,5 Hz), 6,95-7,03 (3H, m) , 7,33-7,39 (4H, m) , 7,46 (1H, dd, 35 J= 8,2, 14,5 Hz) Preparação 34

Obteve-se 6- [3-(4-fluorofenil)-5-({ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil}amino) - lH-pirazol-4 - il ] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 446 (M+l) 1H-NMR (CDCl3) δ 0,33-0,38 (4H, m) , 2,24 (3H, s) , 3,23 (2H, d, J= 5,9 Hz), 3,32 (2H, brs) , 6,11 (1H, brs) , 6,83 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,99 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,18 (2H, dd, J= 8,5, 8,5 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,45 (2H, dd, J= 5,1, 8,8 Hz)

Preparação 35

Obteve-se 6-[5-({[l-(hidroximetil) ciclopropil] metil}amino) -3- (3-metilf enil) -lH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 442 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0,33-0,37 (4H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 3,24 (2H, brs), 3,31 (2H, brs), 6,09 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J= 10,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 10,5 Hz), 7,24-20 7,40 (8H, m)

Preparação 36

Obteve-se 6- [3- (2,4-difluorofenil)-5-({ [1-(hidroximetil) ciclobutil] metil Jaraino) -lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 478 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,56-1,69 (4H, m) , 1,82-1,88 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 3,36 (2H, d, J= 6,5 Hz), 3,47 (2H, s), 6,24 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J= 10,1 Hz), 6,94-7,05 (3H, m) , 30 7,33-7,40 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J= 8,2, 14,7 Hz)

Preparação 37

Obteve-se 6-[3-(4-fluorofenil)-5- ({ [1-(hidroximetil) ciclobutil ] metil} amino) - lH-pirazol-4 - il ] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 460 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,55-1,70 (4H, m), 1,83-1,89 (2H, m),2,23 (3Η, s) , 3,37 (2Η, d, J= 6,5 Hz), 3,45 (2Η, s) , 6,11 (1Η, brs), 6,82 (1H, d, J= 10,2 Hz), 6,99 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,19 (2H, dd, J= 8,3, 8,3 Hz), 7,34-7,39 (4H, m) , 7,45 (1H, dd, J= 5,0, 8,7 Hz)

Preparação 38

Obteve-se 6-[3-(2,4-difluorofenil)-5-({ [3-hidroximetil)-l-isopropil-azetidinin-3-il] metil}amino)-lH-pirazol-4 -il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 e Exemplo 123, sucessivamente, abaixo mencionados.

1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (6H, d, J= 6,2 Hz), 2,20 (3H, s) , 2,39-2,45 (1H, m) , 2,98 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,01 (2H, d, J= 8,4 Hz), 3,56 (2H, d, J= 6,4 Hz), 3,57 (2H, s) , 6,25 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J= 10,1 Hz), 6,93-7,02 (3H, m) , 7,31-7,38 (4H, m), 7,45 (1H, dd, J= 8,6, 15,1 Hz)

Preparação 39

Obteve-se 6-{3-(2,4-difluorofenil)-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino]-lH-pirazol-4-il}-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhanteà do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 452 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (6H, s) , 2,21 (3H, s) , 3,55 (2H, m) , 6,35 (1H, brs), 6,84 (1H, d, J= 9,5 Hz), 6,92-6,98 (3H, m) , 7,31-7,37 (4H, m) , 7,42 (1H, dd, J= 7,8, 14,3 25 Hz)

Preparação 40

Obteve-se 6-[3-(2 , 4-difluorofenil)-5-{ [ (2S)-2-hidroxipropil] amino} -1H-pirazol-4-il] -2 - (2 -metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhanteà do Exemplo 1 abaixo mencionado.

1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (6H, s) , 2,21 (3H, s) , 3,55 (2H, m) , 6,35 (1H, brs), 6,84 (1H, d, J= 9,5 Hz), 6,92-6,98 (3H, m) , 7,31-7,37 (4H, m) , 7,42 (1H, dd, J= 7,8, 14,3 Hz)

Preparação 41

Obteve-se 6-[3-(2,4-difluorofenil)-5-{[ (2R) -2- hidroxipropil] amino}-lH-pirazol-4-il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,20 (3H, s) , 3,10-3,17 (1H, m) , 3,22-3,27 (1H, m) , 3,88-3,94 (1H, m) , 5 6,16 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,92-6,99 (3H, m) , 7,32-7,37 (4H, m) , 7,43 (1H, dd, J= 8,3, 15,6 Hz)

Preparação 42

Obteve-se 6-{3-(2 , 4-difluorofenil)-5- [ (2S)-2-(hidroximetil]pirrolidin-l-il] -lH-pirazol-4-il}-2 - (2-10 metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 464 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,68-1,74 (1H, m) , 1,81-1,91 (2H, m) , 2,02-2,10 (1H, m) , 2,07 (3H, s) , 3,08 (1H, dd, J= 6,9, 16,5 Hz), 3,40 (1H, dd, J= 6,9, 15,1 Hz), 3,64 (1H, dd, J= 6,4, 11,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J= 3,2, 11,0 Hz), 3,94-3,99 (1H, m) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6,96 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,07-7,13 (1H, m) , 7,27-7,35 (4H, m) , 7,39 (1H, dd, J= 8,4, 14,7 Hz)

Preparação 43

Obteve-se 6-[3-(4-fluorofenil)-5-{ [ (IR) -2-hidroxi-metil-etil]amino}-lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.ESI de massa (+) 420 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 1,04 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,23 (3H, s) , 3,36-3,45 (1H, m) , 3,65 (2H, d, J= 8,2 Hz), 6,01 (1H, brs), 6,83 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,98 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,14 (2H, dd, J= 8,7 Hz, J= 8,7 Hz), 7,28-7,42 (4H, m) , 30 7,45 (2H, dd, J= 5,5, J= 8,7 Hz). Preparação 44

Obteve-se6- [3-(4-fluorofenil)-5- ({ [4-(hidroximetil) tetraidro-2H-tiopiran-4 - il ] metil}amino) -IH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 506 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 1,42 (4Η, br), 2,10 (3Η, s) , 2,41-2,44 (4H, m) , 3,06 (2Η, d, J= 5 Hz), 3,12 (2Η, d, J= 5 Hz), 4,16 (2H, t, J= 6 Hz), 5,57 (1H, br), 6,92 (1H, m), 7,03 (1H, m) , 7,34-7,40 (6H, m) , 7,53 (2H, m) , 12,29 (1H, s)

Preparação 45

Obteve-se 6- [5- ({ [1-(bromometil)ciclo-hexil]metil}amino)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 550 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,12-1,38 (10H, m) , 2,09 (3H, s) , 3,11-3,19 (4H, m) , 6,92 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,01 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,32-7,41 (6H, m), 7,52-7,58 (2H, m)

Preparação 46

Obteve-se 6 - [3 - (4 - f luorof enil)-5 - ({ [4 -(hidroximetil) tetraidro-2H-piran-4 - il] metil} amino) -IH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona deacordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa ( + ) 490 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,48-1,56 (2H, m) , 1,68-1,79 (2H, m) , 2,01 (2H, t, J= 6 Hz), 2,25 (3H, s) , 3,07-3,22 (2H, m) , 3,60-3,75 (2H, m) , 4,18 (2H, t, J= 6 Hz), 6,79-6,82 (1H, m) , 6,83 (1H, d, J= 10 Hz), 7,06 (1H, d, J= 10 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,35-7,39 (4H, m), 7,48-7,53 (2H, m)

Preparação 47

Obteve-se 6-{5-[({4-(benziIoxi)metil]-1,1-di-óxido-tetraidro-2H-tiopiran-4-il }metil) amino] -3- (4-f luorof enil) -lH-pirazol-4-il}-2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona de 3acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 628 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,83-1,96 (4H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,78-2,84 (2H, m) , 3,04-3,08 (2H. m) , 3,08 (2H, s) , 3,50 (2H, d, J= 6 Hz), 4,11 (2H, s) , 6,35 (1H, br), 6,83 (1H, d, J= 10 Hz), 6,92 (1H, d, J= 10 Hz) , 7,13-7,17 (4H, m) , 7,27-7,43 (9H, m)Preparação 48

Obteve-se 6- [5-{ [ (IS)-1({ [terciobutil(difenil) silil] oxi}metil)-3-hidroxipropil]metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (9H, s) , 1,52-1,62 (1H, m) , 1,70-1,83 (1H, m) , 2,07 (3H, s) , 3,46-3, 86 (5H, m) , 4,46 (1H, brs) , 5,53 (1H, brs) , 6,92 (1H, d, J= 10 Hz), 7,03 (1H, d, J= 10 Hz), 7,24-7,56 (18H, m), 12,27 (1H, brs)

Preparação 49

Obteve-se 6-[5-{ [ (IR)-1-({ [terciobutil(difenil) silil] oxi}metil)-3-hidroxipropil] amino} -3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. 1H-NMR (DMS0-d6) δ 0,80 (9H, s) , 1,52-1,62 (1H, m) , 1,70-1,83 (1H, m) , 2,07 (3H, s) , 3,46-3,86 (5H, m) , 4,46 (1H, brs), 5,53 (1H, brs), 6,92 (1H, d, J= 10 Hz), 7,03 (1H, d, J= 10 Hz), 7,24-7,56 (18H, m), 12,27 (1H, brs)

Preparação 50

Obteve-se 4- [{3-(4-fluorofenil)-4] -[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il]-lH-pirazol-5-il }amino) metil] -4- (hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de terciobutila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 611 (M+Na)

Preparação 51

Obteve-se 6-[3-(4-fluorofenil)-5-{ [4- (2-hidroxietil) tetraidro-2H-piran-4-il] amino} -lH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 472 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,52-1,64 (2H, m) , 1,80-1,90 (2H, m) , 1,83-1,87 (2H, m) , 2,24 (3H, s) , 3,09-3,28 (2H, m) , 3,38-3,50 (2H, m), 3,71 (2H, t, J= 6 Hz), 6,85 (1H, d, J= 10 Hz), 6,97 (1H, d, J= 10 Hz), 7,18-7,25 (2H, m) , 7,32-amino}-3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-(2-7,41 (4Η, m), 7,44-7,48 (2Η, m)

Preparação 52

Obteve-se 6-{3-(4-fluorofenil)-5-[3-(hidroxi-2,2-dimetil propil)amino]-lH-pirazol-4-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 448 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0,62 (6H, s) , 2,10 (3H, s) , 2,98-3,00 (4H, m), 4,59 (1H, t, J= 6 Hz), 6,91-7,04 (2H, m), 7,34-7,39 (6H, m), 7,53 (2H, m)

Preparação 53

Obteve-se 6-{3-(4-fluorofenil)-5-[(2-hidroxietil)amino]-lH-pirazol-4-il}-2- (2-metilf enil) piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

1H-NMR (CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 3,45-3,52 (2H, m) , 3,72-3,78 (2H, m) , 6,82 (1H, d, J= 9,5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,06-7,17 (2H, m) , 7,31-7,42 (8H, m) Preparação 54

Obteve-se 6-[5-{[(1S)-2-(benziloxi)-1-(hidroximetil)etil]amino}-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2- (2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 548 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2,18 (3H, s) , 3,27-4,41 (7H, m) , 6,65-7,63 (15H, m)

Preparação 55

Obteve-se 6- [5-{ [ (1R)-2-(benziloxi)-1-(hidroximetil)etil]amino}-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2- (2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 548 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2,20 (3H, s) , 3,50 (2H, m) , 3,70 (2H, m) , 3,93 (1H, brs) , 4,22 (2H, s) , 6,85 (1H, d), 7,08 (3H, m), 7,19-7,43 (11H, m)

Preparação 56

Obteve-se o acetato de (2S) -({3-(4-fluorofenil)-4-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropirazin-3-il]-lH-pirazol-5-il}amino)-3-metil butila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado. ESI de massa (+) 490 (M+l) 5 1H-NMR (CDCl3) δ 0,54-0,66 (3H, m) , 0,80-0,90 (3H, m) , 1,78-1,88 (1H, m) , 1,98 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 3,46-3,64 (1H, m) , 3,93-4,02 (1H, m) , 4,18-3,25 (1H, m) , 6,13-6,31 (1H, m) , 6,82 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,20 (2H, dd, J= 8,5 Hz, J= 8,5 Hz), 7,30-7,39 (4H, 10 m), 7,49 (2H, dd, J= 5,5, J= 8,5 Hz)

Preparação 57

Obteve-se 6-{5- [ (3-bromo-2,2-difluoropropil)amino]-3-(4-fluorofenil) - lH-pirazol-4 - il}-2 - (2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

1H-NMR (CDCl3) δ 2,23 (3H, s) , 3,55 (2H, t, J= 13,5 Hz) , 3,89 (2H, J= 13,0 Hz, J= 6,5 Hz), 5,98 (1H, m), 6,85 (1H, d, J= 9,5 Hz), 6,98 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,24 (2H, dd, J= 9,0 Hz, J= 9,0 Hz), 7,31-7,42 (4H, m), 7,46 (2H, dd, J= 20 5,5 Hz, J= 9,0 Hz), 9,09 (1H, brs) Preparação 58

Obteve-se 6- [5-({ [2-(bromometil)-1,3-dioxolan-2-

il] metil}amino)-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneirasemelhante à do Exemplo 1 abaixo mencionado.

1H-NMR (CDCl3) δ 2,23 (3H, s) , 3,39 (2H, s) , 3,54-3,66 (2H, m) , 3,69-3,89 (2H, m) , 3,91-4,05 (2H, m) , 6,07 (1H, brs), 6,83 (1H, d, J= 10,0 Hz), 6,99 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,20 (2H, dd, J= 9,0 Hz, J= 9,0 Hz), 7,33-7,43 (4H, m) , 7,47 (2H, dd, J= 5,5 Hz, J= 9,0 Hz) Preparação 59

Obteve-se 6-{3-(2,4-difluorofenil)-5-[(3-hidroxi-l-metil propil) amino] - lH-pirazol-4 - il}-2 - (2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à doExemplo 10 abaixo mencionado.

1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (3H, d, J= 5,5 Hz), 1,71-1,77 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 3,51-3,55 (1H, m) , 3,59-3,66 (2H, m) ,5,99 (IHf brs) , 6,84 (1Η, d, J= 10,1 Hz), 6, 90-6,98 (3Η, m), 7,27-7,43 (5H, m)

Preparação 60

Obteve-se 6-[3-(4-fluorofenil)-5-({ [4-(hidroximetil)-1,1-5 dióxido tetraidro-2H-tiopiran-4-il]metil}amino)-IH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona deacordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95 abaixo mencionado.

ESI de massa (+) 538 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1,70 (4H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,90-3,02 (4H, m), 3,16 (2H, s), 3,23 (2H, d, J= 6 Hz), 6,94 (1H, d, J= 10 Hz), 7,06 (1H, d, J= 10 Hz), 7,30-7,40 (6H, m) , 7,51-7,55 (2H, m)

Preparação 61

-se 4 -({3 -(4-fluorofenil)-4 - [1-(2-metilfenil)- 6 -oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -ΙΗ-pirazol-5-il}amino)-4-(2-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de benzila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 123 abaixo mencionado.

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,36 (2H, t), 1,91 (3H, brs), 2,07 (3H, s) , 2,67 (2H, brs), 3,51 (2H, m) , 4,21 (1H, t), 5,03 (2H, brs), 5,82 (1H, s) , 6,55 (1H, s) , 6,94 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,25-7,46 (9H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,69 (4H, m)

Exemplo 1

Uma mistura de 6- [l-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (210 mg), 3-[ (dimetilamino) metil] -1-azetidina-carbotio-hidrazida (113 mg) em ácido acético glacial (1,5 mL) foi aquecida a 55°C-60°C por 1,5 h. A mistura foi despejada em água (20 mL), neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (30 ml). 0 extrato foi concentrado em pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada em SiO2 (eluente: 0% a 4% de metanol em clorofórmio) para dar 6-{2-(2,4-difluorofenil)- 6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil)-3(2Η)-piridazinona (167 mg) como um sólido amorfo amarelo.

