JP2009507758A - 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1は、水素などから選択され;R2は、置換または無置換のアリールなどから選択され;R3は、水素などであり;pは、0、1又は2であり;R4及びR5は、それぞれ水素などであり;R6及びR7は、一緒になって、式:
[式中、R8は、水素であり;Xは、酸素などから選択され;R10は、水素などから選択され;R11は、水素などから選択され;R12は、水素などから選択され;R13は、水素などから選択され;R14は、水素などから選択され;m及びnは、それぞれ0、1、若しくは2である]の基を形成する]で示されるピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩。これは、医薬として有用である。
Description
本発明は、医薬として有用な、ピリダジノン誘導体化合物及びその塩に関する。
関節リウマチ(RA)は、主として関節滑膜(arthrosynovia)で原因となる、全身性の炎症性疾患である。今日、メトトレキサート(MTX)が、疾患修飾性抗リウマチ剤(DMARD)として一般に用いられているが、炎症反応又は破壊性関節炎に対する有効性は十分ではない。一方、サイトカイン(TNF、IL−1、IL−6)を標的とした生物学は、近年そのRAに対する有効性を明らかにしており、またRAの発現におけるこれらのサイトカインの重要性を証明している。特に、モノクローナルTNF抗体、レミケード及び可溶性TNF受容体融合タンパク質、エンブレルは、TNF機能を阻害し、炎症反応のみならず破壊性関節炎に対する前例のない有効性のために注目に値する。
本発明は、医薬として有用である、ピリダジノン誘導体化合物及びその医薬上許容される塩;活性成分として上述のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物;医薬として上述のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩の使用;治療目的での上述のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩の使用方法であって、上述のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、方法に関する。
それらは、鎮痛剤、特に抗RA剤、疼痛及び炎症に関連する他の状態に対する薬剤、クローン病に対する薬剤、炎症性腸疾患に対する薬剤、乾癬に対する薬剤などとして有用である。
R1は、水素、置換または無置換の低級アルキル及び置換または無置換のアリールからなる群から選択され;
R2は、置換または無置換のアリール及び置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、低級アルキルであり;
pは、0、1又は2であり;かつ
R4及びR5は、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;
R6及びR7は、一緒になって、式
R8は、水素であり、
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、置換または無置換の低級アルカノイル又は置換または無置換の低級アルキルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって結合を形成してもよく;
m及びnは、それぞれ、0、1又は2であり;
R10及びR12は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル及び置換または無置換のアシルオキシからなる群から選択され;
R11、R13及びR14は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換の低級アルキル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R10及びR11或いはR12及びR13は、一緒になって、オキソ、ヒドロキシイミノ、置換または無置換の低級アルキレン(1つ以上の炭素がヘテロ原子で置換されていてもよい)、又は置換または無置換の低級アルキリデンを形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、低級アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13或いはR13及びR14は、一緒になって結合を形成していてもよい;
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する]で示されるピリダジノン誘導体化合物(以下、単に化合物(I)とも称する)又はその医薬上許容される塩である。
R1が、水素又は置換または無置換のアリールであり;
R2が、置換または無置換のアリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式:
R8は、水素であり;
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、置換または無置換の低級アルカノイル又は置換または無置換の低級アルキルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって結合を形成してもよく;
m及びnは、それぞれ、0、1又は2であり;
R10及びR12は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル及び置換または無置換のアシルオキシからなる群から選択され;
R11、R13及びR14は、それぞれ、水素、ハロゲン及び置換または無置換の低級アルキルからなる群から選択され;
R10及びR11或いはR12及びR13は、一緒になって、オキソ、ヒドロキシイミノ、置換または無置換の低級アルキレン(1つ以上の炭素がヘテロ原子で置換されていてもよい)、又は置換または無置換の低級アルキリデンを形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、低級アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13或いはR13及びR14は、一緒になって、結合を形成していてもよい
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する]で示される化合物(I)又はその医薬上許容される塩で表すことができる。
R1が、水素又は(C1−6)アルキル若しくは(C1−6)アルキルアミノスルホニルで置換されていてもよい(C6−14)アリールであり;
R2が、ハロゲン、(C1−6)アルキル及び(C1−6)アルコキシから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい(C6−14)アリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R8は、水素であり;
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル若しくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル、又は(C2−7)アルカノイルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって結合を形成し;
m及びnは、それぞれ0、1又は2であり;
R10は、水素、又は(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ、ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ若しくはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルであり;
R11は、水素又は(C1−6)アルキルであり;
R12は、
水素;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
ホルミル;
シアノ;
ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、(C1−6)アルコキシ、(C1−7)アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ(前述の(C1−6)アルキルの一つ若しくは両方が、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C6−14)アリール又は(C3−6)シクロアルキル−カルボニルで置換されていてもよい)、(C1−6)アルキルウレイド、モルホリノ、又は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル若しくはジ(C1−6)アルキルアミノで置換されていてもよい4乃至6員の環状アミノで置換されていてもよい(C1−6)アルキル;
モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ;
4乃至6員の環状アミノ;
(C6−14)アリールで置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(C3−6)シクロアルキル若しくはヒドロキシ(C1−6)アルキルで置換されていてもよいカルバモイル;
(C1−6)アルコキシ−カルボニル;及び
(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ
からなる群から選択され;
R13は、水素、又はヒドロキシ若しくは(C1−7)アルカノイルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルであり;
R14は、水素であり;
R10及びR11は、一緒になって、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい(C2−6)アルキレン(これは、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシカルボニル又は(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい)を形成していてもよく;
R12及びR13は、一緒になって、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいC2−6アルキレン(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル、若しくはC1−6アルコキシで置換されていてもよい(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい);
ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキリデン;
オキソ;又は
ヒドロキシイミノ
を形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、(C2−6)アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13は、一緒になって結合を形成してもよく;又は
R13及びR14は、一緒になって結合を形成していてもよい;
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する]又はその医薬上許容される塩で表すことができる。
本発明の化合物(I)及びその塩は、以下の工程で調製することができる。
R12’は、R12と同様であり;
R12aは、(C1−6)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)であり;かつ
Halは、ハロゲン原子(例、ブロモ、クロロ、ヨード)である。
出発化合物は、例えば本明細書中の調製例に示された手順又はそれと同様の方法により調製することができる。
化合物(I)の全ての溶媒和物の形態(例、水和物、エタノール和物など)、化合物(I)の全ての立体異性体(例、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物など)及び化合物(I)の結晶形態も、本発明の範囲に包含されることに留意すべきである。
生物学的研究に適した、化合物(I)の放射性標識誘導体も、本発明の範囲に包含されることに留意すべきである。
すべての出発物質及び製造化合物は、塩であってよい。上記工程の化合物は、常法により塩に変換することができる。
式(I)中、R1は、水素、置換または無置換の低級アルキル及び置換または無置換のアリールからなる群から選択される。
R1における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどといった、直鎖若しくは分岐鎖の(C1−6)アルキルが挙げられる。好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルなどであり得る。
R1における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C5−8)シクロアルキル、(C5−8)シクロアルキル、ニトロ、ニトロ(C5−8)シクロアルキル、アミド、アミド(C5−8)シクロアルキル、スルホンアミド、スルホンアミド(C5−8)シクロアルキル、ウレイド、ウレイド(C5−8)シクロアルキルなどが挙げられる。置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R1における「置換または無置換のアリール」の「アリール」の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルなどといった(C6−14)アリールが挙げられ、好ましいものは、(C6−10)アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
R1における「置換アリール」の置換基の例としては、低級アルキル[例、(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)など]、(低級)アルキルアミノスルホニル[例、(C1−4)アルキルアミノスルホニル(例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、tert−ブチルアミノスルホニルなど)など]、アリールオキシ(例、(C6−14)アリールオキシなど)、ハロ(低級)アルキル(例、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど)、ヒドロキシ(低級)アルキル(例、ヒドロキシ(C1−4)アルキルなど)、低級アルカノイル(例、(C1−4)アルキル−カルボニルなど)、ハロゲン(例、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど)、低級アルコキシ(例、(C1−4)アルコキシなど)、カルボキシ、低級アルコキシカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルなどが挙げられる。置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R1の適切な例としては、水素、メチルフェニル、(tert−ブチルアミノ)スルホニルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニルなどが挙げられる。
式(I)中、R2は、置換または無置換のアリール及び置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
R2における「置換または無置換のアリール」の「アリール」の例としては、上記R1において例示されたものと同様のアリールが挙げられ、好ましいものは、(C6−10)アリールであり得、より好ましいものは、フェニルなどであり得る。
R2における「置換アリール」の置換基の例としては、ハロゲン(例、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど)、低級アルキル[例、(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)など]、低級アルコキシ[例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど)など]、ハロ(低級)アルキル(例、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなど)、ヒドロキシ(低級)アルキルなどが挙げられる。置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R2における「置換または無置換のヘテロアリール」の「ヘテロアリール」の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルなどといった5乃至14員のヘテロアリールが挙げられる。好ましいものは、5又は6員のヘテロアリールであり得、より好ましいものは、チエニルなどであり得る。
R2における「置換ヘテロアリール」の置換基の例としては、R2における「置換アリール」で上記に例示された置換基と同様の置換基が挙げられる。置換基の数は、1つ、2つ又はそれ以上であってよい。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R2の適切な例としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、メチル(フルオロ)フェニルなどが挙げられる。
式(I)中、R3は、低級アルキルである。
R3における「低級アルキル」の例としては、上記のR1において例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得る。
R3の適切な例としては、メチル、エチルなどが挙げられる。
式(I)中、pは、0、1又は2である。
pの適切な例としては、0である。
式(I)中、R4及びR5は、それぞれ、水素であるか、又は一緒になって結合を形成する。
式(I)中、R6及びR7は、一緒になって、式;
R8は、水素である。
Xは、酸素又はN−R9(式中、R9は、水素、置換または無置換の低級アルカノイル、又は置換または無置換の低級アルキルである)である。
R9における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1において例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられる。
R9における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、下記R18及びR19における「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものが挙げられ、なかでも好ましくはカルボキシ、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル又は(C1−6)アルキルスルホニルオキシである。
R9における「置換または無置換の低級アルカノイル」の「低級アルカノイル」の例としては、(C2−7)アルカノイル[例、(C1−6)アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなど)など]が挙げられる。
R9における「置換低級アルカノイル」の置換基の例としては、下記のR18及びR19における「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものが挙げられる。
R9の好ましい例としては、水素;カルボキシ、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル又は(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル;(C2−7)アルカノイルなどが挙げられる。
一方で、R8及びR9は、一緒になって、結合を形成していてもよい。
m及びnは、それぞれ、0、1又は2である。
式(I)中、R10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
具体的には、R10は、水素又は置換または無置換の低級アルキルである。
R10における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1において例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−10)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R10における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、:
(1)ヒドロキシ;
(2)アリールアルコキシ[例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどといった(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ];
(3)ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ(例、メチルジフェニルシリルオキシ、tert−ブチルジフェニルシリルオキシなど)
などが挙げられる。
R10の好ましい例としては、水素、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ、ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい、(C1−6)アルキルなどが挙げられる。
R10における「置換または無置換のアミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」の例としては、下記のR12における「置換低級アルキル」の置換基として上記に例示されている、「置換または無置換のアミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」と同様であり得る。
一方で、R9及びR10は、一緒になって、低級アルキレン(例、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどといった(C2−6)アルキレン)を形成していてもよく、好ましくは、プロピレンなどであり得る。
R11における「ハロゲン」の例としては、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
R11における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1に例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、R11における「置換または無置換の低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシカルボニル」の例としては、下記R12における「置換低級アルキル」の置換基(8)として上記に例示されたものが挙げられる。R11における「置換低級アルキル」及び「置換低級アルコキシカルボニル」の置換基の例としては、R1における「置換低級アルキル」の置換基として例示したものが挙げられる。
具体的には、R11は、水素、又は低級アルキルである。
R11における低級アルキルの例としては、上記のR1に例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましくは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
(1)置換または無置換の低級アルキレン[例、(C2−6)アルキレン(例、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど。好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る)];
(2)置換または無置換の低級アルキリデン[例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどといった(C1−6)アルキリデン、好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−2−イリデンなどであり得る];
(3)オキソ、又は
(4)ヒドロキシイミノ
などを形成していてもよい。
(1)アリールアルコキシカルボニル[例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどといった(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシカルボニル];
(2)アシル[例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどといった(C1−7)アルカノイル、ベンゾイルなどといった(C6−14)アシル]
などが挙げられる。
R10及びR11によって形成される「置換または無置換の低級アルキレン」の好ましい例としては、1つ以上の炭素原子が酸素原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい(C2−6)アルキレンが挙げられ、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシカルボニル又は(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい。
R9及びR10によって形成される「低級アルキレン」の例としては、(C2−6)アルキレンが挙げられ、なかでも好ましくは、プロピレンなどである。
上述の式(I)中、R12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニル、置換または無置換のアシルオキシからなる群から選択される。
R12における「ハロゲン」の例としては、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられ、好ましいものは、フルオロなどであり得る。
R12における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、R1において上記で例示したものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R12における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、:
(1)ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ又はトリ(低級)アルキルシリルオキシ;
(2)ハロゲン(例、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど);
(3)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、上記(C1−6)アルキルが、(C6−14)アリール、(C3−8)シクロアルキルカルボニル又はヒドロキシで置換されていてもよい、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロプロパンカルボニルアミノなど)、上記(C1−4)アルキルの1つ又は両方が(C6−14)アリールで置換されていてもよいジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノ、ベンジルメチルアミノ、tert−ブチルベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど)、モノ−(C2−7)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(4)置換または無置換の低級アルコキシ(例、(C1−6)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ネオペンチルオキシなど)、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ(例、ベンジルオキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど);
(5)飽和環状アミノ[例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、および/またはアミノ窒素に加えてオキソ、を有していてもよく、アゼチジニル(例、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ若しくはジ(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などといった置換基を有していてもよい、4、5又は6員の飽和環状アミノ];
(6)置換または無置換のカルバモイル[例、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどといった(C1−4)アルキルカルバモイル)、(C3−8)シクロアルキルカルバモイル(例、シクロプロピルカルバモイルなど)など];
(7)カルボキシ;
(8)低級アルコキシカルボニル[例、(C1−6)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルバモイル、ヘキシルオキシカルバモイルなど)など];
(9)低級アルキルウレイド[例、(C1−6)アルキルウレイド(例、メチルウレイド、エチルウレイドなど)]
(10)低級アシルオキシ[例、(C1−7)アルカノイルオキシ(例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど]などが挙げられる。
置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R12における「置換または無置換のアシルオキシ」の「アシルオキシ」の例としては、上述のR12における「置換低級アルキル」の置換基(10)として上記に例示されたものと同様の低級アシルオキシが挙げられる。
R12における「置換アシルオキシ」の置換基の例としては、R12における「置換低級アルキル」の置換基として例示されたものと同様のものであり得る。
R12の好ましい例としては、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;カルボキシ;ホルミル;シアノ;ヒドロキシシアノ;ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、(C1−6)アルコキシ、(C1−7)アルカノイルオキシ,アミノ、モノ若しくはジ(C1−6)アルキルアミノ(ここで、上記(C1−6)アルキルの1つ又は両方は、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C6−14)アリール又は(C3−6)シクロアルキル−カルボニルで置換されていてもよい)、(C1−6)アルキルウレイド、モルホリノ、(C1−7)アルカノイルオキシ、又は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル若しくはジ(C1−6)アルキルアミノで置換されていてもよい4乃至6員の環状アミノで置換されていてもよい(C1−6)アルキル;モノ若しくはジ(C1−6)アルキルアミノ;4乃至6員の環状アミノ;(C6−14)アリールで置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル若しくはヒドロキシ(C1−6)アルキルで置換されていてもよいカルバモイル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルコキシカルボニルオキシなどが挙げられる。
上述の置換基において、R12の適切な例としては、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、メチル、アミノメチル、tert−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジベンジルアミノメチル、ベンジルメチルアミノメチル、ベンジル(tert−ブチル)アミノメチル、メトキシカルボニルメチル、3−ヒドロキシアゼチニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ヨードメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル、アセチルオキシメチル、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルメチル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルカルバモイルメチル、エチルウレイドメチル、ヒドロキシイミノメチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ベンジルオキシ、ネオペンチルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、カルバモイル、シクロプロピルカルバモイルを包含してよい。
R13における「ハロゲン」及び「置換または無置換の低級アルコキシカルボニル」の例としては、R11において例示されたものと同様のであり得る。
R13における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、R1において上記で例示したものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R13における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、
(1)ヒドロキシ;
(2)ハロゲン(例、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど);
(3)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−7)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(4)置換または無置換の低級アルコキシ[例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど];
(5)低級アルカノイルオキシ[例、(C1−7)アルカノイルオキシ[例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど];などが挙げられる。
置換基の数は、1つ、2つまたはそれ以上である。
置換基の数が2つ以上の場合、置換基は同一又は異なってよい。
R13の適切な例としては、水素、ハロゲン(例、フルオロ、など)、ヒドロキシ、フルオロ、ハロゲン、(C1−6)アルコキシ若しくは(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい(C1−6)アルキル(例、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、メトキシメチル、アセチルオキシメチルなど)が挙げられ、好ましくは、水素、ハロゲン又は、ヒドロキシ若しくは(C1−7)アルカノイルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル(例、ヒドロキシメチル、アセチルオキシメチルなど)などが挙げられる。
R14は、水素、ハロゲン、置換または無置換の低級アルキル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
R14における、「ハロゲン」、「置換または無置換の低級アルキル」及び「置換または無置換の低級アルコキシカルボニル」は、R11において例示されたものと同様のものであり得る。
好ましくは、R14は、水素である。
(1)置換または無置換の低級アルキレン[例、(C2−6)アルキレン(例、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなど。好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る)];
(2)置換または無置換の低級アルキリデン[例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンなどといった(C1−6)アルキリデン。好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−2−イリデンなどであり得る];
(3)オキソ;又は
(4)ヒドロキシイミノ
を形成していてもよい。
(1)R12における「置換または無置換の低級アルキル」の置換基;及び
(2)置換または無置換の低級アルキル[例、置換または無置換の(C1−6)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)であって、置換基の例としては、R12における「置換または無置換の低級アルキル」の置換基が挙げられる。]
