TWI589569B - 絲胺酸／酥胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

絲胺酸／酥胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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TWI589569B
TWI589569B TW102107403A TW102107403A TWI589569B TW I589569 B TWI589569 B TW I589569B TW 102107403 A TW102107403 A TW 102107403A TW 102107403 A TW102107403 A TW 102107403A TW I589569 B TWI589569 B TW I589569B
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Description

絲胺酸/酥胺酸激酶抑制劑
本發明係關於抑制絲胺酸/酥胺酸激酶且藉由抑制通常在癌性組織中過度活化或過度表現之信號轉導路徑而適用於治療過度增生性及贅生性疾病的化合物。本發明化合物為ERK(細胞外信號調控激酶)之選擇性抑制劑。本發明進一步關於用本發明化合物治療癌症或過度增生性疾病之方法。
腫瘤生長、發展及轉移中涉及之過程係由在癌細胞中活化之信號傳導路徑介導。ERK路徑藉由中繼來自配體結合細胞表面受體酪胺酸激酶(「RTK」)(諸如ErbB家族、PDGF、FGF及VEGF受體酪胺酸激酶)之細胞外信號而在調控哺乳動物細胞生長中起主要作用。RTK之活化會誘導始於Ras活化之磷酸化事件級聯。Ras之活化會導致Raf(一種絲胺酸-酥胺酸激酶)之募集及活化。活化之Raf接著磷酸化及活化MEK1/2，其接著磷酸化及活化ERK1/2。當活化時，ERK1/2使多種細胞事件(包括細胞骨架變化及轉錄活化)中涉及之若干下游目標磷酸化。ERK/MAPK路徑為一種對細胞增殖而言最重要之路徑，且咸信ERK/MAPK路徑常在許多腫瘤中被活化。位於ERK1/2上游之Ras基因在包括結腸直腸腫瘤、黑素瘤、乳房腫瘤及胰臟腫瘤在內之若干癌症中突變。在許多人類腫瘤中，高Ras活性伴隨有ERK活性升高。此外，BRAF(一種Raf家族之絲胺酸-酥胺酸激酶)之突變與激酶活性增加相關。已在黑素瘤(60%)、甲狀腺癌(大於40%)及結腸直腸癌中鑒別出BRAF之突變。此等觀測結果指示ERK1/2信號傳導路徑為一種在廣大範圍之人類腫瘤中用於抗癌療法之有吸引力之路徑(Kohno, M.及J. Pouyssegur. 「Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway：application as anticancer drugs.」Prog.Cell Cycle Res.第5卷(2003)：第 219-224頁)。
亦已引述ERK路徑為一種用於治療疼痛及發炎之有前景的治療目標(Ma, Weiya及Remi Quirion.「The ERK/MAPK pathway,as a target for the treatment of neuropathic pain.」Expert Opin.Ther.Targets.9(4)(2005)：第699-713頁；及Sommer, Claudia及Frank Birklein.「Resolvins and inflammatory pain.」F1000 Medicine Reports.3：19(2011))。
因此，ERK活性(亦即ERK1及/或ERK2活性)之小分子抑制劑將適用於治療廣大範圍之癌症，諸如黑素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌；以及治療疼痛及發炎，諸如關節炎、下背痛、發炎性腸病及風濕病。本文提供該種貢獻。
對可用於癌症及過度增生性病狀之新型及新穎治療劑存在持續需要。Raf/MEK/ERK路徑為一種重要信號傳導路徑，其常在許多癌性組織中過度表現及/或過度活化。有必要設計及開發新型醫藥化合物。
更特定言之，一個態樣提供式I化合物： 或其立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。
另一態樣提供式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX及X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣提供一種藉由向有需要之患者投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽來治療過度增生性病症的方法。化合物可單獨投與或與至少一種其他抗過度增生性或化學治療化合物共投與。
另一態樣提供一種抑制細胞中之ERK蛋白質激酶活性之方 法，其包含用有效減弱或消除ERK激酶活性之量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽處理該細胞。
另一態樣提供治療或預防受ERK調節之疾病或病症之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物投與有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。此等疾病及病症之實例包括(但不限於)過度增生性病症，諸如癌症。
另一態樣提供治療或預防癌症之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物單獨或與一或多種具有抗癌性質之其他化合物組合投與有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣提供一種治療哺乳動物之過度增生性疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療過度增生性疾病之藥劑。
另一態樣提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療過度增生性疾病。
另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另一態樣提供用於製備式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物之中間物。具有該等式之某些化合物可用作用於具有該等式之其他化合物之中間物。
另一態樣包括本文所述之化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
現將詳細參照某些實施例，該等實施例之實例係以隨附結構及式加以說明。儘管將描述所列舉實施例，但應瞭解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括在本發明之如由申請專利範圍限定之範疇內的所有替代物、修改及等效物。熟習此項技術者將認識到與本文所述之方法及材料類似或等效之許多方法及材料可用於實施本發明。本發明決不限於所述方法及材料。若一或多個所併入之文獻及類似材料與本申請案(包括(但不限於)定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)不同或矛盾，則以本申請案為準。
定義
如本文所用之片語「一」實體係指一或多個彼實體；舉例而言，一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」在本文中可互換使用。
片語「如本文所定義」係指各基團之如【實施方式】或最廣泛申請專利範圍中提供之最廣泛定義。在以下提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基保留【實施方式】中提供之最廣泛定義。
如本說明書中所用，無論在過渡片語中或在申請專利範圍之主體中，術語「包含」欲解釋為具有開端含義。亦即該等術語欲以與片語「至少具有」或「至少包括」同義加以解釋。當在某一方法之情形下使用時，術語「包含」意謂該方法至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當在某一化合物或組合物之情形下使用時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。另外，用詞「包括」在用於本說明書及以下申請專利範圍中時意欲說明存在所述特徵、整數、組分或步驟，但其不排除存在或添加一或多個其他特徵、整數、組分、步驟或其群組。
術語「獨立地」在本文中用於指示變數應用於任一情況而不 考慮存在或不存在在同一化合物內之具有彼相同或不同定義之變數。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"均可為碳，兩個R"均可為氮，或一個R"可為碳且另一R"可為氮。
當任何變數(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在敘述及描述本發明中採用或主張之化合物之任何部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義與其在每一其他出現時之定義無關。此外，只有當此等化合物導致穩定化合物時，取代基及/或變數之組合方才為可允許的。
如本文所用之術語「視情況選用」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情形可發生但不一定發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可併有氫或取代基。
術語「約」在本文中用於表示近似、大約、大致或約。當術語「約」結合數值範圍使用時，其藉由使邊界延伸高於及低於所述數值來修飾彼範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於以高於及低於數值之20%變化來修飾所述值。
如本文所用，對變數之數值範圍之敘述意欲表達本發明可在該變數等於彼範圍內之任何值下實施。因此，對於固有地離散之變數，該變數可等於數值範圍之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於固有地連續之變數，該變數可等於數值範圍之任何實值，包括範圍之端點。舉例而言，描述為具有在0與2之間的值之變數對於固有地離散之變數而言可為0、1或2，且對於固有地連續之變數而言可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實值。
式I化合物顯示互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可相互轉化之物質形式存在。質子轉移互變異構物由共價鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移產生。互變異構物通常以平衡狀態存在且分離個別互變異構物之嘗試通常產生化學及物理性質與化合物之混合物一致的混合物。平衡之位置取決於分子內之化學特徵。舉例而言，在許多脂族醛及酮(諸如乙醛)中，酮形式佔優勢；而在酚中，烯醇形式佔優勢。常見質子轉移互變異構物包括酮/烯醇(-C(=O)-CH2--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸 (-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構物。後兩者在雜芳基及雜環中特別常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。
熟練技術人員應瞭解，一些式I化合物可含有一或多個對掌性中心且因此以兩種或兩種以上立體異構形式存在。此等異構物之外消旋物、個別異構物及富含一種對映異構物之混合物、以及當存在兩個對掌性中心時之非對映異構物、及部分富含特定非對映異構物之混合物在本發明之範疇內。本發明包括式I化合物及適當時其個別互變異構形式之所有個別立體異構物(例如對映異構物)、外消旋混合物或部分解析混合物。
式I化合物可含有鹼性中心且適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。無機酸之鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及磷酸氫鹽。有機酸之鹽之實例包括乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、右旋樟腦磺酸鹽、D-乳酸鹽及L-乳酸鹽、D-酒石酸鹽及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、菸鹼酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、丁二酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。對於關於適合鹽之評述，參見Berge, Stephen M.等人「Pharmaceutical salts.」J.Pharm.Sci.第66卷，第1期(1977)：1-19；及Paulekuhn, G. Steffen等人「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database.」J.Med.Chem.第50卷，第26期(2007)：6665-6672。
除非另外定義，否則本文使用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術者通常瞭解之含義。在本文中提及熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡述藥理學之一般原理之標準參考著作包括Hardman, Joel Griffith等人Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.New York：McGraw-Hill Professional,2001。用於製備此等化合物之起始物質及試劑通常可自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)獲得，或遵 循參考文獻中所述之程序，藉由熟習此項技術者已知之方法製備。除非另外指示，否則在以下描述及實例中提及之物質、試劑及其類似物可自商業來源獲得。一般性合成程序已在專著中描述，該等專著諸如Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷，New York：Wiley 1967-2006編(亦可經由Wiley InterScience®網站獲得)；LaRock, Richard C.,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations.New York：Wiley-VCH,1999；B. Trost及I. Fleming編Comprehensive Organic Synthesis.第1-9卷，Oxford：Pergamon 1991；A. R. Katritzky及C. W. Rees編Comprehensive Heterocyclic Chemistry.Oxford：Pergamon 1984；A. R. Katritzky及C. W. Rees編Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.Oxford：Pergamon 1996；及Paquette, Leo A.編Organic Reactions.v.1-40,New York：Wiley & Sons 1991；且將為熟習此項技術者所熟知。
術語「烷基」包括碳原子之直鏈或分支鏈基團。一些烷基部分已經縮寫，例如甲基(「Me」)、乙基(「Et」)、丙基(「Pr」)及丁基(「Bu」)，且其他縮寫用於表示化合物之特定異構物，例如1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或第二丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或第三丁基(「t-Bu」)及其類似基團。縮寫有時結合元素縮寫及化學結構使用，例如甲醇(「MeOH」)或乙醇(「EtOH」)。在某些實施例中，烷基為C1-10烷基。在某些實施例中，烷基為C1-6烷基。
在整篇申請案中使用之其他縮寫可包括例如苯甲基(「Bn」)、苯基(「Ph」)、乙酸酯基(「Ac」)及甲磺酸酯基(「Ms」)。
術語「烯基」及「炔基」亦包括碳原子之直鏈或分支鏈基團。
術語「雜環」包括含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子的四至七員飽和或部分不飽和環。在某些情況下，此等術語可進一步明確限定，諸如僅包括五員環及六員環之「五至六員雜環」。
術語「雜芳基」包括含有一個、兩個、三個或四個選自由O、 N及S組成之群之雜原子的五至六員芳族環。在某些情況下，此等術語可進一步明確限定，諸如五至六員雜芳基，其中雜芳基含有一或兩個氮雜原子。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環之芳族特性小於其全碳對應物。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需要具有某一程度之芳族特性。
繪入環系統中之鍵(與在獨特頂點處之連接相反)指示該鍵可連接於任何適合環原子。
術語「治療」係指治療性、防治性、緩解性或預防性措施。有益或所要臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、減小疾病程度、疾病病況穩定(亦即不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病病況、及緩和(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂相較於未接受治療時之預期存活，使存活延長。需要治療者包括已患有病狀或病症者、以及傾向於患上病狀或病症者或欲預防病狀或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本文所述之化合物之以下量：當向需要此治療之哺乳動物投與時，其足以(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)防止或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。化合物之將對應於該種量之量將視諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重性、需要治療之哺乳動物之特性(例如重量)的因素而變化，然而亦可由熟習此項技術者按常規確定。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中之特徵通常在於細胞生長異常或不受調控之生理病狀。「腫瘤」包含一或多個癌性細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性疾病。此等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌或胃部癌，包括胃腸癌；胰臟癌；膠質母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝細胞瘤(hepatoma)；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌或子宮癌；唾液腺癌；腎臟癌或腎癌；前列腺癌；陰門癌；甲狀腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肛門癌；陰莖癌；皮膚癌，包括黑素瘤；以及頭頸部癌。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®，Millennium Pharm.)；氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®，AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib)(SUTENT®，Pfizer/Sugen)；來曲唑(letrozole)(FEMARA®，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC®，Novartis)；菲那舒那(finasunate)(VATALANIB®，Novartis)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATIN®，Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亞葉酸(leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®，Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®，AstraZeneca)；AG1478、烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及保釋芬(piposulfan)；氮丙啶，諸如本多帕(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、米特多帕(meturedopa)及優多帕(uredopa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(acetogenins)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特定言之念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧 啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇黴素(calicheamicin)，尤其卡里奇黴素γ1I及卡里奇黴素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl. 1994 33：183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙磷酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白(chromoprotein)烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®(阿黴素(doxorubicin))、N-嗎啉基阿黴素、氰基(N-嗎啉基)阿黴素、2-(N-吡咯基)阿黴素及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyiridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如二甲睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹達洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷(taxoid)，例如泰素(TAXOL)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE®(不含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-free))、太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)及TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel/doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼 (vinblastine)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE®(長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基蝶呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
「化學治療劑」之定義亦包括：(i)用於調控或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®；檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON®(檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制調控腎上腺中雌激素產生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA®(來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(一種1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特定言之抑制異常細胞增殖中牽涉之信號傳導路徑中之基因(諸如PKC-α、Raf及H-Ras)的表現之反義寡核苷酸；(vii)核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®；PROLEUKIN®、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；(ix)抗血管生成劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech)；及(x)以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物在化學上及/或在毒理學上可與構成調配物之其他成分、及/或其所治療之哺乳動物相容。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所述之化合物之醫藥學上可接受之有機或無機鹽。
本文所述之化合物亦包括此等化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽，且可適用作用於製備及/或純化本文所述之化合物及/或用於分離本文所述之化合物之對映異構物的中間物。
術語「哺乳動物」意謂具有或正處於發展本文所述之疾病之風險的溫血動物且包括(但不限於)天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
如本申請案中所用之術語「前藥」係指式I化合物之前驅體或衍生物形式，其相較於母體化合物或藥物具有較小活性或為非活性的且能夠在活體內代謝成活性較高之母體形式。參見例如Wilman, DE. 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy.」Biochem.Soc.Trans.第14卷，第2期(1986)：第375-382頁；及Stella, Valentino J.及Kenneth J. Himmelstein. 「Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery.」,Directed Drug Delivery.Borchardt, Ronald T., Arnold J. Repta及Valentino J. Stella編University of Michigan：Humana Press 1985，第247-267頁。本發明之前藥包括(但不限於)含磷酸鹽前藥、含硫代磷酸鹽前藥、含硫酸鹽前藥、含肽前藥、D-胺基酸改質前藥、糖基化前藥、含β-內醯胺前藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺前藥、含視情況經取代之苯基乙醯胺前藥、5-氟胞嘧啶及可轉化成活性較高之無細胞毒性之藥物之其他5-氟尿苷前藥。
ERK抑制劑
本文提供潛在適用於治療受ERK調節之疾病、病狀及/或病症之化合物及其醫藥調配物。
一個實施例提供式I化合物： 或其立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及 Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地選自氫及C1-C3烷基；且x為0或1。
在另一實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
在某些實施例中，Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
在某些實施例中，本發明化合物具有由式II表示之立體化學定向： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有由式III表示之立體化學定向： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有由式IV表示之立體化學定向： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有由式V表示之立體化學定向： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有式VI： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有式VII： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5及R7係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有式VIII： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有式IX： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R6及R7係如本文所定義。
在某些實施例中，本發明化合物具有式X： 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係如本文所定義。
在某些實施例中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經 一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)視情況經一或多個Rj基團取代之5至6員雜芳基，(c)視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，及(d)視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地選自氫及C1-C3烷基；且x為0或1。
在某些實施例中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)視情況經一或多個Rj基團取代之5至6員雜芳基，(c)視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雜環，及(d)視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雜芳基； 各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf係獨立地選自氫及C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
在某些實施例中，R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(a)視情況經一至六個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷 基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及ORa之基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代之苯基，(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子，及(f)視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。
在某些實施例中，各Ra係獨立地選自氫及C1-C6烷基。在某些實施例中，各Ra係獨立地選自氫及C1-C3烷基。在某些實施例中，各Ra係獨立地選自氫及甲基。
在某些實施例中，各Rb及Rc係獨立地選自氫及C1-C6烷基。在某些實施例中，各Rb及Rc係獨立地選自氫及C1-C3烷基。在某些實施例中，各Rb及Rc係獨立地選自氫及甲基。
在某些實施例中，各Rd係獨立地選自氫及C1-C6烷基。在某些實施例中，各Rd係獨立地選自氫及C1-C3烷基。在某些實施例中，各Rd係選自氫及甲基。
在某些實施例中，各Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基。在某些實施例中，各Re係獨立地選自氫及C1-C3烷基。在某些實施例中，各Re係獨立地選自甲基及乙基。
在某些實施例中，R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基、1-胺基丙-2-基、3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基、3-羥基環丁 基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶 1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
在某些實施例中，R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基、1-胺基丙-2-基、3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基、3-羥基環丁 基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶 1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
在某些實施例中，R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3 烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(a)視情況經一至六個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及ORa之基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代之苯基，(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子，及(f)視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環。
在某些實施例中，R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1- 環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基、1-胺基丙-2-基、3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基、3-羥基環丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基及1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
在某些實施例中，R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1- 羥基丁-2-基、1-胺基丙-2-基、3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基、3-羥基環丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基及1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
在某些實施例中，R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一至六個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基， 其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至四個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個O雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至四個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、環丙基及氧雜環丁烷基之基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基及1-胺基丙-2-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1-C3烷基及ORa之基團取代之C3-C7環烷基。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及ORa之基團取代之C3-C7環烷基。在某些實施例中，R1係選自3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基及3-羥基環丁基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1-C3烷基及ORa之基團取代之苯基。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代之苯基。在某些實施例中，R1係選自2-氯-4-氟苯基及4-氟-2-甲基苯基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個 選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基及6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基及2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一個側氧基取代之3至7員部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個N 雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一個側氧基取代之3至7員部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個N雜原子。在某些實施例中，R1為6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立地選自甲基、乙基及CF3之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個N雜原子。在某些實施例中，R1係選自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡 唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶 1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、四唑-5-基及1-甲基四唑-5-基。在某些實施例中，R1係選自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2- 羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、四唑-5-基及1-甲基四唑-5-基。
在某些實施例中，R1係選自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶 1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基及噠嗪-4-基。在某些實施例中，R1係選自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4- 基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基及噠嗪-4-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自O及N之雜原子。在某些實施例中，R1為視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一或兩個選自O及N之雜原子。在某些實施例中，R1係選自2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個 選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自 (a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf之基團取代之C1-C6烯基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，Rf為氫、甲基、C(=O)C(CH3)2NH2或C(=O)CH3。
在某些實施例中，Rf係選自氫及C1-C6烷基。在某些實施例中，Rf為氫或甲基。
在某些實施例中，Rg為甲基。