ESI de massa (+) 477 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,21 (3H, s) , 2,24 (6H, s), 2,26-2,43 (3H, m) , 3,09 (1H, t, J= 8,9 Hz), 3,48 (1H, d, J= 12,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 12,4 Hz), 5,90 (1H, brs), 6,83 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,92-6,97 (2H, m) , 7,00-7,04 (1H, m) , 7,34-7,38 (4H, m) , 7,55 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 14,7 Hz)

Exemplo 2

Uma mistura de 6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-[(dimetilamino) metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (48 mg) e 2,3-dicloro-5,6-di-ciano-p-benzoquinona (23 mg) em dioxano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se água (10 mL) na mistura, e extraiu-se a mistura com acetato de etila (15 ml). O extrato foi concentrado em pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada em SiO2 (eluente: acetato de etila para 4% de metanol em clorofórmio) para dar 6-{2 -(2,4-difluorofenil)- 6 -[(dimetilamino) metil] pirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il} -2 - (2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona (22 mg) como um óleo amarelo. ESI de massa (+) 473 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,05 (3H, s) , 2,33 (6H, s) , 3,55 (2H, s) , 6,67 (1H, t, J= 10,2 Hz), 6,87 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,14-7,19 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,52 (2H, d, J= 6,9 Hz), 8,31 (2H, d, J= 9,5 Hz), 8,64 (2H, d, J= 6,9 Hz)

Exemplo 3

Obteve-se 6- [2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5 - a] pirimidin-3 - il ] -2 - (2 - metilfenil) -3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 432 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,69 (1H, brs), 2,23 (3H, s) ,2,40-2,50 (1Η, m) , 3,20-3,30 (1Η, m) , 3,46-5,30 (1Η, m) , 3,72-3,78 (2Η, m) , 3,98 (1Η, dd, J= 7,3 Hz, 13,0 Hz), 4,25 (1Η, dd, J= 5,2 Hz, 13,0 Hz), 5,81 (1Η, brs), 6,81 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,02 (1Η, d, J= 9,5 Hz), 7,15 (2Η, dd, J= 8,2 Hz, 8,5 Hz), 7,31-7,41 (4Η, m), 7,50 (2H, dd, J= 5,6 Hz, 8,2 Hz)

Exemplo 4

A uma suspensão de 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (0,216 mg) em tetraidrofurano (2 mL) adicionaram-se imidazol (85 mg) e trifenil fosfina (197 mg) e agitou-se a suspensão em temperatura ambiente por 5 minutos. À suspensão adicionou-se gota a gota uma solução de iodo (190 mg) em tetraidrofurano (1 mL) , e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1,5 h. À mistura reagente adicionou-se EtOAc (50 mL) , e a solução foi lavada sucessivamente com Na2S2O3 aquoso a 3% (20 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e salmoura (2 0 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4 anidro e filtrou-se a substância insolúvel. O filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: hexano/EtOAc (w/w) 0% a 100%) para dar 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(iodo metil)- 4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-2- (2-metil fenil)-3(2H)-piridazinona (0,211 g) como sólido amarelo. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,23 (3H, s), 2,44-2,52 (1H, m), 3,22-3,26 (1H, m), 3,26 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,51-3,57 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J= 7,6 Hz, 13,0 Hz), 4,34 (1H, dd, J= 5,1 Hz, 13,0 Hz), 5,84 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,16 (2H, dd, J= 8,2 Hz, 8,5 Hz), 7,32-7,42 (4H, m) , 7,50 (2H, dd, J= 5,0 Hz, 8,2 Hz)

Exemplo 5

A uma suspensão de 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(iodo metil)-{4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}]-2- (2-metilfenil) ] -3 (2H) -piridazinona (50 mg) em CH3CN (1 mL)adicionaram-se 4-dimetilamino piperidina (36 mg) e K2CO3 (25,6 mg), e agitou-se a suspensão a 80°C por 2,5 h. Adicionou-se 4-dimetilamino piperidina (36 mg) na suspensão, a agitou-se a suspensão por mais 8 h. Na mistura reagente adicionou-se EtOAc (30 mL), e a solução foi extraída com ácido cítrico a 10% (20 mL, 2 vezes). Os extratos foram combinados e a solução foi alcalinizada com NaHCO3. A suspensão foi extraída com EtOAc (20 mL, 3 vezes), e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução foi secada em MgSO4 anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo. Adicionou-se HCl 4 M em EtOAc (2 mL) no resíduo para dar dicloridrato de 6- [6-{ [4-(dimetilamino)-1-piperidinil]metil}-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}]-2- (2-metilfenil)]-3(2H)-piridazinona (25 mg).

ESI de massa (+) 542 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,09 (3H, s) , 2,16-2,32 (4H, m) , 2,68-2,81 (7H, m) , 2,90-3,02 (2H, m) , 3,10-3,22 (3H, m) , 3,26 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,47-3,54 (1H, m) , 3,62-4,07 (4H, m) , 6,10 (1H, brs) , 6,95 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,10 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,24 (2H, dd, J= 5,5 Hz, 8,5 Hz), 7,31-7,40 (4H, m), 7,49 (2H, dd, J= 5,5 Hz, 8,5 Hz), 10,8 (1H, brs), 11,1 (1H, brs)

Exemplo 6

Uma mistura de 6-[5-(etilamino)-3 -(4-fluorofenil)-1-(2 -hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]-2-(2-metilfenil)-3 (2H)-piridazinona (858 mg), imidazol (337 mg, 4,95 mmol) e trifenil fosfina (779 mg) em tetraidrofurano (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Adicionou-se gota a gota na mistura uma solução de iodo (754 mg) em THF (5,0 mL). Agitou-se a mistura de um dia para outro. Adicionaram-se THF (4,0 mL), imidazol (236 mg) e trifenil fosfina (545 mg) na mistura.

A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Adicionou-se gota a gota na mistura uma solução de iodo (754 mg) em THF (4,0 mL) em temperatura ambiente, e agitou-se a mistura por 6 h. Removeu-se o precipitado resultante por filtração.Adicionou-se EtOAc (50 mL) no filtrado. A mistura foi lavada sucessivamente com Na2S2O3 aguoso a 5% (30 mL) , solução aquosa de NaHCO3 a 5% (30 mL) e salmoura (30 mL) . A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: EtOAc/hexano= 50% para 85%). Adicionou- se éter isopropílico no resíduo cristalino, e filtrou-se o sólido. Ao sólido se adicionaram HCl a 10% (100 mL) e EtOAc (50 mL) . A camada aquosa foi separada, lavada com Et2O e neutralizada com NaOH. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL) . 0 extrato foi secado em MgSO4 anidro e concentrado em pressão reduzida. Adicionou- se hexano no resíduo cristalino, e o sólido foi separado por filtração para dar 6- [1-etil-6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-1H-imidazo [1,2-b]pirazol-7-il] -2-(2-metil fenil)-3(2H)-piridazinona como prismas amarelo claro (460 mg) . ESI de massa (+) 416 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,20 (3H, s) , 3,27 (2H, q, J= 6,9 Hz), 3,81 (2H, t, J= 8,6 Hz), 4,20 (2H, t, J= 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J= 9,7 Hz), 6,97 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,08 (2H, dd, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz), 7,26-7,36 (4H, m), 7,46 (2H, dd, J= 5,5 Hz, 8,7 Hz)

Exemplo 7

Uma mistura de 3-[ {3-(4-fluorofenil)-4-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridazinil]-lH-pirazol-5-il} (3-hidroxipropil)amino]propanoato de terciobutila (175 mg), trifenil fosfina (126 mg) e azo dicarboxilato de dietila (75 μL) em THF (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: EtOAc/hexano= 20% para 95%) para dar 3-[2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridazinil] -6,7-diidropirazol [1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]propanoato de terciobutila (153 mg) como sólido amorfo amarelo.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,39 (9H, s) , 2,16 (3H, s) ,2,15-2,23 (2Η, m), 2,28 (2Η, t, 6,9 Hz), 3,28 (2Η, t, J= 5,6 Hz), 3,49-3,54 (2Η, m) , 4,14 (2Η, t, J= 6,5 Hz), 6,92 (IH, d, J= 9,6 Hz), 7,01 (2Η, dd, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz), 7,12 (1Η, d, J= 9,6 Hz), 7,25-7,35 (4H, m), 7,39 (2H, dd, J= 5,5, 8,8 Hz)

Exemplo 8

A uma solução de 3-[2-(4-fluorofenil)-3- [1- (2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridazinil]-6,7-diidropirazol[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]propanoato deterciobutila (145 mg) em clorofórmio (6 mL) adicionou- se ácido trifluoroacético (6 mL), e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se água (10 mL) na mistura, e neutralizou-se a mistura com NaHCO3. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para dar o ácido 3-[2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridazinil]-6,7-diidropirazol[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]propanóico (110 mg) como sólido amorfo amarelo.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,13 (3H, s) , 2,16-2,19 (2H, m) , 2,36 (2H, t, 7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,56 (2H, brs) , 4,14 (2H, t, J= 5,8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,01 (2H, dd, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,26-7,33 (4H, m), 7,37 (2H, dd, J= 5,5, 8,7 Hz)

Exemplo 9

Agitou-se por 50 minutos a 60°C, uma mistura de 3-{6-(4-fluorofenil)-7-[1-(2-metilfenil)-6-oxo- 1, 6-diidro-3-piridazinil]-2,3-diidro-IH-imidazo[1,2-b] pirazol-1-il} propanoato de etila (450 mg) e solução aquosa de NaOH a 10% (4 mL) em etanol (10 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se água (10 mL) ao resíduo. A mistura foi neutralizada com ácido cítrico e extraída com EtOAc (30 mL). 0 extrato foi secado em MgSO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o ácido 3-{6-(4-fluorofenil)-7- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridazinil]-2,3-diidro-IH-imidazo[l,2-b]pirazol-l-il} propanóico (380 mg) como um pó amarelo claro.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,18 (3H, s), 2,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,55 (2Η, brs), 3,85 (2Η, t, J= 8,3 Hz), 4,20 (2Η, t, J= 7,9 Hz) , 6,91 (1Η, d, J= 9,7 Hz), 6,98 (1Η, d, J= 9,7 Hz), 7,07 (2H, dd, J= 8,6 Hz, 8,6 Hz), 7,27-7,33 (4H, m), 7,42 (2H, dd, J= 5,0, 8,1 Hz)

Exemplo 10

A uma solução de ácido 3-{6-(4-fluorofenil)-7- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridazinil] -2,3-diidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazol-l-il} propanóico (0,87 g) em THF (15 mL) adicionou-se NaBH4 (0,22 g), seguido de complexo de BF3/Et20 (0,72 mL) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 5,5 h. Na mistura adicionaram-se diclorometano (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL). Agitou-se, de um dia para outro, a mistura em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: metanol/clorofórmio= 5% para 10%) para dar 6-[6-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-2,3-diidro-IH-imidazo[1,2-b]pirazol- 7 -il]-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona como sólido amorfo amarelo (0,22 g).

ESI de massa (+) 446 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,34 (1H, brs), 1,61-1,67 (2H, m) , 2,21 (3H, s) , 3,34-3,40 (4H, m) , 3,83 (2H, t, J= 8,7 Hz), 4,21 (2H, t, J= 8,2 Hz), 6,85 (1H, d, J= 9,8 Hz), 6,95 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,08 (2H, dd, J= 8,2, 8,2 Hz), 7,33-7,38 (4H, m), 7,44 (2H, dd, J= 5,5, 8,4 Hz)

Exemplo 11

A uma suspensão de ácido 3 - { 6 - (4 - f luorof enil)-7 - [1 - (2 -metilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridazinil] -2,3-diidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazol-l-il} propanóico (96 mg) em diclorometano (5 mL) adicionou-se quantidade catalítica de DMF. A mistura adicionou-se gota a gota cloreto de oxalila (23 μL) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1,5 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (5 mL).

A uma solução de morfolina (55 μL) emclorofórmio (5 mL) adicionou-se lentamente a solução de cloreto de ácido em clorofórmio. Agitou-se a mistura por 40 minutos. Adicionou-se água (5 mL) na mistura. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flasheada (metanol/clorofórmio= 8%) para dar 6-{6-(4-fluorofenil)-1-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-2,3-diidro-1Η-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il} -2-(2-metilfenil)-3 (2H)-piridazinona como sólido amorfo amarelo (35 mg). ESI de massa (+) 529 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,21-2,27 (5H, m) , 2,92-2,96 (2H, m) , 3,48-3,52 (6H, m) , 3,62 (2H, t, J= 4,5 Hz), 3,96 (2H, t, J= 7,8 Hz), 4,16 (2H, t, J= 8,1 Hz), 6,84 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,93 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,09 (2H, dd, J= 8,1, 8,1 Hz), 7,30-7,38 (4H, m) , 7,43 (2H, dd, J= 5,5, 8,4 Hz)

Exemplo 12

A uma mistura de 6-[6-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-2,3-diidro-IH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-il]-2-(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (178 mg) em trietilamina (78 μΐΟ em diclorometano (10 mL) adicionou-se cloreto de metano sulfonila (37 μL) . Agitou-se a mistura por 1,5 h. Adicionou-se diclorometano (10 mL) na mistura, e lavou-se a mesma sucessivamente com água (10 mL) e solução aquosa de NaHCO3 a 5% (10 mL). A mistura foi secada em MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição:

metanol/clorofórmio= 0% para 10%) para dar 30 metanossulfonato de 3-[6-(4-fluorofenil)-7-(1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -2,3-diidro-1Η-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il]propila como sólido amorfo amarelo claro (107 mg).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,80-1,86 (2H. m) , 2,21 (3H, s) , 3,37 (2H, t, J= 6,7 Hz), 3,82 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,85 (2H, t, J= 8,4 Hz), 4,23 (2H, t, J= 8,2 Hz), 6,85 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,93 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,10 (2H,dd, J= 8,6, 8,6 Hz), 7,30-7,39 (4Η, m), 7,44 (2Η, dd, J= 5,4, 8,76 Hz)

Exemplo 13

Submeteu-se a refluxo por 2 h uma mistura de metanossulfonato de 3-[6-(4-fluorofenil)-7-(1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -2,3-diidro-ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazol-l-il]propila (52 mg), morfolina (10 μΐι) e K2CO3 anidro (17 mg) em CH3CN (4 mL) . Adicionaram-se na mistura morfolina (15 μΙ;) e KI (10 mg) , e submeteu-se a mistura a refluxo por 2 h. Adicionou-se água (20 mL) na mistura. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL). 0 extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição: metanol/clorofórmio= 5% a 10%) para dar 6 - { 6 - (4 - f luorof enil) -1 - [3 - (4 -morfolinil)propil-2,3-diidro-IH-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il}-2 -(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona (52 mg) como um sólido amorfo amarelo claro.