が挙げられる。
R12及びR13で形成される「置換または無置換の低級アルキリデン」の適切な例としては、
上述の式(A)中、R15は、ヒドロキシ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、低級の置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
R15における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記のR1において例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R15における「置換低級アルキル」の置換基の例としては:
(1)ヒドロキシ;
(2)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなどといったモノ−(C1−6)アルキルアミノ;ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどといったジ−(C1−4)アルキルアミノ;2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−6)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(3)置換または無置換の低級アルコキシ[例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど];
(4)飽和環状アミノ[例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、および/またはアミノ窒素に加えてオキソ、をさらに有していてもよく、かつアゼチジニル(例、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、オキソピロリジニル(例、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などといった置換基を有していてもよい、4、5又は6員の飽和環状アミノ];
(5)置換または無置換のカルバモイル[例、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどといった(C1−4)アルキルカルバモイル)など]、
(6)カルボキシ、
(7)低級アルコキシカルボニル[例、(C1−6)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル)など]などが挙げられる。
置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R15における、「置換または無置換のアミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」の例としては、R15における「置換低級アルキル」の置換基として上記で例示された、「置換または無置換のアミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」と同様のものであり得る。
R15の適切な例としては、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、モルホリノ、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニルなどが挙げられる。
上述の式(B1)中、R16は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、飽和環状アミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
R16における「ハロゲン」の例としては、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。好ましいものは、フルオロなどであり得る。
R16における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1で例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、メチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R16における「置換低級アルキル」の置換基の例としては:
(1)ヒドロキシ又はトリ(低級)アルキルシリルオキシ;
(2)ハロゲン(例、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど);
(3)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(4)置換または無置換の低級アルコキシ(例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど);
(5)飽和環状アミノ[例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、および/またはアミノ窒素に加えてオキソ、をさらに有していてもよく、アゼチジニル(例、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ若しくはジ(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などといった置換基を有していてもよい4、5又は6員の飽和環状アミノ];
(6)置換または無置換のカルバモイル[例、カルバモイル、(低級)アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどといった(C1−4)アルキルカルバモイル)など];
(7)カルボキシ;
(8)低級アルコキシカルボニル[例、(C1−4)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)など]などが挙げられる。置換基の数は、1つ、2つまたはそれ以上であってもよい。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R16における、「置換または無置換のアミノ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」の例としては、R7における「置換または無置換の低級アルキル」の置換基として例示される、「置換または無置換のアミノ」、「飽和環状アミノ」、「置換または無置換の低級アルコキシ」、「置換または無置換のカルバモイル」及び「低級アルコキシカルボニル」と同様のものであり得る。
R16の適切な例としては、水素、フルオロ、ヒドロキシ、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヨードメチル、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルメチル、ジメチルアミノ、ピペリジノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル、モルホリノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニルなどが挙げられる。
上述の式(B1)中、R17は、水素、ハロゲン、置換または無置換の低級アルキル、カルボキシ及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
R17における「ハロゲン」の例としては、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。好ましいものは、フルオロなどであり得る。
R17における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1で例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものはメチル、エチル、イソプロピルなどであり得る。
R17における「低級アルキル」の置換基の例としては、
(1)ヒドロキシ;
(2)ハロゲン(例、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど);
(3)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(4)置換または無置換の低級アルコキシ[例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど]などが挙げられる。置換基の数は、1つ、2つ若しくはそれ以上であり得る。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R17の適切な例としては、水素、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、フルオロメチル、メトキシメチルなどが挙げられる。
一方で、R16及びR17は、一緒になって、低級アルキレン又は低級アルキリデンを形成する。
R16及びR17における「低級アルキレン」の例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどといった(C2−6)アルキレンが挙げられ、なかでも好ましいものは、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであり得る。
R16及びR17における「低級アルキリデン」の例としては、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシレンなどといった(C1−6)アルキリデンが挙げられ、なかでも好ましいものは、メチリデン、エチリデン、プロパン−2−イリデンなどであり得る。
上述の式(B1)中、R18は、水素又は置換または無置換の低級アルキルである;ただし、R16及びR17の両方が同時に水素であるとき、R18は、置換または無置換の低級アルキルである。
R18における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1で例示されたものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
R18における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、
(1)ヒドロキシ;
(2)カルボキシ;
(3)ハロゲン(クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード);
(4)(低級)アルコキシカルボニル[例、(C1−6)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など];
(5)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など];
(6)置換または無置換の低級アルコキシ[例、(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど)、2−ヒドロキシエチルオキシ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、2−(ジメチルアミノ)エチルオキシなど];
(7)飽和環状アミノ[例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、および/またはアミノ窒素に加えてオキソ、をさらに有していてもよく、アゼチジニル(例、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニル、3−メチルアミノ−1−アゼチジニルなど)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、3−アミノ−1−ピロリジニル、3−メチルアミノ−1−ピロリジニルなど)、モルホリニル(例、モルホリノなど)、4−(低級)アルキル−1−ピペラジニル(例、4−メチル−1−ピペラジニル、4−イソプロピル−1−ピペラジニルなど)、4−(モノ若しくはジ(低級)アルキルアミノ)−1−ピペリジニル(例、4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルなど)、オキソピロリジニル(例、2−オキソ−1−ピロリジニルなど)などといった置換基を有していてもよい、4、5又は6員の飽和環状アミノ];
(8)低級アルキルスルホニルオキシ[例、(C1−6)アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシなど)など];
(9)置換または無置換のアリールスルホニルオキシ(例、p−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど)などが挙げられる。
置換基の数は、1つ、2つまたはそれ以上であってもよい。置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R18の適切な例としては、水素、メチル、エチル、tert−ブトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピルなどが挙げられる。
上述の式(B2)中、R19は、水素又は置換または無置換の低級アルキルである。
R19における「置換または無置換の低級アルキル」の「低級アルキル」の例としては、上記R1で例示したものと同様の低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいものは、(C1−4)アルキルであり得、より好ましいものは、エチル、プロピルなどであり得る。
R19における「置換低級アルキル」の置換基の例としては、
(1)ヒドロキシ;
(2)カルボキシ;
(3)(低級)アルコキシカルボニル[例、(C1−6)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など];
(4)飽和環状アミノ[例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、および/またはアミノ窒素に加えてオキソ、をさらに有していてもよく、さらにアゼチジニル(例、3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル、3−アミノ−1−アゼチジニルなど)、モルホリニル(例、モルホリノなど)などといった置換基を有していてもよい、4、5又は6員の飽和環状アミノ];
(5)(飽和環状アミノ)カルボニル[例、上記の(4)に例示されているような飽和環状アミノがカルボニル基に結合している基(例、モルホリノカルボニルなど)など];
(6)(低級)アルキルスルホニルオキシ[例、(C1−6)アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなど)など];
(7)置換または無置換のアミノ[例、アミノ、モノ若しくはジ(置換または無置換の低級アルキル)アミノ(例、モノ−(C1−6)アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノなど)、ジ−(C1−4)アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、(2−メトキシエチル)メチルアミノなど)、モノ−(C2−5)アルカノイルアミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノなど)、(C3−8)シクロアルキルアミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)など]、
(8)置換または無置換のアリールスルホニルオキシ(例、p−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシなど);
(9)ハロゲン(例、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど)などが挙げられる。
置換基の数は、1つ、2つまたはそれ以上であってもよい。
置換基の数が2つ以上ならば、当該置換基は、同一又は異なっていてもよい。
R19の適切な例としては、メチル、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニルエチル、カルボキシエチル、ヒドロキシプロピル、モルホリノカルボニルエチル、メチルスルホニルオキシプロピル、モルホリニルプロピル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピルなどが挙げられる。
好ましい本発明化合物の具体例は、以下の実施例に例示され得る。
本発明の化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験の結果を以下に示す。
[I]実験方法
加湿培養器(humidified incubator)中、37℃、5%CO2で、ヒト単球性細胞株であるTHP−1細胞を、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)及び10%ウシ胎仔血清(Moregate BioTech.)を加えたRPMI 1640(Sigma R8758)中に維持した。試験化合物の最初の原液を、DMSO中で作製した。すべての細胞、試薬及び試験化合物を培地に希釈した。THP−1細胞(1x105cells/well final)及びリポ多糖(LPS;10μg/mL final;Sigma L−4005,E.coli serotype 055:B5由来)を、試験化合物又は0.1%DMSOビヒクルを含む、96穴ポリプロピレン培養プレート(Sumilon,MS−8196F5;滅菌)に加えた。細胞混合物を加湿培養器中、37℃、5%CO2で20時間培養した。培養上清を採取し、100nM試験化合物の存在下におけるLPS刺激細胞からのTNF−αレベルを、0.1%DMSOの存在下で刺激された対照細胞と比較し算出した。
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(実施例1)
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(実施例2)
6−[1−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(実施例6)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例35)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例37)
6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン二塩酸塩(実施例47)
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(実施例55)
N−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例57)
6−[6,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例85)
6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例98)
6−[1−アセチル−2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例107)
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例123)
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例124)
3−(4−フルオロフェニル)−2−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−3−オキソプロパン酸エチル(実施例125)
6−(5−イソプロピル−2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例130)
表1:100nMでの、THP−1細胞中におけるTNF−α産生の阻害
[I]実験方法
7週齢の雌ルイスラット(Lewis rats)の右後ろ足に、50μLの流動パラフィン中の0.5mgのヒト型結核菌(Difco Laboratories,detroit,mich.)を注射することで関節炎を誘発した(第0日)。正常な未処理のラットをネガティブコントロールとして用いた。第15日目に、左後ろ足の体積及び体重の増加に基づいた薬剤治療のために、動物を無作為に選びグループ化(n≧5)した。試験化合物をビヒクル(0.5%メチルセルロース)中に懸濁し、第15日から第24日まで一日一回経口投与した。左後ろ足の体積をラット用のプレチモメーター(plethymometer)(MK−550;室町機械株式会社、東京、日本)を用いて水置換法で第25日目に測定した。
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(実施例3)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(実施例18)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例37)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−2,3,4’,5,5’,6−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例63)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例86)
6−[(6R)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例100)
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例123)
6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例124)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例132)
表2:アジュバント誘発性の関節炎ラットにおける後足の腫れの阻害
哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなど、特に、ヒト)に該組成物を適用するためには、静脈内、筋肉内、肺若しくは経口投与、又は吸入で該組成物を適用することが好ましい。化合物(I)の治療有効量は、年齢及び治療される個々の患者それぞれの状態によって変化し、静脈内投与の場合、哺乳動物のkg体重当たり0.01−100mgの化合物(I)の日用量、筋肉内投与の場合、哺乳動物のkg体重当たり0.1−100mgの化合物(I)の日用量、及び経口投与の場合、哺乳動物のkg体重当たり0.5−100mgの化合物(I)の日用量が、前述の疾患の予防及び/又は治療のために通常与えられる。
調製例及び実施例で用いられる略語、記号及び用語は、以下の意味を有する。
CDCl3 クロロホルム−d
CHCl3 クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
EtOAc又はAcOEt 酢酸エチル
MeOH メタノール
EtOH エタノール
PrOH プロパノール
i−PrOH又はIPA イソプロピルアルコール
BuOH ブタノール
t−(又はtert−)BuOH t−(又はtert−)ブタノール
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et3N トリエチルアミン
IPE ジイソプロピルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
HOBt又はHOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI又はWSCD 1−エチル−3−[3’−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド
Pd/C パラジウム炭素
MCPBA又はmCPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
min 分
hr又はh 時間
rt 室温
conc. 濃
aq 水溶液(例、NaHCO3水溶液)
HCl 塩酸
CuBr2 臭化銅(II)
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
THF(200ml)中の3−クロロ−6−メチルピリダジン(51g)及び4−フルオロ安息香酸エチル(66.7g)の溶液に、30分間かけて15℃以下を保ちながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(793ml、THF中1.0M)を滴下した。室温で30分攪拌後、混合物を氷浴中で再冷却して、冷水(250mL)及び6N HCl(175mL)を加えて中和した。固体を混合物から分離し、集めて2−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(36.6g)を一次生成物として得た。有機層を母液から分離し、ブライン(150mL,2回)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、懸濁液を形成した。この懸濁液を還流下溶解した。溶液にヘキサン(600ml)を加え、得られた懸濁液を、室温で攪拌しながら熟成させた。得られた固体を回収し、ヘキサン(200ml)で洗浄して、2−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(51.3g)を二次生成物として得た。
Mass ESI (+) 251(M+1)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 4.85(2H,s), 7.42(2H,t,J=9Hz), 7.78(1H,d,J=8.7Hz), 7.93(1H,d,J=8.7Hz), 8.13−8.22(2H,m)
AcOH(240mL)中の、2−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(30.0g)及び酢酸ナトリウム(19.6g)の混合物を、135℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、冷水(400ml)をこの混合物に加えた。混合物から分離した固体を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥して、6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3(2H)−ピリダジノン(17g)を灰色の固体として得た。
Mass ESI (+) 233(M+1)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 4.43(2H,s), 6.87(1H,d,J=10Hz), 7.36−7.43(3H,m), 8.09−8.14(2H,m)
トルエン(96mL)中の、6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3(2H)−ピリダジノン(4.8g)、エチレングリコール(9.6mL)及びトルエンスルホン酸水和物(393mg)の混合物を、水を共沸除去しながら6時間還流した。濃縮後、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水との間で分液し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、固体を得た。固体をヘキサンで粉末化し、回収し、真空で乾燥して、6−{[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−3(2H)−ピリダジノン(3.04g)を白色固体として得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 3.10(2H,s), 3.67−3.74(2H,m), 3.89−3.97(2H,m), 6.76(1H,d,J=9.8Hz), 7.11−7.20(2H,m), 7.28(1H,d,J=9.8Hz), 7.33−7.40(2H,m), 12.76(1H,s)
DMF(30mL)中の、6−{[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−3(2H)−ピリダジノン(2.0g)、2−メチルベンゼンボロン酸(2.46g)、酢酸銅(II)(263mg)及びピリジン(2.93mL)の混合物を、室温で14時間攪拌した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分液した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を、SiO2上のカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジクロロメタン中の1%〜8%メタノール)で精製して、6−{[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(2.17g)をアモルファス状固体として得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 1.83(3H,s), 3.16(2H,s), 3.70−3.84(2H,m), 3.89−4.04(2H,m), 6.95−7.07(2H,m), 7.09−7.23(2H,m), 7.24−7.41(5H,m), 7.46(1H,d,J=9.5Hz)
THF(20mL)中の6−{[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(2.16g)の溶液に、室温で濃HCl(2mL)を加えた。14時間攪拌後、混合物を濃縮し、EtOAcと水との間で分液した。有機層を、3%NaHCO3水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2のカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジクロロメタン中の30%〜50%EtOAc)で精製して、6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(1.64g)を淡黄色の蝋状固体として得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 2.01(3H,s), 4.51(2H,s), 7.08(1H,d,J=9.6Hz), 7.20−7.47(6H,m), 7.53(1H,d,J=9.6Hz), 8.05−8.18(2H,m)
AcOH(4ml)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(500mg)の溶液に、室温で三臭化ピリジニウム(595mg)を分けて加えた。3時間後、混合物をEtOAc(8ml)と水(16mL)との間で分液した。分離した有機層を、水、3%Na2S2O3水溶液、3%NaHCO3水溶液(2回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、6−[1−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(566mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 1.89(3H,s), 7.08(1H,s), 7.15−7.48(7H,m), 7.80(1H,d,J=9.7Hz), 7.08−8.20(2H,m)
2−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノンを、調製例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 4.74 (1.6H,d,J=2.5Hz), 6.25(0.2H,s), 7.18−7.37(1H,m), 7.39−7.56(1H,m), 7.75−7.87(1.2H,m), 7.88−8.11(2H,m)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3(2H)−ピリダジノンを、調製例2と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 4.32(2H,d,J=3.0Hz), 6.86(1H,dd,J=1.5, 10.0Hz), 7.27(1H,dt,J=2.5, 8.0Hz), 7.38(1H,d,J=10.0Hz), 7.40−7.53(1H,m), 7.91−8.08(1H,m), 12.91(1H,brs)
6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−3(2H)−ピリダジノンを、調製例3と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 3.19(2H,s), 3.72−3.87(2H,m), 3.88−4.02(2H,m), 6.76(1H,d,J=10.0Hz), 7.01(1H,dt,J=2.5, 8.5Hz), 7.17−7.42(3H,m), 12.73(1H,brs)
DMF(80ml)中の、6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−3(2H)−ピリダジノン(8.00g)、2−メチルベンゼンボロン酸(7.39g)、酢酸銅(II)(988mg)及びピリジン(10.75g)の混合物を室温で2日間攪拌した。混合物をEtOAc(120ml)と3%NaHCO3水溶液(160ml)との間で分液した。有機層を、3%クエン酸水溶液(x2)、0.5N NaOH(x2)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフ(溶出液;EtOAc/Hex(w/w)=1/1〜2/1)で精製して、6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(8.29g)を蝋状固体として得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 1.81(3H,s), 3.24(2H,s), 3.74−3.90(2H,m), 3.93−4.08(2H,m), 6.92−7.09(3H,m), 7.14−7.39(5H,m), 7.47(1H,d,J=9.6Hz)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、調製例5と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 2.00(3H,s), 4.40(2H,d,J=2.6Hz), 7.08(1H,d,J=9.6Hz), 7.19−7.58(7H,m), 7.94−8.09(1H,m)
6−[1−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、調製例6と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d5) δ 1.81(3H,s), 6.76(1H,s), 6.99−7.58(7H,m), 7.80(1H,d,J=9.7Hz), 7.98−8.14(1H,m)
アセトニトリル(2mL)中の、4−メチル−4−フェニルチオセミカルバジド(544mg)、3−(ジメチルアミノメチル)アゼチジン二塩酸塩(561mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.94ml)の混合物を90℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。混合物に水(20mL)を加え、混合物をエーテル(20mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(40mLx2)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。油状残渣を、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−アゼチジンカルボチオヒドラジン(248mg)を灰色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(s,6H), 2.52(d,2H,J=7.5Hz), 2.80−2.85(m,1H), 3.78(dd,2H,J=5.5Hz, 10.0Hz), 4.20(t,2H,J=8.5Hz), 6.39(brs,1H).