在某些實施例中，R2係選自氫、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、 CH2NH2、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自氫、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其 中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之 基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R2為視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3及CH2NH2。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3及CH2NH2。
在某些實施例中，R2為視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3及C(=O)OH。在某些實施例中，R2係選自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH及CH2OCH3。
在某些實施例中，R2為視情況經一或多個ORf基團取代之C1-C6烯基。在某些實施例中，R2為C1-C6烯基。在某些實施例中，R2為亞甲基。
在某些實施例中，R2為視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基。在某些實施例中，R2為苯基。
在某些實施例中，R2為視情況經一或兩個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、 S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為5至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為5至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為5至6員雜環，其中該雜環含有一個N雜原子。在某些實施例中，R2係選自吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。
在某些實施例中，R2為視情況經一或兩個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為視情況經一或兩個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2為視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O及N組成之群之雜原子。在某些實施例中，R2係選自噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些實施例中，R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代，(b)視情況經一至三個Rj基團取代之5至6員雜芳基，(c)視情況經一至三個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，及(d)視情況經一至三個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。
在某些實施例中，R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或兩個Rj基團取代，(b)視情況經一或兩個Rj基團取代之5至6員雜芳基，(c)視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，及(d)視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。
在某些實施例中，R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或兩個Rj基團取代，(b)視情況經一或兩個Rj基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子，(c)視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子， 及(d)視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。
在某些實施例中，各Rj係獨立地選自鹵素、甲基、CF3、OCH3、OCHF2、CN及環丙基。
在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基及1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羥基乙基。
在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、 3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基及1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羥基乙基。
在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6- 基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基及吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。
在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基及吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。
在某些實施例中，x為1。在某些實施例中，Rh及Ri係獨立地選自氫、OH及CH2OH。在某些實施例中，Rh係選自氫及OH，且Ri係選自氫及CH2OH。在某些實施例中，Rh為OH且Ri為CH2OH，或Rh及Ri為氫。在某些實施例中，R3係選自(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基及1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羥基乙基。
在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯 基可視情況經一或兩個Rj基團取代。在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3為視情況經一至三個Rj基團取代之苯基。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基及4-氟-3-甲氧基苯基。在某些實施例中，R3係選自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。在某些實施例中，R3係選自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。
在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或兩個Rj基團取代。在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3為視情況經一至三個Rj基團取代之苯基。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。在某些實施例中，R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基及4-氯-3-甲氧基苯基。
在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CRhRi)x-苯基，其中該苯 基可視情況經一或兩個Rj基團取代。在某些實施例中，x為1。在某些實施例中，R3為(CRhRi)-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CRhRi)-苯基，其中該苯基可視情況經一或兩個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CH2)-苯基，其中該苯基可視情況經一至三個Rj基團取代。在某些實施例中，R3為(CH2)-苯基，其中該苯基可視情況經一或兩個Rj基團取代。
在某些實施例中，R3為視情況經一至三個Rj基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個N雜原子。在某些實施例中，R3係選自5-氯吡啶-3-基及1,3-二甲基吡唑-5-基。
在某些實施例中，R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個N雜原子。在某些實施例中，R3為9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。在某些實施例中，R3為9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個N雜原子。在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3為吲哚啉-6-基。
在某些實施例中，R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自O、N及S之雜原 子。在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基及吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。在某些實施例中，R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基及5-氟吲哚-6-基。在某些實施例中，R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、4-氟吲哚-6-基及5-氟吲哚-6-基。
在某些實施例中，R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自O、N及S之雜原子。在某些實施例中，x為0。在某些實施例中，R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3- 基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基及吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。在某些實施例中，R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基及4-氟吲哚-2-基。
在某些實施例中，R2為氫且x為1。
在某些實施例中，R2為氫或視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或視情況經一或多個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或甲基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。在某些實施例中，R2為氫或甲基；x為0；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜環或視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中 該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨 立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
在某些實施例中，R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基；R2係選自CH2OH、CH2CH2OH及1-甲基-吡唑-4-基；且R3係選自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選 自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一至四個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個N雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選 自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個N雜原子。
在某些實施例中，R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf及側氧基之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雙環雜芳基，其中該雜芳基含有一個N雜原子。
在某些實施例中，R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基；R2係選自CH2OH、CH2CH2OH及1-甲基-吡唑-4-基；且R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基及4-氟吲哚-2-基。
在某些實施例中，R4係選自氫、F及甲基。在某些實施例中，R4係選自氫及F。在某些實施例中，R4係選自氫及甲基。在某些實施例中， R4係選自F及甲基。在某些實施例中，R4為氫。在某些實施例中，R4為F。在某些實施例中，R4為甲基。
在某些實施例中，R5係選自氫、F、Cl及甲基。在某些實施例中，R5係選自氫、F及甲基。在某些實施例中，R5係選自氫及F。在某些實施例中，R5係選自氫及甲基。在某些實施例中，R5為氫。在某些實施例中，R5為F。在某些實施例中，R5為Cl。在某些實施例中，R5為甲基。
在某些實施例中，R6係選自氫及C1-C3烷基。在某些實施例中，R6係選自氫及甲基。在某些實施例中，R6為氫。在某些實施例中，R6為甲基。
在某些實施例中，R7係選自氫及鹵素。在某些實施例中，R7係選自氫及F。在某些實施例中，R7為氫。在某些實施例中，R7為F。
在某些實施例中：R5係選自氫、鹵素及C1-C3烷基；R6為氫；且R7為氫；或R5為氫；R6係選自氫及C1-C3烷基；且R7為氫；或R5為氫；R6為氫；且R7係選自氫及鹵素。
在某些實施例中，提供實例1至323之化合物。在某些實施例中，提供實例1至310之化合物。
在某些實施例中，提供實例1至288及311至323之化合物。在某些實施例中，提供實例1至288之化合物。
在某些實施例中，提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物。在某些實施例中，提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物，其限制條件為該化合物不為實例311至323。
應瞭解某些本文所述之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。意欲本文所述之化合物之所有立體異構形式，包括(但不限於)非對映異構物、對映異構物及滯轉異構物以及其混合物(諸如外消旋混合物)皆形成本發明化合物之一部分。
在本文所示之結構中，當不指定任何特定對掌性原子之立體化學時，則所有立體異構物皆涵蓋且包括為本文所述之化合物。當藉由表 示特定組態之實心楔線或虛線指定立體化學時，則彼立體異構物係如此指定及定義。
亦應瞭解某些式I化合物可用作其他式I化合物之中間物。
應進一步瞭解本文所述之化合物可以未溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在，且意欲化合物包括溶劑化形式與未溶劑化形式兩者。
式I化合物之前藥在如實例A中所述之分析中的活性不如式I化合物(但一些前藥可在分析中轉化成更具活性之形式)。然而，前藥能夠在活體內轉化成更具活性之代謝物，亦即式I化合物。實例290、293、α及β為式I之前藥之實例。式I化合物之前藥包括具有式XI之化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R3及R4係如本文所定義，且Rpd為OP(=O)(OH)2或CH2OP(=O)(OH)2。
化合物之合成
本文所述之化合物可藉由包括與化學技術中熟知之方法類似之方法在內的合成途徑，特定言之根據本文所含之描述來合成。起始物質通常可自商業來源，諸如Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)、Alfa Aesar(Ward Hill, MA)或TCI(Portland, OR)獲得，或使用為熟習此項技術者所熟知之方法容易地製備(例如藉由一般性描述於以下中之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷，New York：Wiley 1967-2006編(亦可經由Wiley InterScience®網站獲得)；或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。
出於說明目的，流程1-10顯示製備本文所述之化合物之一 般性方法以及關鍵中間物。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例章節。熟習此項技術者應瞭解其他合成途徑亦可用於合成該等化合物。儘管特定起始物質及試劑在流程中敘述且在下文中論述，但可容易地替代為其他起始物質及試劑以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下述方法製備之許多化合物可根據本揭露內容使用為熟習此項技術者所熟知之習知化學進一步加以改質。
流程1顯示用於合成化合物1.4之一般性流程，其中R4、R5、R6及R7係如本文所定義。其中R11=Cl、Br或I之4-鹵基嘧啶1.1可用諸如PdCl2(dppf)之Pd催化劑，在諸如Na2CO3之鹼存在下偶合於4-吡啶硼酸1.2得到中間物1.3。水解化合物1.3可在諸如HCl水溶液之酸性條件下達成以提供吡啶酮1.4。
流程2顯示製備化合物1.4之一替代性流程，其中R4、R5、R6及R7係如本文所定義。錫烷2.1與碘吡啶2.2在諸如PdCl2(PPh3)2及Cu(I)I之催化劑存在下，在諸如N-甲基-2-吡咯啶酮(「NMP」)之適合溶劑中進行斯蒂爾偶合可用於獲得中間物1.3。水解化合物1.3可在諸如HCl水溶液之酸性條件下達成以提供吡啶酮1.4。
流程3
流程3顯示製備化合物3.2之一般性流程，其中R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。吡啶酮1.4可用其中X為Cl、Br、I、甲磺酸酯(「OMs」)或三氟甲磺酸酯(「OTf」)之苯甲基親電子試劑3.1，在諸如雙(三甲基矽烷基)胺化鉀(「KHMDS」)或KOt-Bu之鹼存在下，在諸如四氫呋喃(「THF」)、2-甲基四氫呋喃或二噁烷之適合溶劑下，在諸如碘化四丁銨之視情況選用之催化劑下進行烷基化以提供N-苯甲基吡啶酮3.2。
流程4顯示製備化合物3.2之一替代性流程，其中R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。於諸如THF之適合溶劑中之苯甲醇4.1可用偶氮二甲酸二異丙酯(「DIAD」)及三苯基膦(「PPh3」)活化。隨後用吡啶酮1.4處理得到N-苯甲基吡啶酮3.2。
流程5顯示製備化合物5.5(3.1之一子集)之一般性流程，其中Rj係如本文所定義。用諸如溴化甲基三苯基鏻之維蒂希(Wittig)試劑及諸如NaH之鹼在諸如THF之適合溶劑中處理醛5.1產生烯5.2。烯5.2之二羥基化可用夏普萊斯(Sharpless)催化劑AD-mix-β達成以得到二醇5.3。一級羥 基可用第三丁基二甲基矽烷基氯(TBSCl)選擇性保護以得到醇5.4，其可接著用MsCl及諸如三乙胺之鹼轉化成相應甲磺酸酯5.5。
流程6顯示甲磺酸酯中間物5.5之一替代性途徑，其中Rj係如本文所定義。第三丁基二甲基矽烷基保護之酯6.1可使用O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽及氯化異丙基鎂在THF中轉化成魏因雷布(Weinreb)醯胺6.2。魏因雷布醯胺6.2與(經取代之)溴化苯基鎂6.3在諸如THF之適合溶劑中之格里納(Grignard)反應得到酮6.4。用諸如硼烷-N,N,-二甲基苯胺錯合物之對掌性還原系統，在催化性(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷存在下，在諸如甲基第三丁基醚(「MTBE」)之適合溶劑中還原酮6.4提供對掌性醇5.4。其可接著轉化成如流程5中之相應甲磺酸酯5.5。
流程7顯示製備外消旋甲磺酸酯中間物7.3之一般性流程，其中Rj係如本文所定義。7.1與6.3在諸如THF之溶劑中之格里納反應得到醇7.2，其可接著與MsCl反應以提供7.3，亦即5.5之外消旋形式。
流程8顯示製備化合物8.2之一般性流程，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。化合物3.2可用諸如間氯過氧苯甲酸(「mCPBA」)之氧化劑在諸如二氯甲烷(「DCM」)之適合溶劑中氧化成甲基碸中間物8.1。隨後用胺NH2R1在諸如sec-BuOH之適合溶劑中置換甲基碸部分得到產物8.2。
流程9顯示製備中間物吡啶酮9.4之一般性方法，其中R1、R4、R5、R6及R7係如本文所定義。2,4-二氯嘧啶9.1可用諸如PdCl2(dppf)之Pd催化劑，在諸如Na2CO3之鹼存在下偶合於4-吡啶硼酸1.2以得到中間物9.2。此中間物可與胺NH2R1在諸如許尼希氏鹼(Hunig’s base)之視情況 選用之鹼存在下，在適合溶劑N,N-二甲基乙醯胺或2-丁醇中以加熱方式或在微波中反應以得到中間物9.3。在諸如1 M HCl之酸水溶液或諸如1 M NaOH之鹼水溶液中水解9.3產生中間物吡啶酮9.4。
流程10顯示製備化合物8.2之一替代性方法，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。吡啶酮9.4可用其中X為Cl、Br、I、OMs或OTf之苯甲基親電子試劑3.1，在諸如KHMDS或KOt-Bu之鹼存在下，在諸如THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷之適合溶劑下，在諸如碘化四丁銨之視情況選用之催化劑下進行烷基化以提供8.2。
在製備式I化合物時，保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺等)可能為必要的。對此保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁基氧基羰基(「Boc」)、苯甲基氧基羰基(「CBz」)及9-茀基亞甲基氧基羰基(「Fmoc」)。對此保護之需要易於由熟習此項技術者確定。對於保護基及其使用之一般性描述，參見T. W. Greene等人Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience,2006。
在某些實施例中，提供中間物1.4： 其中R4、R5、R6及R7係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物3.2： 其中R2、R4、R5、R6、R7及各Rj係如本文所定義。在某些實施例中，中間物3.2經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物3.2經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物5.5： 其中各Rj係如本文所定義。在某些實施例中，中間物5.5經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物5.5經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物7.3： 其中各Rj係如本文所定義。在某些實施例中，中間物7.3經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物7.3經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物8.1： 其中R2、R4、R5、R6、R7及各Rj係如本文所定義。在某些實施例中， 中間物8.1經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物8.1經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物9.4： 其中R1、R4、R5、R6及R7係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.1： 其中X1、X2、Y1、Y2及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.2： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.3： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4及Rj係如本文所定義。在某些實施例中，中間物10.3經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物10.3經1或 2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物10.4： 其中R3係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.5： 其中R3係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.6： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，提供中間物10.7： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4及各Rj係如本文所定義。在某些實施例中，中間物10.7經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物10.7經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供中間物10.8： 其中X1、X2、Y1、Y2、R1及R4係如本文所定義。 在某些實施例中，提供一種製備式10.1化合物之方法，其包含：(a)使具有結構： 之化合物與具有結構： 之化合物偶合以製備具有結構： 之化合物；及 (b)水解具有結構： 之化合物以製備式10.1化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R4及R11係如本文所定義。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合係藉由鈴木(Suzuki)反應來進行。在某些實施例中，步驟(b)中之水解係在酸性條件下進行。在某些實施例中，步驟(b)中之水解係藉由 添加HCl水溶液來進行。
在某些實施例中，提供一種製備化合物1.4之方法，其包含：(a)使式1.1化合物： 與式1.2化合物： 偶合以製備式1.3化合物： ；及 (b)水解式1.3化合物以製備式1.4化合物： 其中R4、R5、R6、R7及R11係如本文所定義。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合係藉由鈴木反應來進行。在某些實施例中，步驟(b)中之水解係在酸性條件下進行。在某些實施例中，步驟(b)中之水解係藉由添加HCl水溶液來進行。
在某些實施例中，提供一種製備化合物10.2之方法，其包含： 使式10.1化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式10.2化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3、R4及X係如本文所定義。在某些實施例中，反應為烷基化。在某些實施例中，反應在鹼存在下進行。在某些實施例中，鹼為KHMDS或KOt-Bu。在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。在某些實施例中，反應包括催化劑。在某些實施例中，催化劑為碘化四丁銨。
在某些實施例中，提供一種製備化合物10.3之方法，其包含：使式10.1化合物： 與式3.1化合物： 3.1反應以製備式10.3化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4、Rj及X係如本文所定義。在某些實施例中，反應為烷基化。在某些實施例中，反應在鹼存在下進行。在某些實施例中，鹼為KHMDS或KOt-Bu。在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。在某些實施例中，反應包括催化劑。在某些實施例中，催化劑為碘化四丁銨。在某些實施例中，中間物3.1及10.3經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物3.1及10.3經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備化合物3.2之方法，其包含：使式1.4化合物： 與式3.1化合物： 反應以製備式3.2化合物： 其中R2、R4、R5、R6、R7、Rj及X係如本文所定義。在某些實施例中，反應為烷基化。在某些實施例中，反應在鹼存在下進行。在某些實施例中，鹼為KHMDS或KOt-Bu。在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。在某些實施例中，反應包括催化劑。在某些實施例中，催化劑為碘化四丁銨。在某些實施例中，中間物3.1及10.3經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物3.1及10.3經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備化合物10.2之方法，其包含：使式10.1化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式10.2化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3及R4係如本文所定義。在某些實施例中，反應為光延(Mitsunobu)反應。在某些實施例中，反應包括DIAD及PPh3。 在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF。
在某些實施例中，提供一種製備化合物10.3之方法，其包含：使式10.1化合物： 與式4.1化合物： 反應以製備式10.3化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4及Rj係如本文所定義。在某些實施例中，反應為光延反應。在某些實施例中，反應包括DIAD及PPh3。在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF。在某些實施例中，中間物4.1及10.3經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物4.1及10.3經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備化合物3.2之方法，其包含：使式1.4化合物： 1.4與式4.1化合物： 反應以製備式3.2化合物： 其中R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。在某些實施例中，反應為光延反應。在某些實施例中，反應包括DIAD及PPh3。在某些實施例中，反應在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF。在某些實施例中，中間物4.1及3.2經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物4.1及3.2經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備式10.6化合物之方法，其包含：使式10.2化合物： 氧化以製備式10.6化合物： 10.6其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3及R4係如本文所定義。在某些實施例中，氧化係用mCPBA達成。在某些實施例中，氧化在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為DCM。
在某些實施例中，提供一種製備式10.7化合物之方法，其包含：使式10.3化合物： 氧化以製備式10.7化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4及Rj係如本文所定義。在某些實施例中，氧化係用mCPBA達成。在某些實施例中，氧化在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為DCM。在某些實施例中，中間物10.3及10.7經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物10.3及10.7經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備式8.1化合物之方法，其包含：使式3.2化合物： 氧化以製備式8.1化合物： 其中R2、R4、R5、R6、R7及Rj係如本文所定義。在某些實施例中，氧化係用mCPBA達成。在某些實施例中，氧化在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為DCM。在某些實施例中，中間物3.2及8.1經0至3個Rj基團取代。在某些實施例中，中間物3.2及8.1經1或2個Rj基團取代。
在某些實施例中，提供一種製備式10.8化合物之方法，其包含：(a)使具有結構： 之化合物與具有結構： 之化合物偶合以製備具有結構： 之化合物 (b)使具有結構： 之化合物與NH2R1反應以製備具有結構： 之化合物；及 (c)水解具有結構： 之化合物以製備式10.8化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R1及R4係如本文所定義。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合為鈴木偶合。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合包括Pd催化劑。在某些實施例中，步驟(a)中之Pd催化劑為PdCl2(dppf)。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合係在鹼存在下進行。在某些實施例中，步驟(a)中之鹼為Na2CO3。在某些實施例中，步驟(b)中之反應係在鹼存在下進行。在某些實施例中，步驟(b)中之鹼為許尼希氏鹼。在某些實施例中，步驟(b)中之反應係在溶劑中進行。在某些實施例中，步驟(b)中之溶劑為N,N-二甲基乙醯胺或2-丁醇。在某些實施例中，步驟(b)中之反應係在加熱下進行。在某些實施例中，步驟(c)中之水解係用酸水溶液進行。在某些實施例中，步驟(c)中之酸為HCl。在某些實施例中，步驟(c)中之水解係用鹼進行。在某些實施例中，步驟(c)中之鹼為NaOH。
在某些實施例中，提供一種製備式9.4化合物之方法，其包含：(a)使式9.1化合物： 與式1.2化合物： 偶合以製備式9.2化合物： (b)使式9.2化合物與NH2R1反應以製備式9.3化合物： ；及 (c)水解式9.3化合物以製備式9.4化合物： 其中R1、R4、R5、R6及R7係如本文所定義。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合為鈴木偶合。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合包括Pd催化劑。在某些實施例中，步驟(a)中之Pd催化劑為PdCl2(dppf)。在某些實施例中，步驟(a)中之偶合係在鹼存在下進行。在某些實施例中，步驟(a)中之鹼為Na2CO3。在某些實施例中，步驟(b)中之反應係在鹼存在下進行。在某些實施例中，步驟(b)中之鹼為許尼希氏鹼。在某些實施例中，步驟(b)中之反應 係在溶劑中進行。在某些實施例中，步驟(b)中之溶劑為N,N-二甲基乙醯胺或2-丁醇。在某些實施例中，步驟(b)中之反應係在加熱下進行。在某些實施例中，步驟(c)中之水解係用酸水溶液進行。在某些實施例中，步驟(c)中之酸為HCl。在某些實施例中，步驟(c)中之水解係用鹼進行。在某些實施例中，步驟(c)中之鹼為NaOH。
在某些實施例中，提供一種製備式I化合物之方法，其包含：使式10.6化合物： 與NH2R1反應以製備式I化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4係如本文所定義。在某些實施例中，反應係在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為sec-BuOH。
在某些實施例中，提供一種製備式I化合物之方法，其包含：使式10.8化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式I化合物： 其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4及X係如本文所定義。在某些實施例中，反應係在鹼存在下進行。在某些實施例中，鹼為KHMDS或KOt-Bu。在某些實施例中，反應係在溶劑中進行。在某些實施例中，溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。在某些實施例中，反應係用催化劑進行。在某些實施例中，催化劑為碘化四丁銨。
分離方法
使反應產物彼此分離及/或與起始物質分離可能是有利的。藉由此項技術中常見之技術將各步驟或一系列步驟之所要產物分離及/或純化(下文稱為分離)至所要均質性程度。通常，此等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及許多種方法，包括例如：逆相及正相；粒徑排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(「SMB」)及製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者將應用最可能達成所要分離之技術。
非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法，諸如藉由層析及/或分段結晶分離成其個別非對映異構物。對映異構物可藉由以下方式分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應使對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，分離非對映異構物且使個別非對映異構物轉化(例如水解)成相應純對映異構物。對映異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱加以分離。
實質上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如對映異構物)可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非對映異構物之方法解析外消旋混合物來獲得(Eliel, E.及Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York：John Wiley & Sons公司，1994；Lochmuller, C. H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review.」J.Chromatogr.第113卷，第3期(1975)：第283-302頁)。本文所述之對掌性化合物之外消旋混合物可藉由任何適合方法分離及離析，該方法包括：(1)用對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽並藉由分段結晶或其他方法分離，(2)用對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，並轉化成純立體異構物，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純淨或增濃之立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker公司，1993。
在方法(1)下，非對映異構鹽可藉由使對映異構純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧(quinine)、麻黃鹼(ephedrine)、番木鼈鹼(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及其類似物)與具有酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應來形成。可產生非對映異構鹽以藉由分段結晶或離子層析進行分離。對於胺基化合物之光學異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可導致形成非對映異構鹽。