ESI de massa (+) 515 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,56-1,63 (2H, m) , 2,01 (2H, t, J= 6,8 Hz), 2,21 (3H, s) , 2,25 (4H, brs) , 3,27 (2H, brs) , 3,66 (4H, brs), 3,81 (2H, t, J;= 8,3 Hz), 4,20 (2H, t, J= 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J= 9,6 Hz), 6,94 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,08 (2H, dd, J= 8,0, 8,0 Hz), 7,31-7,38 (4H, m) , 7,44 (2H, dd, J= 5,4, 7,7 Hz)

Exemplo 14

Obteve-se 6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 2H) , 2,30 (m, 3H) , 3,22 (t, 1H, J= 11,9 Hz), 3,57 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 3,86 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, 12,5 Hz), 4,29 (dd, 1H, J= 4,4 Hz, 11,8 Hz), 6,13 (brs, 1H), 6,75 (d, 1H, dd, J= 10,1 Hz), 6,89 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J= 14,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 8,1 Hz, 14,6 Hz)

Exemplo 15Agitou-se em temperatura ambiente por 5 dias, uma mistura de 6-[2-(2,4-difluorofenil)-S-(dimetilamino metil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]piridazin-3 (2H) -ona (73 mg), ácido 2-[(terciobutilamino)sulfonil]fenil borônico (147 mg), acetato cúprico mono-hidratado (8 mg) e piridina (77 μL.) em DMF (1,5 mL). Adicionou-se água (4 0 mL) na mistura, e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL) . 0 extrato foi lavado com salmoura (40 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada (gradiente de eluição:

metanol/clorofórmio= 0% a 5%) para dar N-(terciobutil)-2 -[3-{2- (2,4-difluorofenil) - 6-[(dimetilamino) metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-6-oxo-1(6H)-piridazinil]benzeno sulfonamida (74 mg) como um sólido amorfo marrom claro. ESI de massa (+) 598 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,28 (9H, s) , 2,22 (6H, s) , 2,28-2,39 (3H, m) , 3,04 (1H, brs) , 3,44 (1H, d, J= 11,0 Hz), 3,77 (1H, brs), 4,24 (1H, d, J= 11,0 Hz), 5,36 (1H, s) , 6,07 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J= 10,2 Hz), 6,92 (1H, t, J= 10,0 Hz), 6,97-7,01 (2H, m) , 7,50 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J= 7,8, 14,7 Hz), 7,61 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,70 (1H, t, J= 7,1 Hz), 8,17 (1H, d, J= 7,8 Hz)

Exemplo 16

Obteve-se 6-{6-[(dimetilamino)metil]-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-3-il}-2 - (2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1. ESI de massa (+) 459 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 2,24 (6H, s) , 2,27-2,44 (3H, m), 3,09 (1H, t, J= 9,5 Hz), 3,47 (1H, d, J= 11,8 Hz), 3,82 (1H, dd, J= 7,8 Hz, 12,4 Hz), 4,25 (1H, dd, J= 4,4 Hz, 12,2 Hz), 5,83 (1H, brs), 6,8 (1H, d, J= 9,4 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,15 (2H, t, J= 8,6 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz) Exemplo 17Obteve-se 6-{2-(2,5-difluorofenil)-6-[ (dimetilamino)metil]-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 477 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,21 (3H, s) , 2,24 (6H, s) , 2,26-2,45 (3H, m), 3,09 (1H, t, J= 9,7 Hz), 3,47 (1H, d, J= 12,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 12,8 Hz), 4,27 (1H, dd, J= 5,1 Hz, 12,5 Hz), 5,90 (1H, brs) , 6,38 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 1,4 Hz, 9,6 Hz), 7,13 (2H, t, J= 6,3 Hz), 7,29-7,36 (5H, m)

Exemplo 18

Obteve-se 6-[2-(4-fluorofenil)- 6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 418 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,23 (3H, s) , 2,42 (1H, brs), 3,35-3,45 (2H, m) , 4,17-4,23 (1H, m) , 4,26 (1H, dd, J= 3,2 Hz, 13,3 Hz), 4,41 (1H, brs), 5,85 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,42 (4H, m), 7,48-7,54 (2H, m)

Exemplo 19

Obteve-se 6- [6-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2 -(2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 445 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 2,39 (6H, s) , 2,86-2,92 (1H, m) , 3,27 (1H, t, J= 10,3 Hz), 3,50-3,57 (1H, m) , 4,06 (1H, dd, J= 8,2, 12,4 Hz), 4,32 (1H, dd, J= 3,7, 12,6 Hz), 5,78 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,01 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,12-7,19 (2H, m) , 7,30-7,42 (4H, m), 7,46-7,54 (2H, m)

Exemplo 20

Obteve-se 6-[2-(4 -fluorofenil)-6-(4-morfolinil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)-3(2Η)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 445 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 2,58-2,68 (4H, m) , 2,96-3,06 (1H, m) , 3,27 (1H, t, J= 9,6 Hz), 3,52-3,60 (1H, m) , 3,72 (4H, t, J= 4,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J= 9,2, 12,1 Hz), 4,34 (1H, dd, J= 4,4, 12,1 Hz), 5,78 (1H, brs), 6,80 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,47-7,54 (2H, m)

Exemplo 21

Obteve-se 6- [2-(4-fluorofenil)-6-(isopropilamino)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 459 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,08 (6H, dd, J= 2,7, 6,4 Hz), 2,23 (3H, s) , 2,96-3,05 (1H, m) , 3,12-3,20 (1H, m) , 3,36-3,43 (1H, m) , 3,43-3,50 (1H, m) , 3,97 (1H, dd, J= 5,7, 12,6 Hz), 4,25 (1H, dd, J= 4,4, 12,6 Hz), 5,81 (1H, brs), 6,80 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,02 (1H, d, J= 9,9 Hz), 7,15 (2H, dd, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,30-7,42 (4H, m) , 7,47-7,54 (2H, m)

Exemplo 22

Obteve-se 6-{2-(4-fluorofenil)-6-[(metilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 445 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 2,47-2,49 (4H, m) , 2,73 (1H, dd, J= 7,7, 12,8 Hz), 3,14-3,19 (1H, m) , 3,46-3,50 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J= 7,7, 12,8 Hz), 4,27 (1H, dd, J= 5,0, 12,9 Hz), 5,82 (1H, brs), 6,80 (1H, d, J= 9,4 Hz), 7,01 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,15 (2H, dd, J= 8,8, 8,8 Hz), 7,32-7,38 (4H, m) , 7,50 (2H, dd, J= 5,4, 8,7 Hz)

Exemplo 23

Obteve-se 6-{6 - [ (dimetilamino)metil]-2 -(3-metoxifenil)-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 -il] -2 - (2 -metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa ( + ) 471 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s) , 2,24 (6H, s) , 2,27-2,39 (3H, m) , 3,09 (1H, dd, J= 9,0, 9,0 Hz), 3,46 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,81 (1H, dd, J= 7,3, 12,4 Hz), 3,84 (3H, s) , 3,81 (1H, dd, J= 7,3, 12,4 Hz), 3,84 (3H, s) , 4,26 (1H, dd, J= 4,5, 12,3 Hz), 5,84 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J= 10,2 Hz), 6,96-6,98 (1H, m) , 7,08-7,10 (3H, m) , 7,33-7,37 (5H, m)

Exemplo 24

Obteve-se 6 - {2- (2,4-difluorofenil)-6- [(metilamino)metil]-4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il ] -2 - (2 -metilfenil) -3 (2H) -piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 463 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,20 (3H, s) , 2,49 (3H, s) , 2,50-2,53 (1H, m) , 2,74-2,79 (2H, m) , 3,16-3,21 (1H, m) , 3,48 (1H, d, J= 11,5 Hz), 3,92 (1H, dd, J= 7,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J= 5,0, 12,4 Hz), 5,90 (1H, brs), 6,84 (1H, d, J= 10,0 Hz), 6,92-7,03 (4H, m) , 7,32-7,39 (4H, m) , 7,53 (1H, dd, J= 8,7, 15,0 Hz)

Exemplo 25

Obteve-se 6-{6-[ (dimetilamino)metil]-2 -(3,5-dimetilfenil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il} -2 -(2-metilfenil)-3 (2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 469 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.23 (9H, s) , 2.26-2.29 (1H, m) , 2.35 (6H, s) , 2.37-2.43 (2H, m) , 3.08 (1H, dd, J=9.2, 9.2 Hz), 3.46 (1H, d, J=Il.9 Hz), 3.80 (1H, dd, J=7.8, 12.4 Hz), 4.25 (1H, dd, J=5.0, 12.8 Hz), 5.83 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.05 (1H, s) , 7.10-7.13 (3H, m) , 35 7.34-7.38 (4H, m)

Exemplo 26

Obteve-se 6-{2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-[ (dimetilamino) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2 - (2-metilfenil) -3 (2H) -piridazinona de maneira semelhante àquela do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 493 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s) , 2.25 (6H, s) , 2.28-2.47 (3H, m) , 3.10 (1H, t, J=9.6 Hz), 3.47-3.51 (1H, m) , 3.81 (1H, dd, J=8.7, 11.8 Hz) , 4.26 (1H, dd, J=4.6, 12.3 Hz), 5.95 (1H, brs) , 6.79 (2H, d, J=I.4 Hz), 7.12 (1H, dt, J=2 .8, 8.3 Hz), 7.26-7.28 (1H, m) , 7.33-7.38 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J=6.4, 8.6 Hz)

Exemplo 27

Obteve-se 6 - {6 - [ (dimetilamino) metil] - 2-(3-metilfenil)-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il} - 2- (2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 455 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 2.23 (6H, s) , 2.25-2.39 (3H, m) , 2.40 (3H, s) , 3.08 (1H, dd, J=9.6, 9.6 Hz), 3.46 (1H, d, J=Il.5 Hz), 3.80 (1H, dd, J=7.7, 12.4 20 Hz), 4.25 (1H, dd, J=4.6, 12.3 Hz), 5.83 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.23-7.37 (8H, m)

Exemplo 28

Obteve-se o cloridrato de 6-[2 -(4-fluorofenil)-6 -(4 -25 morfolinil metil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il] -2- (2-metilfenil) -3 (2H) -piridazinona de maneira semelhante à do Exemplo 5.

ESI de massa (+) 501 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s) , 2.72-2.82 (1H, 30 m) , 3.00-3.26 (5H, m) , 3.38-4.06 (8H, m) , 4.29-4.38 (1H, m) , 6.11 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=9. 5 Hz), 7.25 (2H, dd, J=8.5, 18.5 Hz), 7.30-7.41 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=5.5, 8.5 Hz), 10.7 (1H, brs)

Exemplo 29

Obteve-se o cloridrato de 6-[2 -(4-fluorofenil)-6-{ [(2 -hidroxietil) (metil)amino]metil}-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il] -2- (2-metilfenil) -3 (2Η)-piridazinona de maneira semelhante à do Exemplo 5. ESI de massa ( + ) 489 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 2.09 (3H, s) , 2.67-2.76 (1H, m) , 2.86 (3H, d, J=4.1 Hz), 3.09-3.21 (3H, m) , 3.25-3.36 (2H, m) , 3.42-3.54 (1H, m) , 3.75-3.82 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m) , 4.28-4.40 (1H; m) , 6.13 (1H, brs) , 6.95 (1H, d, J=19.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2 .6, 9.5 Hz), 7.25 (2H, dd, J= 8.7, 8.7 Hz), 7.32-7.42 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=5.9, 8.7 Hz), 10.0 (1H, brs)

Exemplo 30

Obteve-se 6 - [4-etil-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)-3 (2H) -piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 6. ESI de massa (+) 489 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=6 . 7 Hz), 2.15 (3H, s) , 2.17-2.20 (2H, m) , 3.21-3.25 (4H, m) , 4.14 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.01 (2H, t, J=8 . 6 Hz), 7.14 (1H, d, J=9 . 6 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, dd, J=5.5, 8.7 Hz)

Exemplo 31

Obteve-se 3-{6- (4-fluorofenil)-7-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridazinil] -2 , 3-diidro-IH-imidazo [1,2-b] pirazol-l-il}propanoato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 6. ESI de massa (+) 488 (M+l)

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J=7 . 3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.86 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.19 (2H, t, J=7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.08 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.43 (2H, dd, J=5.5, 8.6 Hz)

Exemplo 32

Obteve-se 6- [2-(4-fluorofenil)-4-(3-hidroxipropil)-4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il] -2 - (2-metilfenil)-3(2H)-piridazinona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 10.ESI de massa (+) 460 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.59-1.64 (2H, m) , 2.15-2.19 (5H, m) , 3.25 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.33 (2H, brs) , 3.40-3.46 (3H, m) , 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.01 (2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.12 (IH7 d, J=9.7 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.40 (2H, dd, J=5.5, 8.7 Hz).

Exemplo 33

Obteve-se 6-{6-[(dietilamino) metil]-2 - (2,4 -difluorofenil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-10 3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 506 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (6H, t, J=7.4 Hz), 2.21 (3H, s) , 2.37-2.43 (3H, m) , 4.50 (4H, q, J=7.34 Hz), 3.07 (1H, dd, J=9.2, 9.2 Hz), 3.47 (1H, d, J=Il.5 Hz), 3.82 (1H, dd, J=9.2, 9.2 Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.1, 12.4 Hz), 5.89 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.92-6.97 (m, 2H) , 7.01 (1H, ddd, J=2 .5, 8.3, 8.3 Hz), 7.34-7.39 (4H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.3, 15.2 Hz)

Exemplo 34

Obteve-se 6- [6-{ [benzil(metil)amino]metil}-2 -(3 -metilfenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 531 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.38-2.42 (5H, m) , 2.47-2.51 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J=9.7, 9.7 Hz), 3.46-3.55 (3H, m) , 3.76 (1H, dd, J=9.6, 13.3 Hz), 4.31 (1H, dd, J=3 .7, 13.3 Hz), 5.79 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.08 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.23-7.38 (13H, m)

Exemplo 35

Obteve-se 6- [2- (4-fluorofenil) -6, 6-bis(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 462 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.77 (4H,m) , 3.99 (2Η, s) , 5.80 (1Η, brs) , 6.80 (1Η, d, J=IO.1 Hz), 7.02 (1Η, d, J=IO.1 Hz), 7.15 (2Η, dd, J=8 .7 Hz, J=8.7 Hz), 7.31-7.41 (4H, m) , 7.48 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz)

Exemplo 3 6

Obteve-se 6-{6- [ (dibenzilamino)metil]-2-(2,4-difluorofeni1)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 629 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.20 (3H, s) , 2.46 (2H, d, J=7 . 7 Hz), 2.51-2.57 (1H, m) , 2.83-2.89 (1H, m) , 3.41-3.45 (1H, m) , 3.49 (2H, d, J=13.8 Hz), 3.61-3.68 (3H, m), 4.36 (1H, dd, J=5.2, 12.4 Hz), 5.78 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.92-6.96 (2H, m) , 7.00-7.04 (1H, m) , 7.21-7.39 (14H, m) , 7.51-7.55 (1H, m)

Exemplo 37

Obteve-se 6- [2-(2,4-difluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 450 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 2.44-2.49 (1H, m) , 3.24 (1H, dd, J= 9. 6, 9.6 Hz), 3.46 (1H, d, J=12.2 Hz) , 3.70- 3.76 (2H, m) , 3.98 (1H, dd, J=7.5, 12.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.9, 12.4 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.92-6.97 (2H, m) , 7.02 (1H, ddd, J=I.9, 8.7, 8.7 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 14.9 Hz)

Exemplo 38

Obteve-se 6-[6-(hidroximetil)-2 -(3-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1. ESI de massa (+) 428 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 2.42-2.46 (1H, m) , 3.22 (1H, dd, J=9.7, 9.7 Hz) , 3.45 (1H, d, J=Il.1 Hz), 3.67-3.75 (2H, m) , 3.97 (1H, dd, J=7.4, 12.3Hz), 4.24 (1Η, dd, J=4.6, 12.2 Hz), 5.81 (1H, brs) , 6.77 (1H, d, J=IO.1 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.22-7.37 (8H, m)

Exemplo 39

Obteve-se 6- [6-{ [benzil(terciobutil)amino]metil}-2 -(2,4 -dif luorofenil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1. ESI de massa (+) 595 (M+l) 1H-NMR (CDCl3) δ 1.92 (9H, s) , 2.20 (3H, s) , 2.54-2.58 (1H, m) , 2.64-2.69 (1H, m) , 2.85-2.90 (1H, m) , 3.25-3.29 (1H, m) , 3.66 (1H, d, J=15.7 Hz), 3.78-3.82 (2H, m) , 4.05 (1H, dd, J=4.6, 12.4 Hz), 5.72 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.90-6.95 (2H, m) , 7.00 (1H, ddd, J=2.3, 8.4, 15 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.23-7.27 (2H, m) , 7.30-7.39 (6H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.2, 14.5 Hz)

Exemplo 40

Obteve-se 6-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6,6-bis(hidroximetil)-4,5, 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il] -2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (-) 494 (M-I)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.20 (3H, s) , 2.27 (2H, m) , 3.30 (2H, s) , 3.77 (4H, m) , 4.01 (2H, s) , 5.92 (1H, brs), 6.78 (1H, d, 10.1 Hz), 6.81 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.12 (1H, ddd, J=2 .8 Hz, J=8 .2 Hz, J=8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J=2 .8 Hz, J=8.2 Hz), 7.31-7.41 (4H, m) , 7.49 (1H, dd, J=8.2 Hz, J=6.0 Hz)