エタノール(8mL)中の2−ヒドラジノエタノール(0.88mL)の溶液に、エタノール(8mL)中の3−イソチオシアナトプロピオン酸エチル(1.42mL)の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/クロロホルム(w/w)=0%〜6%)で精製して、3−({[1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジノ]カルボノチオイル}アミノ)プロパン酸エチル(2.40g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.27(3H,t,J=7.5Hz), 1.62(1H,brs), 2.36(1H,brs), 2.66(2H,t,J=5.9Hz), 3.90(2H,q,J=6.0Hz), 4.02−4.05(2H,m), 4.08(2H,s), 4.17(2H,q,J=7.3Hz), 4.30(2H,t,J=5.0Hz), 8.36(1H,brs).
6−[5−(エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 434(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.03(3H,t,J=6.7Hz), 2.22(3H,s), 3.04−3.09(2H,m), 3.83(1H,brs), 4.01−4.03(2H,m), 4.18(2H,t,J=4.7Hz), 5.15(1H,brs), 6.87(1H,d,J=9.8Hz), 7.02(1H,d,J=9.8Hz), 7.13(2H,t,J=8.2Hz), 7.28−7.39(4H,m), 7.48(2H,dd,J=5.6, 8.8Hz)
6−[5−(エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 448(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.04(3H,t,J=7.8Hz), 2.02−2.06(2H,m), 2.23(3H,s), 3.04−3.10(2H,m), 3.55−3.63(3H,m), 4.24(2H,t,J=6.8Hz), 5.21(1H,brs), 7.14(2H,t,J=8.4Hz), 7.29−7.40(4H,m), 7.48(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz)
3−({3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)プロパン酸エチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 506(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.19(3H,t,J=7.0Hz), 2.24(3H,s), 2.36(2H,t,J=6.5Hz), 3.31(2H,dd,J=6.4, 12.7Hz), 3.65(1H,t,J=6.0Hz), 4.01−4.08(4H,m), 4.20(2H,t,J=4.6Hz), 5.18(1H,t,J=7.1Hz), 6.89(1H,d,J=9.6Hz), 7.01(1H,d,J=9.5Hz), 7.13(2H,dd,J=8.8, 8.8Hz), 7.36−7.70(4H,m), 7.47(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz)
3−[{3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロパン酸tert−ブチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.42(6H,s), 1.45(3H,s), 1.74−1.79(2H,m), 2.10(3H,s), 2.41(2H,t,J=7.5Hz), 3.31(2H,t,J=6.9Hz), 3.42(2H,t,J=7.5Hz), 3.61(2H,t,J=5.3Hz), 6.98(1H,d,J=9.6Hz), 7.03(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 7.17(1H,d,J=6.4Hz), 7.28−7.42(6H,m)
N−エチル−1−(3−ヒドロキシプロピル)ヒドラジンカルボチオアミドを、調製例14と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.65−1.66(1H,m), 1.82−1.86(2H,m), 3.55−3.64(5H,m), 3.73(2H,s), 4.28(2H,t,J=5.9Hz), 7.81(1H,brs)
6−[1−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3(2H)−ピリダジノンを、調製例6と同様の方法によって得た。
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 6.69(1H,s), 6.93−7.11(1H,m), 7.29(1H,dt,J=2.7, 8.7Hz), 7.38−7.53(1H,m), 7.64(1H,d,J=9.9Hz), 8.08(1H,dt,J=6.6, 8.9Hz), 13.08−13.27(1H,m)
THF(20mL)中のLiAlH4(543mg)の懸濁液に、0℃でTHF(20mL)中の4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル(1.50g)の溶液を滴下した。混合物を同じ温度で1時間攪拌して、H2O(0.5mL)、10%NaOH水溶液(0.5mL)及びH2O(0.5mLx3)を氷冷しながらゆっくり加えて反応を停止した。10分間攪拌した後、不溶性物質を濾別し、濾過ケーキを、EtOAcで洗浄した。濾液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、[4−(アミノメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メタノール(1.30g)を淡黄色油状物として得た。
Mass ESI (+) 162(M+1)
CH2Cl2(20mL)及びNaHCO3水溶液(10mLのH2O中1.25g)の、[4−(アミノメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メタノール(1.20g)の混合物に、O−フェニル クロロチオカーボネート(1.54g)を分割して加えて、混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水溶液をCHCl3で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:Hex/EtOAc=l/l)で精製して、O−フェニル{[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}チオカルバメート(740mg)を無色油状物として得た。
Mass ESI (+) 320(M+Na)
i−PrOH(10ml)中のO−フェニル{[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}チオカルバメート(740mg)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1.25g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物全体をブライン及びCHCl3で希釈した。水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機層を0.5M NaOH水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、N−{[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}ヒドラジンカルボチオアミド(300mg)を白色固体として得た。
Mass ESI (+) 258(M+Na)
6−[5−{[(2S)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 526(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 3.40−3.65(5H,m), 4.49(2H,s), 6.00(1H,br), 6.82(1H,d,J=9.9Hz), 6.97(1H,d,J=9.9Hz), 7.15−7.25(4H,m), 7.25−7.36(7H,m), 7.41−7.48(2H,m)
6−[5−{[(2S)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 544(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.19(3H,s), 3.39−3.67(5H,m), 4.45−4.58(2H,m), 6.12(1H,br), 6.85(1H,d,J=9.9Hz), 6.95−7.06(2H,m), 6.95(1H,dd,J=1.4, 9.9Hz), 7.20−7.26(2H,m), 7.26−7.37(7H,m), 7.41−7.51(1H,m)
6−[5−{[(2R)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 526(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 3.41−3.64(5H,m), 4.49(2H,s), 6.00(1H,t,J=6.2Hz), 6.81(1H,d,J=9.9Hz), 6.97(1H,d,J=9.9Hz), 7.16−7.24(4H,m), 7.25−7.36(7H,m), 7.42−7.48(2H,m)
6−[5−{[(2R)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 544(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.18(3H,s), 3.39−3.67(5H,m), 4.42−4.53(2H,m), 6.08(1H,br), 6.85(1H,d,J=10.1Hz), 6.93−7.03(2H,m), 6.94(1H,dd,J=1.4, 10.1Hz), 7.18−7.23(2H,m), 7.24−7.35(7H,m), 7.39−7.47(1H,m)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−{[(2S)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 544(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.18(3H,s), 3.39−3.67(5H,m), 4.42−4.53(2H,m), 6.08(1H,br), 6.85(1H,d,J=10.1Hz), 6.93−7.03(2H,m), 6.94(1H,dd,J=1.4, 10.1Hz), 7.18−7.23(2H,m), 7.24−7.35(7H,m), 7.39−7.47(1H,m)
3−({3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸エチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.11(3H,d,J=6.9Hz), 2.20(3H,s), 2.66−2.70(1H,m), 3.65−3.68(2H,m), 3.76−3.82(2H,m), 3.92−4.03(2H,m), 6.03(1H,brs), 6.85(1H,d,J=9.2Hz), 6.92−7.01(3H,m), 7.29−7.43(5H,m)。
3−({3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸エチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.12(3H,d,J=7.2Hz), 2.22(3H,s), 2.69−2.73(1H,m), 3.66−3.72(2H,m), 3.77−3.83(2H,m), 3.91−4.04(2H,m), 5.98(1H,brs), 6.82(1H,d,J=10.1Hz), 6.97(1H,d,J=10.1Hz), 7.20(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 7.34−7.38(4H,m), 7.45(2H,dd,J=5.4, 8.5Hz).
3−({3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)ブタン酸エチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.18−1.23(6H,m), 2.22(3H,s), 2.41−2.46(1H,m), 2.59−2.64(1H,m), 3.98−4.02(1H,m), 4.10(2H,q,J=7.3Hz), 6.07(1H,brs), 6.86(1H,d,J=9.2Hz), 6.95−7.06(3H,m), 7.30−7.38(4H,m), 7.50(1H,dd, 7.8, 16.5Hz)
6−[5−{[3−tert−ブトキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.11(9H,s), 1.86−1.90(1H,m), 2.20(3H,s), 3.36(2H,d,J=5.9Hz), 3.40(2H,dd,J=6.4, 6.4Hz), 3.61(2H,ddd,J=4.1, 11.0, 28.0Hz), 5.98(1H,brs), 6.81(1H,d,J=9.7Hz), 6.98(1H,d,J=10.2Hz), 7.17(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.34−7.38(4H,m), 7.46(2H,dd,J=5.0, 8.2Hz)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 464(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.33−0.38(4H,m), 2.22(3H,s), 3.22(2H,s), 3.35(2H,brs), 6.24(1H,brs), 6.86(1H,d,J=9.5Hz), 6.95−7.03(3H,m), 7.33−7.39(4H,m), 7.46(1H,dd,J=8.2, 14.5Hz)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 446(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.33−0.38(4H,m), 2.24(3H,s), 3.23(2H,d,J=5.9Hz), 3.32(2H,brs), 6.11(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.6Hz), 6.99(1H,d,J=9.6Hz), 7.18(2H,dd,J=8.5, 8.5Hz), 7.33−7.39(4H,m), 7.45(2H,dd,J=5.1, 8.8Hz)
6−[5−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−3−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 442(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.33−0.37(4H,m), 2.24(3H,s), 2.42(3H,s), 3.24(2H,brs), 3.31(2H,brs), 6.09(1H,brs), 6.81(1H,d,J=10.2Hz), 7.05(1H,d,J=10.5Hz), 7.24−7.40(8H,m)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 478(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.56−1.69(4H,m), 1.82−1.88(2H,m), 2.22(3H,s), 3.36(2H,d,J=6.5Hz), 3.47(2H,s), 6.24(1H,brs), 6.85(1H,d,J=10.1Hz), 6.94−7.05(3H,m), 7.33−7.40(4H,m), 7.46(1H,dd,J=8.2, 14.7Hz)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 460(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.55−1.70(4H,m), 1.83−1.89(2H,m), 2.23(3H,s), 3.37(2H,d,J=6.5Hz), 3.45(2H,s), 6.11(1H,brs), 6.82(1H,d,J=10.2Hz), 6.99(1H,d,J=9.9Hz), 7.19(2H,dd,J=8.3, 8.3Hz), 7.34−7.39(4H,m), 7.45(2H,dd,J=5.0, 8.7Hz)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)−1−イソプロピルアゼチジン−3−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、連続して下記の実施例1と同様の方法、続けて実施例123と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 0.92(6H,d,J=6.2Hz), 2.20(3H,s), 2.39−2.45(1H,m), 2.98(2H,d,J=8.2Hz), 3.01(2H,d,J=8.4Hz), 3.56(2H,d,J=6.4Hz), 3.57(2H,s), 6.25(1H,brs), 6.85(1H,d,J=10.1Hz), 6.93−7.02(3H,m), 7.31−7.38(4H,m), 7.45(1H,dd,J=8.6, 15.1Hz)
6−{3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 452(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.11(6H,s), 2.21(3H,s), 3.55(2H,m), 6.35(1H,brs), 6.84(1H,d,J=9.5Hz), 6.92−6.98(3H,m), 7.31−7.37(4H,m), 7.42(1H,dd,J=7.8, 14.3Hz)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.11(6H,s), 2.21(3H,s), 3.55(2H,m), 6.35(1H,brs), 6.84(1H,d,J=9.5Hz), 6.92−6.98(3H,m), 7.31−7.37(4H,m), 7.42(1H,dd,J=7.8, 14.3Hz)
6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.09(3H,d,J=6.0Hz), 2.20(3H,s), 3.10−3.17(1H,m), 3.22−3.27(1H,m), 3.88−3.94(1H,m), 6.16(1H,brs), 6.85(1H,d,J=9.6Hz), 6.92−6.99(3H,m), 7.32−7.37(4H,m), 7.43(1H,dd,J=8.3, 15.6Hz)
6−{3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 464(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.68−1.74(1H,m), 1.81−1.91(2H,m), 2.02−2.10(1H,m), 2.07(3H,s), 3.08(1H,dd,J=6.9, 16.5Hz), 3.40(1H,dd,J=6.9, 15.1Hz), 3.64(1H,dd,J=6.4, 11.0Hz), 3.75(1H,dd,J=3.2, 11.0Hz), 3.94−3.99(1H,m), 6.82−6.91(2H,m), 6.96(1H,d,J=9.6Hz), 7.07−7.13(1H,m), 7.27−7.35(4H,m), 7.39(1H,dd,J=8.4, 14.7Hz)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 420(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.04(3H,d,J=6.0Hz), 2.23(3H,s), 3.36−3.45(1H,m), 3.65(2H,d,J=8.2Hz), 6.01(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.6Hz), 6.98(1H,d,J=9.6Hz), 7.14(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.28−7.42(4H,m), 7.45(2H,dd,J=5.5Hz,J=8.7Hz)。
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 506(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.42(4H,br), 2.10(3H,s), 2.41−2.44(4H,m), 3.06(2H,d,J=5Hz), 3.12(2H,d,J=6Hz), 4.16(1H,t,J=6Hz), 5.57(1H,br), 6.92(1H,m), 7.03(1H,m), 7.34−7.40(6H,m), 7.53(2H,m), 12.29(1H,s)
6−[5−({[1−(ブロモメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 550(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.12−1.38(10H,m), 2.09(3H,s), 3.11−3.19(2H,m), 6.92(1H,d,J=10.0Hz), 7.01(1H,d,J=10.0Hz), 7.32−7.41(6H,m), 7.52−7.58(2H,m)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 490(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.48−1.56(2H,m), 1.68−1.79(2H,m), 2.01(2H,t,J=6Hz), 2.25(3H,s), 3.07−3.22(2H,m), 3.60−3.75(2H,m), 4.18(2H,t,J=6Hz), 6.79−6.83(1H,m), 6.83(1H,d,J=10Hz), 7.06(1H,d,J=10Hz), 7.14−7.19(2H,m), 7.35−7.39(4H,m), 7.48−7.53(2H,m)
6−{5−[({4−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル}メチル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 628(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.83−1.96(4H,m), 2.18(3H,s), 2.78−2.84(2H,m), 3.04−3.08(2H,m), 3.08(2H,s), 3.50(2H,d,J=6Hz), 4.11(2H,s), 6.35(1H,br), 6.83(1H,d,J=10Hz), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.13−7.17(4H,m), 7.27−7.43(9H,m)
6−[5−{[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ 0.80(9H,s), 1.52−1.62(1H,m), 1.70−1.83(1H,m), 2.07(3H,s), 3.46−3.86(5H,m), 4.46(1H,brs), 5.53(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.24−7.56(18H,m), 12.27(1H,brs)
6−[5−{[(1R)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ 0.80(9H,s), 1.52−1.62(1H,m), 1.70−1.83(1H,m), 2.07(3H,s), 3.46−3.86(5H,m), 4.46(1H,brs), 5.53(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.24−7.56(18H,m), 12.27(1H,brs)
4−[{3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)メチル]−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 611(M+Na)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 472(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.52−1.64(2H,m), 1.80−1.90(2H,m), 1.83−1.87(2H,m), 2.24(3H,s), 3.09−3.28(2H,m), 3.38−3.50(2H,m), 3.71(2H,d,J=6Hz), 6.85(1H,d,J=10Hz), 6.97(1H,d,J=10Hz), 7.18−7.25(2H,m), 7.32−7.41(4H,m), 7.44−7.48(2H,m)
6−{3−(4−フルオロフェニル)−5−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 448(M+1)
1H−MMR (CDCl3) δ 0.62(6H,s), 2.10(3H,s), 2.98−3.00(4H,m), 4.59(1H,t,J=6Hz), 6.91−7.04(2H,m), 7.34−7.39(6H,m), 7.53(2H,m)
6−{3−(4−フルオロフェニル)−5−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.45−3.52(2H,m), 3.72−3.78(2H,m), 6.82(1H,d,J=9.5Hz), 6.89(1H,d,J=10.0Hz), 7.06−7.17(2H,m), 7.31−7.42(8H,m)
6−[5−{[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 548(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.18(3H,s), 3.27−4.41(7H,m), 6.52−7.63(15H,m)
6−[5−{[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 548(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 3.50(2H,m), 3.70(2H,m), 3.93(1H,brs), 4.22(2H,s), 6.85(1H,d), 7.08(3H,m), 7.19−7.43(11H,m)
(2S)−2−({3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)−3−メチルブチルアセテートを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 490(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.54−0.66(3H,m), 0.80−0.90(3H,m), 1.78−1.88(1H,m), 1.98(3H,s), 2.22(3H,s), 3.46−3.64(1H,m), 3.93−4.02(1H,m), 4.18−3.25(1H,m), 6.13−6.31(1H,m), 6.82(1H,d,J=9.5Hz), 7.02(1H,d,J=9.5Hz), 7.20(2H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 7.30−7.39(4H,m), 7.49(2H,dd,J=5.5Hz,J=8.5Hz)