或者，根據方法(2)，使欲解析之基質與對掌性化合物之一種對映異構物反應以形成非對映異構對(Eliel, E.及Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons公司，1994，第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷腦基(menthyl)衍生物)反應來形成非對映異構化合物，隨後分離非對映異構物並水解以產生純淨或增濃之對映異構物。一種測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如在鹼存在下製備之薄荷腦酯(例如(-)氯甲酸薄荷腦酯)、或莫舍酯乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III, Peyton. 「Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：第4165-4167頁)，及分析1H NMR光譜中兩種滯轉異構對映異構物或非對映異構物之存在。滯轉異構化合物之穩定非對映異構物可藉由遵循分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)進行正相及逆相層析來分離及離析。
根據方法(3)，兩種對映異構物之外消旋混合物可藉由使用對掌性固定相進行層析來分離(Lough, W.J.編Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman and Hall,1989；Okamoto, Yoshio等人「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J.of Chromatogr.第513卷(1990)：第375-378頁)。增濃或純化對映異構物可藉由用於區分具有不對稱碳原子之其他對掌性分子之方法(諸如光學旋轉及圓二色性)加以區分。
生物學評估
可藉由許多直接及間接偵測方法測定式I化合物之ERK活性之活性。針對本文所述之某些例示性化合物之ERK抑制分析對其進行分析(生物學實例1)。ERK結合活性之範圍為小於1 nM(奈莫耳濃度)至約10 μM(微莫耳濃度)。細胞基功能分析(生物學實例2)用於藉由分析P90RSK之磷酸化來確定ERK抑制劑對下游信號傳導之作用。
投藥及醫藥調配物
本文所述之化合物可藉由適於欲治療病狀之任何便利途徑投與。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。
化合物可以任何便利投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。此等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則組合物將為無菌的且呈適於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。
典型調配物係藉由混合本文所述之化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑來製備。適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳述於例如Ansel, Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro, Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑(opaquing agent)、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本文所述之化合物或其醫藥組合物)之精美外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)。
一個實施例包括包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
使用本發明化合物之治療方法
亦提供藉由投與一或多種本文所述之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽來治療或預防疾病或病狀之方法。在一個實施例中，提供一種治療哺乳動物之過度增生性疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或預防需要此治療之哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或預防需要此治療之哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或預防需要此治療之哺乳動物之發炎性病症的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異 構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種抑制細胞中之ERK蛋白質激酶活性之方法，其包含用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽處理該細胞。
另一實施例提供一種抑制細胞中之ERK蛋白質激酶活性之方法，其包含以有效減弱或消除ERK激酶活性之量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽處理該細胞。
另一實施例提供一種抑制有需要之患者之ERK蛋白質激酶活性的方法，其包含向該患者投與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之步驟。
另一實施例提供一種治療或改善有需要之患者之過度增生性病症之嚴重性的方法，其包含向該患者投與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或改善有需要之患者之過度增生性病症之嚴重性的方法，其包含與至少一種用於治療或改善該過度增生性病症之其他化學治療劑一起向該患者共投與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或改善有需要之患者之疼痛之嚴重性的方法，其包含向該患者投與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或改善有需要之患者之發炎性病症之嚴重性的方法，其包含向該患者投與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，一種治療或預防受ERK調節之疾病或病症之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物投與有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。此等疾病及病症之實例包括(但不限於)過度增生性疾病(諸 如癌症)及疼痛或發炎性疾病。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療過度增生性疾病之藥劑。另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療癌症之藥劑。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療疼痛之藥劑。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療發炎性疾病之藥劑。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療過度增生性疾病。另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療癌症。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療疼痛。
另一實施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療發炎性疾病。
在某些實施例中，過度增生性疾病為癌症。在某些實施例中，癌症可選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝 癌及膽道癌、腎臟癌、骨髓病症、淋巴病症、毛細胞癌、頰腔及咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統癌、霍奇金氏(Hodgkin's)癌及白血病。在某些實施例中，癌症病症為黑素瘤。在某些實施例中，癌症為胰臟癌。在某些實施例中，癌症為甲狀腺癌。在某些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為肺癌。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，癌症為卵巢癌。在某些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在某些實施例中，癌症為慢性骨髓單核細胞性白血病。在某些實施例中，癌症為慢性骨髓性白血病。在某些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在某些實施例中，癌症為骨髓性白血病。
在某些實施例中，發炎性病症可選自關節炎、下背痛、發炎性腸病及風濕病。
組合療法
本文所述之化合物及其立體異構物、互變異構物及醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他治療劑組合用於治療。本文所述之化合物可與一或多種其他藥物(例如經由作用於不同目標蛋白質而起作用之抗過度增生(或抗癌)劑)組合使用。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳具有與本文所述之化合物互補之活性，以使得其對彼此無不利影響。此等分子適合以針對預定目的有效之量存在於組合中。化合物可以單一醫藥組合物形式一起投與或分開投與，且當分開投與時，此可同時或以任何順序依序進行。此依序投藥可在時間上接近或遠離。
實例
出於說明目的，包括以下實例。然而，應瞭解此等實例不限制本發明且僅欲表明實施本發明之方法。熟習此項技術者將認識到所述化學反應可易於改適以製備許多其他本文所述之化合物，且製備化合物之替代性方法視為在本發明之範疇內。舉例而言，可藉由對於熟習此項技術者而言顯而易知之修改來成功進行非例示性化合物之合成，例如藉由適當保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知之不同於所述試劑之其他適合試劑、及/或藉由對反應條件進行常規修改。或者，本文揭露或此項技術中已 知之其他反應將被視為適用於製備本文所述之其他化合物。
在下述實例中，除非另外指示，否則所有溫度皆以攝氏度(degrees Celsius)表示。除非另外指示，否則試劑係自諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI之商業供應商購買，且不經進一步純化即使用。
以下闡述之反應通常在正氮氣或氬氣壓力下或用乾燥管(除非另外陳述)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備有橡膠隔墊以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造商：Dyax公司)上或在二氧化矽SepPak濾筒(Waters)上進行管柱層析(除非另外陳述)。在以400 MHz操作之Varian儀器上記錄1H NMR光譜。使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl3：7.26 ppm；CD3OD：3.31 ppm；D2O：4.79 ppm；(CD3)2SO：2.50 ppm；(CD3)2CO：2.05 ppm；C6D6：7.16 ppm；CD3CN：1.94 ppm)作為參照標準，以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液形式獲得1H-NMR光譜(以ppm報導)。當報導峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(增寬)，dd(兩組雙重峰)，dt(兩組三重峰)。偶合常數在給出時係以赫茲(Hz)報導。
生物學實例1 ERK-2酶促分析
使用在大腸桿菌(E.coli)中重組表現為n端6-His融合蛋白且對應於aa 8-360之人類ERK-2(有絲分裂原(Mitogen)活化激酶1)，在酶促分析中測試化合物。所用受質為螢光Omnia肽S/T17(Carlsbad,CA之Invitrogen；目錄號KNZ1171C)。測試化合物於二甲亞碸(「DMSO」)中以3倍連續稀釋度在100×最終濃度下稀釋。除化合物之外，分析亦含有50 mM HEPES[pH 7.3]、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.005%曲通-X100(Triton-X100)、5 nM ERK-2酶、6.25 μM S/T17肽受質及25 μM ATP(對應於觀測Km)，總反應體積25 μL。分析於白色384孔聚丙烯盤(Naperville,IL之Nunc公司；目錄號267462)中在環境溫度下操作，在Envision盤讀取器(Waltham,MA之PerkinElmer公司)(激發340 nm/發射495 nm)上每50秒持續約30分鐘收集資料。自各孔收集之資料擬合為直線且所得速率用於計算 對照之百分比。對照之百分比相對於化合物濃度繪圖且使用四參數擬合來確定IC50值。表1含有本文揭露之實例之代表性資料。表1中之報導IC50可來自單一分析或多個分析之平均值。在以上分析中測試實例1-310且發現其具有小於1 μM之IC50。
生物學實例2 細胞P90RSK(Ser380)磷酸化分析
藉由以下活體外細胞機制分析來測定對PMA刺激之P90RSK(Ser380)磷酸化之抑制，該分析包含將細胞與化合物一起培育1.5小時及定量固定細胞上之螢光pP90RSK(Ser380)信號並相對於GAPDH信號進行校正。
自ATCC獲得HepG2細胞且使其在補充有10%胎牛血清之DMEM中生長。細胞以35,000個細胞/孔接種在96孔盤中且在37℃/5% CO2下使其附著隔夜。接著添加稀釋化合物至最終濃度為0.5% DMSO。在培育化合物1.5小時之後，以最終濃度100 ng/mL添加佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate，「PMA」)來刺激細胞；PMA刺激為在37℃/5% CO2下培育30分鐘。在PMA刺激30分鐘之後，細胞用磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)洗滌且在室溫下於含3.7%甲醛之PBS中固定15-20分鐘。此後於PBS中再進行洗滌且接著在室溫下於100% MeOH中滲透10-15分鐘。在滲透培育之後，細胞於PBS/0.05%吐溫-20(Tween-20)中洗滌，隨後於Odyssey阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences)中阻斷至少1小時。添加針對磷酸化P90RSK(Ser380)之抗體(Cell Signaling #_9335，兔單株)及針對GAPDH之抗體(Fitzgerald 10R-G109a，小鼠單株)至細胞中且在4℃下培育隔夜。在1：250稀釋度下使用pP90RSK(Ser380)抗體；在1：10,000稀釋度下使用GAPDH。在用PBS/0.05%吐溫-20洗滌之後，將細胞與螢光標記二級抗體(抗-兔-Alexa Flour680，Invitrogen目錄號A21109；抗-小鼠-IRDye800CW，Rockland公司目錄號610-131-121)一起培育1小時。兩種二級抗體均在1：1000稀釋度下使用。接著洗滌細胞並使用Odyssey紅外成像系統(LI-COR Biosciences)在兩種波長下分析螢光。磷酸化P90RSK(Ser380)信號相對於GAPDH信號進行校正。表1含有本文揭露之實例之代表性資料。表1中之 報導IC50可來自單一分析或多個分析之平均值。
表1含有在以上分析中測試之實例：
中間物實例A
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在Ar氣球下加熱4-溴-2-(甲硫基)嘧啶(7.00 g，34.1 mmol)、2-氟吡啶-4-基硼酸(5.05 g，35.8 mmol)、Na2CO3(10.9 g，102 mmol)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.40 g，1.71 mmol)於二噁烷/H2O(100 mL；1：1)中之懸浮液至85℃，持續2小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(200 mL)及水(100 mL)稀釋。分離各層，且水層用乙酸乙酯萃取(1×)。乾燥有機物、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(3：1)溶離純化，得到呈固體狀之4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83 g，90%)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.85(d,J=5.2 Hz,1H),8.46(d,J=5.2 Hz,1H),8.11(m,1H),7.96(d,J=5.2 Hz,1H),7.92(s,1H),2.62(s,3H)；m/z(APCI-正離子)M+1=222.1。
步驟B：加熱4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83 g，30.9 mmol)於2 N HCl(100 mL)中之懸浮液至回流，持續2小時。冷卻反應混合物至室溫且置放在冰浴中。用2 N NaOH(約100 mL)調整pH值至約7。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌且乾燥得到呈固體狀之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.07 g)。將此物質置放在Soxhlet裝置之套管中且連接至裝有乙酸乙酯(500 mL)之1 L燒瓶。連續萃取物質3天。藉由過濾自乙酸乙酯層收集所得白色沈澱(3.3公克，49%產率)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO) δ 11.85(br,s,1H),8.75(d,J=5.0 Hz,1H),7.79(d,J=5.0 Hz,1H),7.54(d,J=7.0 Hz,1H),7.13(s,1H),6.86(d,J=7.0 Hz,1H),2.58(s,3H)；m/z(APCI-正離子)M+1=220.0。
中間物實例B
(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯
步驟A：逐份添加氫化鈉(8.549 g，213.7 mmol，於礦物油中之60%懸浮液)至4-氯-3-氟苯甲醛(26.07 g，164.4 mmol)及溴化甲基三苯基鏻(70.48 g，197.3 mmol)於THF(400 mL)中之冷(0℃)溶液中。使反應混合物升溫至室溫隔夜。藉由過濾移除固體，且濾餅用乙醚洗滌。濃縮(約20℃水浴)濾液，且將殘餘物懸浮於己烷中並攪拌30分鐘。藉由過濾移除固體(大部分為PPh3O)，且濾餅用己烷洗滌。濃縮濾液，且粗產物藉由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(25：1)溶離純化，得到呈油狀之1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1 g，47%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,1H),5.74(d,J=17.4 Hz,1H),5.32(d,J=10.8 Hz,1H)。
步驟B：添加1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1 g，77.3 mmol)至AD-mix-β(108 g，139 mmol)於t-BuOH/H2O(600 mL；1：1)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫隔夜。次日，將反應置放在冰浴中且用固體Na2SO3(114 g)淬滅。攪拌混合物1小時且接著用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。乾燥合併之有機物、過濾且濃縮得到呈油狀之(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇。粗產物不經純化即用於步驟C中。
步驟C：添加咪唑(13.1 g，193 mmol)至(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(14.7 g，77.1 mmol)於DCM(100 mL)中之冷(0℃)溶液中，隨後添加TBSCl(12.8 g，84.8 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水(50 mL)淬滅。分離各層，且乾燥有機物、過濾並濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(100：1)溶離純化，得到(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(11.0 g，47%(歷經兩步))。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.20(m,1H),7.08(m,1H),4.71(m,1H),3.75(m,1H),3.49(m,1H),2.96(d,J=2.6 Hz,1H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)。
步驟D：添加三乙胺(2.09 mL，15.0 mmol)至(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(3.05 g，10.0 mmol)於DCM(100 mL)中之冷(0℃)溶液中，隨後添加甲烷磺醯氯(0.929 mL，12.0 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著用水(50 mL)淬滅。分離各層，且有機層用飽和NaHCO3洗滌，乾燥，過濾並濃縮得到粗產物。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(25：1)溶離純化，得到呈油狀之(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(3.80 g，99%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),5.50(m,1H),3.91(m,1H),3.80(m,1H),2.98(s,3H),0.88(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
中間物實例C
(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加1.0 M KHMDS(5.09 mL，5.09 mmol)於THF中之溶液至4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.93 g，4.24 mmol)於THF(20 mL)中之冷(0℃)懸浮液中。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(2.44 g，6.36 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。加熱反應至回流，持續30小時，且接著冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且用水洗滌。乾燥有機物、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(4：1)溶離純化，得到呈固體狀之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(1.35 g，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=5.0 Hz,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J=5.0 Hz, 1H),7.32-7.28(m,2H),7.16(m,1H),6.85(m,1H),6.24(m,1H),4.35(m,1H),4.23(m,1H),2.65(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-正離子)M+1=506.1,508.1。
步驟B：添加mCPBA(7.1 g，29 mmol)至(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.8 g，11 mmol)於DCM(100 mL)中之冷(0℃)溶液中，且攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和Na2S2O3(1×)、NaHCO3(1×)洗滌，乾燥，過濾且蒸發。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(1：1)溶離純化，得到呈固體狀之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.5 g，89%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=5.2 Hz,1H),7.91(d,J=5.4 Hz,1H),7.55(d,J=7.4 Hz,1H),7.43(m,1H),7.32(d,J=2.4 Hz,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.22(m,1H),4.35(m,1H),4.24(m,1H),3.45(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-正離子)M+1=538.1,540.0。
中間物實例D
(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺
步驟A：將1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙-四氟硼酸鹽(147 g，414 mmol；Selectfluor®)置放在於3 L圓底燒瓶中之乙腈/水(800 mL；1：1)中且冷卻至0℃。接著逐滴添加4-甲氧基-3,6-二氫-2H-哌喃(45.0 g，394 mmol)之充分攪拌乙腈(「ACN」)(120 mL)溶液。在冰浴下攪拌反應30分鐘，且接著移除浴。再攪拌反應1小時。接著連同DCM(300 mL)一起添加固體NaCl(200 g)至反應中。接著緩慢添加飽和Na2CO3溶液直至pH值為10。接著將反應傾入4 L分液漏斗中且萃取至DCM中(3×)。接著將水層置放在具有DCM之連續液體-液體萃取器中且加熱至58℃，持續18小時。接著乾燥(MgSO4)合併之有機物、過濾且在旋轉蒸發器上在20℃下濃縮得到粗產物。藉由管柱層析(500：3-500：5 DCM：MeOH)進行純化得到產 物3-氟二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(30 g，64.4%產率)。
步驟B：將3-氟二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(30 g，254 mmol)置放在1,2-二氯乙烷(「DCE」)(800 mL)中且冷卻至0℃。添加苯基甲胺(29.8 mL，267 mmol)，且攪拌混合物10分鐘。隨後添加NaBH(OAc)3(75.4 g，356 mmol)，且接著逐滴添加乙酸(14.5 mL，254 mmol；d 1.049)。攪拌反應2小時，接著傾入1 M NaOH中且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由逆相管柱層析(含0-40% ACN之水)純化得到外消旋順式產物(3S,4S)-及(3R,4R)-N-苯甲基-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(39 g，73.4%產率)。
步驟C：對映異構物藉由在Chiralpak IC，5×25 cm管柱上進行層析，用10% IPA(0.1% NH4OH)/90% CO2在流速300 mL/min及溫度40℃下溶離來分離。背壓為100巴(Bar)。
步驟D：在室溫下將(3S,4S)-N-苯甲基-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(3.7 g，18 mmol)置放在MeOH(40 mL)中。添加Pd/C(3.8 g，1.8 mmol)，在H2下攪拌18小時，過濾，用MeOH洗滌，且濃縮得到產物(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(2.1 g，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.58-4.44(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.96-2.84(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.72-1.65(m,1H)。
中間物實例E
(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺
步驟A：將3-氟二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(34.58 g，292.8 mmol)置放在THF(350 mL)中且冷卻至-78℃。接著逐滴添加L-Selectride®(307.4 mL，307.4 mmol)，且攪拌反應30分鐘。接著添加MeOH(35.58 mL，878.4 mmol)及1 N NaOH(878.4 mL，878.4 mmol)，且使反應升溫至0℃。接著小心逐滴添加H2O2(99.59 mL，1464 mmol)，且再攪拌反應30分鐘。接著添加飽和鹽水(50 mL)溶液，且濃縮反應以移除THF且接著用DCM(500 mL) 稀釋。接著將反應轉移至液體-液體連續萃取器中，該萃取器在58℃下加熱24小時。接著分離有機部分、乾燥(MgSO4)並濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(5：1-3：1 DCM/乙酸乙酯)純化得到外消旋順式產物(3R,4S)-及(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-醇(21 g，60.2%產率)。
步驟B：在0℃下將外消旋(3R,4S)-及(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-醇(15.0 g，125 mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(20.2 g，137 mmol)及2-(二苯基膦基)吡啶(42.7 g，162 mmol)置放在THF(550 mL)中。添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(37.4 g，162 mmol)，且接著使反應升溫至室溫，持續24小時。添加HCl(156 mL，624 mmol；4 M於二噁烷中)，且攪拌反應2小時並接著濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於乙醚中且用4 M HCl洗滌(6×)。保留未溶解於乙醚中之固體以供隨後純化(批次1)。接著乾燥(MgSO4)有機物、過濾且濃縮。將粗物質懸浮於THF中且過濾，從而得到固體產物(批次2)。隨後濃縮濾液，接著懸浮於DCM中且過濾。丟棄固體。濾液與前兩批次之固體(批次1及2)組合，濃縮且藉由層析(500：2-500：5 DCM/MeOH)純化得到外消旋產物2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮及2-((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(14 g，45.0%產率)。
步驟C：對映異構物藉由在Chiralpak IA，5×25 cm管柱上進行層析，用10% MeOH/DCM(1：1)/90% CO2在流速300 mL/min及溫度40℃下溶離來分離。背壓為100巴。
步驟D：將2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮(8.4 g，34 mmol)置放在THF/MeOH(160 mL；1：1)中。接著添加肼單水合物(17 g，337 mmol)。在50℃下攪拌反應6小時，冷卻至室溫，持續24小時，過濾，用THF洗滌且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：20-500：25 DCM/MeOH)純化得到產物(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(4.0 g，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.28-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.05-2.92(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。
中間物實例F
4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加碳酸鈉(4.91 g，46.3 mmol)至含2-氟吡啶-4-基硼酸(2.61 g，18.5 mmol)及2,4-二氯嘧啶(77.2 mL，15.4 mmol)之二噁烷/水(77 mL，4：1)中，且用氬氣淨化懸浮液。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.630 g，0.772 mmol)至混合物中，且在80℃下在氬氣下加熱混合物。在3小時之後，反應混合物用水稀釋，且藉由真空過濾收集所得固體得到具有少量雜質之2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(3.12 g，14.9 mmol，96.4%產率)。
步驟B：添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.496 mL，2.86 mmol)至於密封管(微波小瓶)中之含四氫-2H-哌喃-4-胺(0.265 g，2.62 mmol)及2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.50 g，2.39 mmol)之2-丁醇(2 mL)中。密封小瓶且於油浴中在100℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物，且深色殘餘物用乙酸乙酯(「EtOAc」)及水處理，經Celite®過濾，且分離各層。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到玻璃狀物(0.56 g)。將其用2：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份28-82含有4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.32 g，1.17 mmol，48.9%產率)。
步驟C：添加1 M HCl(35 mL)至4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.32 g，1.2 mmol)中。混合物在回流下加熱隔夜。冷卻之反應混合物用固體NaHCO3中和。所得固體藉由真空過濾收集，用EtOAc/MeOH洗滌至燒瓶中，蒸發且乾燥得到4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.30 g，1.1 mmol，94%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.74(br s,1H),8.40(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),6.99(br s,1H),6.85-6.76(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.45-3.36(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.59-1.48(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=273.1。
中間物實例G
4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加碳酸鈉(1.3 g，13 mmol)至含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.71 g，5.0 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.70 g，4.2 mmol)之二噁烷/水(17 mL，4：1)中，且用氮氣淨化混合物。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.17 g，0.21 mmol)至混合物中，且在80℃下加熱密封小瓶。在1.5小時之後，將冷卻之反應混合物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(1.7 g)。使粗產物吸附在矽膠上且用2：1己烷/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份14-17含有2-氯-5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.82 g，3.6 mmol，86%產率)。
步驟B：添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.459 mL，2.64 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(0.196 g，1.93 mmol)至於微波小瓶中之含2-氯-5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.40 g，1.76 mmol)之二甲基乙醯胺(「DMA」)(2 mL)中。混合物於微波中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.52 g)。粗產物用2：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份14-26含有5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.26 g，0.890 mmol，50.6%產率)。
步驟C：添加1 M HCl(15 mL)至5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.26 g，0.89 mmol)中。在回流下加熱懸浮液。在2.5小時之後，懸浮液用NaHCO3中和，且藉由真空過濾收集固體。將其懸浮於MeOH中且蒸發得到4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25 g，0.86 mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.80(br s,1H),8.48(d,1H),7.52(d,1H),7.40(d,1H),6.83(br s,1H),6.65-6.61(m,1H),3.90-3.84(m,3H),3.43-3.36(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.46(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=291.1。
中間物實例H
(R)-甲烷磺酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯
步驟A：逐滴添加含2 M氯化異丙基鎂之THF(91.6 mL，183 mmol)至於冰中冷卻之含2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙酸乙酯(10.0 g，45.8 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.38 g，96.2 mmol)之THF(500 mL)中。攪拌混合物4.5小時，使其緩慢升溫至環境溫度。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且濃縮至1/3體積。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(8.51 g，36.5 mmol，79.6%產率)。