Exemplo 41

Obteve-se 6 - [2 - (2 , 4-dif luorof enil)-6 , 6-bis (hidroximetil) -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1. ESI de massa (-) 478 (M-I) 1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 2.22 (2H, t, J=4 . 6 Hz), 3.28 (2H, s), 3.76 (4H, d, J=4.6 Hz), 4.01 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.94 (1H, ddd, J= 2.7Hz, J=9.6 Hz, J=9.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=I. 8 Hz, J=Q .1 Hz), 7.01 (1H, ddd, J= 2.3 Hz, J=6.4 Hz, J=8.7 Hz), 7.31-7.42 (4H, m) , 7.54 (1H, dt, J=6.4 Hzi J=8.7 Hz)

Exemplo 42

Obteve-se 6-[6,6-bis(hidroximetil)-2-(3-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

ESI de massa (+) 458 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 3.22 (2H, s), 3.69 (4H, s), 3.98 (2H, s), 5.80(1H, brs), 6.77 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.30-7.39 (6H, m)

Exemplo 43

Obteve-se diacetato de {2 -(3-metilfenil)-3 -[1-(2 -metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6 , 6-diila}bis (metileno) de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1. 1H-NMR (CDCl3) δ 2.06 (6H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 3.29 (2H, s) , 4.07 (2H, s) , 4.14 (4H, dd, J=Il.5, 22.8 Hz), 5.84 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31-7.37 (6H, m)

Exemplo 44

Obteve-se o acetato de { 6 -(hidroximetil)-2-(3 -metilfenil)-3-[1-(2-metilfenil) - 6-oxo-l, 6-diidropiridazin -3-il]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-6 -il} metila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

1H-NMR (CDCl3) δ 2.11 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 3.27 (2H, s) , 3.57 (2H, s) , 4.01 (2H, dd, J=13.2, 37.0 Hz), 4.21 (2H, dd, J=Il.6, 45.5 Hz), 5.82 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.40 (6H, m)

Exemplo 45

Obteve-se 6-[(6Z)-2 -(2,4-difluorofenil)-6- (2-hidroxietilideno)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a]pirimidin-3-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com umamaneira semelhante à do Exemplo 1. ESI de massa (+) 462 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.20 (3H, s) , 3.87 (2H, s) , 4.27 (2H, d, J=6 .4 Hz), 4.85 (2H, s) , 5.86 (1H, t, J=6.4 Hz), 5.95 (1H, brs) , 6.83 (IH7 d, J=IO.1 Hz), 6.93-7.04 (3H, m) , 7.32-7.38 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.2, 15.1 Hz) Exemplo 4 6

Obteve-se 6-{2-(4-fluorofenil)-6-[(3-hidroxi azetidin-1-il) metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 5.

ESI de massa (+) 487 (M+l)

1H NMR (CDCl3) δ 1.98 (1H, brs), 2.22 (3H, s) , 2.24 (1H, s), 2.48-2.62 (2H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.05-3.(1H, 15 m) , 3.40-3.47 (1H, m) , 3.63-3.74 (2H, m) , 3.83 (1H, dd, J=8.2 Hz, J=12.6 Hz), 4.21 (1H, dd, J=12.6 Hz, J=5.0 Hz), 4.39-4.47 (1H, m) , 5.80 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8 . 7 Hz, J=8 .7 Hz), 7.31-7.41 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=8.7 Hz, 20 J=5.5 Hz) Exemplo 4 7

Obteve-se o dicloridrato de 6-{2 -(4-fluorofenil)-6- [ (4 -metil-piperazin-l-il)metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H)-ona de 25 acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 5.

ESI de massa (+) 514 (M+l)

1H-NMR (DMSO-dg) δ 2.09 (3H, s) , 2.59-2.88 (4H, m) , 3.04-4.07 (14H, m) , 4.22-4.39 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=IO.3 Hz), 7.21-7.39 (4H, m) , 7.45-30 7.52 (2H, m)

Exemplo 48

Obteve-se o cloridrato de 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-

a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona de 3 5 acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 5.

ESI de massa (+) 485 (M+l)1H-NMR (DMSO-de) δ 1.83-2.05 (4H, m) , 2.09 (3H, s), 2.59-2.69 (1Η, m) , 2.95-3.08 (2Η, m) , 3.12-3.27 (3Η, m) , 3.46-3.52 (IH, m) , 3.57-3.66 (2Η, m) , 3.94-4.00 (1Η, m) , 4.29-4.36 (1Η, m) , 6.12 (1Η, brs) , 6.95 (1Η, d, J=9. 8 Hz), 7.10 (IH, d, J=9.8 Hz), 7.21-7.29 (2Η, m), 7.30-7.40 (4Η, m), 7.46-7.52 (2Η, m), 10.48 (1Η, brs)

Exemplo 4 9

Obteve-se 6-[2-(4-fluorofenil)-6-{ [ (2-metoxietil)amino]metil}-4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 5.

ESI de massa (+) 489 (M+H)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 2.35-2.43 (1H, m) , 2.70-2.72 (2H, m) , 2.75-2.80 (2H, m) , 3.08-3.19 (1H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.42-3.51 (3H, m) , 3.83-3.90 (1H, m) , 4.21-4.30 (1H, m) , 5.81 (1H, s) , 6.79 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.10-7.18 (2H, m) , 7.30-7.40 (4H, m) , 7.48-7.52 (2H, m)

Exemplo 50

Obteve-se 2-(2-metilfenil)-6-(2-fenil pirazol [1,5-a] pirazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 15.

ESI de massa (+) 380 (M+l)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 2.16 (3H, s) , 7.10 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.34-7.43 (4H, m) , 7.44-7.48 (1H, m) , 7.51-7.57 (3H, m) , 25 7.67-7.72 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.92 (1H, dd, J=I.4, 4.9 Hz), 9.23 (1H, d, J=I.4 Hz)

Exemplos 51 e 52

Um racemato, 6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-[ (dimetilamino)metil]-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona foi separado em cada um dos isômeros ópticos, ( + )-6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-[(dimetilamino) metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona e (-)-6-{2 -(2,4-difluorofenil)-6-[ (dimetilamino)metil]-4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona usando o método HPLC quiral.(Exemplo 51) (+)-6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-

[ (dimetilamino)metil]-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]

pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona [a] 26d=+313° (c = l. 0 , CHCl3)

(Exemplo 52) (-)-6-{2 -(2,4-difluorofenil)-6-[ (dimetilamino)metil]-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H)-ona [a] 26d=-314° (c = 1 . O , CHCl3) Exemplos 53 e 54

Obtiveram-se (+)-6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona e (-)-6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com maneira semelhante à dos Exemplos 51 e 52 .

(Exemplo 53) ( + )-6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2 -

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona 20 [a] 26d= + 51.3° (c = 0 . 45 , CHCl3)

(Exemplo 54) (-)-6-[2 -(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona [a] 26d=-50 . 3o (c = 0 . 98 , CHCl3) Os isômeros ópticos seguintes também podem ser obtidos de maneira semelhante à dos Exemplos 51 e 52. ( + )- 6-{2 -(4-fluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona

(-)- 6 -{2 -(4-fluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il} - 2 -(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona

( + )- 6-{2-(3-metilfenil) - 6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona

( -)-6-{2-(3-metilfenil)-6- [(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )— 6—{2—(2-cloro-4-fluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil] 4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)—6—{2—(2-cloro-4-fluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil] 4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(+)-6-{2-(2,5-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7 -tetraidropirazol[ 1, 5-a]pirimidin-3-1}-2-(2 metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{2-(2,5-difluorofenil)-6- [(dimetilamino)metil] 4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il} -2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) -6- {2-(2,4-difluorofenil)-6- [(dietilamino)metil]4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{2-(2,4-difluorofenil)-6- [(dietilamino) metil]4, 5, 6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(+)-6-{2-(4-fluorofenil)-6-[(dietilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il} - 2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{2-(4-fluorofenil)-6-[(dietilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) - 6-{2-(3-metilfenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(—)— 6—{2—(3-metilfenil)-6-[(dietilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2-(2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(+)-6-{2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-[(dietilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)—6—{2 —(2-cloro-4-fluorofenil)-6-[(dietilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona(+)-6-{2-(2,5-difluorofenil)-6-[(dietilamino)metil]-

4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-

raetilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)— 6—{2—(2,5-difluorofenil) -6-[(dietilamino) metil]-

4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(+)-6-[2-(2,4-difluorofenil)-6- (hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (-)-6-[2-(2,4-difluorofenil)-6- (hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )-6-[2-(3-metilfenil) -6- (hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona(-)-6-[2-(3-metilfenil)-6- (hidroximetil)-4,5,6,7-

tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )-6-[2-(2,5-difluorofenil) -6- (hidroximetil)-4,5,6,7-20 tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-[2-(2,5-difluorofenil)-6- (hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (+)-6-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7 -tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7 -tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-

30 metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )-6-{2-(4-fluorofenil)-6- [ (metilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{2-(4-fluorofenil) -6- [(metilamino)metil]-4,5,6,7-35 tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) -6-{2-(2,4-difluorofenil) -6- [(metilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il} - 2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( -)-6-{2 - (2,4-difluorofenil)-6- [ (metilamino)metil]4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il} -2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )- 6-{2-(2,5-difluorofenil)-6- [ (metilamino)metil]4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il} -2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)- 6-{2 -(2,5-difluorofenil)- 6- [ (metilamino) metil]4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 - il}-2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) - 6-{2- (3-metilfenil) -6- [ (metilamino) metil] -4,5,6,7 tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il } -2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (-)-6-{2-(3-metilfenil)-6- [ (metilamino) metil]-4 , 5 , 6 , 7 tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il } - 2- (2metilfenil)piridazin-3(2H) -ona

( + )- 6-{2- (2-cloro-4-fluorofenil)-6- [ (metilamino)metil] 4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3 -il}-2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{2- (2-cloro-4-fluorofenil)-6- [ (metilamino)metil] 4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + )-6-{6- [ (terciobutilamino)metil]-2- (4-fluorofenil)4 , 5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{6 - [ (terciobutilamino)metil]-2 - (4 -fluorofenil)4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona ( + ) - 6- { 6 - [ (terciobutilamino) metil] -2 - (2 , 4 -dif luorof enil) 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(- ) - 6 - {6 - [ (terciobutilamino) metil] -2 - (2,4 - dif luorof enil) 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2- (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) - 6- {6 - [ (terciobutilamino) metil] -2- (2 , 5 -dif luorof enil) 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il} - 2 - (2metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6-{6- [ (terciobutilamino)metil] -2-(2,5-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona ( + )-6-{6-[(terciobutilamino)metil]-2 - (3-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2 - (2 -

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona( -)-6-{6 - [ (terciobutilamino)metil]-2 - (3-metilfenil)-

4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona(+)-6-{2-(4-fluorofenil)-6-[(4-metil piperazin-1-il)metil] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il}-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona(-)-6-{2-(4-fluorofenil) - 6-[(4-metil piperazin-1-il) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il} -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona( + ) - 6-{2-(2,4-difluorofenil)-6 - [ (4-metil piperazin-1-il) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il} -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona 20 (-)-6-{2-(2,4-difluorofenil)-6-[ (4-metil piperazin-1-

il) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il} -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(+)-6-{2-(2,5-difluorofenil)-6-[(4-metil piperazin-1-

il) metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-25 2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

(-)-6 -{2 -(2,5-difluorofenil)-6-[(4-metil piperazin-1-

il) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il} -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

( + ) -6-{2-(3-metilfenil)-6- [ (4-metil piperazin-1-

(-) - 6-{2-(3-metilfenil)-6-[(4-metil piperazin-1-

il) metil] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 - il} -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona 35 ( + )-2-(4-fluorofenil)-3- [1 - (2-metilfenil)-6-oxo-1,6-

diidropiridazin-3-il]-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]

pirimidina-6-carbonitrila(-) -2 - (4-fluorofenil)-3- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carbonitrila

( + ) -2- (2,4-difluorofenil) - 3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbonitrila

(-) - 2- (2,4-difluorofenil) - 3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carbonitrila ( + ) -2- (2 , 5-dif luorofenil) - 3- [1- (2-metilfenil) - 6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbonitrila

(-) -2 - (2, 5-difluorofenil) - 3- [1- (2-metilfenil) - 6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carbonitrila

( + ) -2- (3-metilfenil)-3- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carbonitrila

(-) - 2- (3-metilfenil) - 3- [1- (2-metilfenil) - 6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3-il] -4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbonitrila

Exemplo 55

Por 4 horas, agitou-se a 120°C uma suspensão de 6-{2-(2,4-difluorofenil) - 6- [(dimetilamino)metil] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2 - (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (125 mg) e zinco (17.1 mg) em ácido acético. Resfriou-se a mistura reagente até a temperatura ambiente e ajustou-se o pH em 9 com solução aquosa saturada de NaHCO3. Toda a mistura foi extraída com acetato de etila e THF. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. 0 óleo assim obtido foi triturado com hexano to dar 6- {2- (2,4-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3 -il}-2 - (2 -metilfenil)-4 , 5-diidropiridazin-3 (2H)-ona (121 mg).

ESI de massa (+) 479 (M+l)

1H-NMR (DMSO-de) δ 2.14 (3H, s) , 2.17 (6H, s) , 2.22 (2H,m) , 2.30 (1Η, m) , 2.43 (4Η, m) , 2.99 (1Η, m) , 3.39 (1Η, m) , 3.72 (IH, m) , 4.09 (1Η, m) , 6.14 (1Η, brs) , 7.16 (IHf m), 7.25 (4Η, m), 7.35 (1Η, m), 7.50 (1Η, m) Exemplo 56

Aqueceu-se por 3 h, a 60°C, uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-3- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etila (282 mg) , solução de NaOH 1 M (1,19 mL) , MeOH (5,6 mL) , e THF (8,5 mL) . Após o aquecimento resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente e neutralizou-se com HCl 1 Ν. A mistura foi extraída com CHC13/IPA (4/1), lavada com salmoura e secada em MgSO4 para dar o ácido 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3-il] - 4,5,6,7-15 tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6-carboxílico (266 mg).

ESI de massa (-) 444 (M-I) Exemplo 57

Em temperatura ambiente, agitou-se uma mistura de ácido 2- (4-fluorofenil)-3- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carboxílico (80.0 mg), WSCD HCl (41,3 mg), e ciclopropilamina (12,3 mg) em CH2Cl2 (1 mL) . Após agitação por 2h, a mistura foi extraída com CHC13/IPA(5/1) , lavada com salmoura, e secada em MgSO4. 2 5 Após remoção de solvente, o bruto foi purificado por cromatografia em coluna e cristalizado de CHC13/IPA (5/1) para dar N-ciclopropil-2 -(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6-carboxamida (75 mg). 30 ESI de massa (+) 507 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.51 (2H, m) , 0.80 (2H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.73 (1H, m) , 2.93 (1H, m) , 3.54 (2H, m) , 4.40 (2H, m), 6.03 (1H, m), 6.30 (1H, m), 6.8-7.58 (8H, m) Exemplo 58

Obteve-se 2 - (4-fluorofenil)-3 -[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carboxamida de acordo com uma maneirasemelhante à do Exemplo 57. ESI de massa (+) 467 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.57 (2H, brs) , 4.40 (2H, brs) , 6.82 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.17 (2H, t), 7.30-7.43 (4H, m) , 7.52 (2H, m) Exemple 59

Obteve-se 2-(4-fluorofenil) -N-(2-hidroxietil)-3- [1- (2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6-carboxamida de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 57. ESI de massa (+) 511 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 2.96 (1H, quin) , 3.43 (1H, quin) , 3.52 (2H, d), 3.71 (3H, m) , 4.35 (2H, t) , 6.81 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.15 (2H, t) , 7.34 (4H, m) , 7.49 15 (2H, dd)

Exemplo 60

A uma mistura de 6 - [3 - (4 - f luorof enil) - 5 - ({ [4 -(hidroximetil) tetraidro-2H-tiopiran-4-il] metil}amino) -IH-pirazol-4-il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona (650 2 0 mg) em CH3CN (30 mL) se adicionaram Et3N (65 0 mg) e cloreto de metano sulfonila (221 mg) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura por 6h, a IOO0C e concentrou-se. O resíduo foi diluído com K2CO3 aquoso a 10% e extraído com CHCl3. A camada orgânica foi lavada 25 com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de SiO2 (eluída com hexano/AcOEt= 1/4) para dar 6- [2- (4-fluorofenil)-2' ,3' ,4,5,5',6'- hexaidroespiro[pirazol[1,5-a]pirimidina-6 , 4 ' -tiopiran]-3-il]- 2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (320 mg) as um sólido amorfo amarelo.