6−{5−[(3−ブロモ−2,2−ジフルオロプロピル)アミノ]−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 3.55(2H,t,J=13.5Hz), 3.89(2H,J=13.0Hz,J=6.5Hz), 5.98(1H,m), 6.85(1H,d,J=9.5Hz), 6.98(1H,d,J=9.5Hz), 7.24(2H,dd,J=9.0Hz,J=9.0Hz), 7.31−7.42(4H,m), 7.46(2H,dd,J=5.5Hz,J=9.0Hz), 9.09(1H,brs)
6−[5−({[2−(ブロモメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メチル}アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 3.39(2H,s), 3.54−3.66(2H,m), 3.69−3.89(2H,m), 3.91−4.05(2H,m), 6.07(1H,brs), 6.83(1H,d,J=10.0Hz), 6.99(1H,d,J=10.0Hz), 7.20(2H,dd,J=9.0Hz,J=9.0Hz), 7.33−7.43(4H,m), 7.47(2H,dd,J=5.5Hz,J=9.0Hz)
6−{3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例10と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.09(3H,d,J=5.5Hz), 1.71−1.77(2H,m), 2.23(3H,s), 3.51−3.55(1H,m), 3.59−3.66(2H,m), 5.99(1H,brs), 6.84(1H,d,J=10.1Hz), 6.90−6.98(3H,m), 7.27−7.43(5H,m)
6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、下記の実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 538(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.70(4H,m), 2.10(3H,s), 2.90−3.02(4H,m), 3.16(2H,s), 3.23(2H,d,J=6Hz), 6.94(1H,d,J=10Hz), 7.06(1H,d,J=10Hz), 7.30−7.40(6H,m), 7.51−7.55(2H,m)
4−({3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを、下記の実施例123と同様の方法によって得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.36(2H,t), 1.91(3H,brs), 2.07(3H,s), 2.67(2H,brs), 3.51(2H,m), 4.21(1H,t), 5.03(2H,brs), 5.82(1H,s), 6.55(1H,s), 6.94(1H,d), 7.03(1H,d), 7.25−7.46(9H,m), 7.57(2H,m), 7.69(4H,m)
氷酢酸(1.5mL)中の、6−[1−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(210mg)、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−アゼチジンカルボチオヒドラジン(113mg)の混合物を55℃乃至60℃で1.5時間加熱した。混合物を、水(20mL)に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチル(30mL)で抽出した。抽出物を減圧濃縮した。残渣をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム中の0%〜4%メタノール)で精製して、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(167mg)を黄色アモルファス固体として得た。
Mass ESI (+) 477(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.24(6H,s), 2.26−2.43(3H,m), 3.09(1H,t,J=8.9Hz), 3.48(1H,d,J=12.3Hz), 3.82(1H,dd,J=8.1Hz, 12.4Hz), 4.27(1H,dd,J=5.6Hz, 12.4Hz), 5.90(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.6Hz), 6.92−6.97(2H,m), 7.00−7.04(1H,m), 7.34−7.38(4H,m), 7.55(1H,dd,J=8.1Hz, 14.7Hz)
ジオキサン(1mL)中の、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(48mg)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(23mg)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物に水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(15mL)で抽出した。抽出物を減圧濃縮した。残渣を、SiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチルからクロロホルム中の4%MeOH)で精製して、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを黄色油状物(22mg)として得た。
Mass ESI (+) 473(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.05(3H,s), 2.33(6H,s), 3.55(2H,s), 6.67(1H,t,J=10.2Hz), 6.87(1H,t,J=8.2Hz), 7.01(1H,d,J=7.8Hz), 7.14−7.19(1H,d,J=9.6Hz), 7.36(3H,m), 7.52(1H,dd,J=7.5Hz, 15.2Hz), 8.31(2H,d,J=9.5Hz), 8.64(2H,d,J=6.9Hz)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 432(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.69(1H,brs), 2.23(3H,s), 2.40−2.50(1H,m), 3.20−3.30(1H,m), 3.46−5.30(1H,m), 3.72−3.78(2H,m), 3.98(1H,dd,J=7.3, 13.0Hz), 4.25(1H,dd,J=5.2, 13.0Hz), 5.81(1H,brs), 6.81(1H,d,J=9.5Hz), 7.02(1H,d,J=9.5Hz), 7.15(2H,dd,J=8.2, 8.5Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.50(2H,dd,J=5.6, 8.2Hz)
テトラヒドロフラン(2mL)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(0.216mg)の懸濁液にイミダゾール(85mg)及びトリフェニルホスフィン(197mg)を加えて、懸濁液を室温で5分間攪拌した。懸濁液にテトラヒドロフラン(1mL)中のヨウ素(190mg)溶液を滴下して、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物にEtOAc(50mL)を加え、溶液を3%Na2S2O3水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、不溶性物質を濾別した。濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:ヘキサン/EtOAc(w/w)0%〜100%)で精製して、6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヨードメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(0.211g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.44−2.52(1H,m), 3.22−3.26(1H,m), 3.26(2H,d,J=6.9Hz), 3.51−3.57(1H,m), 3.96(1H,dd,J=7.6, 13.0Hz), 4.34(1H,dd,J=5.1, 13.0Hz), 5.84(1H,brs), 6.81(1H,d,J=9.2Hz), 7.02(1H,d,J=9.2Hz), 7.16(2H,dd,J=8.2, 8.5Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.50(2H,dd,J=5.0, 8.2Hz)
CH3CN(1mL)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヨードメチル−{4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}]−2−(2−メチルフェニル)]−3(2H)−ピリダジノン(50mg)の懸濁液に、4−ジメチルアミノピペリジン(36mg)及びK2CO3(25.6mg)を加えて、懸濁液を80℃で2.5時間攪拌した。懸濁液に、4−ジメチルアミノピペリジン(36mg)を加え、懸濁液を更に8時間攪拌した。反応混合物にEtOAc(30mL)を加え、溶液を10%クエン酸(20mLx2)で抽出した。抽出物を合わせ、溶液をNaHCO3で塩基性とした。懸濁液を、EtOAc(20mLx3)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾別した。濾液を真空で濃縮した。残渣にEtOAc中の4M HCl(2mL)を加えて、6−[6−{[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]メチル}−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン二塩酸塩(25mg)を得た。
Mass ESI (+) 542(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.09(3H,s), 2.16−2.32(4H,m), 2.68−2.81(7H,m), 2.90−3.02(2H,m), 3.10−3.22(3H,m), 3.47−3.54(1H,m), 3.62−4.07(4H,m), 4.30−4.41(1H,m), 6.10(1H,brs), 6.95(1H,d,J=9.5Hz), 7.10(1H,d,J=9.5Hz), 7.24(2H,dd,J=8.6, 8.9Hz), 7.31−7.40(4H,m), 7.49(2H,dd,J=5.5, 8.5Hz), 10.8(1H,brs), 11.1(1H,brs)
テトラヒドロフラン(5.0ml)中の、6−[5−(エチルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(858mg)、イミダゾール(337mg、4.95mmol)及びトリフェニルホスフィン(779mg)の混合物を室温で3時間攪拌した。混合物にTHF(5.0ml)中のヨウ素(754mg)溶液を滴下した。混合物を終夜攪拌した。混合物にTHF(4.0ml)、イミダゾール(236mg)及びトリフェニルホスフィン(545mg)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物にTHF(4.0ml)中のヨウ素(754mg)溶液を室温で滴下して、混合物を6時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過で除いた。濾液にEtOAc(50mL)を加えた。混合物を5%Na2S2O3水溶液(30mL)、5%NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:EtOAc/ヘキサン=50%〜85%)で精製した。結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加えて、固体を濾別した。固体に10%HCl(100ml)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、Et2Oで洗浄して、NaOHで中和した。混合物をEtOAc(100ml)で抽出した。抽出物を無水MgSO4で乾燥して、減圧濃縮した。結晶性残渣にヘキサンを加え、固体を濾別して、6−[1−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを淡黄色プリズム(460mg)として得た。
Mass ESI (+) 416(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 0.97(3H,t,J=6.8Hz), 2.20(3H,s), 3.27(2H,q,J=6.9Hz), 3.81(2H,t,J=8.6Hz), 4.20(2H,t,J=8.2Hz), 6.86(1H,d,J=9.7Hz), 6.97(1H,d,J=9.7Hz), 7.08(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.26−7.36(4H,m), 7.46(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz)
THF(6mL)中の、3−[{3−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−1H−ピラゾール−5−イル}(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロパン酸tert−ブチル(175mg)、トリフェニルホスフィン(126mg)及びアゾジカルボン酸ジエチル(75μL)の混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:EtOAc/ヘキサン=20%〜95%)で精製して、3−[2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4(5H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(153mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.39(9H,s), 2.16(3H,s), 2.15−2.23(2H,m), 2.28(2H,t,J=6.9Hz), 3.28(2H,t,J=5.6Hz), 3.49−3.54(2H,m), 4.14(2H,t,J=6.5Hz), 6.92(1H,d,J=9.6Hz), 7.01(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.12(1H,d,J=9.6Hz), 7.25−7.35(4H,m), 7.39(2H,dd,J=5.5, 8.8Hz)
クロロホルム(6mL)中の、3−[2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4(5H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(145mg)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に水(10ml)を加え、混合物をNaHCO3で中和した。有機層を分離し、減圧濃縮して、3−[2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4(5H)イル]プロパン酸(110mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.13(3H,s), 2.16−2.19(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.5Hz), 3.26(2H,t,J=5.5Hz), 3.56(2H,brs), 4.14(2H,t,J=5.8Hz), 6.96(1H,d,J=9.6Hz), 7.01(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.11(1H,d,J=9.6Hz), 7.26−7.33(4H,m), 7.37(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz)
エタノール(10ml)中の、3−{6−(4−フルオロフェニル)−7−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル}プロパン酸エチル(450mg)及び10%NaOH水溶液(4ml)の混合物を60℃で50分間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣に水(10ml)を加えた。混合物をクエン酸で中和して、EtOAc(30mL)で抽出した。抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、3−{6−(4−フルオロフェニル)−7−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル}プロパン酸(380mg)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.18(3H,s), 2.38(2H,t,J=6.9Hz), 3.55(2H,brs), 3.85(2H,t,J=8.3Hz), 4.20(2H,t,J=7.9Hz), 6.91(1H,d,J=9.7Hz), 6.98(1H,d,J=9.7Hz), 7.07(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 7.27−7.33(4H,m), 7.42(2H,dd,J=5.0, 8.1Hz)
THF(15mL)中の3−{6−(4−フルオロフェニル)−7−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル}プロパン酸(0.87g)の溶液に、NaBH4(0.22g)、続いてBF3−Et2O錯体(0.72mL)を室温で加えた。混合物を室温で5.5時間攪拌した。混合物にジクロロメタン(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。有機層を分離して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/クロロホルム=5%〜10%)で精製して、6−[6−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを黄色アモルファス(0.22g)として得た。
Mass ESI (+) 446(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.34(1H,brs), 1.61−1.67(2H,m), 2.21(3H,s), 3.34−3.40(4H,m), 3.83(2H,t,J=8.7Hz), 4.21(2H,t,J=8.2Hz), 6.85(1H,d,J=9.8Hz), 6.95(1H,d,J=9.8Hz), 7.08(2H,dd,J=8.2, 8.2Hz), 7.33−7.38(4H,m), 7.44(2H,dd,J=5.5, 8.4Hz)
ジクロロメタン(5mL)中の3−{6−(4−フルオロフェニル)−7−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル}プロパン酸(96mg)の懸濁液に、触媒量のDMFを加えた。混合物に室温で塩化オキサリル(23μL)を滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム(5mL)中に溶解した。クロロホルム(5mL)中のモルホリン(55μL)の溶液にクロロホルム中の酸クロライドの溶液をゆっくり加えた。混合物を40分間攪拌した。混合物に水(5mL)を加えた。有機層を分離して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=8%)で精製して、6−{6−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(35mg)を黄色アモルファスとして得た。
Mass ESI (+) 529(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.21−2.27(5H,m), 2.92−2.96(2H,m), 3.48−3.52(6H,m), 3.62(2H,t,J=4.5Hz), 3.96(2H,t,J=7.8Hz), 4.16(2H,t,J=8.1Hz), 6.84(1H,d,J=9.6Hz), 6.93(1H,d,J=9.5Hz), 7.09(2H,dd,J=8.1, 8.1Hz), 7.30−7.38(4H,m), 7.43(2H,dd,J=5.5, 8.4Hz)
ジクロロメタン(10ml)中の、6−[6−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(178mg)及びトリエチルアミン(78μL)の混合物に塩化メタンスルホニル(37μL)を加えた。混合物を1.5時間攪拌した。混合物にジクロロメタン(10ml)を加えて、混合物を水(10ml)及び5%NaHCO3水溶液(10ml)で順次洗浄した。混合物を無水MgSO4で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/クロロホルム=0%〜10%)で精製して、3−[6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル]プロピル メタンスルホネート(107mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.80−1.86(2H,m), 2.21(3H,s), 2.89(3H,s), 3.37(2H,t,J=6.7Hz), 3.82(2H,t,J=6.3Hz), 3.85(2H,t,J=8.4Hz), 4.23(2H,t,J=8.2Hz), 6.85(1H,d,J=9.6Hz), 6.93(1H,d,J=9.8Hz), 7.10(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 7.30−7.39(4H,m), 7.44(2H,dd,J=5.4, 8.7Hz)
CH3CN(4mL)中の、3−[6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル]プロピル メタンスルホネート(52mg)、モルホリン(10μL)及び無水K2CO3(17mg)の混合物を2時間還流した。混合物にモルホリン(15μL)及びKI(10mg)を加えて、当該混合物を2時間還流した。混合物に水(20mL)を加えた。混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。抽出物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/クロロホルム=5%〜10%)で精製して、6−{6−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン(52mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
Mass ESI (+) 515(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.56−1.63(2H,m), 2.01(2H,t,J=6.8Hz), 2.21(3H,s), 2.25(4H,brs), 3.27(2H,brs), 3.66(4H,brs), 3.81(2H,t,J=8.3Hz), 4.20(2H,t,J=7.9Hz), 6.84(1H,d,J=9.6Hz), 6.94(1H,d,J=9.6Hz), 7.08(2H,dd,J=8.0, 8.0Hz), 7.31−7.38(4H,m), 7.44(2H,dd,J=5.4, 7.7Hz)
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.28(s,6H), 2.30−2.51(m,3H), 3.22(t,1H,J=11.9Hz), 3.57(d,1H,J=11.5Hz), 3.86(dd,1H,J=7.8Hz, 12.5Hz), 4.29(dd,1H,J=4.4Hz, 11.8Hz), 6.13(brs,1H), 6.75(d,1H,J=10.1Hz), 6.89−7.01(m,2H), 7.27(t,1H,J=14.7Hz), 7.52(dd,1H,J=8.1Hz, 14.6Hz)
DMF(1.5mL)中の、6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]ピリダジン−3(2H)−オン(73mg)、2−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]フェニルボロン酸(147mg)、酢酸銅一水和物(8mg)及びピリジン(77μL)の混合物を室温で5日間攪拌した。混合物に水(40mL)を加えて、混合物を、EtOAc(40mL)で抽出した。抽出物をブライン(40mL)で洗浄して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/クロロホルム=0%〜5%)で精製して、N−(tert−ブチル)−2−[3−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−6−オキソ−1(6H)−ピリダジニル]ベンゼンスルホンアミド(74mg)を淡褐色アモルファスとして得た。
Mass ESI (+) 598(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.28(9H,s), 2.22(6H,s), 2.28−2.39(3H,m), 3.04(1H,brs), 3.44(1H,d,J=11.0Hz), 3.77(1H,brs), 4.24(1H,d,J=11.0Hz), 5.36(1H,s), 6.07(1H,brs), 6.81(1H,d,J=10.2Hz), 6.92(1H,t,J=10.0Hz), 6.97−7.01(2H,m), 7.50(1H,d,J=7.9Hz), 7.55(1H,dd,J=7.8, 14.7Hz), 7.61(1H,t,J=7.9Hz), 7.70(1H,t,J=7.1Hz), 8.17(1H,d,J=7.8Hz)
6−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 459(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.24(6H,s), 2.27−2.44(3H,m), 3.09(1H,t,J=9.5Hz), 3.47(1H,d,J=11.8Hz), 3.82(1H,dd,J=7.8Hz, 12.4Hz), 4.25(1H,dd,J=4.4Hz, 12.2Hz), 5.83(1H,brs), 6.8(1H,d,J=9.4Hz), 7.02(1H,d,J=9.9Hz), 7.15(2H,t,J=8.6Hz), 7.33−7.39(4H,m), 7.51(2H,dd,J=5.5Hz, 8.6Hz)
6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 477(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.21(s,3H), 2.24(s,6H), 2.26−2.45(m,3H), 3.09(t,1H,J=9.7Hz), 3.47(d,1H,J=12.0Hz), 3.82(dd,1H,J=8.1Hz, 12.8Hz), 4.27(dd,1H,J=5.1Hz, 12.5Hz), 5.90(brs,1H), 6.38(d,1H,J=9.7Hz), 7.00(dd,1H,J=1.4Hz, 9.6Hz), 7.13(t,2H,J=6.3Hz), 7.29−7.36(m,5H)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 418(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.42(1H,brs), 3.35−3.45(2H,m), 4.17−4.23(1H,m), 4.26(1H,dd,J=3.2, 13.3Hz), 4.41(1H,brs), 5.85(1H,brs), 6.81(1H,d,J=9.9Hz), 7.02(1H,d,J=9.9Hz), 7.12−7.19(2H,m), 7.31−7.42(4H,m), 7.48−7.54(2H,m)