步驟B：逐滴添加含0.5 M溴化(3-氯-4-氟苯基)鎂之THF(27.4 mL，13.7 mmol)至於冰中冷卻之含2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2.00 g，8.57 mmol)之THF(20 mL)中。在添加約一半格里納試劑之後，混合物變得混濁。將其於冰浴中攪拌2小時，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，且濃縮移除THF。殘餘物水溶液用2份DCM萃取。合併之DCM層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(3.62 g)。將其溶解於己烷中且用己烷在矽膠塞上進行純化直至產物開始溶離，接著用15：1己烷/EtOAc進行溶離。含產物溶離份產生呈油狀之2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(2.28 g，7.53 mmol，87.9%產率)。
步驟C：添加二乙基苯胺-硼烷錯合物(1.34 mL，7.53 mmol)至於MTBE(45 mL)中之含1.0 M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊烯之甲苯(0.753 mL，0.753 mmol)中。在40℃下加熱混合物15分鐘(溶液變得混濁)，接著在40℃下逐滴添加2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(2.28 g，7.53 mmol)於MTBE(25 mL)中之溶液至混合物中。所得混合物在40℃下加熱30分鐘，冷卻，且用逐滴添加之MeOH(3 mL)處理。所得溶液用1 M HCl(10 mL)處理，用水稀釋，且用2份DCM萃取。DCM經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之 粗產物。粗產物用50：1己烷/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析得到48個溶離份，接著用15：1己烷/EtOAc進行層析得到36個溶離份。溶離份40-68含有具有少量雜質之呈油狀之(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇(2.60 g，8.53 mmol，113%產率)。
步驟D：添加三乙胺(0.480 mL，3.44 mmol)至於冰中冷卻之含(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇(0.70 g，2.30 mmol)之DCM(10 mL)中，且接著添加甲烷磺醯氯(0.213 mL，2.76 mmol)。在1小時之後，反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯(0.87 g，2.27 mmol，98.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.16(t,1H),5.51-5.47(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.81-3.76(m,1H),2.97(s,3H),0.88(s,9H),0.04(d,6H)。
中間物實例I
甲烷磺酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯
步驟A：將2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙醛(2.00 g，10.3 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液置放在冰浴中，且經由注射器逐滴添加溴化(4-氯-3-氟苯基)鎂(24.8 mL，12.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著藉由逐滴添加水來小心淬滅。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間。乾燥有機物、過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析用己烷/EtOAc(20：1)溶離純化，得到呈油狀之2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(2.92 g，9.58 mmol，92.8%產率)。
步驟B：添加三乙胺(「TEA」)(0.741 mL，5.31 mmol；d.0.726)至2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(1.08 g，3.54 mmol)於DCM(10 mL)中之冷(0℃)溶液中，隨後添加甲烷磺醯氯(0.329 mL，4.25 mmol)。在1小時之後，反應混合物用DCM稀釋，且有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥，過濾且濃縮得到甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(1.30 g，3.39 mmol，95.8%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,1H),5.74(d,1H),5.32(d,1H)。
中間物實例J
(S)-甲烷磺酸3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯
步驟A：4-氯-3-氟苯甲醛(15.0 g，94.6 mmol)與丙二酸(10.8 g，104 mmol)及吡啶(11.5 mL，142 mmol)組合。加熱混合物至50℃且攪拌1小時。接著其加熱至100℃且攪拌16小時。添加冰(100 g)及6 M HCl(25 mL)，且攪拌混合物1小時。過濾沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥得到呈固體狀之(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸(17.6 g，87.7 mmol，92.7%產率)。
步驟B：將(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸(17.3 g，86.24 mmol)懸浮於乙醇(200 mL)中，且添加氯三甲基矽烷(24.00 mL，189.7 mmol)。接著攪拌混合物20小時且蒸發得到呈油狀之(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(19.65 g，85.94 mmol，99.65%產率)，其隨後固化。
步驟C：(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(18.3 g，80.0 mmol)與甲苯(200 mL)組合且冷卻至-78℃。接著歷經1小時添加氫化二異丁鋁(「DIBAL-H」)(100 g，176 mmol)(25%於甲苯中)。接著攪拌反應且歷經2小時升溫至環境溫度。在再攪拌1小時之後，反應用冰(200 g)淬滅，且緩慢添加6 M HCl(100 mL)。分離水層且用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發得到蠟狀固體，其用己烷濕磨得到呈固體狀之(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(14.0 g，75.0 mmol，93.7%產率)。
步驟D：將D-酒石酸二異丙酯(1.690 mL，8.038 mmol)溶解於二氯甲烷(500 mL)中且冷卻至-20℃。依序添加活化粉狀4Å分子篩(3 g)、 異丙醇鈦(IV)(1.570 mL，5.359 mmol)及第三丁基氫過氧化物(19.49 mL，107.2 mmol；於癸烷中)，且在-20℃下攪拌混合物1小時。將(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(10.0 g，53.59 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中且用4Å分子篩(1.0 g)處理1小時。歷經20分鐘添加此混合物至初始混合物中且在-20℃下再持續攪拌3小時。接著藉由添加飽和NaCl溶液(3 mL)及50% w/v NaOH(3 mL)之混合物來淬滅反應。添加乙醚(100 mL)，且使混合物升溫至10℃。在此溫度下攪拌10分鐘之後，添加MsSO4(5 g)及Celite®(2 g)，且再攪拌混合物15分鐘。接著使混合物沈降且用乙醚洗滌經Celite®墊過濾。接著蒸發溶劑，且所得固體用己烷濕磨得到呈固體狀之((2R,3R)-3-(4-氯-3-氟苯基)環氧乙烷-2-基)甲醇(10.55 g，52.07 mmol，97.17%產率)。
步驟E：將((2R,3R)-3-(4-氯-3-氟苯基)環氧乙烷-2-基)甲醇(10.55 g，52.07 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(150 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(「Red-Al」)(17.46 mL，57.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，用乙醚(250 mL)稀釋且用HCl溶液(20 mL，6 M HCl+60 mL水)淬滅。在攪拌30分鐘之後，分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，且蒸發得到呈濃稠油狀之(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(10.5 g，51.31 mmol，98.55%產率)。
步驟F：將(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(10.5 g，51.3 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，且添加咪唑(8.73 g，128 mmol)。接著冷卻混合物至0℃，且添加第三丁基二甲基矽烷基氯(9.67 g，64.1 mmol)。攪拌混合物1小時，用二氯甲烷稀釋至250 mL且用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並蒸發。藉由在矽膠上進行層析，用5-10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化得到呈油狀之(S)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇(8.40 g，26.3 mmol，51.3%產率)。
步驟G：將(S)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇(0.600 g，1.88 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中且冷卻至0℃。依次添加TEA(0.393 mL，2.82 mmol；d.0.726)及甲烷磺酸氯酸酐(0.175 mL，2.26 mmol)，且攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷稀釋至100 mL，用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發得到呈油狀之(S)-甲烷磺酸3-(第三 丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯(0.74 g，1.86 mmol，99.1%產率)。
中間物實例K
4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將4,6-二氯嘧啶(3.06 g，20.5 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(「DMF」)(20 mL)中且添加Cs2CO3(10.0 g，30.8 mmol)。逐滴添加與DMF(5 mL)組合之四氫-2H-哌喃-4-胺(1.87 g，18.5 mmol)。觀測到略微放熱。在環境溫度下攪拌2小時之後，在LC/MS中觀察到產物峰。持續攪拌隔夜。混合物接著用乙酸乙酯(250 mL)稀釋且用水、鹽水洗滌4次，乾燥且蒸發得到呈固體狀之6-氯-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.86 g，13.4 mmol，65.2%產率)。
步驟B：添加碳酸鈉(4.24 g，40.0 mmol)至含2-氟吡啶-4-基硼酸(2.26 g，16.0 mmol)及6-氯-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.85 g，13.3 mmol)之4：1二噁烷/水(100 mL)中，且用氬氣淨化懸浮液。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.545 g，0.667 mmol)，且在80℃下在氮氣下加熱混合物。在攪拌6小時之後，冷卻反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由在矽膠上進行層析，用50-70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化得到呈固體狀之6-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.50 g，9.11 mmol，68.3%產率)。
步驟C：將6-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.50 g，9.11 mmol)溶解於1 M HCl(50 mL)中且加熱至90℃。將混合物攪拌隔夜，冷卻且用1 M NaOH(50 mL)中和。冷卻所得漿料至5℃，且濾出固體，用冰冷水洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(2.46 g，9.03 mmol，99.1%產率)。
中間物實例L
4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將4-溴-2-氟吡啶(1.38 g，7.84 mmol)溶解於DMSO(20 mL)中，且依次添加(四氫-哌喃-4-基)胺(0.912 g，9.02 mmol)及碳酸銫(5.11 g，15.7 mmol)。加熱混合物至90℃且攪拌3小時。在冷卻之後，混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(5×)、鹽水洗滌，乾燥且蒸發得到呈油狀之4-溴-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(1.12 g，4.36 mmol，55.5%產率)。
步驟B：添加碳酸鈉(0.989 g，9.33 mmol)至含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.570 g，4.04 mmol)及4-溴-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(0.80 g，3.11 mmol)之4：1二噁烷/水(25 mL)中，且用氮氣淨化懸浮液。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.127 g，0.156 mmol)，且在80℃下在氮氣下加熱混合物。在攪拌6小時之後，冷卻反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(2×)。萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由在矽膠上進行層析，用50-70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化得到呈固體狀之2'-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,4'-聯吡啶-2-胺(0.64 g，2.34 mmol，75.3%產率)。
步驟C：2'-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,4'-聯吡啶-2-胺(0.64 g，2.3 mmol)與1 M HCl(25 mL，25 mmol)組合且加熱至95℃，持續3小時。在冷卻後，混合物用1 M NaOH(25 mL)中和(pH 7-8)。冷卻所得漿料至0℃且過濾。固體用水洗滌且乾燥得到呈固體狀之4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.62 g，2.3 mmol，98%產率)。
中間物實例M
順-(4-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇
步驟A：在室溫下添加ZnCl(0.63 g，4.6 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液至1-甲氧基-3-(三甲基矽烷基氧基)-1,3-丁二烯(7.94 g，46.0 mmol)及乙醛酸乙酯(7.05 g，69.0 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中。在攪拌30分鐘之後，添加水(30 mL)及TFA(2 mL)，且劇烈攪拌混合物20分鐘。在濃縮之後，將殘餘物分配於EtOAc(200 mL)與水(100 mL)之間。分離之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮得到呈油狀之4-側氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(8.0 g，100%產率)，其不經進一步純化即進入下一步驟。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.40(d,J=1.0 Hz,1H),5.48(d,J=6.5 Hz,1H),5.02(t,J=8.0 Hz,1H),4.26(q,J=7.0 Hz,2H),2.85(d,J=8.0 Hz,2H),1.32(t,J=7.5 Hz 3H)；LCMS(ESI)m/z：171[M+H]+。
步驟B：在氫氣(1 atm)下攪拌4-側氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(8.0 g，46 mmol)及Pd/C(10%，0.20 g)於乙酸乙酯(70 mL)中之混合物4小時。混合物經Celite®墊過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱使用含30% EtOAc之石油醚進行純化得到呈油狀之4-側氧基-四氫-哌喃-2-甲酸乙酯(2.62 g，33%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 4.40(m,1H),4.23-4.31(m,3H),3.79(m,1H),2.61-2.74(m,3H),2.40(d,J=15.0 Hz,1H),1.31(t,J=7.5 Hz,3H)。
步驟C：添加Ti(Oi-Pr)4(4.26 g，15.0 mol)至4-側氧基-四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.8 g，10 mol)於THF及CH3OH(v/v=3：1，100 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，在-20℃下添加NaBH(CH3COO)3(4.22 g，20.0 mol)。反應混合物接著於冰箱中保持在-20℃下隔夜。添加乙酸乙酯(100 mL)至反應混合物中，隨後緩慢添加鹽水(2 mL)。在攪拌30分鐘之後，濾出固體，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱使用含1%甲醇之乙酸乙酯進行純化得到呈固體狀之順-4-(苯甲基胺基)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.4 g，51%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.34-7.28(m,5H),4.23(q,J=7.0 Hz,2H),4.17(m,1H),3.94(d,J=11.5 Hz,2H),3.84(m,1H),3.46(m,1H),2.81(m,1H),2.29(d,J=10.0 Hz,2H),1.86(d,J=14.5 Hz,2H),1.37(m,1H),1.29(t,J=7.0 Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：264.2[M+H]+。
步驟D：在0℃下添加LiAlH4(1.0 g，26 mol)至順-4-(苯甲基胺基)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.3 g，5.0 mol)於無水THF(50 mL)中之攪拌 溶液中。在攪拌1小時之後，藉由緩慢依序添加水(1 mL)、15% NaOH(1 mL)及水(3 mL)來淬滅反應。濾出無機鹽，且濾液用EtOAc(50 mL)稀釋，乾燥且濃縮得到順-4-(苯甲基胺基)-(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(1.1 g，100%產率)。LCMS(ESI)m/z：222.3[M+H]+。
步驟E：在氫氣(1 atm)下攪拌順-4-(苯甲基胺基)-(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(1.1 g，5.0 mol)及Pd/C(10%，0.10 g)於甲醇(20 mL)中之混合物2小時。所得混合物經Celite®墊過濾。濃縮濾液得到順-(4-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(500 mg，77%產率)。LCMS(ESI)m/z：132.2[M+H]+。
實例1
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：於密封管中加熱(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.77 g，10.7 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(2.17 g，21.4 mmol)於sec-BuOH(30 mL)中之懸浮液至120℃，持續4小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。粗(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮不經純化即用於步驟B中。m/z(APCI-正離子)M+1=559.2,560.2。
步驟B：在室溫下用氟化四丁銨(12.9 mL，12.9 mmol)處理(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(6.00 g，10.7 mmol)於THF(20 mL)中之溶液30分鐘。濃縮反應混合物，且將殘餘物用乙酸乙酯及水溶解。有機層用水洗滌(1×)。乾燥合併之有機物、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用乙酸乙酯溶離純化，得到呈固體狀之(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基胺基))嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(4.14 g，87%； 96%對映異構過量(「e.e.」)，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OJ-H，4.6 mm×250 mm，5u，30%乙醇/70%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0 Hz,1H),7.40(m,2H),7.20(m,2H),7.10(d,J=8.2 Hz,1H),6.88(d,J=5.0 Hz,1H),6.78(m,1H),6.20(m,1H),5.16(d,J=8.0 Hz,1H),4.31(m,2H),4.10(m,1H),4.00(m,2H),3.55(m,2H),2.74(br,s,1H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=445.1,447.0。
實例2
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(2.8 g，24 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.9 g，22 mmol)及(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(8.0 g，15 mmol)於sec-BuOH(25 mL)中之混合物置放在密封管中且加熱至120℃，持續68小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。粗1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮不經純化即用於步驟B中。m/z(APCI-正離子)M+1=577.2,579.2。
步驟B：緩慢添加4.0 M氯化氫之二噁烷溶液(18.6 mL，74.5 mmol)至1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(8.6 g，14.9 mmol)於MeOH(40 mL)中之冷(0℃)溶液中，且攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於飽和NaHCO3中並用乙酸乙酯萃取(2×)。乾燥有機層、過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(1：4)溶離純化，得到呈固體狀之1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮 (4.58 g，66%；97% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，30%乙醇/70%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0 Hz,1H),7.41(m,2H),7.21-7.09(m,3H),6.89(d,J=5.0 Hz,1H),6.76(d,J=7.0 Hz,1H),6.20(m,1H),5.55(d,J=8.2 Hz,1H),4.75(d,J=50 Hz,1H),4.38-4.18(m,4H),4.05(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.12(br,s,1H),2.08-1.84(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1,465.0。
實例3
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺替換(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=577.2,579.2。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(56%，2步；96% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OJ-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.0 Hz,1H),7.40(m,2H),7.21-7.09(m,3H),6.91(d,J=5.2 Hz,1H),6.79(m,1H),6.19(m,1H),5.34(d,J=7.8 Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.05(br,s, 1H),2.33(m,1H),1.63(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1,465.1。
實例4
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=593.1,595.2。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(74%，2步；98% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，30%乙醇/70%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.4 Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.24-7.15(m,2H),6.91(d,J=5.2 Hz,1H),6.77(m,1H),6.19(m,1H),5.53(d,J=8.6 Hz,1H),4.75(d,J=49 Hz,1H),4.40-4.18(m,4H),4.10(m,1H),3.70-3.54(m,2H),2.65(br,s,1H),2.08-01.88(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=479.0,481.0。
實例5
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺替換四氫-2H-哌喃-4-胺及用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=593.1,595.2。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(54%，2步；98% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，30%乙醇/70%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.0 Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39(d,J=7.4 Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.93(d,J=5.2 Hz,1H),6.79(m,1H),6.19(m,1H),5.31(d,J=7.5 Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.65-3.51(m,2H),2.68r,s,1H),2.33(m,1H),1.66(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=479.0,481.0。
實例6
1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=577.2,579.2。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(66%，2步；99% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0 Hz,1H),7.46(d,J=7.0 Hz,1H),7.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.25(m,1H),7.19-7.14(m,2H),6.92(d,J=5.0 Hz,1H),6.76(d,J=6.6 Hz,1H),6.20(m,1H),5.55(d,J=9.4 Hz,1H),4.75(d,J=50 Hz,1H),4.38-4.18(m,4H),4.08(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.68(br,s,1H),2.08-1.87(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1,465.1。
實例7
1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺替換四氫-2H-哌喃-4-胺及用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=577.2,579.2。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59%，2步；99% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OJ-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=5.0 Hz,1H),7.46(d,J=7.0 Hz,1H),7.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.25(m,1H),7.19-7.14(m,2H),6.92(d,J=5.0 Hz,1H),6.76(d,J=6.6 Hz,1H),6.20(m,1H),5.34(d,J=7.8 Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.05(br,s,1H),2.33(m,1H),1.63(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1,465.1。
實例8
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(1S,3S)-3-胺基環戊醇替換四氫-2H-哌喃-4-胺及用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((1S,3S)-3-羥基環戊基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=575.2,577.1。
步驟B：根據實例1，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((1S,3S)-3-羥基環戊基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(78%，2步；97% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，30%乙醇/70%己烷，1毫升/分鐘))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=4.2 Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.21(m,1H),7.13(s,1H),6.80(m,2H),6.17(m,1H),5.22(d,J=7.2 Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.30(m,2H),3.50(br,s,2H),2.36(m,1H),2.22(m,1H),2.11(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.52(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=461.0,463.1。
實例9
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
於微波反應器中加熱1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.054 g，0.56 mmol)及(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.060 g，0.11 mmol)於sec-BuOH(1 mL)中之溶液至120℃，持續2小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用H2O洗滌(2×)。乾燥有機層、過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析用DCM/MeOH(25：1)溶離純化，得到(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.013 g，26%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=5.0 Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J=7.0 Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,2H),7.06(m,1H),6.12(m,1H),4.28(m,1H),4.19(m,1H),3.88(s,3H)；m/z(APCI-正離子)M+1=441.1,443.1。
實例10
1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下攪拌含(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(5.00 g，23.2 mmol)、O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.49 g，25.6 mmol)、二異丙基乙胺(8.09 mL，46.5 mmol)及2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲銨(「HATU」)(9.72 g，25.6 mmol)之DCM(50 mL)2小時。反應混合物用水淬滅，且分離各層。水層用DCM萃取(1×)，且乾燥合併之 有機物、過濾並濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(1：1)溶離純化，得到呈油狀之(R)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.5 g，92%)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=159.0。
步驟B：在N2下逐滴添加0.5 M溴化(4-氯-3-氟苯基)鎂(22.5 mL，11.2 mmol)於THF中之溶液至(R)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.45 g，5.61 mmol)於THF(25 mL)中之冷(0℃)溶液中，且使反應升溫至室溫隔夜。次日早晨，將混合物置放在冰浴中且用冰小心淬滅。濃縮反應混合物。殘餘物用30%鈉鉀之溶液處理1小時且接著用乙酸乙酯萃取(2×)。乾燥有機層、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(5：1)溶離純化，得到(R)-2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.12 g，61%)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=228.1,230.1。
步驟C：在-78℃下將(R)-2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.12 g，3.42 mmol)置放在THF(50 mL)中，且添加1.0 M L-Selectride®(5.13 mL，5.13 mmol)於THF中之溶液。在-78℃下攪拌反應1小時且接著在0℃下攪拌2小時。反應用1 N HCl淬滅，且用飽和NaHCO3調整pH值至約7。濃縮混合物移除大部分THF，且殘餘物用乙酸乙酯萃取(2×)。乾燥合併之有機物、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(12：1)溶離純化，得到(R)-2-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.67 g，60%)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=230.1,232.1。
步驟D：將(R)-2-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.662 g，2.01 mmol)及三苯基膦(0.658 g，2.51 mmol)於THF(40 mL)中之溶液置放在冰浴中，且添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.518 mL，2.51 mmol)。在10分鐘之後移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.22 g，1.00 mmol)，且使反應在室溫下維持1小時。濃縮反應混合物，且粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(1：1)溶離純化，得到(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(污染有大量PPh3O)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=431.2,433.2。
步驟E：根據中間物實例C，步驟B之一般性程序，用 (R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(33%，2步)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=463.0,465.0.