ESI de massa (+) 488 (M+l)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.61 (4H, m) , 3.11 (2H, s) , 3.89 (2H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J=IO Hz), 7.12 (1H, d, J=IO Hz), 7.22 (2H, t, J=9 Hz), 7.32-7.33 (2H, m) , 7.35-7.37 (2H, m) , 7.48 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz)Exemplo 61

Agitou-se por 19 h em temperatura ambiente, uma mistura de 6-[5-({ [1-(bromometil)ciclo hexil]metil}amino)-3 -(4 -fluorofenil)-lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona (12 8 mg) e K2CO3 (38,6 mg) em DMF (1,3 mL) e depois a 400C por 3 h. Verteu-se a mistura reagente em H2O (20 mL), extraíram-se os produtos com AcOEt (20 mL, 2 vezes). 0 extrato foi lavado com H2O (20 mL, 3 vezes) , seco em MgSO4, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluído com CHCl3). 0 óleo amarelo claro resultante foi cristalizado de AcOEt/hexano para dar 6-[2 ' - (4 - f luorof enil)-4 ' , 5 ' -diidroespiro[ciclo hexano-1,6'-pirazol[1,5-a]pirimidin]-3' -il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (26,5 mg) como um pó amarelo claro.

ESI de massa (+) 470 (M+l)

1H-NMR (DMS0-ds) δ 1.32-1.51 (10H, m) , 2.08 (3H, s), 3.06 (2H, s) , 3.84 (2H, s) , 6.00-6.04 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J= 9. 8 Hz), 7.12 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.18-7.25 (2H, m) , 7.30-7.38 (4H, m), 7.45-7.52 (2H, m)

Exemplo 62

Obteve-se 6-[2'-(4 -fluorofenil)-4',5'-diidroespiro[ciclopentano-1, 6 ' -pirazol[1,5-a]pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 456 (M+l)

1H-NMR (DMSO-dg) δ 1.38-1.45 (2H, m) , 1.51-1.56 (2H, m) , 1.64-1.68 (4H, m) , 2.09 (3H, s) , 3.02 (2H, d, J=2 Hz), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, brs), 6.93 (1H, d, J=IO Hz), 7.01 (1H, d, J=IO Hz), 7.23 (2H, td, J=9.0, 2.0 Hz), 7.34 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=9.0, 5.0 Hz)

Exemplo 63

Obteve-se 6-[2' -(4 -fluorofenil)-2,3,4' ,5,5',6-hexaidroespiro[piran-4 , 6 ' -pirazol[1,5-a]pirimidin]-3'-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 472 (M+l)1H-NMR (DMSO-Cl6) δ 1.48 (4Η, m) , 2.08 (3Η, s) , 3.15 (2Η, S) , 3.60 (4Η, m) , 3.96 (2Η, s) , 6.07 (1Η, s) , 6.93 (1Η, d, J=IO Hz), 7.12 (IH, d, J=IO Hz), 7.22 (2Η, t, J=9 Hz), 7.32-7.37 (4Η, m), 7.48 (2Η, dd, J=9Hz, 6 Hz)

Exemplo 64

Obteve-se 6- [6-(4-fluorofenil)-2 , 3-diidro-IH-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60. ESI de massa (-) 386 (M-I) 10 1H-NMR (DMSO-dg) δ 2.21 (3H, s) , 4.28-4.61 (2H, m) , 6.94 (1H, d), 7.00-7.13 (3H, m) , 7.29-7.38 (4H, m) , 7.40-7.49 (2H, m) Exemplo 65

Obteve-se 6-[(6S) -6-(benziloxi)-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 508 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.36-3.48 (2H, m) , 4.07 (2H, quint, J=4 .1 Hz), 4.21 (1H, dd, J=4 . 1, 12.8 Hz),4.26 (1H, dd, J=4.1, 12.8 Hz), 4.64 (1H, d, J=12 .1 Hz), 4.69 (1H, d, J=12.1 Hz), 5.79 (1H, s) , 6.79 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.27-7.42 (9H, m), 7.47-7.54 (2H, m).

Exemplo 66

Obteve-se 6-[(6R)-6-(benziloxi)-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 508 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.39-3.48 (2H, m) , 4.07 (2H, quint, J=4 . 0 Hz), 4.21 (1H, dd, J=4.0, 12.8 Hz) ,

4.27 (1H, dd, J=4 .0, 12.8 Hz), 4.65 (1H, d, J=12 . 1 Hz), 4.69 (1H, d, J=12.1 Hz), 5.79 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=9.9Hz), 7.01 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.27-7.41 (9H, m), 7.47-7.54 (2H, m) Exemplo 67Obteve-se 6- [ (6S)-6-(benziloxi)-2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 526 (M+l)

1H-NMR (CDCl3)* δ 2.21 (3H, s) , 3.39-3.49 (2H, m) , 4.04-4.13 (1H, m) , 4.20-4.31 (2H, m) , 4.65 (IH7 d, J=13.1 Hz), 4.69 (1H, d, J=13 .1 Hz), 5.87 (1H, s) , 6.82 (1H, d, J=IO.0 Hz), 6.91-6.98 (1H, m) , 6.95 (1H, dd, J=I.6, 10.0 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.50-7.59 (1H, m)

Exemplo 68

Obteve-se 6-[(6R)-6-(benziloxi) -2-(2 , 4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5 -a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 526 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 3.39-3.49 (2H, m) , 4.04-4.11 (1H, m) , 4.20-4.30 (2H, m) , 4.65 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.69 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.87 (1H, s) , 6.83 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.91-6.98 (1H, m) , 6.95 (1H, dd, J=I.8, 9.9 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.27-7.40 (9H, m), 7.55 (1H, dt, J=6.4, 8.2 Hz)

Exemplo 69

Obteve-se 6-[(6S)-2-(2 , 4-difluorofenil)-6-(2,2-dimetil propoxi)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa ( + ) 506 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.88 (9H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.20 (2H, s), 3.30-3.38 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.92-3.98 (1H, m) , 4.13 (1H, dd, J=5.5, 12.6 Hz), 4.28 (1H, dd, J=4.1, 12.6 Hz), 5.84 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.90-6.98 (1H, m) , 6.96 (1H, dd, J=I.8, 9.9 Hz), 7.01 (1H, dt, J=2 .6, 8.2 Hz), 7.32-7.40 (4H, m) , 7.54 (1H, dt, J=6.6, 8.2 Hz)

Exemplo 70Obteve-se 2-(2,4-difluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carboxilato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 493 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J=7. 0 Hz), 2.20 (3H, s) , 3.16-3.21 (1H, m) , 3.48-3.52 (1H, m) , 3.64-3.68 (1H, m) , 4.22 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.34 (1H, dd, J=8.1, 12.4 Hz), 4.41 (1H, dd, J=5.3, 12.7 Hz), 5.95 (1H, brs) , 6.84 (1H, d, J=9. 7 Hz), 6.92-6.97 (m, 2H) , 7.00-7.04 (1H, m) , 7.32-7.40 (4H, m), 7.52-7.57 (1H, m)

Exemplo 71

Obteve-se 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carboxilato de etila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 474 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.22 (3H, s) , 3.15-3.20 (1H, m) , 3.47-3.52 (1H, m) , 3.65 (1H, ddd, 3.0, 3.0, 12.1 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J=8.2, 12.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J=5.5, 12.8 Hz), 5.87 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.02 (1H, d J=10.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J= 8.8, 8.8 Hz), 7.32-7.40 (4H, m) , 7.49-7.51 (2H, m)

Exemplo 72

Obteve-se 6-[2-(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 434 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, d, J=6 . 6 Hz), 1.87-1.95 (1H, m) , 2.11-2.15 (1H, m) , 2.23 (3H, s) , 3.53-3.57 (1H, m) , 4.08-4.14 (1H, m) , 4.20-4.25 (1H, m) , 5.92 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J=10.2 Hz), 6.92-6.96 (2H, m) , 7.01 (1H, ddd, J=I.9, 8.1 , 8.1 Hz), 7.34-7.37 (4H, m) , 7.54 (1H, ddd, 7.2, 8.4, 15.3 Hz)

Exemplo 73Obteve-se 6-[6-(terciobutoxi metil)-2 -(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2- (2-

metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 488 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (9H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.44 (1H, brs) , 3.14-3.20 (1H, m) , 3.36-3.46 (3H, m) , 3.92 (1H, dd, J=7.9, 12.0 Hz), 4.23 (1H, dd, J=5.1, 12.5 Hz), 5.81 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.33-7.40 (4H, m) , 7.51 (2H, dd, J=5.1, 8.1 Hz) Exemplo 74

Obteve-se 6-[2' -(2 , 4-difluorofenil)-4',5'-diidroespiro[ciclopropano-1, 6 ' -pirazol[1,5-a]pirimidin] -3 '-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60. ESI de massa (+) 446 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.71-0.76 (4H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.12 (2H, s) , 3.95 (2H, s) , 5.95 (1H, brs), 6.84 (1H, d, 20 J=10.2 Hz), 6.92-7.04 (3H, m) , 7.34-7.39 (4H, m) , 7.55 (1H, dd, J=8.2, 14.6 Hz)

Exemplo 75

6- [2'- (4-fluorofenil)-4 ' , 5 ' -diidroespiro[ciclopropano-1,6'-pirazol[1,5-a] pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 428 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.71-0.76 (4H, m) , 2.23 (3H, s) , 3.11 (2H, d, J=I.9 Hz) , 3.94 (2H, s) , 5.88 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.34-7.38 (4H, m), 7.49-7.52 (2H, m) Exemplo 7 6

Obteve-se 2-(2-metilfenil)-6-[2'-(3-metilfenil)-4',5'-diidroespiro[ciclopropano-1,6'-pirazol [1,5-a] pirimidin]- 3'-il]piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7. ESI de massa (+) 424 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-0.76 (4Η, m) , 2.24 (3Η, s) , 2.40 (3Hf s) , 3.11 (2Η, brs) , 3.94 (2Η, s) , 5.88 (IH7 brs) , 6.78 (IH, d, J=10.0 Hz), 7.10 (1Η, d, J=9 . 8 Hz), 7.23-7.39 (8Η, m)

Exemplo 77

Obteve-se 6-[2' -(2 , 4-difluorofenil)-4',5'-diidroespiro[ciclobutano-1,6'-pirazol [1, 5-a]pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7.

ESI de massa (+) 941 (2M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.96-2.09 (6H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.26 (2H, s) , 4.05 (2H, s) , 5.90 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.92-6.97 (2H, m), 7.01 (1H, ddd, 2.5, 7.8, 7.8 Hz), 7.35-7.39 (4H, m), 7.55 (1H, ddd, J=6.4, 8.3, 8.3 Hz)

Exemplo 78

Obteve-se 6-[2' -(4-fluorofenil)-4',5'-diidroespiro[ciclobutano-1,6'-pirazol [1,5-a]pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7.

ESI de massa (+) 905 (2M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.96-2.11 (6H, m) , 2.23 (3H, s), 3.26 (2H, s) , 4.04 (2H, s) , 5.83 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=IO-O Hz), 7.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (4H, m), 7.48-7.51 (2H, m)

Exemplo 79

Numa mistura de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-5- ({ [3-(hidroximetil) azetidin-3-il] metil}amino) -lH-pirazol-4-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H)-ona (73 mg) e trifenil fosfina suportada em poliestireno (1 mmol/d, 280 mg) em diclorometano (2 mL) adicionou-se azo dicarboxilato de dietila (44 mL) , e agitou-se a mistura por 1 h em temperatura ambiente. Removeram-se os materiais insolúveis por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se trifenil fosfina suportada em poliestireno (1 mmol/d, 210 mg), diclorometano (2 mL) e azo dicarboxilato de dietila (33 mL), e agitou-se a mistura em temperatura ambiente de umdia para outro. Removeram-se os materiais insolúveis por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasheada em SiO2 (eluente: de 0% metanol em clorofórmio 5 a 8% de metanol em clorofórmio) para dar 6- [2'-(2,4-dif luorofenil) -1 -isopropil-4 ' , 5' -diidroespiro[azetidina-3 , 6' -pirazol [1, 5-a] pirimidin] -3' - il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona como sólido amorfo amarelo (54 mg).

ESI de massa (+) 503 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.93 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.21 (3H, s) , 2.36-2.42 (1H, m) , 3.07 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.23 (2H , d , J=I .1 Hz), 3.46 (2H, s) , 4.18 (2H, s) , 5.96 (1H, brs) , 6.83 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, ddd, 15 J=2 .3, 8.3, 8.3 Hz), 7.32-7.40 (4H, m) , 7.54 (1H, dd, 8.3, 14.8 Hz)

Exemplo 80

Obteve-se 6- [6- (2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-diidro-IH-imidazo [1, 2-b] pirazol-7-il] -2- (2-metilf enil) 20 piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7. ESI de massa (+) 434 (M+l)1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s) , 2.21 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 4.30 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J=IO.1 Hz), 6.91-6.99 (3H, 25 m) , 7.33-7.39 (4H, m) , 7.56 (1H, dd, J=8.2, 14.7 Hz)

Exemplo 81

Obteve-se 6- [ (3R)-6-(2 , 4-difluorofenil)-3-metil-2,3-diidro-lH-imidazo [1,2-b]pirazol-7-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante 3 0 à do Exemplo 7.

ESI de massa (-) 419 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.60 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (3H, s) , 3.60-3.64 (1H, m) , 4.15 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 4.42 (1H, brs), 4.53-4.60 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J=9 . 7 Hz), 35 6.91-6.98 (2H, m) , 7.01 (1H , ddd, J=2.7, 8.3, 8.3 Hz), 7.31-7.38 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J=8.3, 15.1 Hz) Exemplo 82Obteve-se 6 - [ (3S) - 6- (2,4-difluorofenil)-3-metil-2,3 -diidro-lH-imidazo [1, 2-b] pirazol-7-il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7.

ESI de massa (-) 419 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.60 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (3H, s) , 3.60-3.64 (1H, m) , 4.15 (1H, dd, J=8 .2, 8.2 Hz), 4.42 (1H, brs) , 4.53-4.60 (IHi m) , 6.86 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.91-6.98 (2H, m) , 7.01 (1H , ddd, J=2 . 7, 8.3, 8.3 Hz), 7.31-7.38 (4H, m) , 7.57 (1H, dd, J=8.3, 15.1 Hz)

Exemplo 83

Obteve-se 6- [ (7aS)-2-(2 , 4-difluorofenil)-6,7,7a,8-tetraidro-5H-pirrol [1' , 2 ' ,3,4] imidazo [1, 2 -b] pirazol-3-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 7.

ESI de massa (+) 446 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.70-1.78 (1H, m) , 1.84-2.00 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.16-2.22 (1H, m) , 3.32-3.30 (2H, m) , 4.14 (1H, dd, J=5.0, 10.7 Hz), 4.31 (1H, dd, J=9.4, 9.4 Hz), 4.49-4.55 (1H, m) , 6.81 (1H, dd, J=9.4, 9.4 Hz), 6.90-6.94 (2H, m) , 7.13 (1H , d, J=9.5 Hz), 7.27-7.34 (4H, m) , 7.49-7.53 (1H, m)

Exemplo 84

Obteve-se 6- [ (2R) -6 - (4 - f luorof enil) -2-metil-2 , 3-diidro-IH-imidazo [1, 2-b] pirazol-7-il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 402 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.23 (3H, s) , 3.79 (1H, dd, J=8.0 Hz, J=9.5 Hz), 4.37 (1H, dd, J=8 .0 Hz, J=9.5 Hz), 4.48 (1H, brs), 4.47-4.55 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8.5 Hz, J=8.5 Hz), 7.33-7.40 (4H, m) , 7.51 (2H, dd, J=5.5 Hz, J=8.5 Hz)

Exemplo 85

Obteve-se 6- [6,6-difluoro-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhanteà do Exemplo 61.