6−[6−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 445(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.39(6H,s), 2.86−2.92(1H,m), 3.27(1H,t,J=10.3Hz), 3.50−3.57(1H,m), 4.06(1H,dd,J=8.2, 12.4Hz), 4.32(1H,dd,J=3.7, 12.6Hz), 5.78(1H,brs), 6.79(1H,d,J=9.6Hz), 7.01(1H,d,J=9.6Hz), 7.12−7.18(2H,m), 7.30−7.42(4H,m), 7.46−7.54(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 445(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.58−2.68(4H,m), 2.96−3.06(1H,m), 3.27(1H,t,J=9.6Hz), 3.52−3.60(1H,m), 3.72(4H,t,J=4.6Hz), 4.04(1H,dd,J=9.2, 12.1Hz), 4.34(1H,dd,J=4.4, 12.1Hz), 5.78(1H,brs), 6.80(1H,d,J=9.9Hz), 7.02(1H,d,J=9.9Hz), 7.12−7.20(2H,m), 7.32−7.42(4H,m), 7.47−7.54(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 459(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.08(6H,dd,J=2.7, 6.4Hz), 2.23(3H,s), 2.96−3.05(1H,m), 3.12−3.20(1H,m), 3.36−3.43(1H,m), 3.43−3.50(1H,m), 3.97(1H,dd,J=5.7, 12.6Hz), 4.25(1H,dd,J=4.4, 12.6Hz), 5.81(1H,brs), 6.80(1H,d,J=9.9Hz), 7.02(1H,d,J=9.9Hz), 7.15(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.30−7.42(4H,m), 7.47−7.54(2H,m)
6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 445(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.47−2.49(4H,m), 2.73(2H,d,J=7.5Hz), 3.14−3.19(1H,m), 3.46−3.50(1H,m), 3.89(1H,dd,J=7.7, 12.8Hz), 4.27(1H,dd,J=5.0, 12.9Hz), 5.82(1H,brs), 6.80(1H,d,J=9.4Hz), 7.01(1H,d,J=9.8Hz), 7.15(2H,dd,J=8.8, 8.8Hz), 7.32−7.38(4H,m), 7.50(2H,dd,J=5.4, 8.7Hz)
6−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 471(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.24(6H,s), 2.27−2.39(3H,m), 3.09(1H,dd,J=9.0, 9.0Hz), 3.46(1H,d,J=11.4Hz), 3.81(1H,dd,J=7.3, 12.4Hz), 3.84(3H,s), 4.26(1H,dd,J=4.5, 12.3Hz), 5.84(1H,brs), 6.78(1H,d,J=10.2Hz), 6.96−6.98(1H,m), 7.08−7.10(3H,m), 7.33−7.37(5H,m)
6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 463(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.20(3H,s), 2.49(3H,s), 2.50−2.53(1H,m), 2.74−2.79(2H,m), 3.16−3.21(1H,m), 3.48(1H,d,J=11.5Hz), 3.92(1H,dd,J=7.4, 12.4Hz), 4.29(1H,dd,J=5.0, 12.4Hz), 5.90(1H,brs), 6.84(1H,d,J=10.0Hz), 6.92−7.03(4H,m), 7.32−7.39(4H,m), 7.53(1H,dd,J=8.7, 15.0Hz)
6−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 469(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.23(9H,s), 2.26−2.29(1H,m), 2.35(6H,s), 2.37−2.43(2H,m), 3.08(1H,dd,J=9.2, 9.2Hz), 3.46(1H,d,J=11.9Hz), 3.80(1H,dd,J=7.8, 12.4Hz), 4.25(1H,dd,J=5.0, 12.8Hz), 5.83(1H,brs), 6.77(1H,d,J=9.7Hz), 7.05(1H,s), 7.10−7.13(3H,m), 7.34−7.38(4H,m)
6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 493(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.20(3H,s), 2.25(6H,s), 2.28−2.47(3H,m), 3.10(1H,t,J=9.6Hz), 3.47−3.51(1H,m), 3.81(1H,dd,J=8.7, 11.8Hz), 4.26(1H,dd,J=4.6, 12.3Hz), 5.95(1H,brs), 6.79(2H,d,J=1.4Hz), 7.12(1H,dt,J=2.8, 8.3Hz), 7.26−7.28(1H,m), 7.33−7.38(4H,m), 7.50(1H,dd,J=6.4, 8.6Hz)
6−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 455(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.23(6H,s), 2.25−2.39(3H,m), 2.40(3H,s), 3.08(1H,dd,J=9.6, 9.6Hz), 3.46(1H,d,J=11.5Hz), 3.80(1H,dd,J=7.7, 12.4Hz), 4.25(1H,dd,J=4.6, 12.3Hz), 5.83(1H,brs), 6.77(1H,d,J=9.5Hz), 7.08(1H,d,J=9.6Hz), 7.23−7.37(8H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩を、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 501(M+1)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d5) δ 2.09(3H,s), 2.72−2.82(1H,m), 3.00−3.26(5H,m), 3.38−4.06(8H,m), 4.29−4.38(1H,m), 6.11(1H,brs), 6.95(1H,d,J=9.5Hz), 7.10(1H,d,J=9.5Hz), 7.25(2H,dd,J=8.5, 18.5Hz), 7.30−7.41(4H,m), 7.49(2H,dd,J=5.5, 8.5Hz), 10.7(1H,brs)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩を、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 489(M+1)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 2.09(3H,s), 2.67−2.76(1H,m), 2.86(3H,d,J=4.1Hz), 3.09−3.21(3H,m), 3.25−3.36(2H,m), 3.42−3.54(1H,m), 3.75−3.82(2H,m), 3.92−4.00(1H,m), 4.28−4.40(1H,m), 6.13(1H,brs), 6.95(1H,d,J=19.5Hz), 7.10(1H,dd,J=2.6, 9.5Hz), 7.25(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.49(2H,dd,J=5.9, 8.7Hz), 10.0(1H,brs)
6−[4−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例6と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 489(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 0.96(3H,t,J=6.7Hz), 2.15(3H,s), 2.17−2.20(2H,m), 3.21−3.25(4H,m), 4.14(2H,t,J=5.9Hz), 6.92(1H,d,J=9.6Hz), 7.01(2H,t,J=8.6Hz), 7.14(1H,d,J=9.6Hz), 7.20(1H,d,J=7.4Hz), 7.29−7.36(3H,m), 7.41(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz)
3−{6−(4−フルオロフェニル)−7−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−1−イル}プロパン酸エチルを、実施例6と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 488(M+1)
1H−NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.21(3H,t,J=7.3Hz), 2.20(3H,s), 2.34(2H,t,J=6.9Hz), 3.56(2H,t,J=6.4Hz), 3.86(2H,t,J=8.7Hz), 4.07(2H,q,J=6.9Hz), 4.19(2H,t,J=7.9Hz), 6.86(1H,d,J=9.6Hz), 6.96(1H,d,J=9.6Hz), 7.08(2H,t,J=8.7Hz), 7.29−7.36(4H,m), 7.43(2H,dd,J=5.5, 8.6Hz)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−3(2H)−ピリダジノンを、実施例10と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 460(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.59−1.64(2H,m), 2.15−2.19(5H,m), 3.25(2H,t,J=5.5Hz), 3.33(2H,brs), 3.40−3.46(3H,m), 4.14(2H,t,J=6.3Hz), 6.91(1H,d,J=9.7Hz), 7.01(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.12(1H,d,J=9.7Hz), 7.23−7.36(4H,m), 7.40(2H,dd,J=5.5, 8.7Hz).
6−{6−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 506(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.98(6H,t,J=7.4Hz), 2.21(3H,s), 2.37−2.43(3H,m), 4.50(4H,q,J=7.34Hz), 3.07(1H,dd,J=9.2, 9.2Hz), 3.47(1H,d,J=11.5Hz), 3.82(1H,dd,J=9.2, 9.2Hz), 4.26(1H,dd,J=4.1, 12.4Hz), 5.89(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.5Hz), 6.92−6.97(m,2H), 7.01(1H,ddd,J=2.5, 8.3, 8.3Hz), 7.34−7.39(4H,m), 7.54(1H,dd,J=8.3, 15.2Hz)
6−[6−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 531(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.24(3H,s), 2.38−2.42(5H,m), 2.47−2.51(1H,m), 3.01(1H,dd,J=9.7, 9.7Hz), 3.46−3.55(3H,m), 3.76(1H,dd,J=9.6, 13.3Hz), 4.31(1H,dd,J=3.7, 13.3Hz), 5.79(1H,brs), 6.77(1H,d,J=9.9Hz), 7.08(1H,d,J=10.0Hz), 7.23−7.38 (13H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 462(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.28(2H,s), 3.77(4H,m), 3.99(2H,s), 5.80(1H,brs), 6.80(1H,d,J=10.1Hz), 7.02(1H,d,J=10.1Hz), 7.15(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.48(2H,dd,J=8.7Hz,J=5.5Hz)
6−{6−[(ジベンジルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 629(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 2.46(2H,d,J=7.7Hz), 2.51−2.57(1H,m), 2.83−2.89(1H,m), 3.41−3.45(1H,m), 3.49(2H,d,J=13.8Hz), 3.61−3.68(3H,m), 4.36(1H,dd,J=5.2, 12.4Hz), 5.78(1H,brs), 6.82(1H,d,J=10.1Hz), 6.92−6.96(2H,m), 7.00−7.04(1H,m), 7.21−7.39(14H,m), 7.51−7.55(1H,m)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 450(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.44−2.49(1H,m), 3.24(1H,dd,J=9.6, 9.6Hz), 3.46(1H,d,J=12.2Hz), 3.70−3.76(2H,m), 3.98(1H,dd,J=7.5, 12.9Hz), 4.26(1H,dd,J=4.9, 12.4Hz), 5.88(1H,brs), 6.83(1H,d,J=10.0Hz), 6.92−6.97(2H,m), 7.02(1H,ddd,J=1.9, 8.7, 8.7Hz), 7.29−7.36(4H,m), 7.54(1H,dd,J=8.7, 14.9Hz)
6−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 428(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.40(3H,s), 2.42−2.46(1H,m), 3.22(1H,dd,J=9.7, 9.7Hz), 3.45(1H,d,J=11.1Hz), 3.67−3.75(2H,m), 3.97(1H,dd,J=7.4, 12.3Hz), 4.24(1H,dd,J=4.6, 12.2Hz), 5.81(1H,brs), 6.77(1H,d,J=10.1Hz), 7.08(1H,d,J=9.8Hz), 7.22−7.37(8H,m)
6−[6−{[ベンジル(tert−ブチル)アミノ]メチル}−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 595(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.92(9H,s), 2.20(3H,s), 2.54−2.58(1H,m), 2.64−2.69(1H,m), 2.85−2.90(1H,m), 3.25−3.29(1H,m), 3.66(1H,d,J=15.7Hz), 3.78−3.82(2H,m), 4.05(1H,dd,J=4.6, 12.4Hz), 5.72(1H,brs), 6.81(1H,d,J=9.8Hz), 6.90−6.95(2H,m), 7.00(1H,ddd,J=2.3, 8.4, 8.4Hz), 7.17(1H,dd,J=7.3, 7.3Hz), 7.23−7.27(2H,m), 7.30−7.39(6H,m), 7.51(1H,dd,J=8.2, 14.5Hz)
6−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (−) 494(M−1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 2.27(2H,m), 3.30(2H,s), 3.77(4H,m), 4.01(2H,s), 5.92(1H,brs), 6.78(1H,d, 10.1Hz), 6.81(1H,d,J=10.1Hz), 7.12(1H,ddd,J=2.8Hz,J=8.2Hz,J=8.2Hz), 7.26(1H,dd,J=2.8Hz,J=8.2Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.49(1H,dd,J=8.2Hz,J=6.0Hz)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (−) 478(M−1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.22(2H,t,J=4.6Hz), 3.28(2H,s), 3.76(4H,d,J=4.6Hz), 4.01(2H,s), 5.87(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.6Hz), 6.94(1H,ddd,J=2.7Hz,J=9.6Hz,J=9.6Hz), 6.96(1H,dd,J=1.8Hz,J=8.7Hz), 7.01(1H,ddd,J=2.3Hz,J=6.4Hz,J=8.7Hz), 7.31−7.42(4H,m), 7.54(1H,dt,J=6.4Hz,J=8.7Hz)
6−[6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 458(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.39(3H,s), 3.22(2H,s), 3.69(4H,s), 3.98(2H,s), 5.80(1H,brs), 6.77(1H,d,J=9.7Hz), 7.06(1H,d,J=9.6Hz), 7.22−7.26(2H,m), 7.30−7.39(6H,m)
{2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6,6−ジイル}ビス(メチレン)二酢酸塩を、実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 2.06(6H,s), 2.22(3H,s), 2.40(3H,s), 3.29(2H,s), 4.07(2H,s), 4.14(4H,dd,J=11.5, 22.8Hz), 5.84(1H,brs), 6.77(1H,d,J=10.3Hz), 7.08(1H,d,J=10.2Hz), 7.23−7.29(2H,m), 7.31−7.37(6H,m)
{6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}メチル酢酸塩を、実施例1と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 2.11(3H,s), 2.23(3H,s), 2.40(3H,s), 3.27(2H,s), 3.57(2H,s), 4.01(2H,dd,J=13.2, 37.0Hz), 4.21(2H,dd,J=11.6, 45.5Hz), 5.82(1H,brs), 6.78(1H,d,J=9.6Hz), 7.08(1H,d,J=9.5Hz), 7.23−7.28(2H,m), 7.32−7.40(6H,m)
6−[(6Z)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例1と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 462(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.20(3H,s), 3.87(2H,s), 4.27(2H,d,J=6.4Hz), 4.85(2H,s), 5.86(1H,t,J=6.4Hz), 5.95(1H,brs), 6.83(1H,d,J=10.1Hz), 6.93−7.04(3H,m), 7.32−7.38(4H,m), 7.53(1H,dd,J=8.2, 15.1Hz)
6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 487(M+1)
1H NMR(CDCl3) δ 1.98(1H,brs), 2.22(3H,s), 2.24(1H,s), 2.48−2.62(2H,m), 2.86−2.99(2H,m), 3.05−3.15(1H,m), 3.40−3.47(1H,m), 3.63−3.74(2H,m), 3.83(1H,dd,J=8.2Hz,J=12.6Hz), 4.21(1H,dd,J=12.6Hz,J=5.0Hz), 4.39−4.47(1H,m), 5.80(1H,brs), 6.79(1H,d,J=10.1Hz), 7.01(1H,d,J=10.1Hz), 7.14(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.49(2H,dd,J=8.7Hz,J=5.5Hz)
6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン二塩酸塩を、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 514(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.09(3H,s), 2.59−2.88(4H,m), 3.04−4.07(14H,m), 4.22−4.39(1H,m), 6.95(1H,d,J=10.3Hz), 7.10(1H,d,J=10.3Hz), 7.21−7.39(4H,m), 7.45−7.52(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩を、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 485(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.83−2.05(4H,m), 2.09(3H,s), 2.59−2.69(1H,m), 2.95−3.08(2H,m), 3.12−3.27(3H,m), 3.46−3.52(1H,m), 3.57−3.66(2H,m), 3.94−4.00(1H,m), 4.29−4.36(1H,m), 6.12(1H,brs), 6.95(1H,d,J=9.8Hz), 7.10(1H,d,J=9.8Hz), 7.21−7.29(2H,m), 7.30−7.40(4H,m), 7.46−7.52(2H,m), 10.48(1H,brs)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例5と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 489(M+H)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 2.35−2.43(1H,m), 2.70−2.72(2H,m), 2.75−2.80(2H,m), 3.08−3.19(1H,m), 3.35(3H,s), 3.42−3.51(3H,m), 3.83−3.90(1H,m), 4.21−4.30(1H,m), 5.81(1H,s), 6.79(1H,d,J=9.5Hz), 7.01(1H,d,J=10.0Hz), 7.10−7.18(2H,m), 7.30−7.40(4H,m), 7.48−7.52(2H,m)
2−(2−メチルフェニル)−6−(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例15と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 380(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.16(3H,s), 7.10(1H,d,J=9.9Hz), 7.34−7.43(4H,m), 7.44−7.48(1H,m), 7.51−7.57(3H,m), 7.67−7.72(2H,m), 8.07(1H,d,J=4.9Hz), 8.92(1H,dd,J=1.4, 4.9Hz), 9.23(1H,d,J=1.4Hz)
ラセミ体である、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、キラルHPLC法を用いて、それぞれの光学異性体、(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン及び(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンに分離した。
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例51)
[α]26 D=+313°(c=l.0,CHCl3)
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例52)
[α]26 D=−314°(c=1.0,CHCl3)
(+)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン及び(−)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例51及び52と同様の方法によって得た。
(+)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例53)
[α]26 D=+51.3°(c=0.45,CHCl3)
(−)−6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(実施例54)
[α]26 D=−50.3°(c=0.98,CHCl3)
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−[2−(3−メチルフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−[2−(3−メチルフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(−)−6−{2−(3−メチルフェニル)−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(+)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(−)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(+)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(−)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(+)−2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
(−)−2−(3−メチルフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル
酢酸中の、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(125mg)及び亜鉛(17.1mg)の懸濁液を120℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH9に調整した。混合物全体を、酢酸エチル及びTHFで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空で蒸発させた。このように得られた油状物を、ヘキサンで粉末化して、6−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(121mg)を得た。