步驟F：根據實例1，步驟A之一般性程序，用(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(2-側氧基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=484.1,486.1。
步驟G：根據實例2，步驟B之一般性程序，用(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(74%，2步)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=5.0 Hz,1H),7.52(d,J=7.0 Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.30(m,1H),7.15(s,1H),6.87(d,J=5.2 Hz,1H),6.75(m,1H),6.03(d,J=9.0 Hz,1H),5.13(d,J=7.6 Hz,1H),4.10(m,1H),4.01(m,2H),3.92(m,1H),3.55(m,2H),3.00(m,2H),2.07(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,1H),1.60(m,4H)；m/z(APCI-正離子)M+1=484.1,486.1。
實例11
(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮
步驟A：添加含1.0 M KOt-Bu(2.64 mL，2.64 mmol)之THF及碘化四丁銨(0.0749 g，0.203 mmol)至5-碘噠嗪-3(2H)-酮(0.45 g，2.03 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(1.16 g，3.04 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。加熱反應至回流，持續90小時，接著冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌(2×)。乾燥有機物、過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(25：1)溶離純化，得到(S)-2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-碘噠嗪-3(2H)-酮(0.65 g，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=2.0 Hz,1H),7.45(d,J=2.2 Hz,1H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),6.09(m,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),0.81(s,9H),0.01(s,3H),-0.01(s,3H)。
步驟B：在Ar下加熱(S)-2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-碘噠嗪-3(2H)-酮(0.402 g，0.790 mmol)、2-(甲硫基)-4-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.361 g，0.869 mmol)、碘化銅(I)(0.0150 g，0.0790 mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.0555 g，0.0790 mmol)於NMP(4 mL)中之溶液至120℃，持續16小時。冷卻反應混合物至室溫且用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。有機物用鹽水洗滌(3×50 mL)，乾燥，過濾且濃縮。粗產物經由管柱層析用己烷/乙酸乙酯(1：1)溶離純化，得到(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(0.25 g，79%)。m/z(APCI-正離子)M+1=393.0,395.0。
步驟C：根據中間物實例C，步驟B之一般性程序，用(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(58%)。m/z(APCI-正離子)M+1=425.0,427.0。
步驟D：根據實例1，步驟A之一般性程序，用(S)-2-(1-(4- 氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(78%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=2.2 Hz,1H),8.41(d,J=5.2 Hz,1H),7.56(d,J=2.2 Hz,1H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,1H),7.15(d,J=5.4 Hz,1H),6.18(m,1H),4.42(m,1H),4.06-3.97(m,4H),3.56(m,2H),2.00(m,2H),1.62(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=446.1,448.1。
實例12
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加碳酸鈉(0.575 g，5.43 mmol)至含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.306 g，2.17 mmol)及2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.212 mL，1.81 mmol)之二噁烷/水(10 mL；4：1)中，且用氮氣淨化懸浮液。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.0739 g，0.0905 mmol)，且密封小瓶並在80℃下加熱。在3小時之後，將冷卻之反應混合物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之粗產物(0.50 g)。使粗產物吸附在矽膠上且用1：1己烷/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份16-34含有具有少量雜質之2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶(0.22 g，0.984 mmol，54.4%產率)。
步驟B：添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.109 g，1.08 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.258 mL，1.48 mmol)至含2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶(0.22 g，0.984 mmol)之DMA(2 mL)中。在微波中在180℃下加熱混合物30分鐘。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.28 g)。粗產物 用EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份17-32含有呈固體狀之4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.158 g，0.548 mmol，55.7%產率)。
步驟C：添加1 M HCl(10 mL)至4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.158 g，0.548 mmol)中。在回流下加熱混合物。在2小時之後，冷卻之反應混合物用固體NaHCO3中和。所得固體藉由真空過濾收集且乾燥得到呈固體狀之4-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.126 g，0.440 mmol，80.3%產率)。
步驟D：添加0.55 g 1.99 mmol/g PS-三苯基膦(0.289 g，1.10 mmol)至於冰中冷卻之含2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(0.268 g，0.880 mmol)之DCM(15 mL)中。逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.216 mL，1.10 mmol)至混合物中。在使反應混合物升溫至環境溫度10分鐘之後，添加4-(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.126 g，0.440 mmol)於DCM(5 mL)中之懸浮液。在環境溫度下攪拌混合物。在4小時之後，再添加1當量DIAD，且將混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物且蒸發。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.64 g)。粗產物用2：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份60-84含有呈玻璃狀之1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.033 g，0.0576 mmol，13.1%產率)。
步驟E：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.173 mL，0.173 mmol)至含1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.033 g，0.0576 mmol)之THF(3 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物。在1小時之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之粗產物(0.0394 g)。粗產物藉由用10：1 EtOAc/MeOH在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份7-12含有呈玻璃狀之1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫 -2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0206 g，0.0449 mmol，78.0%產率)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.82(d,1H),7.50-7.46(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.72(d,1H),6.59(dd,1H),4.32-4.26(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.12-4.07(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.17(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.62-1.52(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=459.1。
實例13
1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加三苯基膦(0.565 g，2.15 mmol)至於冰中冷卻之含2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙醇(0.494 g，1.72 mmol；如同中間物實例I，步驟A及B一般，在步驟A中用溴化(3-氯苯基)鎂替換溴化(4-氯-3-氟苯基)鎂製備)之DCM(20 mL)中。逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.423 mL，2.15 mmol)至混合物中。在使反應混合物升溫至室溫10分鐘之後，添加溶液至4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25 g，0.861 mmol)中，用DCM(10 mL)洗滌。將懸浮液在環境溫度下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且蒸發濾液得到粗產物。粗產物用2：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份20-36含有呈薄膜狀之1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0307 g，0.0549 mmol，6.38%產率)。
步驟B：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.165 mL，0.165 mmol)至含1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0307 g，0.0549 mmol)之THF(3 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發反應混合物，且將殘 餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物。粗產物藉由用EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份17-32含有玻璃狀物(16.2 mg)。玻璃狀物用水濕磨且乾燥得到呈薄膜狀之1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0129 g，0.0290 mmol，52.8%產率)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.33(d,1H),7.84(d,1H),7.43-7.24(m,5H),7.03-6.99(m,1H),6.16-6.12(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.02-3.94(m,3H),3.57-3.49(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.64-1.54(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=445.1。
實例14
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮
步驟A：添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(9.87 mL，74.3 mmol)至1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮(0.50 g，2.97 mmol)中。將混合物在回流下加熱隔夜。濃縮反應混合物至一半體積且用Et2O處理。所得固體藉由真空過濾收集得到所要(E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.46 g，2.06 mmol，69.3%產率)。
步驟B：在預加熱至140℃之砂浴中加熱(E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.206 g，0.923 mmol)、脲(1.11 g，18.5 mmol)及60%氫化鈉(0.0922 g，2.31 mmol)之充分攪拌固體混合物3分鐘直至完全熔融且接著以熔融物形式再加熱2分鐘。冷卻之反應混合物用水處理。溶液用1 M HCl酸化至pH 3，且所得固體藉由真空過濾收集得到粗產物(0.082 g)。粗物質用10：1 DCM/MeOH在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份16-48含有呈固體狀之所要4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.04 g，0.182 mmol，19.7%產率)。
步驟C：添加2-甲基丙-2-醇化鉀(0.026 g，0.24 mmol)及碘化四丁銨(0.0067 g，0.018 mmol)至於冰中冷卻之懸浮於THF(4 mL)中之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.040 g，0.18 mmol)中。在10分鐘之後，添加甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.10 g，0.27 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在90℃下加熱3天。歸因於反應不完全，將物質轉移至微波小瓶中且在微波中在130℃下加熱1小時。蒸發反應混合物，且殘餘物用1：1己烷/EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份8-13含有呈薄膜狀之所要1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.030 g，0.059 mmol，33%產率)。
步驟D：添加3-氯過氧苯甲酸(0.0306 g，0.177 mmol)至含1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.030 g，0.0592 mmol)之DCM(5 mL)中。在室溫下攪拌混合物。在2小時之後，蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液之混合物、鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0349 g，0.0647 mmol，109%產率)。
步驟E：添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.0327 g，0.324 mmol)至含1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0349 g，0.0647 mmol)之THF(5 mL)中。在微波中在120℃下加熱混合物1小時且接著在130℃下加熱1.5小時。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(30.2 mg)。粗產物用2：1 EtOAc/己烷在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份23-34含有呈薄膜狀之所要1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0048 g，0.00857 mmol，13.2%產率)。
步驟F：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.026 mL，0.026 mmol)至含1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0048 g，0.0086 mmol)之THF(2 mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(2.8 mg)。粗產物藉由在製備型薄層層析(「TLC」)板上進行層析，用10：1 DCM/MeOH溶離來純化。主帶含有所要1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0006 g，0.0013 mmol，16%產率)。m/z(APCI-正離子)M+1=446.1。
實例15
1-二苯甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加60%氫化鈉(0.036 g，0.89 mmol)至(溴亞甲基)二苯(0.19 g，0.75 mmol)及4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.15 g，0.68 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著將混合物在50℃下加熱隔夜。反應混合物用稀NaCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.28 g)。將其用1：1 EtOAc/己烷在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份13-22含有呈固體泡沫狀之所要1-二苯甲基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.11 g，0.29 mmol，42%產率)。
步驟B：添加3-氯過氧苯甲酸(0.15 g，0.86 mmol)至含1-二苯甲基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.11 g，0.29 mmol)之DCM(10 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物。在5小時之後，蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液之混合物、鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之所要1- 二苯甲基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.12 g，0.29 mmol，101%產率)。
步驟C：添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.20 g，2.0 mmol)至於微波小瓶中之含1-二苯甲基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.12 g，0.29 mmol)之DMA(3 mL)中。在微波中在120℃下加熱混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用水洗滌，用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.09 g)。將其用EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份9-20含有薄膜狀物(0.0764 g)。將其用水濕磨，乾燥，接著用己烷濕磨且乾燥得到呈薄膜狀之所要1-二苯甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.072 g，0.16 mmol，57%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,1H),7.52(s,1H),7.40-7.15(m,9H),6.91(d,1H),6.76-6.72(m,1H),5.25-5.21(m,1H),4.15-4.06(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.59-3.51(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.62-1.52(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=439.2。
實例16
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加含1.0 M 2-甲基丙-2-醇化鉀之THF(0.49 mL，0.49 mmol)及碘化四丁銨(0.017 g，0.045 mmol)至於冰中冷卻之含4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.13 g，0.45 mmol)之THF(8 mL)中。攪拌混合物10分鐘。添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.31 g，0.81 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，且將混合物於密封小瓶中在60℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.31 g)。將其依次用4：1 DCM/EtOAc及1：1 DCM/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份76-96含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.08 g，0.14 mmol，31%產率)。
步驟B：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.42 mL，0.42 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.08 g，0.14 mmol)之THF(10 mL)中。在室溫下攪拌混合物。在1小時之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於稀NaCl水溶液與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.10 g)。粗產物藉由用EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份13-23含有呈玻璃狀之所要(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.050 g，0.11 mmol，78%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.24(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.03-3.95(m,3H),3.57-3.50(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。
實例17
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加含1.0 M 2-甲基丙-2-醇化鉀之THF(2.02 mL，2.02 mmol)及碘化四丁銨(0.0573 g，0.155 mmol)至於冰中冷卻之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.340 g，1.55 mmol)於THF(20 mL)中之懸浮液中。在於冰中攪拌10分鐘之後，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯(1.07 g，2.79 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。 將混合物在60℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(1.14 g)。將其用4：1 DCM/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份19-46含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.45 g，0.889 mmol，57.3%產率)。
步驟B：添加3-氯過氧苯甲酸(0.46 g，2.7 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.45 g，0.89 mmol)之DCM(20 mL)中。在室溫下攪拌混合物3小時。蒸發反應混合物，且將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液之混合物、鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.48 g，0.89 mmol，100%產率)。
步驟C：添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.45 g，4.5 mmol)至於微波小瓶中之含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.48 g，0.89 mmol)之DMA(4 mL)中。在微波中在120℃下加熱混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用稀NaCl水溶液、水洗滌三次，用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.46 g，0.82 mmol，92%產率)。
步驟D：添加含1 M氟化四丁銨之THF(2.5 mL，2.5 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.46 g，0.82 mmol)之THF(40 mL)中。在室溫下攪拌混合物。在45分鐘之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於稀NaCl水溶液與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.43 g)。粗產物藉由用10：1 EtOAc/MeOH在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份 19-29含有呈固體泡沫狀之所要(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25 g，0.56 mmol，68%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,1H),7.47-7.44(m,1H),7.38(d,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.88(d,1H),6.80-6.77(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.17-5.14(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.15-4.08(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.60-3.52(m,2H),2.70-2.66(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=445.1；81.6% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，15%乙醇/85%己烷，1毫升/分鐘)。
實例18
(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加含1 M 2-甲基丙-2-醇化鉀之THF(0.815 mL，0.815 mmol；溶液)及碘化四丁銨(0.0251 g，0.0679 mmol)至於密封小瓶中之懸浮於二噁烷(10 mL)中之4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.185 g，0.679 mmol)中。在攪拌10分鐘之後，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氟苯基)乙酯(0.355 g，1.02 mmol；如中間物實例B中所述，在步驟A中用3-氟苯甲醛替換4-氯-3-氟苯甲醛製備)於二噁烷(2 mL)中之溶液。將混合物在95℃下加熱隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.45 g)。粗產物用4：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份42-84含有呈玻璃狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14 g，0.267 mmol，39.3%產率)。
步驟B：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.800 mL，0.800 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14 g，0.267 mmol)之THF(10 mL)中。在室溫下攪拌混合物20分鐘。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於稀NaCl水溶液與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.17 g)。粗產物藉由用10：1 EtOAc/MeOH在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份7-11含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.244 mmol，91.3%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,1H),7.47(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.06(m,3H),6.80(d,1H),6.78-6.76(m,1H),6.38-6.34(m,1H),5.34-5.31(m,1H),4.35-4.28(m,3H),4.15-4.09(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.58-3.50(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.62-1.51(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=411.1；86% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘)。
實例19
(S)-1-(1-(2,3-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加含1 M 2-甲基丙-2-醇化鉀之THF(0.815 mL，0.815 mmol；溶液)及碘化四丁銨(0.0251 g，0.0679 mmol)至於密封小瓶中之懸浮於二噁烷(10 mL)中之4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.185 g，0.679 mmol)中。在攪拌10分鐘之後，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙酯(0.355 g，1.02 mmol；如中間物實例B中所述，在步驟A中用2,3-二氟苯甲醛替換4-氯-3-氟苯甲醛製備)於二噁烷(2 mL)中之溶液。將混合物在95℃下加熱隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過 濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.45 g)。粗產物用4：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份42-84含有呈玻璃狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14 g，0.267 mmol，39.3%產率)。
步驟B：添加含1 M氟化四丁銨之THF(1.00 mL，1.00 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.18 g，0.33 mmol)之THF(10 mL)中。在室溫下攪拌混合物20分鐘。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於稀NaCl水溶液與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.15 g)。粗產物藉由用10：1 EtOAc/MeOH在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析來純化。溶離份7-11含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(1-(2,3-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.091 g，0.21 mmol，64%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,1H),7.43(d,1H),7.36-7.28(m,1H),7.15-7.08(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.80(d,1H),6.77-6.74(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.46-5.43(m,1H),4.41(br s,1H),4.32-4.23(m,2H),4.25-4.19(m,2H),4.18-4.02(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.62-1.51(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=429.1；83% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘)。
實例20
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加碳酸鈉(1.6 g，15 mmol)至含5-氟-2-甲氧基吡 啶-4-基硼酸(1.0 g，6.0 mmol)及2,4-二氯嘧啶(0.75 g，5.0 mmol)之4：1二噁烷/水(25 mL)中，且用氬氣淨化懸浮液。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.21 g，0.25 mmol)，且將混合物在氬氣下在80℃下加熱隔夜。反應混合物用水稀釋，且所得固體藉由真空過濾收集，用水洗滌並乾燥得到呈固體狀之所要2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶(1.2 g，5.0 mmol，99%產率)。
步驟B：添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.101 g，1.00 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.188 mL，1.08 mmol)至於小瓶中之溶解於2-丁醇(5 mL)中之2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶(0.20 g，0.835 mmol)中。密封小瓶且在100℃下加熱隔夜。蒸發混合物，且將深色殘餘物分配於EtOAc與水之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈油狀之粗產物(0.25 g)。將其用2：1 EtOAc/己烷在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份22-48含有呈固體狀之所要4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.0992 g，0.326 mmol，39.1%產率)。
步驟C：在室溫下逐滴添加碘三甲基矽烷(0.186 mL，1.30 mmol)至於小瓶中之4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.0992 g，0.3260 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中。將密封之小瓶在80℃下加熱隔夜。反應混合物用MeOH(約2 mL)及一些飽和NaHCO3水溶液處理。濃縮混合物，且殘餘物水溶液用1 M HCl逐滴處理直至形成褐色沈澱(pH 2)。將其用2份含10%異丙醇(「IPA」)之DCM萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0293 g，0.1009 mmol，30.96%產率)。
步驟D：添加碘化四丁銨(0.00186 g，0.00505 mmol)及含1 M 2-甲基丙-2-醇化鉀之THF(0.121 mL，0.121 mmol)至含5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0293 g，0.101 mmol)之THF(3 mL)中。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.0541 g，0.141 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在回流下加熱混合物2小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.12 g)。將其用1：1己烷/EtOAc在1 g Sep-pack管柱上進行層析。溶離份8-16 含有所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0036 g，0.00624 mmol，6.18%產率)。
步驟E：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.019 mL，0.019 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0036 g，0.0062 mmol)之THF(1 mL)中。在10分鐘之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與稀NaCl之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.0092 g)。將其用10：1 EtOAc/MeOH在1 g二氧化矽Sep-pack上進行層析。溶離份2-4含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0018 g，0.0039 mmol，62%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34(d,1H),7.27-7.20(m,2H),7.14-7.11(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.20-6.12(m,1H),5.22-5.19(m,1H),4.31(d,2H),4.15-4.09(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.60-3.53(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.55(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1。
實例21
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加碳酸鈉(2.13 g，20.1 mmol)至含2-氯-3-氟吡啶-4-基硼酸(1.41 g，8.05 mmol)及2,4-二氯嘧啶(1.0 g，6.71 mmol)之4：1二噁烷/水(50 mL)中，且用氬氣噴射混合物。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.274 g，0.336 mmol)，且在氬氣下在80℃下加熱混合物。在4.5小時之後，再添加硼酸(約0.2 g)且持續加熱總計8.5小時。反應混合物用水稀釋，且所得固體藉由真空過濾收集得到具有少量雜質之所要2-氯-4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嘧啶(1.18 g，4.84 mmol，72.0%產率)。
步驟B：添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.185 mL，1.07 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(0.0912 g，0.901 mmol)至於小瓶中之含2-氯-4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.200 g，0.819 mmol)之2-丁醇(7 mL)中。密封小瓶且在80℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.25 g)。將其用EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份8-13含有呈固體狀之所要4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.08 g，0.259 mmol，31.6%產率)。
步驟C：添加4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.08 g，0.259 mmol)及1 M HCl(3.89 mL，3.89 mmol)至微波小瓶中。以2小時分段在微波中在140℃下加熱小瓶總計10小時。反應混合物用水稀釋，且藉由真空過濾收集所要3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0565 g，0.195 mmol，75.1%產率)。
步驟D：添加含1 M KHMDS之THF(0.234 mL，0.234 mmol)至於冰中冷卻之懸浮於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中之3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0565 g，0.195 mmol)中。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.112 g，0.292 mmol)於2-甲基四氫呋喃(2 mL)中之溶液，且在80-90℃下加熱混合物2天。蒸發冷卻之反應混合物。殘餘物用稀NaCl及EtOAc處理，過濾以移除固體，且分離各層。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.09 g)。將其用2：1 EtOAc/己烷在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份12-16含有呈玻璃狀之所要(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.02 g，0.0347 mmol，17.8%產率)。
步驟E：添加含1 M氟化四丁銨之THF(0.10 mL，0.10 mmol)至含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.02 g，0.035 mmol)之THF(5 mL)中。在30分鐘之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與稀NaCl之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.02 g)。將其用EtOAc在Biotage 10 g SNAP管柱上進行層析。溶離份23-33含有呈薄膜狀之所要(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0018 g，0.0039 mmol，11%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.41(d,1H),7.45-7.40(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.14-7.10(m,2H),6.81-6.77(m,1H),6.23-6.20(m,1H),5.14-5.12(m,1H),4.34-4.31(m,2H),4.15-4.04(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=463.1。
實例22
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加含1 M KHMDS之THF(5.47 mL，5.47 mmol)至於冰中冷卻之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00 g，4.56 mmol)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙酯(2.33 g，6.39 mmol；如中間物實例B中所述，在步驟B中用1-氯-3-乙烯基苯替換1-氯-2-氟-4-乙烯基苯製備)於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中之溶液至混合物中且在80℃下加熱48小時。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈固體狀之粗產物(2.22 g)。將其用1：1己烷/EtOAc在50 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份12-30含有呈固體泡沫狀之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.86 g，1.76 mmol，38.6%產率)。
步驟B：添加3-氯過氧苯甲酸(0.91 g，5.3 mmol)至於冰中冷卻之含(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.86 g，1.8 mmol)之DCM(20 mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液與飽和Na2S2O3水溶液之混合物、水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.83 g，1.6 mmol，91%產率)。
步驟C：添加(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.200 g，0.385 mmol)及2-丁醇(2 mL)至小瓶中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.0999 mL，0.577 mmol)及(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(0.0596 g，0.500 mmol.)至溶液中。密封小瓶且在120℃下加熱40小時。蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.20 g)。將其用EtOAc在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份9-18含有呈玻璃狀之1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.105 g，0.188 mmol，48.8%產率)。