ESI de massa (+) 438 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.62 (2H, t, 11.0 Hz), 4.46 (2H, t, 12.0 Hz), 5.99 (1H, brs) , 6.83 (1H, d, J=IO.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=IO.1 Hz), 7.16 (2H, dd, J=8 . 7 Hzi J=8.7 Hz), 7.32-7.42 (4H, m), 7.50 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz)

Exemplo 86

Obteve-se 6-[2'-(4-fluorofenil)-4',5'-diidroespiro [1,3 -dioxolano-2 , 6 ' -pirazol [1,5-a] pirimidin] - 3' - il] - 2- (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 61.

ESI de massa (+) 460 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.33 (2H, s) , 4.06-4.16 (4H, m) , 4.15 (2H, s) , 5.96 (1H, brs), 6.79 (1H, d, 10.1 Hz), 7.00 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8 .7 Hz, J=8 .7 Hz), 7.31-7.41 (4H, m) , 7.50 (2H, dd, J=5 . 5 Hz, J=8.7 Hz)

Exemplo 87

Obteve-se 6- [ (2R) -2- [ (benziloxi)metil]-6-(4-fluorofenil)-2 , 3-diidro-IH-imidazo [1,2-b]pirazol-7-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 530 (M+Na)

1H-NMR(CD3Cl) δ 2.95 (3H, s) , 3.61 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.69 (1H, brs), 4.01-4.06 (2H, m) , 4.37 (1H, m) , 4.54 (2H, s), 6.86 (1H, d), 7.03 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.11-7.66 (13H, m), 8.03 (1H, s)

Exemplo 88

Obteve-se 6- [ (2S)-2-[(benziloxi) metil] - 6-(4-fluorofenil)-2 , 3-diidro-IH-imidazo [1, 2-b]pirazol-7-il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 530 (M+Na) Exemplo 89

Obteve-se 2' - (4-fluorofenil)-3'-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il] -6' ,7' -diidro-ΙΗ, 4 Ή-espiro

[piperidina-4 , 5 ' -pirazol [1, 5-a] pirimidina] - 1-carboxilato de benzila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 605 (M+l) Exemplo 90

Obteve-se 6- [2 ' - (4-fluorofenil)-2,3,5,6,6', 7'-hexaidro-4 ' H-espiro [piran-4 , 5 ' -pirazol [1, 5-a] pirimidin] - 3' - il] -2 -(2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60. ESI de massa (+) 472 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.56 (2H, m) , 1.68-1.79 (2H, m) , 2.01 (2H, t, J=6 Hz), 2.25 (3H, s) , 3.07-3.22 (2H, m) , 3.60-3.75 (2H, m) , 4.18 (2H, t, J=6 Hz), 6.79-6.83 (1H, 15 m) , 6.83 (1H, d, J=IO Hz), 7.06 (1H, d, J=10 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m)

Exemplo 91

Obteve-se 6- [2 -(4 -fluorofenil)-1',1'-dióxido-2' ,3' ,4,5,5',6'-hexaidroespiro[pirazol[1,5-a] pirimidina- 6,4'-1iopiran]-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60. ESI de massa (+) 542 (M+Na)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.86-1.98 (4H, m) , 2.09 (3H, s), 3.13 (4H, m) , 3.22 (2H, brs) , 4.02 (2H, s) , 6.11 (1H, br), 25 6.94 (1H, d, J=IO Hz), 7.13 (1H, d, J=IO Hz), 7.23 (2H, t, J=9 Hz), 7.32-7.38 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz) Exemplo 92

Obteve-se 2 ' - (4-fluorofenil)-3 ' -[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il] -4 ' ,5' -diidro-lH-espiro[piperidina-4, 6' -pirazol [1, 5-a] pirimidina] -1-carboxilato de terciobutila de acordo com uma maneira semelhante à do

Exemplo 60.

ESI de massa (+) 593 (M+Na)1H-NMR (CDCl3) δ 1.39-1.51 (4H, m) , 1.46, 1.47 (9H, s) , 35 2.23, 2.93 (3H, s) , 3.12-3.32 (8H, m) , 5.88, 6.20 (1H, br), 6.57-7.56 (10H, m)

Exemplo 93Obteve-se 6- [ (5S)- 5 -({ [terciobutil (difenil) silil] oxi}metil) -2- (4-f luorofenil) -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (9H, s) , 1.97-2.00 (1H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.15-2.23 (1H, m) , 3.52-3.68 (3H, m) , 4.00-4.05 (2H, m) , 6.03 (1H, brs) , 6.92 (1H, d, J=IO Hz), 7.07 (1H, d, J=IO Hz), 7.19-7.57 (18H, m)

Exemplo 94

Obteve-se 6-[(5R)-5-({ [terciobutil (difenil) silil] oxi}metil) -2- (4-f luorofenil) -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

1H-NMR (DMSO-dg) δ 0.90 (9H, s) , 1.97-2.00 (1H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.15-2.23 (1H, m) , 3.52-3.68 (3H, m) , 4.00-4.05 (2H, m) , 6.03 (1H, brs), 6.92 (1H, d, J=IO Hz), 7.07 (1H, d, J=IO Hz), 7.19-7.57 (18H, m)

Exemplo 95

Uma mistura de 6-[ (6S)-6-(benziloxi)-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (430 mg) e hidróxido de paládio (250 mg, 20% em peso sobre carbono) em EtOH (20 mL) foi agitada numa atmosfera de hidrogênio a 45-50°C por 6 horas. À mistura reagente se adicionou ainda hidróxido de paládio (50 mg, 20% em peso sobre carbono) agitou-se a mistura numa atmosfera de hidrogênio a 50°C por 1 hora. Após separar o catalisador por filtração, ofiltrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel flasheada (gradiente de eluição: AcOEt/hexano = 1/2 para l/l) seguido por cristalização de um solvente misto de éter dietílico e diclorometano para dar 6 - [ (6S)-2 - (4-fluorofenil)-6-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona (115 mg) como cristais amarelo claro.ESI de massa (+) 418 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s) , 2.37 (1H, d, J=I .2 Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 4.17-4.23 (1H, m) , 4.26 (1H, dd, J=3.4 Hz, 13.1 Hz), 4.38-4.46 (1H, m) , 5.85 (1H, s), 6.81 (1H, 5 d, J=9.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.12-7.19 (2H, m) , 7.31-7.42 (4H, m), 7.48-7.54 (2H, m) Exemplo 96

Obteve-se6-{6-[(metilamino)metil] -2-(3-metilfenil)-

4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il}-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95. ESI de massa (+) 441 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s) , 2.37-2.40 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.69 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J=9 . 1 Hz, J=9.1 Hz), 3.47 (1H, d, J=12 .0 Hz), 3.86 (1H, dd, J=8.2 Hz, 12.9 Hz) , 4.27 (1H, dd, J=5.1, 12.9 Hz), 5.83 (1H, brs) , 6.77 (1H, d, J=IO.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.23-7.39 (8H, m) Exemplo 97

Obteve-se 6- [6-(aminometil)-2 -(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95. ESI de massa (+) 449 (M+l) 1H-NMR (DMS0-d6) δ 2.03 (3H, s) , 2.90-2.92 (2H, m) , 3.12 (1H, dd, J=8.3, 12.4 Hz), 3.95 (1H. dd, J=7.8, 12.9 Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.2, 12.5 Hz), 6.18 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J=IO.3 Hz), 7.13-7.18 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.28-7.37 (4H, m), 7.51-7.56 (1H, m)

Exemplo 98

Obteve-se 6-{6-[(terciobutilamino)metil]-2 -(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2 -(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95.

ESI de massa (+) 505 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.14 (9H, d, J=5 . 1 Hz), 2.18 (3H, s) , 2.21 (2H, s) , 2.52 (1H, brs), 3.27-3.53 (1H, m) , 3.52-3.57 (1Η, m) , 3.91-4.02 (1Η, m) , 4.29-4.34 (1Η, m) , 5.86 (1Η, brs) , 6.84 (1Η, d, J=IO.1 Hz), 6.90-7.01 (4Η, m) , 7.29-7.36 (3Η, m), 7.49-7.54 (1Η, m)

Exemplo 99

Obteve-se 6- [ (6S)-2-(2,4-difluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95.

ESI de massa (+) 436 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 2.37 (1H, d, J=6 . 9 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J=3 .4, 13.1 Hz), 4.40-4.47 (1H, m) , 5.92 (1H, s) , 6.84 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.92-7.06 (2H, m) , 6.97 (1H, dd, J=2.1, 9.7 Hz), 7.30-7.42 (4H, m) , 7.55 (1H, dt, J=6.4, 8.4 Hz)

Exemplo 100

Obteve-se 6- [ (6R)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95.

ESI de massa (+) 418 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.36-3.50 (2H, m) , 4.20-4.53 (3H, m) , 6.00 (1H, s) , 6.83 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.18 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.30-7.41 (4H, m), 7.50-7.58 (2H, m)

Exemplo 101

Obteve-se 6- [ (6R)-2-(2,4-difluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95.

ESI de massa (+) 436 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 2.33 (1H, d, J=6 . 9 Hz), 3.35-3.49 (2H, m) , 4.18-4.25 (1H, m) , 4.27 (1H, dd, J=3 .4, 13.1 Hz), 4.40-4.47 (1H, m) , 5.92 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.92-7.06 (2H, m) , 6.97 (1H, dd, J=2.1, 10.0 Hz), 7.30-7.41 (4H, m) , 7.55 (1H, dt, J=6.4, 8.2 Hz)Exemplo 102

Obteve-se 6- [2' - (4-fluorofenil)-6',7'-diidro-4'Η-

espiro [piperidina-4,5' -pirazol [1, 5-a] pirimidin]-3'-il] -2 - (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95. ESI de massa (+) 471 (M+l)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.38-1.82 (6H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.71-2.90 (2H, m) , 2.96-3.11 (2H, m) , 4.01-4.17 (2H, m) , 6.23 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.4 Hz), 10 7.21-7.29 (2H, m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m)

Exemplo 103

Obteve-se 6- [ (2R) -6- (4 - f luorof enil) -2- (hidroximetil) -2,3-diidro-lH-imidazo [1, 2-b] pirazol-7-il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95.

ESI (+) 440 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.65-3.86 (2H, m) , 4.05-4.19 (2H, m) , 4.36 (1H, t), 4.54 (1H, m) , 6.85 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.09-7.55 (8H, m) 2 0 Exemplo 104

Obteve-se 6- [ (2S)-6-(4-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-2,3-diidro-lH-imidazo [1, 2-b] pirazol-7-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 95. 25 ESI de massa (+) 440 (M+Na)

Exemplo 105

A uma mistura de 2'-(4-fluorofenil)-3'-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3 - il] -4 ' , 5 ' -diidro-lH-espiro [piperidina-4 , 6 ' -pirazol [1, 5-a] pirimidina] -1-carboxilato 30 de terciobutila (223 mg) e dioxano (2,23 mL) adicionou-se HCl/dioxano 4 M (2,23 mL) , agitou-se toda a mistura em temperatura ambiente por 4 h. Evaporou-se a mistura reagente, adicionou-se H2O (20 mL) ao resíduo, e lavou-se a mistura com CHCl3 (20mL, 2 vezes). A camada aquosa foi 35 neutralizada com NaHCO3 e extraída com CHCl3 (2 0 mL, 2 vezes). 0 extrato foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e evaporado. Ao resíduo adicionou-se AcOEt e HCl/dioxano 4Μ, e depois se evaporou a mistura. Secou-se a vácuo o resíduo para dar cloridrato de 6 -[2'-(4-fluorofenil)-4',5'-diidroespiro [piperidina-4,6'-pirazol [1,5-a]

pirimidin]-3 ' -il] -2 -(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (156 mg) como uma espuma amarelo claro.

ESI de massa (+) 471 (M+l)

Exemplo 106

A uma mistura de cloridrato de 6-[2'-(4-fluorofenil)-4',5'-diidroespiro[piperidina-4,6'-pirazol [1,5-a]pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (150 mg) e MeCN (3 mL) adicionaram-se iodeto de etila (215 mg) e K2CO3 (123 mg) , agitou-se toda a mistura em temperatura ambiente por 19 h. A mistura reagente foi evaporada, e o resíduo foi diluído com H2O (20 mL) e extraída com CHCl3 (20 ml, 2 vezes). 0 extrato foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: 5% MeOH em CHCl3). 0 composto obtido (51 mg) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL) , tratado com HCl/dioxano 4 M (0,1 mL) e concentrado para dar cloridrato de 6-[l-etil-2'-(4-fluorofenil) -4',5'-diidroespiro[piperidina-4,6'-pirazol [1, 5-a] pirimidin] - 3'-il]-2 - (2-metilf enil) piridazin-3 (2H) -ona (51,6 mg) como uma espuma amarelo claro. ESI de massa (+) 499 (M+l) 1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20-1.28 (3H, m) , 1.68-1.88 (4H, m) , 2.06-2.13 (3H, m) , 2.96-3.16 (5H, m) , 3.29-3.43 (3H, m) , 3.83-3.86 (1H, m) , 4.17-4.23 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.11-7.17 (1H, m) , 7.20-7.28 (2H, m) , 7.30-7.39 (4H, m) , 7.46-7.54 (2H, m) , 10.04-10.28 (1H, m) 3

Exemplo 107'

A uma mistura de 6-[1-acetil-2'-(4-fluorofenil)-4 ' , 5 '-diidroespiro [piperidina-4 , 6 ' -pirazol [1, 5-a] pirimidin] -3 ' -il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona (120 mg) e CH2Cl2 (2 mL) adicionaram-se Ac2O (0,034 mL) e trietilamina (0,086 mL) em banho de gelo, e agitou-se toda a mistura em temperatura ambiente por 4 h. A mistura reagente foi diluída com AcOEt (30 ml) , lavada com H2O e salmoura (20ml, de cada), seca em MgSO4 e evaporada. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: 5% MeOH em CHCl3) para dar 6-[1-acetil-2'-(4-fluorofenil)-4',5'-diidroespiro[piperidina-4 , 6 ' -pirazol[1,5-a]pirimidin] -3' -5 il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (74 mg). ESI de massa (+) 535 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.56-1.68 (4H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 3.17-3.23 (2H, m) , 3.46-3.59 (3H, m) , 3.71-3.79 (1H, m) , 4.02-4.16 (2H, m) , 5.96 (1H, br s) , 6.83 (1H, d, 10 J=9.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.18 (2H, t, J=8 .7 Hz), 7.31-7.43 (4H, m), 7.51-7.57 (2H, m) Exemplo 108

Obteve-se 6- [2'-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4',5'-diidroespiro[piperidina-4 , 6 ' -pirazol[1,5-a]pirimidin] -3'-15 il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 106. ESI de massa (+) 515 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.68-1.73 (4H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.53-2.67 (6H, m) , 3.14-3.18 (2H, m) , 3.66 (2H, t, J=5 Hz), 3.96 (2H, s), 5.81 (1H, br), 6.80 (1H, d, J=IO Hz), 7.03 (1H, d, J=IO Hz), 7.12-7.18 (2H, m) , 7.34-7.40 (4H, m) , 7.48-7.52 (2H, m)

Exemplo 109

Obteve-se6- [2'-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-4',5'-diidroespiro[piperidina-4,6'-pirazol [1,5-a]

pirimidin] -3' -il] -2- (2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 106. ESI de massa (+) 529 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.57-1.80 (6H, m) , 2.22 (3H, s) , 2.42-30 2.79 (6H, m) , 3.14 (2H, s) , 3.80 (2H, t, J=5 Hz), 3.95 (2H, s) , 5.80 (1H, s) , 6.80 (1H, d, J=IO Hz), 7.03 (1H, d, J=IO Hz), 7.10-7.20 (2H, m) , 7.32-7.42 (4H, m) , 7.47-7.53 (2H, m)

Exemplo 110

Obteve-se 6 -[1-acetil-2'-(4-fluorofenil)- 6',7'-diidro-4'H-espiro[piperidina-4,5'-pirazol [1,5-a]pirimidin] - 3 ' -il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona de acordo com umamaneira semelhante à do Exemplo 107. ESI de massa (+) 513 (M+l)

1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.44-1.70 (4H, m) , 1.95-2.02 (5H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.78 (1H, t), 3.52 (1H, d), 3.89 (1H, d), 4.08 (2H, t) , 6.50 (1H, brs) , 6.95 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.22-7.41 (6H, m), 7.46-7.58 (2H, q) Exemplo 111

Obteve-se N- ({2-(2,4-difluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-6-il}metil)ciclopropano carboxamida de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 107.