Mass ESI (+) 479(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.14(3H,s), 2.17(6H,s), 2.22(2H,m), 2.30(1H,m), 2.43(4H,m), 2.99(1H,m), 3.39(1H,m), 3.72(1H,m), 4.09(1H,m), 6.14(1H,brs), 7.16(1H,m), 7.25(4H,m), 7.35(1H,m), 7.50(1H,m)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチル(282mg)、1M NaOH溶液(1.19mL)、MeOH(5.6mL)、及びTHF(8.5mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。加熱後、混合物を室温に冷却して、1N HClで中和した。混合物を、CHC13/IPA(4/1)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(266mg)を得た。
Mass ESI (−) 444(M−1)
CH2Cl2(1mL)中の、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸(80.0mg)、WSCD HCl(41.3mg)、及びシクロプロピルアミン(12.3mg)の混合物を室温で攪拌した。2時間攪拌後、混合物をCHCl3/IPA(5/1)で抽出し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、CHCl3/IPA(5/1)から結晶化して、N−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミド(75mg)を得た。
Mass ESI (+) 507(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.51(2H,m), 0.80(2H,m), 2.20(3H,s), 2.73(1H,m), 2.93(1H,m), 3.54(2H,m), 4.40(2H,m), 6.03(1H,m), 6.30(1H,m), 6.8−7.58(8H,m)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミドを、実施例57と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 467(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.57(2H,brs), 4.40(2H,brs), 6.82(1H,d), 7.01(1H,d), 7.17(2H,t), 7.30−7.43(4H,m), 7.52(2H,m)
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボキサミドを、実施例57と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 511(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.96(1H,quin), 3.43(1H,quin), 3.52(2H,d), 3.71(3H,m), 4.35(2H,t), 6.81(1H,d), 7.00(1H,d), 7.15(2H,t), 7.34(4H,m), 7.49(2H,dd)
CH3CN(30mL)中の6−[3−(4−フルオロフェニル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(650mg)の混合物に、Et3N(650mg)及び塩化メタンスルホニル(221mg)を室温で加えた。混合物を6時間100℃で攪拌し、濃縮した。残渣を10%K2CO3水溶液で希釈して、CHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(Hex/AcOEt=l/4で溶出)で精製し、6−[2−(4−フルオロフェニル)−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6,4’−チオピラン]−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(320mg)を黄色アモルファスとして得た。
Mass ESI (+) 488(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.70(4H,m), 2.08(3H,s), 2.61(4H,m), 3.11(2H,s), 3.89(2H,s), 6.04(1H,s), 6.93(1H,d,J=10Hz), 7.12(1H,d,J=10Hz), 7.22(2H,t,J=9Hz), 7.32−7.33(2H,m), 7.35−7.37(2H,m), 7.48(2H,dd,J=9Hz,6Hz)
DMF(1.3mL)中の、6−[5−({[1−(ブロモメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(128mg)及びK2CO3(38.6mg)の混合物を、室温で19時間、続いて40℃で3時間攪拌した。反応混合物を、H2O(20mL)に注ぎ、生成物をAcOEt(20mLx2)で抽出した。抽出物を、H2O(20mLx3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3で溶出)で精製した。得られた淡黄色油状物を、AcOEt−ヘキサンから結晶化して、6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(26.5mg)を淡黄色粉末として得た。
Mass ESI (+) 470(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.32−1.51(10H,m), 2.08(3H,s), 3.06(2H,s), 3.84(2H,s), 6.00−6.04(1H,m), 6.93(1H,d,J=9.8Hz), 7.12(1H,d,J=9.8Hz), 7.18−7.25(2H,m), 7.30− 7.38(4H,m), 7.45−7.52(2H,m)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 456(M+1)
1H−MMR (DMSO−d6) δ 1.38−1.45(2H,m), 1.51−1.56(2H,m), 1.64−1.68(4H,m), 2.09(3H,s), 3.02(2H,d,J=2Hz), 3.85(2H,s), 6.11(1H,brs), 6.93(1H,d,J=10Hz), 7.01(1H,d,J=10Hz), 7.23(2H,td,J=9.0, 2.0Hz), 7.34(4H,m), 7.49(2H,dd,J=9.0, 5.0Hz)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−2,3,4’,5,5’,6−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 472(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.48(4H,m), 2.08(3H,s), 3.15(2H,s), 3.60(4H,m), 3.96(2H,s), 6.07(1H,s), 6.93(1H,d,J=10Hz), 7.12(1H,d,J=10Hz), 7.22(2H,t,J=9Hz), 7.32−7.37(4H,m), 7.48(2H,dd,J=9Hz,6Hz)
6−[6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (−) 386(M−1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.21(3H,s), 4.28−4.61(2H,m), 6.94(1H,d), 7.00−7.13(3H,m), 7.29−7.38(4H,m), 7.40−7.49(2H,m)
6−[(6S)−6−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 508(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.36−3.48(2H,m), 4.07(2H,quint,J=4.1Hz), 4.21(1H,dd,J=4.1, 12.8Hz), 4.26(1H,dd,J=4.1, 12.8Hz), 4.64(1H,d,J=12.1Hz), 4.69(1H,d,J=12.1Hz), 5.79(1H,s), 6.79(1H,d,J=9.9Hz), 7.01(1H,d,J=9.9Hz), 7.10−7.19(2H,m), 7.27−7.42(9H,m), 7.47−7.54(2H,m)。
6−[(6R)−6−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 508(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.39−3.48(2H,m), 4.07(2H,quint,J=4.0Hz), 4.21(1H,dd,J=4.0, 12.8Hz), 4.27(1H,dd,J=4.0, 12.8Hz), 4.65(1H,d,J=12.1Hz), 4.69(1H,d,J=12.1Hz), 5.79(1H,s), 6.79(1H,d,J=9.9Hz), 7.01(1H,d,J=9.9Hz), 7.12−7.18(2H,m), 7.27−7.41(9H,m), 7.47−7.54(2H,m)
6−[(6S)−6−(ベンジルオキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 526(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 3.39−3.49(2H,m), 4.04−4.13(1H,m), 4.20−4.31(2H,m), 4.65(1H,d,J=13.1Hz), 4.69(1H,d,J=13.1Hz), 5.87(1H,s), 6.82(1H,d,J=10.0Hz), 6.91−6.98(1H,m), 6.95(1H,dd,J=1.6, 10.0Hz), 6.98−7.07(1H,m), 7.28−7.42(9H,m), 7.50−7.59(1H,m)
6−[(6R)−6−(ベンジルオキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 526(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 3.39−3.49(2H,m), 4.04−4.11(1H,m), 4.20−4.30(2H,m), 4.65(1H,d,J=12.6Hz), 4.69(1H,d,J=12.6Hz), 5.87(1H,s), 6.83(1H,d,J=9.9Hz), 6.91−6.98(1H,m), 6.95(1H,dd,J=1.8, 9.9Hz), 6.98−7.04(1H,m), 7.27−7.40(9H,m), 7.55(1H,dt,J=6.4, 8.2Hz)
6−[(6S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2,2−ジメチルプロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 506(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.88(9H,s), 2.21(3H,s), 3.20(2H,s), 3.30−3.38(1H,m), 3.42−3.50(1H,m), 3.92−3.98(1H,m), 4.13(1H,dd,J=5.5, 12.6Hz), 4.28(1H,dd,J=4.1, 12.6Hz), 5.84(1H,s), 6.83(1H,d,J=9.9Hz), 6.90−6.98(1H,m), 6.96(1H,dd,J=1.8, 9.9Hz), 7.01(1H,dt,J=2.6, 8.2Hz), 7.32−7.40(4H,m), 7.54(1H,dt,J=6.6, 8.2Hz)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 493(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 2.20(3H,s), 3.16−3.21(1H,m), 3.48−3.52(1H,m), 3.64−3.68(1H,m), 4.22(2H,q,J=6.8Hz), 4.34(1H,dd,J=8.1, 12.4Hz), 4.41(1H,dd,J=5.3, 12.7Hz), 5.95(1H,brs), 6.84(1H,d,J=9.7Hz), 6.92−6.97(m,2H), 7.00−7.04(1H,m), 7.32−7.40(4H,m), 7.52−7.57(1H,m)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボン酸エチルを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 474(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.22(3H,s), 3.15−3.20(1H,m), 3.47−3.52(1H,m), 3.65(1H,ddd,3.0, 3.0, 12.1Hz), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.33(1H,dd,J=8.2, 12.9Hz), 4.40(1H,dd,J=5.5, 12.8Hz), 5.87(1H,brs), 6.80(1H,d,J=10.2Hz), 7.02(1H,d J=10.2Hz), 7.15(2H,dd,J=8.8, 8.8Hz), 7.32−7.40(4H,m), 7.49−7.51(2H,m)
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 434(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.19(3H,d,J=6.6Hz), 1.87−1.95(1H,m), 2.11−2.15(1H,m), 2.23(3H,s), 3.53−3.57(1H,m), 4.08−4.14(1H,m), 4.20−4.25(1H,m), 5.92(1H,brs), 6.84(1H,d,J=10.2Hz), 6.92−6.96(2H,m), 7.01(1H,ddd,J=1.9, 8.1, 8.1Hz), 7.34−7.37(4H,m), 7.54(1H,ddd, 7.2, 8.4, 15.3Hz)
6−[6−(tert−ブトキシメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 488(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.17(9H,s), 2.23(3H,s), 2.44(1H,brs), 3.14−3.20(1H,m), 3.36−3.46(3H,m), 3.92(1H,dd,J=7.9, 12.0Hz), 4.23(1H,dd,J=5.1, 12.5Hz), 5.81(1H,brs), 6.80(1H,d,J=9.5Hz), 7.03(1H,d,J=10.0Hz), 7.15(2H,dd,J=8.2, 8.2Hz), 7.33−7.40(4H,m), 7.51(2H,dd,J=5.1, 8.1Hz)
6−[2’−(2,4−ジフルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 446(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.71−0.76(4H,m), 2.22(3H,s), 3.12(2H,s), 3.95(2H,s), 5.95(1H,brs), 6.84(1H,d,J=10.2Hz), 6.92−7.04(3H,m), 7.34−7.39(4H,m), 7.55(1H,dd,J=8.2, 14.6Hz)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 428(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.71−0.76(4H,m), 2.23(3H,s), 3.11(2H,d,J=1.9Hz), 3.94(2H,s), 5.88(1H,brs), 6.80(1H,d,J=10.1Hz), 7.03(1H,d,J=10.2Hz), 7.15(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 7.34−7.38(4H,m), 7.49−7.52(2H,m)
2−(2−メチルフェニル)−6−[2’−(3−メチルフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 424(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.70−0.76(4H,m), 2.24(3H,s), 2.40(3H,s), 3.11(2H,brs), 3.94(2H,s), 5.88(1H,brs), 6.78(1H,d,J=10.0Hz), 7.10(1H,d,J=9.8Hz), 7.23−7.39(8H,m)
6−[2’−(2,4−ジフルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 941 (2M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.96−2.09(6H,m), 2.22(3H,s), 3.26(2H,s), 4.05(2H,s), 5.90(1H,brs), 6.82(1H,d,J=9.7Hz), 6.92−6.97(2H,m), 7.01(1H,ddd, 2.5, 7.8, 7.8Hz), 7.35−7.39(4H,m), 7.55(1H,ddd,J=6.4, 8.3, 8.3Hz)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 905 (2M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.96−2.11(6H,m), 2.23(3H,s), 3.26(2H,s), 4.04(2H,s), 5.83(1H,brs), 6.79(1H,d,J=10.0Hz), 7.02(1H,d,J=9.6Hz), 7.14(2H,dd,J=8.8, 8.8Hz), 7.34−7.39(4H,m), 7.48−7.51(2H,m)
ジクロロメタン(2mL)中の、6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−イル]メチル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(73mg)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1mmol/d,280mg)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(44mL)を加えて、混合物を室温で1時間かき混ぜた。不溶性物質を濾過で除いた。濾液を減圧濃縮した。残渣にポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1mmol/d,210mg)、ジクロロメタン(2mL)及びアゾジカルボン酸ジエチル(33mL)を加えて、混合物を室温で終夜かき混ぜた。不溶性物質を濾過で除いた。濾液を減圧濃縮した。残渣をSiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム中の0%メタノールからクロロホルム中の8%メタノール)で精製して、6−[2’−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−イソプロピル−4’,5’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを黄色アモルファス(54mg)として得た。
Mass ESI (+) 503(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.93(6H,d,J=6.2Hz), 2.21(3H,s), 2.36−2.42(1H,m), 3.07(2H,d,J=7.8Hz), 3.23(2H,d,J=7.7Hz), 3.46(2H,s), 4.18(2H,s), 5.96(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.9Hz), 6.92−6.96(2H,m), 7.01(1H,ddd,J=2.3, 8.3, 8.3Hz), 7.32−7.40(4H,m), 7.54(1H,dd, 8.3, 14.8Hz)
6−[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 434(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.51(6H,s), 2.21(3H,s), 4.01(2H,s), 4.30(1H,s), 6.86(1H,d,J=10.1Hz), 6.91−6.99(3H,m), 7.33−7.39(4H,m), 7.56(1H,dd,J=8.2, 14.7Hz)
6−[(3R)−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (−) 419(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.60(3H,d,J=6.6Hz), 2.20(3H,s), 3.60−3.64(1H,m), 4.15(1H,dd,J=8.2, 8.2Hz), 4.42(1H,brs), 4.53−4.60(1H,m), 6.86(1H,d,J=9.7Hz), 6.91−6.98(2H,m), 7.01(1H,ddd,J=2.7, 8.3, 8.3Hz), 7.31−7.38(4H,m), 7.57(1H,dd,J=8.3, 15.1Hz)
6−[(3S)−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (−) 419(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.60(3H,d,J=6.6Hz), 2.20(3H,s), 3.60−3.64(1H,m), 4.15(1H,dd,J=8.2, 8.2Hz), 4.42(1H,brs), 4.53−4.60(1H,m), 6.86(1H,d,J=9.7Hz), 6.91−6.98(2H,m), 7.01(1H,ddd,J=2.7, 8.3, 8.3Hz), 7.31−7.38(4H,m), 7.57(1H,dd,J=8.3, 15.1Hz)
6−[(7aS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,7a,8−テトラヒドロ−5H−ピロロ[1’,2’,3,4]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例7と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 446(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.70−1.78(1H,m), 1.84−2.00(2H,m), 2.14(3H,s), 2.16−2.22(1H,m), 3.32−3.30(2H,m), 4.14(1H,dd,J=5.0, 10.7Hz), 4.31(1H,dd,J=9.4, 9.4Hz), 4.49−4.55(1H,m), 6.81(1H,dd,J=9.4, 9.4Hz), 6.90−6.94(2H,m), 7.13(1H,d,J=9.5Hz), 7.27−7.34(4H,m), 7.49−7.53(1H,m)
6−[(2R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 402(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.44(3H,d,J=6.0Hz), 2.23(3H,s), 3.79(1H,dd,J=8.0Hz,J=9.5Hz), 4.37(1H,dd,J=8.0Hz,J=9.5Hz), 4.48(1H,brs), 4.47−4.55(1H,m), 6.84(1H,d,J=10.0Hz), 7.04(1H,d,J=10.0Hz), 7.14(2H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 7.33−7.40(4H,m), 7.51(2H,dd,J=5.5Hz,J=8.5Hz)
6−[6,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例61と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 438(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.62(2H,t, 11.0Hz), 4.46(2H,t, 12.0Hz), 5.99(1H,brs), 6.83(1H,d,J=10.1Hz), 7.01(1H,d,J=10.1Hz), 7.16(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.50(2H,dd,J=8.7Hz,J=5.5Hz)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例61と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 460(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.33(2H,s), 4.06−4.16(4H,m), 4.15(2H,s), 5.96(1H,brs), 6.79(1H,d, 10.1Hz), 7.00(1H,d,J=10.1Hz), 7.15(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.50(2H,dd,J=5.5Hz,J=8.7Hz)
6−[(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 530(M+Na)
1H−NMR(CD3Cl) δ 2.95(3H,s), 3.61(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(1H,brs), 4.01−4.06(2H,m), 4.37(1H,m), 4.54(2H,s), 6.86(1H,d), 7.03(1H,d,J=9.8Hz), 7.11−7.66 (13H,m), 8.03(1H,s)
6−[(2S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 530(M+Na)
2’−(4−フルオロフェニル)−3’−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−6’,7’−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−1−カルボン酸ベンジルを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 605(M+1)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,5’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 472(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.48−1.56(2H,m), 1.68−1.79(2H,m), 2.01(2H,t,J=6Hz), 2.25(3H,s), 3.07−3.22(2H,m), 3.60−3.75(2H,m), 4.18(2H,t,J=6Hz), 6.79−6.83(1H,m), 6.83(1H,d,J=10Hz), 7.06(1H,d,J=10Hz), 7.14−7.19(2H,m), 7.35−7.39(4H,m), 7.48−7.53(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,4,5,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6,4’−チオピラン]−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 542(M+Na)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.86−1.98(4H,m), 2.09(3H,s), 3.13(4H,m), 3.22(2H,brs), 4.02(2H,s), 6.11(1H,br), 6.94(1H,d,J=10Hz), 7.13(1H,d,J=10Hz), 7.23(2H,t,J=9Hz), 7.32−7.38(4H,m), 7.49(2H,dd,J=9Hz,5Hz)