步驟D：添加含4 M HCl之二噁烷(0.939 mL，3.76 mmol)至含1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.105 g，0.188 mmol)之MeOH(5 mL)中。在30分鐘之後，蒸發反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。EtOAc用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發得到呈薄膜狀之粗產物(0.08 g)。將其用10：1 EtOAc/i-PrOH在10 g Biotage SNAP管柱上進行層析。溶離份9-16含有呈固體泡沫狀之1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.38(d,1H),7.80(d,1H),7.41-7.39(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.22(d,1H),7.09(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.15-6.11(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.94-3.88(m,1H), 3.70-3.54(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.83-1.77(m,1H)1.13(d,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=445.1；97.5% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘)。
實例23
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
如實例22中所述，在步驟C中用(3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺替換(3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺來製備1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.39(d,1H),7.83(d,1H),7.43-7.41(m,1H),7.38-7.27(m,3H),7.26(d,1H),7.10(d,1H),7.02(dd,1H),6.14(dd,1H),4.62-4.44(m,1H),4.36-4.26(m,2H),4.22-4.17(m,1H),4.07-3.86(m,1H),3.60-3.44(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.73-1.63(m,1H)1.15(d,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=445.1；99% e.e.，藉由對掌性HPLC(Chiral Tech，管柱OD-H，4.6 mm×250 mm，5u，20%乙醇/80%己烷，1毫升/分鐘)。
實例24
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將2-甲基嘧啶-4-胺(0.41 g，3.7 mmol)及(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.10 g，0.19 mmol)置放在sec-BuOH(1 mL)中，於密封 管中加熱至110℃，持續18小時，接著傾入水中，且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：5 DCM/MeOH以移除雜質，接著500：15用於獲得產物)純化得到(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.034 g，32%產率)。
步驟B：在室溫下將(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.034 g，0.060 mmol)置放在THF(5 mL)中。添加氟化四正丁銨(「TBAF」)(0.18 mL，0.18 mmol)至混合物中。攪拌混合物1小時，接著傾入水中，且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(含0-5.5% MeOH之DCM)純化得到產物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.005 g，18%產率)。m/z(APCI-正離子)M+1=453。
實例25
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根據實例24，在步驟A中用6-甲基嘧啶-4-胺替換2-甲基嘧啶-4-胺來製備(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=453。
實例26
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根據實例24，在步驟A中用6-甲氧基嘧啶-4-胺替換2-甲基嘧啶-4-胺來製備(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=469。
實例27
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將2-甲基吡啶-4-胺(0.28 g，2.6 mmol)置放在THF(5 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加t-BuLi(1.5 mL，2.6 mmol)，且使溶液升溫至0℃，持續30分鐘。接著逐滴添加此溶液至(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070 g，0.13 mmol)之-78℃ THF溶液(5 mL)中。在-78℃下再攪拌反應30分鐘，接著傾入水中，且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：10-500：20 DCM/MeOH)純化得到產物(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.028 g，38%產率)。
步驟B：將(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.028 g，0.049 mmol)置放在THF(5 mL)中。接著添加TBAF(0.054 mL，0.054 mmol)，且攪拌反應1小時，接著傾入水中，並用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：40-500：50 DCM/MeOH)純化得到產物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.005 g，22%產率)。m/z(APCI-正離子)M+1=452。
實例28
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：將(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100 g，0.186 mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.413 g，3.72 mmol)置放在s-BuOH(2 mL)中，加熱至110℃隔夜，接著傾入水中且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：10 DCM/MeOH)純化得到產物(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070 g，66.2%產率)。
步驟B：將(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070 g，0.12 mmol)置放在THF(3 mL)中。添加TBAF(0.14 mL，0.14 mmol)，且攪拌混合物1小時，接著傾入水中，並用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機部分、過濾且濃縮得到粗產物，其藉由管柱層析(500：20-500：30 DCM/MeOH)純化得到產物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.040 g，71%產率)。m/z(APCI-正離子)M+1=455。
實例29
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根據實例27，在步驟A中用2-甲氧基吡啶-4-胺替換2-甲基 吡啶-4-胺來製備(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=468。
實例30
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例1，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=575.2,577.2。
步驟B：根據實例1，步驟B之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(43%，2步)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.42-8.41(d,J=5.1 Hz,1H),7.92-7.90(d,J=7.4 Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.36-7.34(d,J=6.9 Hz,1H),7.31-7.28(d,J=10.6 Hz,1H),7.16-7.14(d,J=5.1 Hz,1H),7.10(s,1H),6.89-6.87(d,J=5.9 Hz,1H),5.97-5.93(t,1H),5.34-5.31(t,1H),4.19-4.13(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.43-3.37(t,2H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.48(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=461.1,463.1。
實例31
(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例1，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=575.2,577.2。
步驟B：根據實例1，步驟B之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(60%，2步)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.43-8.41(d,J=5.1 Hz,1H),7.96-7.94(d,J=7.5 Hz,1H),7.57(s,1H),7.39-7.38(d,J=1.7 Hz,2H),7.36-7.34(d,J=7.5 Hz,1H),7.17-7.15(d,J=5.1 Hz,1H),7.11-7.10(d,J=1.5 Hz,1H),5.94-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.21-4.14(m,1H),4.09-3.95(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.43-3.37(t,2H),1.88-1.84(m,2H),1.58-1.49(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=461.1,463.1。
實例32
1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例3，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=593.2,595.2。
步驟B：根據實例3，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(52%，2步)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.45-8.44(d,J=5.0 Hz,1H),7.97-7.95(d,J=7.3 Hz,1H),7.63-7.61(d,J=7.9 Hz,1H),7.58-7.57(t,1H),7.39-7.38(d,J=1.9 Hz,2H),7.22-7.21(d,J=5.0 Hz,1H),7.13-7.12(d,J=1.9 Hz,1H),6.92-6.90(m,1H),5.95-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.66-4.49(m,1H),4.31-4.15(m,2H)4.09-3.97(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.63-1.57(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=479.0,481.1。
實例33
1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：根據實例2，步驟A之一般性程序，用(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯 基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正離子)M+1=593.1,595.1。
步驟B：根據實例2，步驟B之一般性程序，用1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替換1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮來製備1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59%，2步)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.46-8.45(d,J=5.1 Hz,1H),7.96-7.94(d,J=7.4 Hz,1H),7.58-7.57(t,1H),7.41-7.38(m,3H),7.24-7.23(d,J=5.0 Hz,1H),7.13-7.12(d,J=2.1 Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),5.95-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.86-4.73(d,J=51.7 Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),4.09-3.89(m,3H),3.66-3.48(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.69-1.65(m,1H)；m/z(APCI-正離子)M+1=479.0,481.0。
實例34
1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在0℃下在氮氣下藉由注射器逐滴添加溴化(4-氯-3-氟苯基)鎂(40.6 mL，20.3 mmol；0.5M於THF中)至噁唑-5-甲醛(1.97 g，20.3 mmol)於THF(40 mL)中之攪拌溶液中。使反應升溫至室溫且接著在室溫下攪拌30分鐘。於1/1乙酸乙酯/己烷中進行之TLC顯示起始物質近乎完全消耗及作為主要斑點之rf略微較低之新斑點。藉由在攪拌下用吸管小心添 加飽和氯化銨溶液來淬滅反應。添加氯化銨(50 mL)溶液。接著藉由旋轉蒸發器移除大部分THF。殘餘水性懸浮液用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋，轉移至分液漏斗中且振盪。分離各層，且分離有機物並用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮成油狀物。將粗產物與2/3乙酸乙酯/己烷一起裝載於Biotage 40 M管柱上且溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成固體(4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲醇(4 g，86%)。
步驟B：在0℃下在氮氣下藉由注射器添加純N,N-二異丙基乙胺(「DIEA」)(174 μL，0.997 mmol；d 0.742)至(4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲醇(227 mg，0.997 mmol)於二氯甲烷(3mL)中之攪拌溶液中，隨後藉由注射器添加純甲烷磺醯氯(77.5 μL，0.997 mmol)。在1小時之後，於2/3乙酸乙酯/己烷中進行之TLC顯示反應完全。反應用二氯甲烷稀釋至30 mL且用2 N HCl(2×30 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成泡沫狀物5-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)噁唑(240 mg，90%)。1H-NMR顯示無甲磺酸酯甲基信號。氯化物為推定產物。
步驟C：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(13.2 mg，0.331 mmol；60 wt%油分散液)至4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(65.9 mg，0.301 mmol)於DMF(600 μL)中之攪拌懸浮液中。在30分鐘之後，懸浮液已變成溶液。接著藉由注射器逐滴添加呈於DMF(300 μL)中之溶液形式之5-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)噁唑(111 mg，0.451 mmol)之溶液。在室溫下攪拌隔夜之後，於乙酸乙酯中進行之TLC顯示rf較高之新斑點以及rf中等之新斑點(兩者在UV下均為亮藍色)。反應用水(1 mL)淬滅且接著分配於乙酸乙酯(30 mL)與含少許鹽水之水(30 mL)之間。分離有機物且用水/鹽水洗滌(3×30 mL)。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成油狀物。將混合物與7/3乙酸乙酯/己烷一起裝載於Biotage 12M管柱上且溶離。溶離出兩個主要斑點且匯合相應溶離份並濃縮。極性最小之溶離份似乎在吡啶酮氧上經烷基化。第二溶離斑點似乎為所要N-烷基化吡啶酮，其以泡沫狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(50 mg，39%)形式分離。
步驟D：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純mCPBA(80.5 mg，0.350 mmol)至1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(50 mg，0.117 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中。在1小時之後，於乙酸乙酯中進行之TLC顯示起始物質完全消耗及rf較低之新斑點(在UV觀測下為亮藍色)。反應用10% Na2S2O3(1 mL)淬滅且攪拌5分鐘。反應用二氯甲烷(20 mL)稀釋且用10% Na2S2O3(2×20 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(2×20 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成油狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(53 mg，99%)。
步驟E：向微波管中裝入1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(53 mg，0.12 mmol)於DMA(1.2 mL)中之溶液。藉由注射器添加純四氫-2H-哌喃-4-胺(35 mg，0.35 mmol)。將反應置放入微波裝置中且加熱至120℃。在1小時之後，溶液用乙酸乙酯稀釋至30 mL且用水/鹽水混合物洗滌(4×30 mL)。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。於乙酸乙酯中進行之TLC顯示起始物質完全損耗及rf幾乎相同之新斑點。將粗產物與乙酸乙酯一起裝載於Biotage 12M管柱上且溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成油狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20 mg，36%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.40(d,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.43(dd,1H),7.31(d,1H),7.22(br s,1H),7.08(s,1H),7.00(m,2H),6.90(s,1H),6.83(dd,1H),5.20(br d,1H),4.11(m,1H),4.01(m 2H),3.55(m,2H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=483.0。
實例35
1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下添加Boc2O(2183 mg，10.0 mmol)至1H-吡唑-4-甲醛(961 mg，10.0 mmol)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中，隨後添加4-二甲基胺基吡啶(「DMAP」)(61.1 mg，0.500 mmol)。在攪拌隔夜之後，濃縮反應至乾燥且分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(30 mL)之間。分離有機物且用0.5 N HCL(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成油狀物，其與4/1己烷/乙酸乙酯一起裝載於Biotage 40M管柱上且用相同溶劑溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成油狀物，其最終固化成固體4-甲醯基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，71%)。
步驟B：在-78℃下在氮氣下藉由注射器逐滴添加溴化(4-氯-3-氟苯基)鎂(7400 μL，3.70 mmol)(0.5 M於THF中)至4-甲醯基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(605 mg，3.08 mmol)於THF(24 mL)中之攪拌溶液中。在10分鐘之後，於2/3乙酸乙酯/己烷中進行之TLC顯示比率為約1：1的rf低於起始物質之新斑點。在1小時之後，在-78℃下用飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應且使反應升溫至0℃。接著部分濃縮反應以移除THF，且將殘餘混合物分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)之間。分離有機物且用鹽水(30 mL)洗滌。再次分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗物質與35/65乙酸乙酯/己烷一起裝載於Biotage 40S管柱上且溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成油狀物4-((4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(400 mg，40%)。
步驟C：在0℃下在氮氣下藉由注射器添加純DIEA(646 μL，3.71 mmol；d 0.742)至4-((4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(808 mg，2.47 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之攪拌溶液中，隨後藉由注射器添加純甲烷磺醯氯(191 μL，2.47 mmol)。在1小時之後，於1/1乙酸乙酯/己烷中進行之TLC顯示反應完全，存在主要高rf新斑點。反應用二氯甲烷稀釋至50 mL且用2 N HCl(2×50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(2×50 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成泡沫狀物4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(850 mg，100%)。氯化物為推定產物。
步驟D：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(92.0 mg，2.30 mmol；60%油分散液)至4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(504 mg，2.30 mmol)於DMF(15 mL)中之攪拌懸浮液中。在15分鐘之後，已形成溶液。接著藉由注射器逐滴添加4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(794 mg，2.30 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液。在攪拌隔夜之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)之間。分離有機物且用水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗產物與3/2乙酸乙酯/己烷一起裝載於Biotage 40 M管柱上且用相同溶劑溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成泡沫狀物4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(565 mg，46%)。
步驟E：在室溫下在氮氣下藉由吸管添加三氟乙酸(「TFA」)(5 mL)至4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(562 mg，1.06 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中。在3小時之後，藉由旋轉蒸發器濃縮反應。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(10 mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)小心處理且快速攪拌10分鐘。分離各層，且水相用二氯甲烷(20 mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機物、過濾且濃縮成泡沫狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(455 mg，100%)。
步驟F：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(51.0 mg，1.28 mmol；60%油分散液)至1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(455 mg，1.06 mmol)於DMF(5 mL)中之攪拌溶液中。在30分鐘之後，藉由注射器添加純碘甲烷(86.1 μL，1.38 mmol)。在攪拌隔夜之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與飽和碳酸氫鈉(30 mL)之間。分離有機物且用水(3×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。於98/2乙酸乙酯/甲醇中進行之TLC顯示極少殘餘起始物質，存在rf略微較高之主要新斑點。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗產物與98/2乙酸乙酯/甲醇一起裝載於Biotage 40S管柱上且用相同溶劑溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成泡沫狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(340 mg，72%)。
步驟G：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純mCPBA(523 mg，2.27 mmol)至1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(335 mg，0.758 mmol)於二氯甲烷(7.6 mL)中之攪拌溶液中。在1小時之後，於乙酸乙酯中進行之TLC顯示起始物質完全消耗及rf較低之新斑點(在UV觀測下為亮藍色)。反應用10% Na2S2O3(10 mL)淬滅且攪拌5分鐘。反應用二氯甲烷(40 mL)稀釋且用10% Na2S2CO3(2×50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(2×50 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成油狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(343 mg，95%)。
步驟H：添加1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(343 mg，0.724 mmol)於DMA(5 mL)中之溶液至配備有攪拌棒之微波管中。接著藉由注射器添加純四氫-2H-哌喃-4-胺(366 mg，3.62 mmol)。在攪拌下在微波裝置中加熱溶液至120℃，持續1小時。在1小時之後，溶液用乙酸乙酯稀釋至30 mL且用水/鹽水混合物洗滌(4×30 mL)。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。於5/95甲醇/乙酸乙酯中進行之TLC顯示起始物質完全損耗及rf幾乎相同之新斑點。將粗產物與2.5/97.5甲醇/乙酸乙酯一起裝載於Biotage 40S管柱上且溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成泡沫狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(225 mg，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39(d,1H),7.37(m,4H),7.23(s,1H),7.18(br s,1H),7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.79(dd,1H),5.15(br d,1H),4.11(m,1H),4.00(m,2H),3.91(s,3H),3.56(m,2H),2.06(m,2H),1.57(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=496.1。
實例36
1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(8.1 mg，0.20 mmol；60%油分散液)至4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59 mg，0.20 mmol)於DMF(1.5 mL)中之攪拌懸浮液中。在15分鐘之後，已形成溶液。接著藉由注射器逐滴添加4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.20 mmol)於DMF(500 μL)中之溶液。在攪拌隔夜之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(1 mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(30 mL)之間。分離有機物且用水(3×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗產物溶解於最少二氯甲烷中且過濾以移除不溶性未反應吡啶酮。再濃縮濾液且與1/1乙酸乙酯/己烷一起裝載於Biotage 12M管柱上並溶離。匯合含有產物之溶離份且濃縮成泡沫狀物4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(46 mg，38%)。
步驟B：在室溫下在氮氣氣球下添加TFA(1 mL)至4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(46 mg，0.077 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中。在3小時之後，藉由旋轉蒸發器濃縮反應。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(10 mL)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)小心處理並快速攪拌10分鐘。分離各層，且水相用二氯甲烷(10 mL)萃取。乾燥合併之有機物(MgSO4)、過濾且濃縮成泡沫狀物1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(38 mg，100%)。
步驟C：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(3.05 mg，0.0762 mmol；60%油分散液)至1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(38 mg，0.0762 mmol)於DMF(1 mL)中之攪拌溶液中。在15分鐘之後，已形成紅色溶液。接著藉由注射器添加純碘甲烷(4.75 μL，0.0762 mmol)。在攪拌隔夜 之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(1 mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯(15 mL)與飽和碳酸氫鈉(15 mL)之間。分離有機物且用水(3×15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。於95/5乙酸乙酯/甲醇中進行之TLC顯示起始物質完全消耗，存在rf較高之兩個主要新斑點。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗產物裝載於20 cm×20 cm×0.5 mm製備板上且用95/5乙酸乙酯/甲醇溶離。自板刮離三個條帶。藉由與乙酸乙酯(50 mL)一起攪拌15分鐘並過濾來使化合物自矽膠釋放。根據1H-NMR，高rf物質顯示兩個甲基信號且推定為二甲基化副產物。分離澄清油狀之rf較低之物質1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(9 mg，23%)且藉由與非氟類似物(參見實例35)進行比較，其似乎為所要產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.27(d,1H),7.36(m,3H),7.30(br s,1H),7.23(s,1H),7.01(m,2H),6.80(d,1H),5.09(d,1H),4.00(m,3H),3.91(s,3H),3.54(m,2H),2.04(m,2H),1.57(m,2H)。
實例37
1-(4-氯-3-氟苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在0℃下在氮氣下藉由注射器添加純DIEA(172 μL，0.985 mmol；d 0.742)至2-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(172 mg，0.985 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中，隨後藉由注射器添加純甲烷磺醯氯(76.2 μL，0.985 mmol)。在15分鐘之後，於1/1乙酸乙酯/己烷中進行之TLC顯示高rf新斑點。起始物質完全消耗。反應用二氯甲烷稀釋至30 mL且用2 N HCl(2×30 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮成油狀物甲烷磺酸4-氯-3-氟苯乙酯(240 mg，96%)。
步驟B：在室溫下在氮氣下添加呈固體狀之純NaH(11.1 mg，0.277 mmol；60%油分散液)至4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4- 基)吡啶-2(1H)-酮(75.4 mg，0.277 mmol)於DMF(700 μL)中之攪拌懸浮液中。在15分鐘之後，已形成澄清溶液。接著逐滴添加甲烷磺酸4-氯-3-氟苯乙酯(105 mg，0.416 mmol)於DMF(700 μL)中之溶液。在攪拌隔夜之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(1 mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(30 mL)之間。分離有機物且用水(3×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。分離有機物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗產物與2.5/97.5甲醇/乙酸乙酯一起裝載於Biotage 12M管柱上且溶離。非所要O-烷基化產物首先溶離且不收集。接著溶離含有產物之溶離份且匯合併濃縮成最終固化之油狀物1-(4-氯-3-氟苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20 mg，17%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.38(d,1H),7.30(dd,1H),7.18(br s,1H),7.02(d,1H),6.98(dd,1H),6.90(m,2H),6.66(dd,1H),5.17(br d,1H),4.16(t,2H),4.12(m,1H),4.00(m,2H),3.57(m,2H),3.08(t,2H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=430.1。
實例38
(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加雙(三甲基矽烷基)胺化鉀(0.91 M於THF中，0.202 mL)至冷卻至0℃之4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(40 mg，0.147 mmol)於2-甲基四氫呋喃(4 mL)中之懸浮液中。攪拌混合物15分鐘，且添加含(S)-甲烷磺酸3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯(81.6 mg，0.206 mmol)之2-甲基四氫呋喃(1 mL)。接著加熱混合物至75℃且攪拌隔夜。反應用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯(5 mL)稀釋。有機層用水洗滌(2×)且蒸發。藉由在矽膠上進行層析，用50-75%乙酸乙酯/己烷溶離來純化得到呈濃稠油狀之(R)-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.056 g，0.0977 mmol，66.5%產率)。
步驟B：將(R)-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.056 g，0.098 mmol)溶解於氯仿(1 mL)中，且添加含4 M HCl之二噁烷。在攪拌30分鐘之後，蒸發且在真空中乾燥混合物得到呈固體狀之(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.045 g，0.098 mmol，定量產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.22(d,J=5.0 Hz,1H),8.37(d,J=5.0 Hz,1H),7.42(t,J=5.0 Hz,1H),7.36(s,1H),7.28-7.10(m,4H),6.77(d,J=5.0 Hz,1H),6.45(m,1H),4.25(br s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.80-3.42(m,9H),2.55(m,1H),2.20(m,1H),2.02(m,2H),1.82(m,2H)；m/z(APCI-正離子)M+1=459.0。
實例39
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(47 mg，0.087 mmol)、2-甲基吡唑-3-胺(0.175 mmol，2.0當量)及無水DMF(3.0 mL)至配備有攪拌棒之25 mL圓底燒瓶中。用橡膠隔墊封蓋燒瓶且用氮氣沖洗。在氮氣層下，以單份添加氫化鈉(8.5 mg，於礦物油中之60%分散液)。燒瓶用氮氣沖洗，封蓋且在室溫下攪拌。藉由LCMS監測反應進展，且在30分鐘之後，起始物質消耗。藉由添加水(0.5 mL)及乙酸乙酯(15 mL)來淬滅反應混合物。轉移圓底燒瓶之內含物至125 mL分液漏斗中，且反應燒瓶再用乙酸乙酯沖洗數次。將粗(S)-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮分配於乙酸乙酯與水(80 mL/30 mL)之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌一次，乾燥 (MgSO4)，過濾且濃縮得到粗(S)-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。使粗物質直接進入脫保護步驟中。
步驟B：將粗(S)-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(48 mg)溶解於乙酸乙酯(4 mL)中且用乙酸乙酯溶液(1.0 mL，其已用HCl氣體飽和)緩慢逐滴處理(歷經2分鐘)。在室溫下攪拌反應15分鐘，在該時間之後，LCMS指示起始物質完全消耗。將反應混合物濃縮成油性殘餘物且藉由製備型RP HPLC純化得到呈凍乾粉末狀之(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20.8 mg，54.6%產率)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 9.58(s,1H),8.60(d,J=5.1 Hz,1H),7.91(t,J=9.0 Hz,1H),7.58(t,J=8.1 Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37(d,J=1.8 Hz,1H),7.14(dd,J=10.7,5.1 Hz 2H),6.86(dd,J=7.3,1.8 Hz,1H),6.27(d,J=1.7 Hz,1H),5.97(dd,J=7.7,5.7 Hz,1H),5.31(t,J=5.2 Hz,1H),4.15(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.69(s,3H)；LCMS m/z 441(M+H)+。
實例40
1-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(460 mg，3.76 mmol)及二碳酸二第三丁酯(6.17 g，28.3 mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸甲酯(3.30 g，18.8 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(10：1)溶離純化，得到呈固體狀之1H-吲哚-1,6-二甲酸1-第三丁酯6-甲酯(4.9 g，95%產率)。LCMS(ESI)m/z 220.1[M+H-56]+,276.1[M+H]+。
步驟B：在-50℃下歷經10分鐘添加氫化二異丁鋁(1 M於甲 苯中，12 mL，12 mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸1-第三丁酯6-甲酯(1.38 g，5.00 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中。在-50℃下攪拌30分鐘之後，反應用甲醇(2.5 mL)及水(2.5 mL)淬滅。濾出所得沈澱，且蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)溶離純化，得到呈油狀之6-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(815 mg，55%產率)。LCMS(ESI)m/z 174.3[M+H-18-56]+,230.3[M+H-18]+。
步驟C：在室溫下添加三乙胺(122 mg，1.20 mmol)及甲烷磺醯氯(138 mg，1.20 mmol)至6-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(198 mg，0.800 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在用二氯甲烷(15 mL)稀釋之後，混合物用水(15 mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，且過濾。在移除溶劑之後，殘餘物(6-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯)直接用於下一步驟中。
步驟D：添加KOt-Bu(180 mg，1.6 mmol)及n-Bu4NI(37 mg，0.1 mmol)至6-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.8 mmol)及4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(164 mg，0.6 mmol)於無水THF(15 mL)中之混合物中。在微波照射下在70℃下攪拌所得混合物2小時。LC-MS顯示6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯已消失。反應混合物用水(20 mL)處理且用二氯甲烷稀釋。在藉由過濾移除不溶物質之後，濾液用二氯甲烷萃取。合併之有機相用Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用Combiflash(A：包括0.5% NH3HCO3之H2O，B：CH3CN)純化得到6-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(70 mg，23%產率)。
步驟E：在20℃下添加TFA(2 mL)至6-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示6-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯已消失。用飽和NaHCO3溶液調整反應混合物至pH值為約8-9，接著用二氯甲烷萃取，且用Na2SO4乾燥。蒸發有機相，且殘餘物用製備型HPLC(A：包括0.5% NH3HCO3之 H2O，B：CH3CN)純化得到1-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(11 mg，20%產率)。1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO)δ 11.10(s,1H),8.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.92(d,J=7.0 Hz,1H),7.50(d,J=8 Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.15-7.11(m,2H),7.03(d,J=8 Hz,1H),6.85(d,J=7 Hz,1H),6.39(s,1H),5.22(s,2H),3.98(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.45-3.36(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.60-1.45(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：402.2[M+H+]。
實例41
1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(460 mg，3.76 mmol)及二碳酸二第三丁酯(4.46 g，40 mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸甲酯(3.5 g，20.0 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(10：1)溶離純化，得到呈固體狀之1H-吲哚-1,6-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5.1 g，92%產率)。
步驟B：在-50℃下歷經10分鐘添加氫化二異丁鋁(1 M於甲苯中，29 mL，29 mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(3.28 g，12.0 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中。在-50℃下攪拌30分鐘之後，反應用甲醇(10 mL)及水(10 mL)淬滅。濾出所得沈澱，且蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)溶離純化，得到呈油狀之2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，51%產率)。LCMS(ESI)m/z 174.3[M+H-18-56]+。
步驟C：在室溫下添加三乙胺(194 mg，1.7 mmol)及甲烷磺醯氯(171 mg，1.7 mmol)至2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.20 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。 在用二氯甲烷(15 mL)稀釋之後，混合物用水(15 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。在移除溶劑之後，殘餘物(2-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯)直接用於下一步驟中。