ESI de massa (+) 517 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 0.72-0.76 (2H, m) , 0.93-0.96 (2H, m) , 1.29-1.34 (1H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.52 (1H, brs), 3.14 (1H, dd, J=8 . 7, 8.7 Hz), 3.27-3.32 (1H, m) , 3.35-3.42 (2H, m) , 3.91 (1H, dd, J=7.2, 12.4 Hz), 4.21 (1H, dd, J=4 .7, 12.5 Hz), 5.87 (1H, brs), 6.08 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J=IO-I Hz), 6.92-6.97 (2H, m) , 7.00-7.05 (1H, m) , 7.31-7.36 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.2, 15.1 Hz)

Exemplo 112

Obteve-se 1- ({2- (2,4-difluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] - 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidin- 6 - il }met il) -3 - et il uréia de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 107.

ESI de massa (+) 520 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.19 (3H, s) , 2.48 (1H, brs), 3.12-3.22 (4H, m) , 3.26 (1H, brs), 3.40 (1H, d, J=10.9 HZ), 3.90 (1H. dd, J=6.9, 12.3 Hz), 4.19 (1H, dd, J=5.0, 12.9 Hz), 4.54 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=IO.0 Hz), 6.92-6.97 2H, m) , 7.01 (1H, ddd, J=2.4, 7.9, 7.9 Hz), 7.30-7.36 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.2, 14.5 Hz)

Exemplo 113

A uma mistura de 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)- 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (300 mg) em piridina (1,47 g) adicionou-se anidrido acético (277 mg) em temperaturaambiente. Após agitação por 14 h, a mistura foi concentrada e repartida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi triturado com IPE para dar acetato de {2 - (4-fluorofenil)-3 -[1-(2 -metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il]-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a] pirimidin-6-il}metila (248 mg) como pó amarelo. ESI de massa (+) 474 (M+l)

1H-NMR (DMSO-dg) δ 2.05 (3H, s) , 2.09 (3H, s) , 3.04-3.14 (1H, m) , 3.28-3.41 (2H, m) , 3.84-3.92 (1H, m) , 4.06 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.18 (1H, dd, J=4.8, 11.7 Hz), 6.04 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J=IO.4 Hz), 7.09 (1H, d, J=IO.4 Hz), 15 7.19-7.26 (2H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.45-7.51 (2H, m). Exemplo 114

Obteve-se 2- (4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-6-il carbonato de terciobutila de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 113.

1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (9H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.45-3.61 (2H, m) , 4.28-4.41 (2H, m) , 5.18-5.26 (1H, m) , 5.83 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.15 (2H, t, J=9.2 Hz), 7.30-7.43 (4H, m), 7.47-7.55 (2H, m)

Exemplo 115

A uma solução de 6-[2-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 - (2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (1,08 g) em DMSO (15 mL) adicionou-se Et3N (2,53 g) , e agitou-se a solução em temperatura ambiente por 5 minutos. À solução adicionou-se gota a gota complexo de S03/piridina (1,59 g) em DMSO (5 mL) por um período de 15 minutos, e agitou-se a solução em temperatura ambiente por 5 horas. Adicionou-se AcOEt (30 mL) na solução, a solução foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (3 0 mL, 4 vezes) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e salmoura (30 mL) . A camada orgânica foi seca emMgSO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado á vácuo para dar 2- (4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbaldeido (863 mg) como um sólido amarelo.

ESI de massa (-) 428 (M-I)

1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.09 (1H, m) , 3.63-3.76 (2H, s) , 4.31 (1H, dd, J=5.0 Hz, J=13. 0 Hz), 4.60 (1H, dd, J=5.0 Hz, J=13 .0 Hz), 5.87 (1H, brs) , 6.80 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.00 (1H, d, J=IO.1 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=8.7 Hz), 7.31-7.41 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz), 9.79 (1H, s) Exemplo 116

A uma solução de 2- (4-fluorofenil)-3 -[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il] -4 , 5 , 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbaldeído (215 mg) em MeOH (7 mL) adicionaram-se solução aquosa de hidroxilamina a 50% (1,5 mL) e diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente. Após agitação por 1 dia em temperatura ambiente, evaporou-se a vácuo a mistura. 0 resíduo cristalino foi lavado com um solvente misto de diclorometano e éter dietílico para dar oxima de 2 - (4-fluorofenil)- 3 - [1-(2-metilfenil)- 6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il] -4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidina-6-carbalde£do (150 mg) como um sólido amarelo claro.

ESI de massa (+) 445 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.08-3.17 (1H, m) , 3.23-3.31 (1H, m) , 3.53-3.62 (1H, m) , 4.24 (2H, dd, J=8.9, 13.1 Hz), 4.49 (2H, dd, J=4 . 8, 13.1 Hz), 5.91 (1H, s) , 6.81 (1H, d, J=IO.1 Hz), 7.02 (1H, d, J=IO-I Hz), 7.13-7.19 (2H, m) , 7.31-7.41 (4H, m) , 7.46-7.53 (3H, m) , 8.95 (1H, s) Exemplo 117

Uma solução de oxima de 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2- metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il]- 4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a] pirimidina-6-carbaldeído (45 mg) em ácido fórmico (1 mL) foi agitada em refluxo por 1 dia.Adicionou-se água (2 0 mL) na mistura reagente e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de Na2CO3 a 5% e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel flasheada (gradiente de eluição: MeOH/clorofórmio = 0/1 a 1/19) seguido por cristalização de um solvente misto de éter dietílico e diclorometano para dar 2- (4-fluorofenil)-3- [1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il]-4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidina-6-carbonitrila (20 mg) como um sólido amarelo claro.

ESI de massa (+) 427 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.39 (1H, quint, J=5.2 Hz), 4.59-4.67 (2H, m), 4.41 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.43 (4H, m), 7.46-7.53 (2H, m) Exemplo 118

Submeteu-se a refluxo por 12 horas uma mistura de 6- [2-20 (4-fluorofenil)-6-(iodo metil)-4 , 5 , 6 , 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona (1,43 g) e NaOMe (612 mg) in MeOH (14,3 mL) . Após remoção de solvente, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com ácido cítrico a 5%, e seca em MgSO4. Após 25 remoção de solvente, obteve-se 6-[2- (4-fluorofenil)-6-metileno-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (1,0 g) como um sólido amorfo amarelo. ESI de massa (+) 414 (M+l) 1H-NMR(CDCl3) δ 2.22 (3H, s) , 3.90 (2H, s) , 4.80 (2H, s) , 5.28 (1H, s) , 5.33 (1H, s) , 5.97 (1H, s) , 6.82 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.14-7.20 (2H, m) , 7.31-7.40 (4H, m), 7.50-7.56 (2H, m). Exemplo 119

35 Uma mistura de 6- [2- (4-fluorofenil)-6-metileno-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona (100 mg) , 10% de paládio em carbono(2 6 mg), e MeOH (1 mL) foi agitada por 5 h em gás H2 até completar a reação. A mistura foi filtrada através de coxim Celite® e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 1% de MeOH em CHCl3) para dar 6-[2-(4-fluorofenil)-6-metil-4,5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2 -(2 -metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (43,8 mg).

ESI de massa (+) 438 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, d), 2.08 (3H, s), 2.21 (1H,brs) , 2.88 (1H, t) , 3.27 (1H, m) , 3.63 (1H, dd) , 4.12 (1H, dd) , 6.92 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.23 (2H, t), 7.34 (4H, m) , 7.47 (2H, dd) .

Exemplo 120

Uma mistura de 6-[2- (4-fluorofenil)-6-metileno-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H)-ona (150 mg), OsO4 (46 mg), N-óxido de metil morfolina (55,3 mg), H2O (0,6 mL) , acetona (0,6 mL) , e MeCN (0,6 mL) foi agitada por 3 semanas e depois filtrada através de coxim Celite®. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para dar 6 - [2 - (4 - f luorof enil) - 6 -(hidroximetil)pirazol[1, 5-a]pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (37.0 mg). ESI de massa (+) 450 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 2.14 (3H, s) , 4.83 (2H, s) , 7.04 (2H, t) , 7.14 (3H, m) , 7.30 (2H, m) , 7.70 (2H, dd) , 7.92 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.71 (1H, s)

Exemplo 121

Uma mistura de 6-[2 ' -(4-fluorofenil)-4 ' , 5 ' - díidroespiro [1, 3-dioxolano-2 ,6' -pirazol [1,5-a] pirimidin] -3'-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg) e solução de HCl conc. (10 mL) foi agitada a 80°C de um dia para outro. Adicionou-se água (40 mL) e AcOEt (60 mL) na solução, e a solução bifásica foi alcalinizada com Na2CO3. Removeu-se a camada aquosa, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL, 2 vezes) e salmoura (20 mL) . A camadaorgânica foi seca em MgSO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -4, 5-diidropirazol[1,5-a]pirimidin-6(7H)-ona (453 mg) como um óleo amarelo.

ESI de massa (-) 414 (M-I)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s) , 3.97 (1H, s) , 4.74 (1H, s), 6.08 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.18 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=8 . 7 Hz), 7.32-7.42 (4H, m) , 7.51 (2H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz)

Exemplo 122

À solução de 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-il]-4, 5-diidropirazol [1,5-a]pirimidin-6 (7H) -ona (453 mg) em EtOH (5 mL) adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (94,7 mg) em água (0,35 mL), e por 1,5 h agitou-se a solução em temperatura ambiente. À solução se adicionou CHCl3 (50 mL), e a suspensão foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (30 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4 anidro, e filtrada. Concentrou-se o filtrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de s£lica-gel flasheada (gradiente de eluição: AcOEt/hexano = 0/1 a 1/0) para dar oxima de 2 - (4-fluorofenil)-3 - [1 - (2 -metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il]-4,5-diidropirazol [1,5-a] pirimidin-6(7H)-ona (122 mg, razão de isômeros geométricos = 1:3) como um sólido marrom.

ESI de massa (+) 431 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s) , 4.00 (2H, d, J=2 . 0 Hz), 4.28 (0.6H, d, 2.0 Hz), 4.79 (0.6H, s) , 5.04 (2H, s), 5.98 (2H, brs), 6.84 (0.3H, d, J=IO.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=IO.0 Hz), 7.03 (0.3H, d, J=IO . 0 Hz), 7.04 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.16 (0.6H, dd, J=8.5 Hz, J=8.5 Hz), 7.17 (2H, dd, J=8 .5 Hz, J=8.5 Hz), 7.32-7.42 (4H, m) , 7.51 (2H, dd, J=9. 0 Hz, J=5.5 Hz), 7.51 (0.6H, dd, J=9 . 0 Hz, J=5.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.97 (0.3H, s)Exemplo 123

A uma solução de 6-[(5S)-5- ({[terciobutil(difenil) silil]oxi}metil)-2-(4-fluorofenil) -4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona (450 mg) em THF (4,5 mL) adicionou-se uma solução IM de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,67 mL) em temperatura ambiente. Após agitação por 30 min, repartiu-se a mistura entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna de SiO2 (eluente: 2-5% de MeOH em CHCI3) . Cristalizou-se o óleo obtido de i-PrOH/hexano para dar 6-[ (5S)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-4, 5, 6, 7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (269 mg) . ESI de massa(+) 454 (M+Na)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.75-1.84 (1H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.26-3.33 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.48-3.52 (1H, m), 4.00-4.11 (2H, m) , 4.89 (1H, t, 5 Hz), 6.11 (1H,brs), 6.92 (1H, d, J=IO Hz), 7.03 (1H, d, J=10 Hz), 7.26 (2H, t, J= 9 Hz), 7.31-7.37 (4H, m), 7.49 (2H, dd, J=9Hz, 5 Hz)

Exemplo 124

A uma solução de 6-[(5R)-5- ({ [terciobutil(difenil) silil] oxijmetil)-2-(4-fluorofenil) -4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il] -2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (450 mg) em THF (4,5 mL) se adicionou uma solução 1 M fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,67 mL) em temperatura ambiente. Após agitação por 30 min, repartiu-se a mistura entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna de SiO2 (eluente: 2-5% de MeOH em CHCI3) . Cristalizou-se o óleo obtido de i-PrOH/hexano para dar 6-[(5R)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (269 mg).ESI de massa (+) 454 (M+Na)

1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.71-1.84 (1H, m) , 2.05-2.09 (1H, m) , 2.11 (3H, s) , 3.26-3.33 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.48-3.52 (1H, m) , 3.98-4.14 (2H, m) , 4.89 (1H, t, 5 Hz), 6.11 (1H, brs), 6.92 (1H, d, J=IO Hz), 7.03 (1H, d, J=IO Hz), 7.26 (2H, t, J=9 Hz), 7.31-7.37 (4H, m) , 7.49 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz)

Exemplo 125

(I) A uma solução de Ν,Ν-bis-trimetil-silil-amida de lítio (1,55 mL, solução 1 M em THF) em THF (5 mL) seadicionou lentamente uma mistura de 6- [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg) e THF (10 mL) abaixo de -6 0°C em banho de gelo seco/acetona, e toda a mistura foi agitada a -78°C por 30 min. Adicionou-se ciano-carboniloxi-etano (154 mg) na mistura, e toda ela foi agitada a -78°C por 3 h e depois em temperatura ambiente por 6,5 h. A mistura reagente foi diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 0 mL) e extraída com AcOEt (50 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura (30 mL) , secada em MgSO4 e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: CHCl3-MeOH) para dar 3 -(4-fluorofenil)-2 - [1-(2 -metilfenil) -6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il]-3-oxopropanoato de etila (254 mg) como um óleo amarelo claro.

ESI de massa (-) 393 (M-I)

(II) Uma mistura de 3-(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il] -3-oxo propanoato de etila obtido acima em (I) (196 mg), mono cloridrato de hidrazina (40,0 mg) e DMF (4 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 5h. A mistura reagente foi diluída com AcOEt (3 0 mL) , e lavada com H2O (20 mL, 3 vezes) e salmoura (20 mL). Coletou-se um sólido separado em camada orgânica para dar 6-[3-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-lH-pirazol-4-il] -2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona (19,5 mg) como um pó incolor.

ESI de massa (+) 385 (M+Na)(III) A uma mistura de 6-[3-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-IH-pirazol-4il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona obtido acima em (II) (100 mg) e DMF (35 mL) adicionaram-se K2CO3 (152 mg) e 1,2-dibromoetano (52,3 mg) em temperatura ambiente, e agitou-se toda a mistura a 50°C por 8 h. Diluiu-se a mistura com AcOEt (300 mL) . Toda a mistura foi lavada com H2O (150 mL, 3 vezes) e salmoura (50 mL) , a camada orgânica foi secada em MgSO4 e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: CHCl3-MeOH) para dar 6 -[6-(4-fluorofenil)-2,3 -diidropirazol [5,1-b] [1,3]oxazol-7-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (45 mg) como um sólido amorfo amarelo claro.

ESI de massa (+) 411 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.02 (3H, s) , 4.39 (2H, t, J=8 Hz), 5.20 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.12-7.19 (2H, m) , 7.22-7.38 (5H, m) , 7.52-7.59 (2H, m)

Exemplo 126

Obteve-se 6-[2-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-pirazol [5,1-b] [1,3]oxazin-3-il]-2-(2-metilfenil)piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 125.