2’−(4−フルオロフェニル)−3’−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4’,5’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−1−カルボン酸tert−ブチルを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 593(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.39−1.51(4H,m), 1.46, 1.47(9H,s), 2.23, 2.93(3H,s), 3.12−3.32(8H,m), 5.88, 6.20(1H,br), 6.57−7.56 (10H,m)
6−[(5S)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ 0.90(9H,s), 1.97−2.00(1H,m), 2.03(3H,s), 2.15−2.23(1H,m), 3.52−3.68(3H,m), 4.00−4.05(2H,m), 6.03(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.07(1H,d,J=10Hz), 7.19−7.57(18H,m)
6−[(5R)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ 0.90(9H,s), 1.97−2.00(1H,m), 2.03(3H,s), 2.15−2.23(1H,m), 3.52−3.68(3H,m), 4.00−4.05(2H,m), 6.03(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.07(1H,d,J=10Hz), 7.19−7.57(18H,m)
EtOH(20mL)中の、6−[(6S)−6−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(430mg)及び水酸化パラジウム(250mg,炭素中20重量%)の混合物を、水素雰囲気下、45−50℃で6時間攪拌した。反応混合物に水酸化パラジウム(50mg,炭素中20重量%)を更に加え、混合物を水素雰囲気下、50℃で1時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:AcOEt/ヘキサン=1/2乃至1/1)で精製し、続いて、ジエチルエーテル及びジクロロメタンの混合溶媒から結晶化して、6−[(6S)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(115mg)を淡黄色結晶として得た。
Mass ESI (+) 418(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.37(1H,d,J=7.3Hz), 3.35−3.45(2H,m), 4.17−4.23(1H,m), 4.26(1H,dd,J=3.4Hz, 13.1Hz), 4.38−4.46(1H,m), 5.85(1H,s), 6.81(1H,d,J=9.6Hz), 7.03(1H,d,J=9.6Hz), 7.12−7.19(2H,m), 7.31−7.42(4H,m), 7.48−7.54(2H,m)
6−{6−[(メチルアミノ)メチル]−2−(3−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 441(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 2.37−2.40(1H,m), 2.45(3H,s), 2.69(2H,d,J=6.8Hz), 3.14(1H,dd,J=9.1Hz,J=9.1Hz), 3.47(1H,d,J=12.0Hz), 3.86(1H,dd,J=8.2Hz, 12.9Hz), 4.27(1H,dd,J=5.1, 12.9Hz), 5.83(1H,brs), 6.77(1H,d,J=10.2Hz), 7.08(1H,d,J=9.9Hz), 7.23−7.39(8H,m)
6−[6−(アミノメチル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 449(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.03(3H,s), 2.90−2.92(2H,m), 3.12(1H,dd,J=8.3, 12.4Hz), 3.95 (1H.dd, J=7.8, 12.9Hz), 4.28(1H,dd,J=5.2, 12.5Hz), 6.18(1H,brs), 6.96(1H,d,J=10.3Hz), 7.13−7.18(2H,m), 7.22(1H,d,J=7.4Hz), 7.28−7.37(4H,m), 7.51−7.56(1H,m)
6−{6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 505(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.14(9H,d,J=5.1Hz), 2.18(3H,s), 2.21(2H,s), 2.52(1H,brs), 3.27−3.53(1H,m), 3.52−3.57(1H,m), 3.91−4.02(1H,m), 4.29−4.34(1H,m), 5.86(1H,brs), 6.84(1H,d,J=10.1Hz), 6.90−7.01(4H,m), 7.29−7.36(3H,m), 7.49−7.54(1H,m)
6−[(6S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 436(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.37(1H,d,J=6.9Hz), 3.35−3.49(2H,m), 4.18−4.25(1H,m), 4.27(1H,dd,J=3.4, 13.1Hz), 4.40−4.47(1H,m), 5.92(1H,s), 6.84(1H,d,J=9.7Hz), 6.92−7.06(2H,m), 6.97(1H,dd,J=2.1, 9.7Hz), 7.30−7.42(4H,m), 7.55(1H,dt,J=6.4, 8.4Hz)
6−[(6R)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 418(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.36−3.50(2H,m), 4.20−4.53(3H,m), 6.00(1H,s), 6.83(1H,d,J=9.6Hz), 7.02(1H,d,J=9.6Hz), 7.18(2H,t,J=8.2Hz), 7.30−7.41(4H,m), 7.50−7.58(2H,m)
6−[(6R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 436(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 2.33(1H,d,J=6.9Hz), 3.35−3.49(2H,m), 4.18−4.25(1H,m), 4.27(1H,dd,J=3.4, 13.1Hz), 4.40−4.47(1H,m), 5.92(1H,s), 6.85(1H,d,J=10.0Hz), 6.92−7.06(2H,m), 6.97(1H,dd,J=2.1, 10.0Hz), 7.30−7.41(4H,m), 7.55(1H,dt,J=6.4, 8.2Hz)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 471(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.38−1.82(6H,m), 2.10(3H,s), 2.71−2.90(2H,m), 2.96−3.11(2H,m), 4.01−4.17(2H,m), 6.23(1H,s), 6.97(1H,d,J=10.2Hz), 7.15(1H,d,J=9.4Hz), 7.21−7.29(2H,m), 7.32−7.44(4H,m), 7.45−7.55(2H,m)
6−[(2R)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 440(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.65−3.86(2H,m), 4.05−4.19(2H,m), 4.36(1H,t), 4.54(1H,m), 6.85(1H,d), 7.03(1H,d), 7.09−7.55(8H,m)
6−[(2S)−6−(4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例95と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 440(M+Na)
2’−(4−フルオロフェニル)−3’−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4’,5’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(223mg)及びジオキサン(2.23mL)の混合物に、4M HCl−ジオキサン(2.23mL)を加えて、混合物全体を室温で4時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣をH2O(20mL)に加え、混合物を、CHCl3(20mLx2)で洗浄した。水層をNaHCO3で中和して、CHCl3(20mLx2)で抽出した。抽出物を無水MgSO4で乾燥して、濾過して蒸発させた。残渣に、AcOEt及び4M HCl−ジオキサンを加えて、続いて混合物を蒸発させた。残渣を真空で乾燥して、6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(156mg)を淡黄色泡状物として得た。
Mass ESI (+) 471(M+1)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(150mg)及びMeCN(3mL)の混合物に、ヨウ化エチル(215mg)及びK2CO3(123mg)を加え、混合物全体を室温で19時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をH2O(20mL)で希釈して、CHCl3(20mlx2)で抽出した。抽出物を無水MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の5%MeOH)で精製した。得られた化合物(51mg)を、ジオキサン(0.5mL)中に溶解し、4M HCl−ジオキサン(0.1mL)で処理し、濃縮して、6−[1−エチル−2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(51.6mg)を淡黄色泡状物として得た。
Mass ESI (+) 499(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.20−1.28(3H,m), 1.68−1.88(4H,m), 2.06−2.13(3H,m), 2.96−3.16(5H,m), 3.29−3.43(3H,m), 3.83−3.86(1H,m), 4.17−4.23(1H,m), 6.95(1H,d,J=9.8Hz), 7.11−7.17(1H,m), 7.20−7.28(2H,m), 7.30−7.39(4H,m), 7.46−7.54(2H,m), 10.04−10.28(1H,m)
6−[1−アセチル−2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(120mg)及びCH2Cl2(2mL)の混合物に、氷浴上でAc2O(0.034mL)及びトリエチルアミン(0.086mL)を加え、全体を室温で4時間攪拌した。反応混合物をAcOEt(30mL)で希釈し、H2O及びブライン(それぞれ20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の5%MeOH)で精製して、6−[1−アセチル−2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(74mg)を得た。
Mass ESI (+) 535(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.56−1.68(4H,m), 2.10(3H,s), 2.23(3H,s), 3.17−3.23(2H,m), 3.46−3.59(3H,m), 3.71−3.79(1H,m), 4.02−4.16(2H,m), 5.96(1H,brs), 6.83(1H,d,J=9.8Hz), 7.04(1H,d,J=9.8Hz), 7.18(2H,t,J=8.7Hz), 7.31−7.43(4H,m), 7.51−7.57(2H,m)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例106と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 515(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.68−1.73(4H,m), 2.23(3H,s), 2.53−2.67(6H,m), 3.14−3.18(2H,m), 3.66(2H,t,J=5Hz), 3.96(2H,s), 5.81(1H,br), 6.80(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.12−7.18(2H,m), 7.34−7.40(4H,m), 7.48−7.52(2H,m)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例106と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 529(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.57−1.80(6H,m), 2.22(3H,s), 2.42−2.79(6H,m), 3.14(2H,s), 3.80(2H,t,J=5Hz), 3.95(2H,s), 5.80(1H,s), 6.80(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.10−7.20(2H,m), 7.32−7.42(4H,m), 7.47−7.53(2H,m)
6−[1−アセチル−2’−(4−フルオロフェニル)−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例107と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 513(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.44−1.70(4H,m), 1.95−2.02(5H,m), 2.08(3H,s), 2.78(1H,t), 3.52(1H,d), 3.89(1H,d), 4.08(2H,t), 6.50(1H,brs), 6.95(1H,d), 7.08(1H,d), 7.22−7.41(6H,m), 7.46−7.58(2H,q)
N−({2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}メチル)シクロプロパンカルボキサミドを、実施例107と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 517(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 0.72−0.76(2H,m), 0.93−0.96(2H,m), 1.29−1.34(1H,m), 2.20(3H,s), 2.52(1H,brs), 3.14(1H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 3.27−3.32(1H,m), 3.35−3.42(2H,m), 3.91(1H,dd,J=7.2, 12.4Hz), 4.21(1H,dd,J=4.7, 12.5Hz), 5.87(1H,brs), 6.08(1H,brs), 6.83(1H,d,J=10.1Hz), 6.92−6.97(2H,m), 7.00−7.05(1H,m), 7.31−7.36(4H,m), 7.53(1H,dd,J=8.2, 15.1Hz)
1−({2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}メチル)−3−エチル尿素を、実施例107と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 520(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.07(3H,t,J=7.4Hz), 2.19(3H,s), 2.48(1H,brs), 3.12−3.22(4H,m), 3.26(1H,brs), 3.40(1H,d,J=10.9Hz), 3.90(1H.dd,J=6.9, 12.3Hz), 4.19(1H,dd,J=5.0, 12.9Hz), 4.54(1H,brs), 4.86(1H,brs), 5.86(1H,brs), 6.82(1H,d,J=10.0Hz), 6.92−6.97 2H,m), 7.01(1H,ddd,J=2.4, 7.9, 7.9Hz), 7.30−7.36(4H,m), 7.52(1H,dd,J=8.2, 14.5Hz)
ピリジン(1.47g)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(300mg)の混合物に、室温で無水酢酸(277mg)を加えた。14時間攪拌後、混合物を濃縮して、EtOAcと5%クエン酸水との間で分液した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をIPEで粉末化して、{2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}メチルアセテート(248mg)を黄色粉末として得た。
Mass ESI (+) 474(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.05(3H,s), 2.09(3H,s), 3.04−3.14(1H,m), 3.28−3.41(2H,m), 3.84−3.92(1H,m), 4.06(2H,d,J=7.3Hz), 4.18(1H,dd,J=4.8, 11.7Hz), 6.04(1H,s), 6.93(1H,d,J=10.4Hz), 7.09(1H,d,J=10.4Hz), 7.19−7.26(2H,m), 7.31−7.38(4H,m), 7.45−7.51(2H,m)。
2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル炭酸tert−ブチルを、実施例113と同様の方法によって得た。
1H−NMR(CDCl3) δ 1.48(9H,s), 2.22(3H,s), 3.45−3.61(2H,m), 4.28−4.41(2H,m), 5.18−5.26(1H,m), 5.83(1H,s), 6.80(1H,d,J=9.9Hz), 7.01(1H,d,J=9.9Hz), 7.15(2H,t,J=9.2Hz), 7.30−7.43(4H,m), 7.47−7.55(2H,m)
DMSO(15mL)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.08g)の溶液に、Et3N(2.53g)を加えて、溶液を室温で5分間攪拌した。溶液にDMSO(5mL)中のSO3−ピリジン錯体(1.59g)を15分かけて滴下して、溶液を室温で5時間攪拌した。溶液にAcOEt(30mL)を加え、溶液を順次10%クエン酸水溶液(30mLx4)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して濾別した。濾液を真空で濃縮して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルバルデヒド(863mg)を黄色固体として得た。
Mass ESI (−) 428(M−1)
1H NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.09(1H,m), 3.63−3.76(2H,s), 4.31(1H,dd,J=5.0Hz,J=13.0Hz), 4.60(1H,dd,J=5.0Hz,J=13.0Hz), 5.87(1H,brs), 6.80(1H,d,J=10.1Hz), 7.00(1H,d,J=10.1Hz), 7.15(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.31−7.41(4H,m), 7.49(2H,dd,J=8.7Hz,J=5.5Hz), 9.79(1H,s)
MeOH(7mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルバルデヒド(215mg)の溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL)及びジクロロメタン(1mL)を室温で加えた。1日室温で攪拌後、混合物を真空で蒸発させた。結晶性残渣を、ジクロロメタン及びジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルバルデヒド−オキシム(150mg)を淡黄色固体として得た。
Mass ESI (+) 445(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.08−3.17(1H,m), 3.23−3.31(1H,m), 3.53−3.62(1H,m), 4.24(2H,dd,J=8.9, 13.1Hz), 4.49(2H,dd,J=4.8, 13.1Hz), 5.91(1H,s), 6.81(1H,d,J=10.1Hz), 7.02(1H,d,J=10.1Hz), 7.13−7.19(2H,m), 7.31−7.41(4H,m), 7.46−7.53(3H,m), 8.95(1H,s)
蟻酸(1mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルバルデヒド−オキシム(45mg)の溶液を還流下で1日攪拌した。反応混合物に水(20mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を順次5%Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:MeOH/クロロホルム=0/1から1/19)で精製し、続いてジエチルエーテル及びジクロロメタンの混合溶媒から結晶化して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(20mg)を淡黄色固体として得た。
Mass ESI (+) 427(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.39(1H,quint,J=5.2Hz), 4.59−4.67(2H,m), 4.41(2H,d,J=5.2Hz), 6.01(1H,s), 6.82(1H,d,J=9.9Hz), 7.01(1H,d,J=9.9Hz), 7.13−7.20(2H,m), 7.29−7.43(4H,m), 7.46−7.53(2H,m)
MeOH(14.3mL)中の、6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヨードメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.43g)及びNaOMe(612mg)の混合物を12時間還流した。溶媒を除去した後、混合物をEtOAcで抽出し、5%クエン酸で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.0g)を黄色アモルファス固体として得た。
Mass ESI (+) 414(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.22(3H,s), 3.90(2H,s), 4.80(2H,s), 5.28(1H,s), 5.33(1H,s), 5.97(1H,s), 6.82(1H,d,J=10.0Hz), 7.02(1H,d,J=10.4Hz), 7.14−7.20(2H,m), 7.31−7.40(4H,m), 7.50−7.56(2H,m)。
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(100mg)、10%パラジウム炭素(26mg)、及びMeOH(1mL)の混合物をH2ガス雰囲気下、反応が完結するまで5時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の1%MeOH)で精製して、6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(43.8mg)を得た。
Mass ESI (+) 438(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.02(3H,d), 2.08(3H,s), 2.21(1H,brs), 2.88(1H,t), 3.27(1H,m), 3.63(1H,dd), 4.12(1H,dd), 6.92(1H,d), 7.08(1H,d), 7.23(2H,t), 7.34(4H,m), 7.47(2H,dd)。
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチレン−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(150mg)、OsO4(46mg)、N−メチルモルホリンN−オキシド(55.3mg)、H2O(0.6mL)、アセトン(0.6mL)、及びMeCN(0.6mL)の混合物を3週間攪拌し、次いでセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、6−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(37.0mg)を得た。
Mass ESI (+) 450(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.14(3H,s), 4.83(2H,s), 7.04(2H,t), 7.14(3H,m), 7.30(2H,m), 7.70(2H,dd), 7.92(1H,d), 8.58(1H,s), 8.71(1H,s)
6−[2’−(4−フルオロフェニル)−4’,5’−ジヒドロスピロ[1,3−ジオキソラン−2,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(500mg)及び濃HCl水溶液(10ml)の混合物を80℃で終夜攪拌した。溶液に水(40mL)及びAcOEt(60ml)を加え、二相性の溶液をNa2CO3で塩基性とした。水層を除いて、有機層を順次飽和NaHCO3水溶液(30mLx2)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して、濾別した。濾液を真空で濃縮して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6(7H)−オン(453mg)を黄色油状物として得た。
Mass ESI (−) 414(M−1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.21(3H,s), 3.97(1H,s), 4.74(1H,s), 6.08(1H,brs), 6.86(1H,d,J=9.6Hz), 7.06(1H,d,J=9.6Hz), 7.18(2H,dd,J=8.7Hz,J=8.7Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.51(2H,dd,J=8.7Hz,J=5.5Hz)