步驟D：添加KOt-Bu(224 mg，2 mmol)及n-Bu4NI(37 mg，0.1 mmol)至2-((甲基磺醯基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(350 mg，1.07 mmol)及4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(272 mg，1 mmol)於無水THF(15 mL)中之混合物中。在微波照射下在70℃下攪拌所得混合物2小時。LC-MS顯示2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯已消失。反應混合物用水(20 mL)處理且用二氯甲烷稀釋。在藉由過濾移除不溶物質之後，濾液用二氯甲烷萃取。合併之有機相用Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用Combiflash(A：包括0.5% NH3HCO3之H2O，B：CH3CN)純化得到2-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(130 mg，26%產率)。
步驟E：在20℃下添加TFA(2 mL)至2-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示2-((2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯已消失。反應混合物用飽和NaHCO3溶液調整至pH值為約8-9，用二氯甲烷萃取，且用Na2SO4乾燥。蒸發有機相，且殘餘物用製備型HPLC(A：包括0.5% NH3HCO3之H2O，B：CH3CN)純化得到1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(60 mg，60%產率)。1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO)δ 11.07(s,1H),8.41(d,J=4.5 Hz,1H),7.88(d,J=7.5 Hz,1H),7.47(d,J=8 Hz,1H),7.37-7.36(m,2H),7.15-7.14(m,2H),7.06(m 1H),6.96(m,1H),6.88(d,J=6 Hz,1H),6.35(s,1H),5.26(s,2H),3.97(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.42-3.37(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.56-1.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z402.3[M+H+]。
實例42
4-(2-((1S,4R,5R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)-1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加二苯基磷醯基疊氮化物(「DPPA」)(0.97 g，3.5 mmol)及三乙胺(384 mg，3.80 mmol)至3-側氧基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(0.50 g，3.2 mmol；根據WO 2008/092955製備)於無水甲苯(5.0 mL)中之溶液中。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物。在添加苯基甲醇(354 mg，3.50 mmol)之後，在130℃下再攪拌混合物2小時。在用水(1 mL)淬滅之後，混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用飽和鹽水洗滌(3×50 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(4：1)溶離純化，得到呈固體狀之3-側氧基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基甲酸苯甲酯(600 mg，72%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.80-7.74(m,1H),7.39-7.31(m,5H),5.08-5.00(m,3H),3.87(s,1H),2.78(s,1H),2.24-2.15(m,1H),2.14(d,J=9.0 Hz,1H),1.97(t,J=20.5 Hz,1H),1.71(d,J=14.0 Hz,1H)。
步驟B：在0℃下添加NaBH4(0.580 g，15.2 mmol)至3-側氧基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基甲酸苯甲酯(1.0 g，3.8 mmol)及CaCl2(0.85 g，7.6 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌12小時之後，反應混合物用濃HCl處理。移除揮發物，且殘餘物用CHCl3萃取(3×100 mL)，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物自石油醚再結晶得到呈固體狀之4-羥基-2-(羥甲基)環戊基胺基甲酸苯甲酯(750 mg，75%產率)。1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO)δ 7.38-7.31(m,5H),7.25(d,J=13.5 Hz,1H),4.99(s,2H),4.53(d,J=4 Hz,1H),4.48(t,J=10 Hz,1H),4.09(d,J=4 Hz,1H),3.73(t,J=15.5 Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.31-3.28(m,1H),1.99(d,J=7 Hz,1H),1.80-1.74(m,2H),1.57(t,J=12.5 Hz,1H),1.26(s,1H)。
步驟C：在0℃下逐滴添加TsCl(290 mg，1.52 mmol)於無水甲苯(3.0 mL)中之溶液至4-羥基-2-(羥甲基)環戊基胺基甲酸苯甲酯(100 mg，0.380 mmol)及無水吡啶(3.0 mL)於無水甲苯(6.0 mL)中之溶液中。接著使混合物升溫至室溫且攪拌2天。加熱反應混合物至120℃且再攪拌16小時。在濃縮之後，殘餘物藉由逆相Combi-flash(0.3% NH4HCO3/CH3CN)純化得到呈固體狀之2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基甲酸苯甲酯(58 mg，62%產率)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.37-7.31(m,5H),5.09(s,2H),4.33(s,1H),3.73(d,J=5.5 Hz,1H),3.63-3.61(m,1H),3.48(d,J=7.5 Hz,1H),2.53(s,1H),2.07-2.04(m,1H),1.72(d,J=10.5 Hz,1H),1.61(d,J=11.0 Hz,1H),1.42(d,J=14.0 Hz,1H)。
步驟D：在室溫下在氫氣氛圍(1 atm)下攪拌2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基甲酸苯甲酯(0.50 g，2.0 mmol)及Pd/C(10%，50 mg)於甲醇(20 mL)中之混合物16小時。在反應完成之後，藉由含1 M HCl之甲醇調整反應混合物至pH值為約4。混合物經Celite®過濾且在減壓下濃縮得到呈固體狀之2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-胺鹽酸鹽(300 mg，100%產率)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 4.43(s,1H),3.72-3.70(m,1H),3.54(d,J=7.5 Hz,1H),3.50-3.48(m,1H),2.76(s,1H),2.20-2.15(m,1H),1.96(d,J=11.0 Hz,1H),1.78(d,J=11.0 Hz,1H),1.61(d,J=11.0 Hz,1H)。
步驟E：向微波小瓶中裝入(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.190 mmol)、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-胺鹽酸鹽(53 mg，0.47 mmol)、TEA(0.50 mmol，50 mg)及第二丁醇(3.0 mL)。在微波照射下在130℃下攪拌混合物3小時。在反應完成之後，濃縮混合物得到呈油狀之4-(2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)-1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：571.3[M+H]+。
步驟F：將粗4-(2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)-1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮溶解於HCl於甲醇中之溶液(5 mL，1 M)中。在室溫下攪拌2小時 之後，接著藉由飽和Na2CO3調整反應混合物至pH值為約8。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×20 mL)。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化得到4-(2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)-1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮(23 mg，29%產率)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=5.0 Hz,1H),7.86(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(t,J=16 Hz,1H),7.357.33(m,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=5.5 Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.15-6.13(m,1H),4.40(s,1H),4.32-4.28(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.61(d,J=7.0 Hz,1H),2.69(s,1H),2.19(t,J=12.0 Hz,1H),1.86(d,J=10.5 Hz,1H),1.66(d,J=10.0 Hz,1H),1.58(d,J=14.0 Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z：571.3[M+H]+。
實例43
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：添加脯胺酸(23 mg，0.20 mmol)至4-氯-3-氟苯甲醛(159 mg，1.00 mmol)於丙酮(2.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用飽和氯化銨處理。在分配之後，水層用乙酸乙酯萃取(3×25 mL)。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離純化，得到呈固體狀之4-(4-氯-3-氟苯基)-4-羥基丁-2-酮(160 mg，73%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),5.13(t,J=6.5 Hz,1H),3.43(br s,1H),2.82(d,J=6.5 Hz,1H),2.21(s,3H)。
步驟B：硼氫化鈉(112 mg，2.95 mmol)分三份添加至4-(4-氯-3-氟苯基)-4-羥基丁-2-酮(160 mg，0.73 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用飽和氯化銨處理。在 移除甲醇之後，水層用乙酸乙酯萃取(3×25 mL)。乾燥合併之有機層且濃縮得到呈固體狀之1-(4-氯-3-氟苯基)丁烷-1,3-二醇(130 mg，81%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),5.07(m,1H),3.48(br s,1H),2.13(m,1H),1.56(m,1H),1.30(d,J=6.0 Hz,3H)。
步驟C：添加咪唑(96.0 mg，1.42 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(107 mg，0.710 mmol)至1-(4-氯-3-氟苯基)丁烷-1,3-二醇(130 mg，0.590 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用DCM(15 mL)稀釋，用鹽水及水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離純化，得到呈油狀之3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1-醇(130 mg，66%產率)。
步驟D：在室溫下添加三乙胺(84 mg，0.85 mmol)及甲烷磺醯氯(94.6 mg，0.850 mmol)至3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1-醇(250 mg，0.75 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用二氯甲烷(15 mL)稀釋，用水(15 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。產物甲烷磺酸3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁酯直接用於下一步驟中。
步驟E：添加2-甲基丙-2-醇化鉀(135 mg，1.20 mmol)、碘化四丁銨(67 mg，0.18 mmol)、及甲烷磺酸3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁酯(0.75 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液至4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(163 mg，0.600 mmol)於無水THF(5.0 mL)中之懸浮液中。在微波照射下在95℃下攪拌所得混合物2小時。反應用水(20 mL)淬滅。混合物進一步用DCM稀釋。在藉由過濾移除不溶物質之後，濾液用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由Combiflash(0.5% NH3HCO3/CH3CN)純化得到1-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(80 mg，26%產率)。LCMS(ESI)m/z：587.2[M+H]+。
步驟F：在5℃下添加HCl/甲醇(3 N，1.0 mL)至1-(3-(第三 丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(90.0 mg，0.154 mmol)於甲醇(3.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用飽和NaHCO3調整至pH值為約8-9，用二氯甲烷萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用製備型HPLC純化得到呈固體狀之1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(36 mg，50%產率)。1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO)δ 10.92(s,1H),8.41(d,J=5.0 Hz,1H),7.95(m,1H),7.58(m,1H),7.46(m,1H),7.30(m,1H),7.23(m,1H),7.10(m,1H),7.07(m,1H),6.87(m,1H),6.14(m,1H),4.70(m,1H),3.97(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.47(m,1H),2.06(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.12-1.09(m,3H)；LCMS(ESI)m/z：473.2[M+H]+。
實例44
1-(2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在-60℃下逐滴添加氫化二異丁鋁(159 mL，159 mmol)至1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10.0 g，52.9 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中。在攪拌1小時之後，反應用飽和NH4Cl淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100 mL)且用鹽水洗滌，乾燥且濃縮得到呈固體狀之(1H-吲哚-2-基)甲醇(8.0 g，100%產率)。LCMS(ESI)m/z：148.1[M+H]+。
步驟B：在80℃下攪拌(1H-吲哚-2-基)甲醇(8.00 g，54.4 mmol)及2-二氧碘基苯甲酸(「IBX」)(40.0 g，0.163 mol)於乙酸乙酯(200 mL)中之混合物16小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(50：1)溶離純化，得到呈固體狀之1H-吲哚-2-甲醛(4.0 g，50%產率)。LCMS(ESI)m/z：146.1[M+H]+。
步驟C：在0℃下添加NaH(2.6 g，66.2 mmol)至1H-吲哚-2- 甲醛(4.00 g，27.6 mmol)及PPh3CH3Br(19.7 g，55.2 mmol)於無水THF(100 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌16小時之後，反應用水淬滅。在分配之後，水層用乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(50：1)溶離純化，得到呈固體狀之2-乙烯基-1H-吲哚(4.0 g，83%產率)。
步驟D：在室溫下添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(100 mg)及三乙胺(7.0 mL，69 mmol)至2-乙烯基-1H-吲哚(4.0 g，28 mmol)及Boc2O(7.26 g，33.6 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物中。在攪拌1小時之後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(200：1)溶離純化，得到呈油狀之2-乙烯基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(5.2 g，76%產率)。
步驟E：添加4-甲氧基-4-甲基嗎啉-4-鎓(1.5 g，12.8 mmol)、水(10 mL)及含OsO4(250 mg，1 mmol)之水(10 mL)至2-乙烯基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.60 g，10.7 mmol)於丙酮(15 mL)及THF(15 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌16小時之後，添加飽和Na2SO3，且攪拌所得混合物30分鐘。濾出不溶性物質。濾液用乙酸乙酯萃取(2×100 mL)，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮得到呈油狀之2-(1,2-二羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，69%產率)。
步驟F：在0℃下歷經10分鐘逐滴添加含TBSCl(1.3 g，8.9 mmol)之二氯甲烷(20 mL)至2-(1,2-二羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，7.2 mmol)及咪唑(1.20 g，17.4 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，混合物用水(2×50 mL)及鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(50：1)溶離純化，得到油狀物，其進一步藉由製備型HPLC純化得到呈油狀之2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(500 mg，18%產率)。LCMS(ESI)m/z：318.3[M-56-17]+。
步驟G：在室溫下添加三乙胺(68 mg，0.67 mmol)及甲烷磺醯氯(71 mg，0.67 mmol)至2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(240 mg，0.610 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用二氯甲烷(15 mL)稀釋。所得混 合物進一步用水(15 mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在移除溶劑之後，殘餘物2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-甲基磺醯基氧基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯直接用於下一步驟中。
步驟H：添加2-甲基丙-2-醇化鉀(114 mg，1.02 mmol)、碘化四丁銨(57 mg，0.15 mmol)、及2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-甲基磺醯基氧基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.61 mmol)於無水THF(15 mL)中之溶液至4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(139 mg，0.510 mmol)於無水THF(5.0 mL)中之懸浮液中。在微波照射下在95℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物接著用水(20 mL)處理且用DCM稀釋。在藉由過濾移除不溶物質之後，濾液用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物用製備型HPLC純化得到呈固體狀之1-(2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮甲酸鹽(4.6 mg，1.1%產率)。1H NMR(500 MHz,(CD3)2SO)δ 11.20(s,1H),8.46-8.40(m,2H),7.64(d,J=7.0 Hz,1H),7.50(d,J=8.5 Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.06(m,1H),6.97(m,1H),6.81(d,J=7.0 Hz,1H),6.54(s,1H),6.24(m,1H),5.30(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.97(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.56-1.49(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：432.2[M+H]+。
實例45
1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下在氮氣下將(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(922.3 mg，4.285 mmol)溶解於二氯甲烷(42.8 mL，0.1 M)中且用N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(501.6 mg，5.142 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(1955 mg，5.142 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1493 μL，8.570 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2小時。反應接著用二氯甲烷稀釋至100 mL且用水(100 mL)洗滌。水層用4/1二氯甲烷/異丙醇反萃取(2×50 mL)。合併之有機物用水(100 mL)洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成油狀物。將粗產物裝載於SP1 samplet上且藉由使用含10%至70%丙酮之己烷之梯度進行矽膠層析來純化。匯合含有產物之溶離份(水合茚三酮觀測)且濃縮得到呈油狀之(R)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1公克，100%產率)。
步驟B：將(R)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.107 g，4.285 mmol)溶解於THF(21.4 mL，0.2 M)中，冷卻至0℃，且用N2脫氣。藉由注射器逐滴添加溴化4-氯-3-氟苯基鎂(0.5 M於THF中；17.14 mL，8.571 mmol)，且接著在0℃下攪拌反應1.5小時。接著添加水(10 mL)以淬滅反應。藉由旋轉蒸發器濃縮混合物以移除大部分THF。剩餘混合物用水稀釋至50 mL且用4/1二氯甲烷/異丙醇萃取(2×50 mL)。合併之有機物用水(100 mL)洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝載於SP1 samplet上且藉由使用含2%至50%乙酸乙酯之己烷之梯度進行矽膠層析來純化。匯合含有產物之溶離份且濃縮得到呈油狀之(R)-3-(4-氯-3-氟苯甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(920 mg，65%產率)。
步驟C：將(R)-3-(4-氯-3-氟苯甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(920 mg，2.806 mmol)溶解於THF(14.0 mL，0.2 M)中，用N2脫氣，且冷卻至-78℃。藉由注射器逐滴緩慢添加三第二丁基硼氫化鋰(1 M於THF中；4210 μL，4.210 mmol)。接著在-78℃下攪拌反應30分鐘。接著添加水(5 mL)以淬滅反應。藉由旋轉蒸發器濃縮混合物以移除大部分THF。剩餘混合物用水稀釋至50 mL且用4/1二氯甲烷/異丙醇萃取(2×50 mL)。合併之有機物用水(100 mL)洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝載於SP1 samplet上且藉由使用含1%至55%乙酸乙酯之己烷之梯度進行矽膠層析來純化。匯合含有產物之溶離份且濃縮得到呈油狀且呈非對映異構物之1：1混合物形式之(3R)-3-((4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(640 mg，69%產率)。
步驟D：在氮氣下將(3R)-3-((4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)吡咯 啶-1-甲酸第三丁酯(640 mg，1.943 mmol)溶解於DCM(4.9 mL，0.2 M)中，用三苯基膦(637.0 mg，2.429 mmol)處理且冷卻至0℃。藉由注射器添加偶氮二甲酸二異丙酯(478.2 μL，2.429 mmol)。在5分鐘之後，使混合物升溫至室溫且攪拌10分鐘，隨後用4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(213 mg，0.9714 mmol)處理。接著在室溫下攪拌混合物16小時。在藉由旋轉蒸發器及高真空濃縮之後，將混合物裝載於C18逆相管柱上且用含5%乙腈之水至100%乙腈之梯度溶離。接著將分離之非對映異構物之混合物裝載於SP1 samplet上且藉由使用含20%至80% MTBE之二氯甲烷之梯度進行矽膠層析來純化。分離含有各非對映異構物之溶離份且濃縮得到來自較高rf斑點之(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及呈較低rf斑點形式之(R)-3-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，兩者均呈油狀(分別為54 mg，10%產率及48 mg，9%產率)。
步驟E：在室溫下在氮氣下將(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(54.5 mg，0.103 mmol)溶解於DCM(1.0 mL，0.1 M)中且用3-氯過氧苯甲酸(75.9 mg，0.308 mmol)處理。在攪拌1小時之後，混合物用EtOAc(15 mL)稀釋且用10%硫代硫酸鈉(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。分離之有機物接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝載於SP1 samplet上且藉由使用含2%至50%丙酮之二氯甲烷之梯度進行矽膠層析來純化得到呈固體狀之(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg，78%產率)。
步驟F：在室溫下在氮氣下將(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(45.1 mg，0.0801 mmol)溶解於DMA(1.0 mL，0.1 M)中且用四氫-2H-哌喃-4-胺(40.5 mg，0.401 mmol)處理。在微波中加熱溶液至120℃，持續1小時。反應接著用EtOAc(15 mL)稀釋且用水(3×15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝載於SP1 samplet 上且藉由使用含10%至80%丙酮之己烷之梯度進行矽膠層析來純化。匯合含有產物之溶離份、濃縮且接著再溶解於二氯甲烷(2 mL)中並用1：1 TFA/DCM(1.0 mL)處理且在室溫下攪拌1小時。反應再用DCM稀釋至15 mL且用NaHCO3洗滌(2×15 mL)。分離有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈油狀之1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400 MHz,((CD3)2SO)δ 8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.62(m,2H),7.37(d,1H),7.34(br s,1H),7.13(d,1H),7.08(s,1H),6.86(d,1H),5.84(br s,1H),3.97(m,1H),3.87(m,2H),3.38(m,2H),2.86(m,1H),2.79(m,2H),2.34(m,1H),1.84(br d,2H),1.74(m,1H),1.52(m,3H),1.27(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 484.1[M+H+]。
實例46
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸
步驟A：向配備有攪拌棒之500 mL 24/40圓底燒瓶中裝入(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.17 g)且溶解於無水四氯化碳(200 mL)中。依次添加N-溴丁二醯亞胺(「NBS」)(4.89 g)及過氧化苯甲醯(「BPO」)(550 mg)。燒瓶配備有水冷卻冷凝器且置放在預熱100℃油浴中。在回流17.5小時之後，自油浴移除燒瓶，冷卻至室溫且過濾。藉由LCMS及TLC分析濾液。因為起始物質及兩種產物不充分電離，所以使用TLC(40%乙酸乙酯/庚烷)來測定起始物質向產物之轉化率。TLC指示起始物質已完全消耗。濾液濃縮成殘餘物，溶解於最少量DCM中且吸附於二氧化矽預置管柱上。在ISCO純化(80 g管柱，0-100%乙酸乙酯/庚烷，經25個管柱體積)之後，合併主要uv產物之溶離份(30-40%乙酸乙酯)且濃縮得到2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.73 g)。於CDCl3中進行之NMR與2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯一致且匹配WO 2007/024945中所報導者。合併第二次要uv活性 產物之溶離份(50-60%乙酸乙酯)且濃縮。NMR指示二溴化化合物2,2-二溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.539 g，6.7%)。
步驟B：向已在氮氣下冷卻之配備有攪拌棒之25 mL烘乾圓底燒瓶中裝入4-[2-(四氫哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮(553 mg，2.031 mmol)。將固體溶解於無水THF(10 mL，0.203 M)中，冷卻至0℃且用含1 M六甲基二矽基胺基鋰之四氫呋喃(3.6 mL，1.8當量，3.66 mmol)處理。移除冰浴，且使反應混合物升溫至室溫。在室溫下劇烈攪拌下，歷經2分鐘逐滴添加2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(563 mg，1.0當量，2.031 mmol)之THF溶液(2.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且濃縮成殘餘物。LCMS指示主要新產物為由甲酯水解產生之酸。將殘餘物溶解於甲醇(15 mL)中且藉由製備型RP HPLC(5次注射×3 mL/每次注射，0-80% CH3CN/含0.1% FA之H2O，歷經14分鐘)純化。合併來自所有操作之含有所要M+H+且純度>90%之溶離份且凍乾得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸(89 mg，10%產率，94.2%純度，uv 254 nm)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 8.41(d,J=5.1 Hz,1H),7.44(d,J=7.3 Hz,1H),7.34(m,2H),7.25(m,2H),7.12(br s,2H),6.81(d,J=7.0 Hz,1H),6.32(s,1H),4.13-3.91(m,1H),3.90-3.83(m,2H),3.89(s,3H),3.38(m及H2O 2H),1.85(m,2H),1.53(dq,J=12.0,4.4 Hz,2H)；LC-MS：m/z=+455.17(M+H)+。
實例47
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
向配備有攪拌棒之2-5 mL微波小瓶中裝入1-[(1S)-2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-(4-氯-3-氟-苯基)乙基]-4-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮(100 mg，0.1858 mmol，1.0當量)及2,5-二甲基吡唑-3-胺(41.31 mg，0.3717 mmol，2.0當量)。將固體溶解於二甲基甲醯胺(3.0 mL)中，且在室溫下添加氫化鈉(14.08 mg，0.5575 mmol，3.0當量，於礦物油中之60%分散液)。封蓋微波小瓶，置放在微波反應器中且在160℃下加熱10分鐘。冷卻小瓶至室溫，開蓋且藉由LCMS進行分析。主要uv活性產物顯示與1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮一致之M+H+。將反應混合物分配於水/EtOAc之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮成粗半固體殘餘物。殘餘物藉由RP HPLC純化得到1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(11.7 mg，14%產率，99.5%純度，uv 254 nm)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO)δ 9.53(s,1H),8.61(d,J=5.1 Hz,1H),7.79(d,J=7.2 Hz 1H),7.58(t,J=8.2 Hz 1H),7.53-7.44(m,2H),7.15(d,J=1.6 Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),6.96(dd,J=7.1,1.8 Hz 1H),6.22(d,J=1.5 Hz 1H),6.05(s,1H),5.63(d,J=1.4 Hz,1H),3.61(s,3H),2.12(s,3H)；LCMS：m/z=+437.12(M+H)+。
實例48
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在室溫下在氫氣氛圍(1 atm)下攪拌2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基甲酸苯甲酯(0.05 g，2.0 mmol)及Pd/C(10%，50 mg)於甲醇(20 mL)中之混合物16小時。在反應完成之後，混合物經Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液得到5-胺基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-3-酮(360 mg，超過100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：128.1[M+H]+。
步驟B：向微波小瓶中裝入1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(150 mg，0.280 mmol)、5-胺基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-3-酮(89 mg，0.70 mmol)、一滴濃HCl及第二丁醇(2.0 mL)。在微波照射下在130℃下攪拌混合物3小時。在反應完成之後，濃縮混合物得到1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(3-側氧基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(164 mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：285.2[M+H]+。
步驟C：添加TBAF(80 mg，0.31 mmol)至1-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(3-側氧基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(164 mg，0.280 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16小時之後，反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水洗滌(5×30 mL)。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化得到1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(6 mg，5%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=3 Hz,1H),7.43(t,J=13.5 Hz,2H),7.20(d,J=10 Hz,1H),5.27(d,J=5.5,1H),5.03(s,1H),4.16(s,1H),4.33(d,J=5 Hz,2H),3.21(s,1H),2.62(s,3H),2.32(t,J=13.5 Hz,1H),2.02(d,J=10.5 Hz,1H),1.69(d,J=4.5 Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z：471.1[M+H]+。
實例49
1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟A：在-78℃下添加n-BuLi(2.5 N，8.0 mL)至溴化甲基三苯基鏻(5.6 g，0.15 mol)於THF(50 mL)中之混合物中。在攪拌0.5小時之後，添加2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(3.9 g，0.013 mol)至反應混合物中。接著在25℃下攪拌混合物2小時。在用飽和NH4Cl(100 mL)淬滅之後，反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)。乾燥合併之有 機層且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚溶離純化，得到第三丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基氧基)二甲基矽烷(1.6 g，40%產率)。
步驟B：添加mCPBA(372 mg，2.20 mmol)至第三丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基氧基)二甲基矽烷(450 mg，1.50 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，反應用Na2S2O3(10%，2×10 mL)淬滅。有機層用飽和Na2CO3洗滌(3×10 mL)，經Na2SO4乾燥，且濃縮得到第三丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)環氧乙烷-2-基氧基)二甲基矽烷(490 mg，超過100%產率)。
步驟C：添加4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(136 mg，0.500 mmol)及K2CO3(248 mg，1.80 mmol)至第三丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)環氧乙烷-2-基氧基)二甲基矽烷(200 mg，0.600 mmol)於DMF(5.0 mL)中之溶液中。在80℃下加熱隔夜之後，混合物用H2O(50 mL)稀釋且用EtOAc萃取(3×100 mL)。有機相用鹽水洗滌(3×30 mL)，乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，隨後添加TFA(5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物藉由製備型HPLC純化得到1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(70 mg，30%產率)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.39(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.22(s,2H),7.08-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.10(s,1H),4.01-3.99(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.60-3.56(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.67-1.59(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：475.1[M+H]+。
表2中之以下化合物係使用適當起始物質及中間物，根據以上程序來製備。
實例α
(S)-二氫磷酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯
步驟A：將1-[(1S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-4-[2-(四氫哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-酮(0.62 g，1.39 mmol)於THF(50 mL)中轉移至乾燥100 mL圓底燒瓶中。添加碳酸銫(2.26 g，6.93 mmol)。在室溫 下攪拌混合物20分鐘，隨後添加含二苄基磷醯氯(0.91 g，3.05 mmol)之甲苯。將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(2×30 mL)、飽和碳酸氫鈉(2×30 mL)及鹽水(2×30 mL)洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥。移除溶劑以留下油狀物。油狀物藉由CombiFlash(24 g管柱；0-5%甲醇/DCM，歷經15分鐘)純化。LCMS確認產物為(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)磷酸二苄酯(978 mg)。(M+1=705)。
步驟B：在氮氣下添加5% Pd/C(0.15 g)至(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)磷酸二苄酯(978 mg)中。添加MeOH(8 mL)，且混合物用氫氣氣球淨化。使混合物在氫氣下隔夜。混合物經Celite®過濾，且移除溶劑以留下固體。固體藉由HPLC純化獲得(S)-二氫磷酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯(3.8 mg)。MS=525.0。
實例β
(S)-二氫磷酸(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙氧基)甲酯
步驟A：在0℃下添加氫化鈉(44 mg，1.10 mmol)至含1-[(1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基]-4-[2-(四氫哌喃-4-基胺基)嘧啶-4-基]吡啶-2-酮(0.49 g，1.10 mmol)之DMF(10 mL)中，在0℃下攪拌。在另一小瓶中，轉移碘化鈉(0.17 g，1.10 mmol)及氯二甲基硫(0.11 g，1.10 mmol)，接著將其添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水小心淬滅，隨後用乙酸乙酯稀釋。分離各相。有機相用飽和碳酸氫鈉、 水洗滌且隨後用鹽水洗滌。混合物經硫酸鈉乾燥，隨後移除溶劑以留下油狀物。油狀物藉由CombiFlash(24 g管柱，0-10% MeOH/DCM，歷經20分鐘)純化得到呈固體狀之(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲硫基)甲氧基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(555 mg)(M+1=506)。
步驟B：添加磷酸(0.40 g，3.98 mmol)、4Å分子篩(5 g)及N-碘丁二醯亞胺(0.46 g，1.99 mmol)至含(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲硫基)甲氧基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.50 g，1.00 mmol)之DMF(5 mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用硫代硫酸鈉淬滅。添加碳酸鈉以使pH值達到10，且移除溶劑。所得物藉由HPLC純化得到(S)-二氫磷酸(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙氧基)甲酯(13 mg)。M+1=555.1。
應瞭解，所列舉之實施例不欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括在本發明之如由申請專利範圍限定之範疇內的所有替代物、修改及等效物。因此，上文描述被視為僅說明本發明之原理。

Claims (170)

  1. 一種選自式I之化合物， 或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代 之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該等化合物具有式II結構：
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該等化合物具有式III結構：
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該等化合物具有式IV結構：
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該等化合物具有式V結構：
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該等化合物具有式VI結構：
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該等化合物具有式VII結構：
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該等化合物具有式VIII結構：
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該等化合物具有式IX結構：
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該等化合物具有式X結構：