ESI de massa (+) 425 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 2.13 (3H, s) , 2.36 (2H, m) , 4.26 (2H, t) , 4.42 (2H, t) , 6.99 (3H, m) , 7.30 (5H, m) , 7.52 (2H, m)

Exemplo 127

Obteve-se 6- [2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirazol [5,1-b] [1,3]oxazepin-3-il]-2 -(2-metilfenil)piridazin-3 (2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do

Exemplo 125.

ESI de massa (+) 439 (M+Na)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.82-1.90 (2H, m) , 1.99-2.08 (5H, m) , 4.17-4.29 (4H, m) , 7.09-7.21 (4H, m) , 7.24-7.36 (3H, m) , 7.48-7.56 (3H, m)

Exemplo 128

A uma solução de 2-(2-metilfenil)-6-(2-fenil pirazol[l,5-a]pirazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (200 mg) em THF (2 mL)e EtOH (1 mL) se adicionou uma solução de NaBH4 em H2O (0,2 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h com agitação, aqueceu-se a mistura a 50°C por 10 min, depois se temperou por adição de HCl INe ajustou-se o pH em 3.

Agitou-se toda a mistura por 15 min, alcalinizou-se a mesma com NaHCO3 aquoso saturado e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em cromatograf ia em coluna de SiO2 (eluente: 5% MeOH em CHCl3). O óleo obtido foi tratado com HCl 4 N, concentrado e triturado com EtOAc para dar cloridrato de 2- (2-metilfenil)-6-(2-fenil-4, 5,6, 7-tetraidropirazol [1,5-a] pirazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (137 mg) como um pó.

ESI de massa (+) 384 (M+l)

1H-NMR (DMS0-de) δ 2 . 14 (3H, s) , 3.63-3.74 (2H, m) , 4.35-4.48 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.26-7.58 (10H, m) , 9.61-9.76 (2H, m) .

Exemplo 129

A uma suspensão de cloridrato de 2 -(2-metilfenil)-6-(2 -f enil -4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (95,0 mg) em CH2Cl2 (1,9 mL) adicionaram-se anidrido acético (0,032 mL) e N-etil-N,N-diisopropilamina (0,118 mL), sucessivamente. Após agitação por 2 h, a mistura foi concentrada a vácuo e repartida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de SiO2 (eluente: 5% de MeOH em CHCl3) e triturada com éter diisopropíIico para dar 6-(5-acetil-2-fenil-4,5,6,7 -tetraidropirazol [1, 5-a] pirazin-3-il)-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (59 mg) como pó. ESI de massa (+) 448 (M+Na)

1H-NMR (DMSO-dg) δ 2.02-2.21 (6H, m) , 3.90-3.99 (2H, m) , 35 4.11-4.32 (2H, m) , 4.68-4.82 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.11-7.17 (1H, m) , 7.25-7.56 (9H, m)

Exemplo 130A uma solução de cloridrato de 2 -(2-metilfenil)-6-(2 -fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (80,0 mg) e acetona (0,046 mL) em CH2Cl2 (1,6 mL) adicionou-se NaBH(OAc)3 (88,4 mg) em temperatura ambiente. Após 14 h com agitação, a mistura foi temperada com HCl IN (1 mL) e repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seco em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de SiO2 (eluente: 5% de MeOH em CHCl3) . 0 óleo obtido foi triturado com éter diisopropílico para dar 6 -(5-isopropil-2-fenil-4,5,6,7 -tetraidropirazol [1,5-a]pirazin-3-il)-2- (2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona (67 mg) como pó. ESI de massa (+) 426 (M+l)

1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.02 (6H, d, J=6. 9 Hz), 2.11 (3H, s) , 2.88 (1H, q, J=6.9 Hz), 2.95 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.73 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.31-7.51 (9H, m) .

Exemplo 131

A uma suspensão de NaH (88 mg, 55% em óleo) em THF (4 mL) adicionou-se uma solução de dietil-fosfono acetato de etila em THF (2 mL) a 0°C, e agitou-se a solução na mesma temperatura por 30 minutes. À solução adicionou-se uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil)-6-oxo-1, 6-diidropiridazin-3-il] -4 , 5-diidropirazol [1,5-a] pirimidin-6(7H)-ona (691 mg) em THF (2 mL) a 0°C, agitou-se a solução na mesma temperatura por 1 hora. À mistura reagente adicionou-se solução aquosa saturada de NH4Cl (5 mL) , e a solução foi extraída com CH2Cl2 (10 mL, 2 vezes). Combinaram-se os extratos, e a solução foi lavada sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (10 mL, 2 vezes), solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel flasheada (gradiente eluição:AcOEt/hexano = 0/1 a 1/0) para dar {2-(4-fluorofenil)-3-[1-(2-metilfenil) -6-oxo-l, 6-diidropiridazin-3-il]-4,5-diidropirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}acetato de etila (311 mg) como um sólido amarelo claro.

ESI de massa (+) 486 (M+l)

1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.22 (3H, s) , 3.07 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.14 (2H, s), 5.73 (1H, brs) , 6.81 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.82 (1H, s) , 7.00 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J=8.5 Hzi J=8.5 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.50 (2H, dd, J=5.5 Hz, J=8.5 Hz)

Exemplo 132

Obteve-se 6-[2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 60.

ESI de massa (+) 430 (M+l)

1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03 (6H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.95 (2H, s) , 3.76 (2H, s) , 6.09 (1H, br), 6.93 (1H, d, J=IO Hz), 7.11 (1H, d, J=IO Hz), 7.23 (2H, t, J=9 Hz), 7.32-7.38 (4H, m), 7.49 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz)

Os compostos da presente invenção estão relacionados nas tabelas seguintes.<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>

Aplicabilidade industrial Como mencionado acima, a presente invenção pode prover um novo composto derivado de piridazinona e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto como um ingrediente ativo e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto derivado de piridazinona é útil como um ingrediente ativo de um agente terapêutico ou profilático para várias doenças tais como dor, artrite reumatóide, outras condições associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, psoríase, etc. Este pedido baseia-se no pedido de patente n° 60/712.825, que foi depositado nos Estados Unidos em 1 de setembro de 2005, e os conteúdos do qual aqui se incorporam por 15 referência.

Claims

1. Composto derivado de piridazinona, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (I) :<formula>formula see original document page 133</formula>na qual R1 é hidrogênio, grupo consistindo de substituído ou nãoselecionado do alquila inferior substituído e arila substituído ou não substituído; R" e selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído e heteroarila substituído ou não substituído; R3 é alquila inferior; ρ é 0, 1 ou --2; e cada R4 e R5 são hidrogênio ou se unem para formar uma ligação; R6 e R7 se unem para formar um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 133</formula>na qual R8 é hidrogênio, X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alcanoila inferior substituído ou não substituído ou alquila inferior substituído ou não substituído; ou R8 e R9 podem se unir para formar umaligação; cada m e η são 0, 1 ou 2; cada R e R selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi, alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído e aciloxi substituído ou não substituído; cada R11, R13 e R14 sãoselecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído; R10 e R11 ou R12 e R13 podem se unir para formar oxo, hidroxiimino, alquileno inferior substituído ou não substituído no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos, ou alquilideno inferior substituído ou não substituído; R9 e R10 podem se unir para formar alquileno inferior ou uma ligação; R11 e R13 ou R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação; contanto que quando η= 1 e R10, R11, R12, R13 e R14 forem simultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto derivado de piridazinona, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio ou arila substituído ou não substituído; R2 ser arila substituído ou não substituído; ρ ser 0; cada R4 e R5 serem hidrogênio ou se unirem para formar uma ligação; e R6 e R7 se unirem para formar um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 134</formula>na qual R8 é hidrogênio; X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alcanoila inferior substituído ou não substituído ou alquila inferior substituído ou não substituído; ou R8 e R9 podem se unir para formar uma ligação; cada m e η são 0, 1 ou 2; cada R10 e R12 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, formila, ciano, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou nãosubstituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi, alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído e aciloxi substituído ou não substituído; cada R11, R13 e R14 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio e alguila inferior substituído ou não substituído; R10 e R11 ou R12 e R13 podem se unir para formar oxo, hidroxiimino, alquileno inferior substituído ou não substituído no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por heteroátomos, ou alquilideno inferior substituído ou não substituído; R9 e R10 podem se unir para formar alquileno inferior ou uma ligação; R11 e R13 ou R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação, contanto que quando η= 1 e R10, R11, R12, R13 e R14 forem simultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto derivado de piridazinona, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio ou arila de Ce-14 opcionalmente substituído por alquila de Ci_6 ou alquilamino-sulf onila de Ci-β; R2 ser arila de Cô-u opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila de Ci_6 e alcoxi de Ci-β; ρ ser 0; cada R4 e R5 serem hidrogênio ou se unirem para formar uma ligação; e R6 e R7 se unirem para formar um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 135</formula>na qual R8 é hidrogênio; X é oxigênio ou N-R9, na qual R9 é hidrogênio, alquila de Ci-6, opcionalmente substituído por carboxi, hidroxi, alcoxicarbonila de Ci_6, morfolino, morfolino-carbonila ou alquil-sulfoniloxi de Ci-6 oualcanoila de C2-7; ou R8 e R9 se unem para formar uma ligação; cada m e η são 0, 1 ou 2; R10 é hidrogênio ou alquila de Ci_6 opcionalmente substituído por (arila de C6-i4)alcoxi de Ci_6, di (arila de C6-i4) alquil-sililoxi ou hidroxi; R11 é hidrogênio ou alquila de Ci_6; R12 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio; halogênio; hidroxi; carboxi; formila; ciano; alquila de Ci_6 opcionalmente substituído por hidroxi, hidroxiimino, halogênio, alcoxi de Ci_6, alcanoiloxi de Cx_7, amino, mono ou di (alquilamino de C1-6) (na qual um ou ambos os ditos alquila de C1-6 são opcionalmente substituídos por hidroxi, arila de C6-i4 ou (cicloalquila de C3_6) carbonila, alquilureido de C1-6, morfolino, ou amino cíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por hidroxi, alquila de C1-6 ou di (alquilamino de C!-6) ; mono ou di (alquilamino de Ci _6; amino cíclico de 4 a 6 membros; alcoxi de Ci-6 opcionalmente substituído por arila de C6-i4; carbamoila opcionalmente substituído por cicloalquila de C3-6 ou hidroxi (alquila de Ci-6) ; (alcoxi de Ci_6) carbonila; e (alcoxi de Ci_6) carboniloxi; R13 é hidrogênio, ou alquila de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcanoiloxi de C1-7; R14 é hidrogênio; R10 e R11 podem se unir para formar alquileno de C2-6 no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos com heteroátomos, os quais são opcionalmente substituídos por (arila de C6-14) alcoxicarbonila de C1-6 ou alcanoila de C1-7) ; R12 e R13 podem se unir para formar alquileno de C2-6 no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos com heteroátomos, os quais são opcionalmente substituídos por alquila de C1-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ou alcanoila de Ci_7 opcionalmente substituído por alcoxi de Ci_6; alquilideno de Ci_6 opcionalmente substituído por hidroxi; oxo; ou hidroxiimino; R9 e R10 podem se unir para formar alquilideno de C2-6-ou uma ligação; R11 e R13 podem se unir para formar uma ligação; R13 e R14 podem se unir para formar uma ligação; contanto que quando η= 1 e R10, R11,R12, R13 e R14 forem simultaneamente hidrogênio, R9 será alquila inferior substituído ou não substituído ou alcanoila inferior substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto derivado de piridazinona, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio, alquila inferior substituído ou não substituído e arila substituído ou não substituído; R2 ser selecionado do grupo consistindo de arila substituído ou não substituído e tienila substituído ou não substituído; R3 ser alquila inferior; ρ ser 0, 1 ou 2; R4 e R5 se unirem para formar uma ligação; e R6 e R7 se unirem para formar um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 137</formula>na qual R15 é selecionado do grupo consistindo de hidroxi, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alcoxi inferior substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído; R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxi, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, amino cíclico saturado, alcoxi inferior substituído ou não substituído, carbamoila substituído ou não substituído, carboxi e alcoxicarbonila inferior substituído ou não substituído; R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio e alquila inferior substituído ou não substituído; ou R16 e R17 se unem para formaralquileno inferior ou alquilideno inferior; R e hidrogênio ou alquila inferior substituído ou nãosubstituído, contanto que quando tanto R16 como R17 forem simultaneamente hidrogênio, R18 será alquila inferior substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto derivado de piridazinona, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio ou arila substituído ou não substituído; R2 ser arila substituído ou não substituído; R5 se unirem para formar uma ligação; e R6 para formar um grupo da fórmula:ρ ser 0; R e e R7 se unirem<formula>formula see original document page 138</formula>na qual R15 é alquila inferior substituído ou não substituído; R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxi, alquila inferior substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído e amino cíclico saturado; R17 é hidrogênio; R18 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio ou alquila inferior substituído ou não substituído, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto derivado de piridazinona, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e arila de C6-14 opcionalmente substituído por alquila de C1-6 ou alquilamino-sulfonila de C1-6; R2 ser arila de C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila de C1^ e alcoxi de C1-6; ρ ser 0; R4 e R5 se unirem para formar uma ligação; e R6 e R7 se unirem para formar um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 139</formula>na qual R15 é mono ou di (alquilamino de Ci-6) (alquila de Ci-6) ou hidroxi (alquila de Ci_6) ; R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio; hidroxi; alquila de Ci_6 opcionalmente substituído por hidroxi, halogênio, metilamino, dimetilamino, (2-hidroxietil)metilamino, morfolino ou 4-(dimetilamino)-1-piperidinila; mono ou di (alquilamino de Ci-6) ; R17 é hidrogênio; R18 é hidrogênio ou alquila de Ci-6 opcionalmente substituído por carboxi,hidroxi, (alcoxi de Ci-ê) carbonila, morfolino, morfolino carbonila ou (alquila de Ci-ô) sulfoniloxi; e R19 é alquila de Ci-6 opcionalmente substituído por carboxi, hidroxi, (alquila de Ci_6) carbonila, morfolino, morfolino carbonila, ou (alquila de Ci_6) sulf oniloxi, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto conforme definido pela reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo misturado com um transportador farmaceuticamenteaceitável.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras condições associadascom inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal e psoríase.

9. Método para prevenir ou tratar uma doença, selecionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras condições associadas com inflamação, doença de Crohn,doença inflamatória intestinal e psoríase, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidadeeficaz do composto conforme definido pela reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo num mamífero necessitando do mesmo.

10. Uso de um composto derivado de piridazinona, conforme definido pela reivindicação 1, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras condições associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal e psoríase.

11. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6—{2-(2,4-difluoro fenil)-6-[(dimetilamino)metil]-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il}-2-(2-metil fenil)-3(2H)-piridazinona.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6- [2-(4-fluorofenil)-6- (hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol' [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) -3(2H)-piridazinona.

13. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6-[-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4 , 5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) -3(2H)-piridazinona.

14. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6-[2-(2,4-difluoro fenil)-6-(hidroxi metil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metil fenil)-3(2H)-piridazinona.

15. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6- [2'-(4-fluorofenil)- 2,3,4',5,5',6-hexaidroespiro [piran-4,6'-pirazol[1,5-a]pirimidin-3'-il]-2-(2-metilfenil)-piridazin-3(2H)-ona.

16. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6-[2'-(4-fluorofenil)-4' , 5' -diidroespiro[1,3-dioxolano-2,6'-pirazol[1,5-a]pirimidin]-3'-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona

17. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido porβ-[(6R)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4,5,6,7-tetraidropirazol [1, 5-a]pirimidin-3-il]-2- (2-metilfenil)piridazin-3(2H)-ona

18. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6- [ (5S)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1, 5-a] pirimidin-3-il]-2-(2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona.

19. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6-[(5R)-2-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metil fenil)piridazin-3(2H)-ona.

20. Composto, caracterizado pelo fato de ser definido por 6-[2-(4-fluorofenil)-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il]-2-(2-metilfenil) piridazin-3(2H)-ona.