EtOH(5mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6(7H)−オン(453mg)の溶液に水(0.35mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(94.7mg)の溶液を加え、当該溶液を室温で1.5時間攪拌した。その溶液にCHCl3(50mL)を加え、懸濁液を10%クエン酸水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して、濾別した。濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:AcOEt/ヘキサン=0/1乃至1/0)で精製して、2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6(7H)−オン−オキシム(122mg、幾何異性体比=1:3)を褐色固体として得た。
Mass ESI (+) 431(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.23(3H,s), 4.00(2H,d,J=2.0Hz), 4.28(0.6H,d, 2.0Hz), 4.79(0.6H,s), 5.04(2H,s), 5.98(2H,brs), 6.84(0.3H,d,J=10.0Hz), 6.84(1H,d,J=10.0Hz), 7.03(0.3H,d,J=10.0Hz), 7.04(1H,d,J=10.0Hz), 7.16(0.6H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 7.17(2H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 7.32−7.42(4H,m), 7.51(2H,dd,J=9.0Hz,J=5.5Hz), 7.51(0.6H,dd,J=9.0Hz,J=5.5Hz), 7.82(1H,s), 7.97(0.3H,s)
THF(4.5mL)中の6−[(5S)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(450mg)の溶液に、THF(0.67mL)中の1M テトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液を室温で加えた。30分間攪拌した後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分液した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の2−5%MeOH)で精製した。得られた油状物を、i−PrOH−Hexから結晶化して、6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(269mg)を得た。
Mass ESI (+) 454(M+Na)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.75−1.84(1H,m), 2.05−2.09(1H,m), 2.11(3H,s), 3.26−3.33(1H,m), 3.40(1H,m), 3.48−3.52(1H,m), 4.00−4.11(2H,m), 4.89(1H,t,5Hz), 6.11(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.26(2H,t,J=9Hz), 7.31−7.37(4H,m), 7.49(2H,dd,J=9Hz,5Hz)
THF(4.5mL)中の6−[(5S)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(450mg)の溶液に、THF(0.67mL)中の1M テトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液を室温で加えた。30分間攪拌した後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分液した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の2−5%MeOH)で精製した。得られた油状物を、i−PrOH−Hexから結晶化して、6−[(5S)−2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(269mg)を得た。
Mass ESI (+) 454(M+Na)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.71−1.84(1H,m), 2.05−2.09(1H,m), 2.11(3H,s), 3.26−3.33(1H,m), 3.40(1H,m), 3.48−3.52(1H,m), 3.98−4.14(2H,m), 4.89(1H,t,5Hz), 6.11(1H,brs), 6.92(1H,d,J=10Hz), 7.03(1H,d,J=10Hz), 7.26(2H,t,J=9Hz), 7.31−7.37(4H,m), 7.49(2H,dd,J=9Hz,5Hz)
(i)THF(5mL)中のリチウムN,N−ビストリメチルシリルアミド(1.55mL、THF中の1M溶液)の溶液に、6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(500mg)及びTHF(10ml)の混合物をドライアイス−アセトン浴にて−60℃以下でゆっくり加えて、混合物全体を−78℃で30分間攪拌した。混合物にシアノカルボニルオキシエタン(154mg)を加えて、全体を−78℃で3時間、次いで室温で6.5時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、AcOEt(50mL)で抽出した。有機層を、H2O及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3−MeOH)で精製して、3−(4−フルオロフェニル)−2−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−3−オキソプロパン酸エチル(254mg)を淡黄色油状物として得た。
Mass ESI (−) 393(M−1)
Mass ESI (+) 385(M+Na)
Mass ESI (+) 411(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.02(3H,s), 4.39(2H,t,J=8Hz), 5.20(2H,t,J=8.2Hz), 7.05(1H,d,J=9.6Hz), 7.12−7.19(2H,m), 7.22−7.38(5H,m), 7.52−7.59(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][l,3]オキサジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例125と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 425(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 2.13(3H,s), 2.36(2H,m), 4.26(2H,t), 4.42(2H,t), 6.99(3H,m), 7.30(5H,m), 7.52(2H,m)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサゼピン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例125と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 439(M+Na)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.82−1.90(2H,m), 1.99−2.08(5H,m), 4.17−4.29(4H,m), 7.09−7.21(4H,m), 7.24−7.36(3H,m), 7.48−7.56(3H,m)
THF(2mL)及びEtOH(1mL)中の2−(2−メチルフェニル)−6−(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(200mg)の溶液にH2O(0.2mL)中のNaBH4の溶液を室温で加えた。2時間攪拌した後、混合物を50℃で10分間加熱し、次いで1N HClを加えてクエンチし、pH3に調整した。混合物全体を15分間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性として、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の5%MeOH)で精製した。得られた油状物を、4N HClで処理し、濃縮し、EtOAcで粉末化して、2−(2−メチルフェニル)−6−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(137mg)を粉末として得た。
Mass ESI (+) 384(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.14(3H,s), 3.63−3.74(2H,m), 4.35−4.48(4H,m), 7.04(1H,d,J=9.8Hz), 7.13(1H,d,J=9.8Hz), 7.26−7.58(10H,m), 9.61−9.76(2H,m)。
CH2Cl2(1.9mL)中の2−(2−メチルフェニル)−6−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(95.0mg)の懸濁液に無水酢酸(0.032mL)及びN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.118mL)を順次加えた。2時間攪拌した後、混合物を真空で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分液した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の5%MeOH)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化して、6−(5−アセチル−2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(59mg)を粉末として得た。
Mass ESI (+) 448(M+Na)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 2.02−2.21(6H,m), 3.90−3.99(2H,m), 4.11−4.32(2H,m), 4.68−4.82(2H,m), 7.01(1H,d,J=9.6Hz), 7.11−7.17(1H,m), 7.25−7.56(9H,m)
CH2Cl2(1.6mL)中の、2−(2−メチルフェニル)−6−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(80.0mg)及びアセトン(0.046mL)の溶液にNaBH(OAc)3(88.4mg)を室温で加えた。攪拌しながら14時間後、混合物を1N HCl(1mL)でクエンチし、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分液し、有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3中の5%MeOH)で精製した。得られた油状物を、ジイソプロピルエーテルで粉末化して、6−(5−イソプロピル−2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(67mg)を粉末として得た。
Mass ESI (+) 426(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.02(6H,d,J=6.9Hz), 2.11(3H,s), 2.88(1H,q,J=6.9Hz), 2.95(2H,t,J=5.3Hz), 3.73(2H,s), 4.14(2H,t,J=5.3Hz), 6.99(1H,d,J=9.9Hz), 7.16(1H,d,J=9.9Hz), 7.31−7.51(9H,m)。
THF(4ml)中のNaH(88mg、オイル中55%)の懸濁液に、THF(2mL)中のジエチルホスホノ酢酸エチルの溶液を0℃で加え、溶液を同じ温度で30分間攪拌した。該溶液にTHF(2mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6(7H)−オン(691mg)の溶液を0℃で加え、該溶液を同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液(5mL)を加えて、その溶液をCH2Cl2(10mLx2)で抽出した。抽出物を合わせ、溶液を順次10%クエン酸水溶液(10mLx2)、飽和NaHCO3水溶液(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾別した。濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:AcOEt/ヘキサン=0/1〜1/0)で精製して、{2−(4−フルオロフェニル)−3−[1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル}酢酸エチル(311mg)を淡黄色固体として得た。
Mass ESI (+) 486(M+1)
1H−NMR(CDCl3) δ 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 2.22(3H,s), 3.07(2H,s), 4.16(2H,q,J=7.0Hz), 4.14(2H,s), 5.73(1H,brs), 6.81(1H,d,J=10.0Hz), 6.82(1H,s), 7.00(1H,d,J=10.0Hz), 7.16(2H,dd,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 7.30−7.42(4H,m), 7.50(2H,dd,J=5.5Hz,J=8.5Hz)
6−[2−(4−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オンを、実施例60と同様の方法によって得た。
Mass ESI (+) 430(M+1)
1H−NMR(DMSO−d6) δ 1.03(6H,s), 2.09(3H,s), 2.95(2H,s), 3.76(2H,s), 6.09(1H,br), 6.93(1H,d,J=10Hz), 7.11(1H,d,J=10Hz), 7.23(2H,t,J=9Hz), 7.32−7.38(4H,m), 7.49(2H,dd,J=9Hz,5Hz)
上述したように、本発明は、新規ピリダジノン誘導体化合物及びその医薬上許容される塩、並びに活性成分として上述の化合物を含む医薬組成物及びその医薬上許容される塩を提供し得る。ピリダジノン誘導体化合物は、疼痛、関節リウマチ、炎症に関連する他の状態、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬などといった種々の疾患に対する治療又は予防剤の活性成分として有用である。
Claims (10)
- 式(I):
R1は、水素、置換または無置換の低級アルキル及び置換または無置換のアリールからなる群から選択され;
R2は、置換または無置換のアリール及び置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、低級アルキルであり;
pは、0、1又は2であり;かつ
R4及びR5は、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;
R6及びR7は、一緒になって、式;
R8は、水素であり、
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、置換または無置換の低級アルカノイル又は置換または無置換の低級アルキルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって、結合を形成していてもよく;
m及びnは、それぞれ、0、1又は2であり;
R10及びR12は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル及び置換または無置換のアシルオキシからなる群から選択され;
R11、R13及びR14は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または無置換の低級アルキル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R10及びR11或いはR12及びR13は、一緒になって、オキソ、ヒドロキシイミノ、置換または無置換の低級アルキレン(1つ以上の炭素がヘテロ原子で置換されていてもよい)、又は置換または無置換の低級アルキリデンを形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、低級アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13或いはR13及びR14は、一緒になって結合を形成していてもよい;
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル、又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する]で示されるピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、水素又は置換または無置換のアリールであり;
R2が、置換または無置換のアリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R8は、水素であり;
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、置換または無置換の低級アルカノイル又は置換または無置換の低級アルキルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって結合を形成してもよく;
m及びnは、それぞれ、0、1又は2であり;
R10及びR12は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、シアノ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル及び置換または無置換のアシルオキシからなる群から選択され;
R11、R13及びR14は、それぞれ、水素、ハロゲン及び置換または無置換の低級アルキルからなる群から選択され;
R10及びR11或いはR12及びR13は、一緒になって、オキソ、ヒドロキシイミノ、置換または無置換の低級アルキレン(1つ以上の炭素がヘテロ原子で置換されていてもよい)、又は置換または無置換の低級アルキリデンを形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、低級アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13或いはR13及びR14は、一緒になって、結合を形成していてもよい。
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する、請求項1記載のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、水素又は(C1−6)アルキル若しくは(C1−6)アルキルアミノスルホニルで置換されていてもよい(C6−14)アリールであり;
R2が、ハロゲン、(C1−6)アルキル及び(C1−6)アルコキシから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい(C6−14)アリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、それぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R8は、水素であり;
Xは、酸素又はN−R9(R9は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル又は(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル、又は(C2−7)アルカノイルである)であり;又は
R8及びR9は、一緒になって結合を形成し;
m及びnは、それぞれ0、1又は2であり;
R10は、水素、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシ、ジ(C6−14)アリール(C1−6)アルキルシリルオキシ若しくはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルであり;
R11は、水素又は(C1−6)アルキルであり;
R12は、
水素;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
ホルミル;
シアノ;
ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、(C1−6)アルコキシ、(C1−7)アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ(前述の(C1−6)アルキルの一つ若しくは両方は、ヒドロキシ、(C6−14)アリール又は(C3−6)シクロアルキル−カルボニルで置換されていてもよい)、(C1−6)アルキルウレイド、モルホリノ、又は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル若しくはジ(C1−6)アルキルアミノで置換されていてもよい)4乃至6員の環状アミノで置換されていてもよい、(C1−6)アルキル;
モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ;
4乃至6員の環状アミノ;
(C6−14)アリールで置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(C3−6)シクロアルキル若しくはヒドロキシ(C1−6)アルキルで置換されていてもよいカルバモイル;
(C1−6)アルコキシ−カルボニル;及び
(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ
からなる群から選択され;
R13は、水素、またはヒドロキシ若しくは(C1−7)アルカノイルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルであり;
R14は、水素であり;
R10及びR11は、一緒になって、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい(C2−6)アルキレン(これは、(C6−14)アリール(C1−6)アルコキシカルボニル又は(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい)を形成していてもよく;
R12及びR13は、一緒になって、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいC2−6アルキレン(これは、ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキル、若しくはC1−6アルコキシで置換されていてもよい(C1−7)アルカノイルで置換されていてもよい);
ヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキリデン;
オキソ;又は
ヒドロキシイミノ
を形成していてもよく;
R9及びR10は、一緒になって、(C2−6)アルキレン又は結合を形成していてもよく;
R11及びR13は、一緒になって結合を形成してもよく;又は
R13及びR14は、一緒になって結合を形成していてもよい;
(ただし、n=1かつR10、R11、R12、R13及びR14が、同時に水素であるとき、R9は、置換または無置換の低級アルキル又は置換または無置換の低級アルカノイルである)]の基を形成する、請求項2記載のピリダジノン誘導体化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、水素、置換または無置換の低級アルキル及び置換または無置換のアリールからなる群から選択され;
R2が、置換または無置換のアリール及び置換または無置換のチエニルからなる群から選択され;
R3が、低級アルキルであり;
pが、0、1又は2であり;
R4及びR5が、一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R15は、ヒドロキシ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、飽和環状アミノ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R16は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ、飽和環状アミノ、置換または無置換の低級アルコキシ、置換または無置換のカルバモイル、カルボキシ及び置換または無置換の低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R17は、水素、ハロゲン及び置換または無置換の低級アルキルからなる群から選択され;又は
R16及びR17は、一緒になって低級アルキレン又は低級アルキリデンを形成し;
R18は、水素又は置換または無置換の低級アルキルであり(ただし、R16及びR17の両方が同時に水素であるとき、R18は、置換または無置換の低級アルキルである);かつ
R19は、水素又は置換または無置換の低級アルキルである]の基を形成する、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、水素又は置換または無置換のアリールであり;
R2が、置換または無置換のアリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R15は、置換または無置換の低級アルキルであり;
R16は、水素、ヒドロキシ、置換または無置換の低級アルキル、置換または無置換のアミノ及び飽和環状アミノからなる群から選択され、
R17は、水素であり;
R18は、水素又は置換または無置換の低級アルキルであり;かつ
R19は、水素又は置換または無置換の低級アルキルである]の基を形成する、請求項4記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、水素、及び(C1−6)アルキル若しくは(C1−6)アルキルアミノスルホニルで置換されていてもよい(C6−14)アリールからなる群から選択され;
R2が、ハロゲン、(C1−6)アルキル及び(C1−6)アルコキシから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい(C6−14)アリールであり;
pが、0であり;
R4及びR5が、一緒になって結合を形成し;かつ
R6及びR7が、一緒になって、式;
R15は、モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ−(C1−6)アルキル又はヒドロキシ(C1−6)アルキルであり;
R16は、
水素;
ヒドロキシ;
ヒドロキシ、ハロゲン、メチルアミノ、ジメチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、モルホリノ又は4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;
モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキルアミノ;及び
ピペリジノ
からなる群から選択され;
R17は、水素であり;
R18は、水素、又は(C1−6)アルコキシカルボニル、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルであり;かつ
R19は、カルボキシ、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、モルホリノ、モルホリノカルボニル若しくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されていてもよい(C1−6)アルキルである]の基を形成する、請求項5記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 医薬上許容され得る担体と混合してなる、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
- 疼痛、関節リウマチ、炎症に関連する他の状態、クローン病、炎症性腸疾患及び乾癬からなる群から選択される疾患の予防又は治療のための、請求項7記載の医薬組成物。
- 疼痛、関節リウマチ、炎症に関連する他の状態、クローン病、炎症性腸疾患及び乾癬からなる群から選択される疾患を予防又は治療する方法であって、有効量の請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疼痛、関節リウマチ、炎症に関連する他の状態、クローン病、炎症性腸疾患及び乾癬からなる群から選択される疾患の予防用又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
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