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自(a)視情況經 一至六個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及ORa之基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代之苯基，(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的 基團取代之7至10員雙環雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自(a)視情況經一至六個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，(b)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及ORa之基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一至四個獨立地選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代之苯基，(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基、甲氧基、側氧基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或兩個選自C1-C3烷基及側氧基之基團取代之7至10員雙環雜環。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Ra係獨立地選自氫及C1-C3烷基。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Ra係獨立地選自氫及甲基。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Rb及Rc係獨立地選自氫及C1-C3烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Rb及Rc係獨立地選自氫及甲基。
  20. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Rd係獨立地選自氫及C1-C3烷基。
  21. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中各Rd係選自氫及甲基。
  22. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自1-羥基丙-2-基、異丙基、1-羥基丁-2-基、1-環丙基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-環丙基-2-羥基乙基、氧雜環丁-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基、1-胺基丙-2-基、3-羥基環戊基、3,3-二氟環丁基、3-羥基環丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氫哌 喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、四氫二側氧基噻喃-4-基、1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-甲基四氫哌喃-4-基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-環丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-環丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-異丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羥基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羥基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-環丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-環丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基噠嗪-4-基、噠嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并吡唑-3-基、3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基。
  23. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基。
  24. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3 烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
  25. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中Rf為氫、甲基、C(=O)C(CH3)2NH2或C(=O)CH3。
  26. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中Rg為甲基。
  27. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2係選自氫、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基及NH2之基團取代之C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7員雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子。
  29. 如申請專利範圍第1項或第28項之化合物，其中R2係選自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(=O)OH、CH2OC(=O)C(CH3)2NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2NH2、亞甲基、苯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、噁唑-5-基及1-甲基-吡唑-4-基。
  30. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2係選自CH2OH、CH2CH2OH及1-甲基-吡唑-4-基。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各Rj係獨立地選自鹵素、甲基、CF3、OCH3、OCHF2、CN及環丙基。
  32. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中Rh及Ri係獨立地選自氫、OH及CH2OH。
  33. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基及1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羥基乙基。
  34. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中x為0。
  35. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R3係選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、 3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基及吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。
  36. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R3係選自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。
  37. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基及4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基及5-氟吲哚-6-基。
  38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中x為1。
  39. 如申請專利範圍第1項或第38項化合物，其中R3係選自(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基及1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羥基乙基。
  40. 如申請專利範圍第1項或第31項之化合物，其中R2為氫。
  41. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中：R2為氫或視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；x為0；且R3為視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雜環或視情況經一或多個Rj基團取代之9至10員雜芳基。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
  43. 如申請專利範圍第1項或第42項之化合物，其中：R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子；R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg 基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之苯基。
  44. 如申請專利範圍第1項或第42項之化合物，其中R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基；R2係選自CH2OH、CH2CH2OH及1-甲基-吡唑-4-基；且R3係選自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1係選自(d)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、側氧基、ORa及視情況經ORd取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環含有一個、兩個或三個選自由O、N、S、S(=O)及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至四個獨立地選自鹵素、CN、ORe、C3-C6環烷基、氧化物及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基；R2係選自(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個、三個或四個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雜芳基，其中該雜芳基含有一個N雜原子。
  46. 如申請專利範圍第1項或第45項化合物，其中：R1係選自(d)視情況經一或兩個獨立地選自鹵素及視情況經OH取代之C1-C3烷基之基團取代的3至7員飽和雜環，其中該雜環含有一個選自由O、N及S(=O)2組成之群之雜原子，及(e)視情況經一至三個獨立地選自鹵素、CN、ORe、環丙基及視情況經一至三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個、兩個或三個選自由O及N組成之群之雜原子； R2係選自(b)視情況經一或兩個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，及(h)視情況經一個Rg基團取代之5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一或兩個選自由O、N及S組成之群之雜原子；且R3為視情況經一或兩個Rj基團取代之9至10員雜芳基，其中該雜芳基含有一個N雜原子。
  47. 如申請專利範圍第1項或第45項之化合物，其中：R1係選自四氫哌喃-4-基、3-氟四氫哌喃-4-基、2-(羥甲基)四氫哌喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基及1-甲基吡唑-5-基；R2係選自CH2OH、CH2CH2OH及1-甲基-吡唑-4-基；且R3係選自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-環丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基及4-氟吲哚-2-基。
  48. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R4係選自氫、F及甲基。
  49. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R5係選自氫、F、Cl及甲基。
  50. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R6係選自氫及C1-C3烷基。
  51. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R6係選自氫及甲基。
  52. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R7係選自氫及鹵素。
  53. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R7係選自氫及F。
  54. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中：R5係選自氫、鹵素及C1-C3烷基；R6為氫；且R7為氫；R5為氫；R6係選自氫及C1-C3烷基；且R7為氫；或R5為氫；R6為氫；且R7係選自氫及鹵素。
  55. 如申請專利範圍第1或第2項之化合物，其中該化合物為：(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮；1-二苯甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(2,3-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-3-氟-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(噁唑-5-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-氯-3-氟苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-((1S,4R,5R)-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基)嘧啶-4-基)-1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基) 胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)((R)-吡咯啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-苯基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-二側氧基-噻喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((R)-1-環丙基乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((R)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-5-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二氟丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-1-(3-氯苯基)丙基)-4-(2-((1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-1-(3-氯苯基)丙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((氧雜環丁-3-基甲基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(5-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(3-氯苯基)丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((氧雜環丁-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(2-羥基-1-間甲苯基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；3-(2-羥基-1-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈；1-(2-羥基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-((3-氯苯基)((S)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((氧雜環丁-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(2-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((S)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯苯基)丙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(2,3-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)((S)-吡咯啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(5-氯吡啶-3-基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-1-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-)(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3R,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3R,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-4-甲氧基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(5-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((S)-1-羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 4-(2-羥基-1-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)-2-甲氧基苯甲腈；(S)-1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-氯-4-氟苯基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-乙基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-甲氧基苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-氟苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氯苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(2-(氮雜環丁烷-3-基胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-氯苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(4-甲基苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-甲氧基苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-甲基苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(1H-吲哚-5-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-((1-胺基丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(2-((5-溴-2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((順)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(3,4-二氯苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈；1-(1-(1H-吲哚-6-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((R)-1-(甲基胺基)丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氟苯乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(((順)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((S)-1-(甲基胺基)丙-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-甲基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-5-((4-(1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；1-((3,4-二氯苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-7-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-(((順)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3,4-二氯苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-((3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(吲哚啉-6-基甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((R)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((順)-3-羥基環丁基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((反)-3-羥基環丁基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲氧基環丁基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-環丙基-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((7-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-((4-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物； (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((3-環丙基-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((6-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(5-氟-1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(5-氟-2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(5-氟-2-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； (S)-4-((4-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶甲酸甲酯；(S)-4-((4-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶甲酸；(S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-4-(5-氟-2-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2,3-二甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-((3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；1-((7-氟-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氯苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基噠嗪-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-(噠嗪-4-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯啶-3-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((4-氟-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-2-胺基-2-甲基丙酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯；(S)-1-(1-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-2-羥基乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯；1-((5-氟-1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮； 1-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-4-(2-((2H-四唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1R,3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丁基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-((1S,3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基丁基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(2-胺基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-苯甲基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氯苯甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-氯苯甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氯-4-氟苯甲基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-(羥甲基)吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-2-((4-(1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4(3H)-酮；(S)-4-(2-((1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3,5-二甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((3-羥基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；或(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基)-4-(2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮；或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
  56. 一種化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 一種醫藥組合物，其包含化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形 劑或稀釋劑。
  58. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽；及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  60. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該醫藥組合物係用於治療過度增生性疾病。
  61. 一種如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療過度增生性疾病之藥劑。
  62. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  63. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
  64. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療過度增生性疾病。
  65. 一種如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備抑制細胞中之ERK蛋白質激酶活性之藥物。
  66. 一種如申請專利範圍第1項至第55項之化合物、或其立體異構物、互 變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備抑制有需要之患者中之ERK蛋白質激酶活性的藥物。
  67. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該過度增生性疾病係選自由以下組成之群：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾泡癌、泌尿生殖道癌、膠質母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、頭頸部癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤(keratoacanthoma)、腎臟癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑素瘤及非黑素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌、睾丸癌、畸胎瘤、甲狀腺癌及未分化癌。
  68. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該過度增生性疾病係選自由以下組成之群：黑素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。
  69. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該過度增生性疾病係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤及骨髓性白血病。
  70. 如申請專利範圍第67項至第69項中任一項之用途，其中如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽；或申請專利範圍第56項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種用於治療或改善過度增生性病症之其它化學治療劑共投與。
  71. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽；或申請專利範圍第56項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，該醫藥組合物係用於治療發炎性疾病。
  72. 如申請專利範圍第71項之組合物，其中該發炎性病症係選自關節炎、下背痛、發炎性腸病及風濕病。
  73. 一種如申請專利範圍第1項至第55項中任一項之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、或申請專利範圍第56項之 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療發炎性疾病之藥劑。
  74. 如申請專利範圍第73項之用途，其中該發炎性病症係選自關節炎、下背痛、發炎性腸病及風濕病。
  75. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽；或申請專利範圍第56項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療發炎性疾病。
  76. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中該發炎性病症係選自關節炎、下背痛、發炎性腸病及風濕病。
  77. 一種式10.1化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；且各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基。
  78. 如申請專利範圍第77項之化合物，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  79. 如申請專利範圍第77項或第78項之化合物，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  80. 如申請專利範圍第77項或第78項之化合物，其具有式1.4：
  81. 如申請專利範圍第77項或第78項之化合物，其為4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。
  82. 一種式10.2化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Rf係獨立地選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基； 各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  83. 如申請專利範圍第82項之化合物，其具有式10.3：
  84. 如申請專利範圍第82項或第83項之化合物，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  85. 如申請專利範圍第82項或第83項之化合物，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  86. 如申請專利範圍第82項或第83項之化合物，其具有結構3.2：
  87. 如申請專利範圍第82項或第83項之化合物，其中該化合物經0至3個Rj基團取代。
  88. 如申請專利範圍第82項或第83項之化合物，其中該化合物經1或2個Rj基團取代。
  89. 一種化合物，其係選自：(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯；(R)-甲烷磺酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯；甲烷磺酸2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯；及 甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯。
  90. 一種化合物，其為(S)-甲烷磺酸3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯。
  91. 一種式10.6化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH3、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRj)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Rf係獨立地選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3 烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  92. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  93. 如申請專利範圍第91項或第92項之化合物，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  94. 如申請專利範圍第91項或第92項之化合物，其具有結構10.7：
  95. 如申請專利範圍第91項或第92項之化合物，其具有結構8.1：
  96. 如申請專利範圍第94項之化合物，其中該化合物經0至3個Rj基團取代。
  97. 如申請專利範圍第94項之化合物，其中該化合物經1或2個Rj基團取代。
  98. 一種化合物，其為(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。
  99. 一種製備式10.1化合物之方法，其包含： (a)使具有結構： 之化合物與具有結構： 之化合物偶合以製備具有結構： 之化合物；及(b)水解具有結構： 之化合物以製備式10.1化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；且R11係選自Cl、Br及I。
  100. 如申請專利範圍第99項之方法，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  101. 如申請專利範圍第99項或第100項之方法，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  102. 如申請專利範圍第99項或第100項之方法，其中製備式1.4化合物，該方法包含：(a)使式1.1化合物： 與式1.2化合物： 偶合以製備式1.3化合物： (b)水解該式1.3化合物以製備式1.4化合物：
  103. 如申請專利範圍第99項或第100項之方法，其中步驟(a)中之該偶合係藉由鈴木(Suzuki)反應來進行。
  104. 如申請專利範圍第99項或第100項之方法，其中步驟(b)中之該水解係在酸性條件下進行。
  105. 如申請專利範圍第99項或第100項之方法，其中步驟(b)中之該水解係藉由添加HCl水溶液來進行。
  106. 一種製備式10.2化合物之方法，其包含：使式10.1化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式10.2化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個 Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Rf係獨立地選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；x為0或1；且X為Cl、Br、I、OMs或OTf。
  107. 如申請專利範圍第106項之方法，其中製備式10.3化合物，該方法包含：使式10.1化合物： 與式3.1化合物： 反應以製備式10.3化合物： 10.3
  108. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  109. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  110. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中製備式3.2化合物，該方法包含：使式1.4化合物： 與式3.1化合物： 反應以製備式3.2化合物：
  111. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該等化合物經0至3個Rj基團取代。
  112. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該等化合物經1或2個Rj基團取代。
  113. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該反應為烷基化。
  114. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該反應在鹼存在下進 行。
  115. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該鹼為KHMDS或KOt-Bu。
  116. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該反應在溶劑中進行。
  117. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。
  118. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該反應包括催化劑。
  119. 如申請專利範圍第106項或第107項之方法，其中該催化劑為碘化四丁銨。
  120. 一種製備式10.2化合物之方法，其包含：使式10.1化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式10.2化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3 烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Rf係獨立地選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  121. 如申請專利範圍第120項之方法，其中製備式10.3化合物，該方法包含：使式10.1化合物： 與式4.1化合物： 反應以製備式10.3化合物：
  122. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  123. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  124. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中製備式3.2化合物，該方法包含：使式1.4化合物： 與式4.1化合物： 反應以製備式3.2化合物：
  125. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該等化合物經0至3個Rj基團取代。
  126. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該等化合物經1或2個Rj基團取代。
  127. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該反應為光延(Mitsunobu)反應。
  128. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該反應包括DIAD及PPh3。
  129. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該反應在溶劑中進行。
  130. 如申請專利範圍第120項或第121項之方法，其中該溶劑為THF。
  131. 一種製備式10.6化合物之方法，其包含：使式10.2化合物： 氧化以製備式10.6化合物： 其中： X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi) x(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Rf係獨立地選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  132. 如申請專利範圍第131項之方法，其中製備式10.7化合物，該方法包含：使式10.3化合物： 氧化以製備式10.7化合物：
  133. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中X1係選自CH及N；且X2係選自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  134. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  135. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中製備式8.1化合物，該方法包含：使式3.2化合物： 氧化以製備式8.1化合物：
  136. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中該等化合物經0至3 個Rj基團取代。
  137. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中該等化合物經1或2個Rj基團取代。
  138. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中該氧化係用mCPBA達成。
  139. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中該氧化在溶劑中進行。
  140. 如申請專利範圍第131項或第132項之方法，其中該溶劑為DCM。
  141. 一種製備式10.8化合物之方法，其包含：(a)使具有結構： 之化合物與具有結構： 之化合物偶合以製備具有結構： 之化合物(b)使具有結構： 之化合物與NH2R1反應以製備具有結構： 之化合物；及(c)水解具有結構： 之化合物以製備式10.8化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；且各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基。
  142. 如申請專利範圍第141項之方法，其中X1係選自CH及N；且X2係選 自CR5及N；其中X1及X2中僅一者可為N。
  143. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中Y1係選自CR6及N；且Y2係選自CR7及N；其中Y1及Y2中僅一者可為N。
  144. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中製備式9.4化合物，該方法包含：(a)使式9.1化合物： 與式1.2化合物： 偶合以製備式9.2化合物： (b)使該式9.2化合物與NH2R1反應以製備式9.3化合物： (c)水解該式9.3化合物以製備式9.4化合物：
  145. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(a)中之該偶合為鈴木偶合。
  146. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(a)中之該偶合包括Pd催化劑。
  147. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(a)中之該Pd催化劑為PdCl2(dppf)。
  148. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(a)中之該偶合係在鹼存在下進行。
  149. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(a)中之該鹼為Na2CO3。
  150. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在鹼存在下進行。
  151. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(b)中之該鹼為許尼希氏鹼(Hunig’s base)。
  152. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在溶劑中進行。
  153. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(b)中之該溶劑為N,N-二甲基乙醯胺或2-丁醇。
  154. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在加熱下進行。
  155. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(c)中之該水解係用酸水溶液進行。
  156. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(c)中之該酸為HCl。
  157. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(c)中之該水解 係用鹼進行。
  158. 如申請專利範圍第141項或第142項之方法，其中步驟(c)中之該鹼為NaOH。
  159. 一種製備式I化合物之方法，其包含：使式10.6化合物： 與NH2R1反應以製備式I化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況 經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  160. 如申請專利範圍第159項之方法，其中該反應係在溶劑中進行。
  161. 如申請專利範圍第159項或第160項之方法，其中該溶劑為sec-BuOH。
  162. 一種製備式I化合物之方法，其包含：使式10.8化合物： 與具有結構： 之化合物反應以製備式I化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的 基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R2係選自(a)氫，(b)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基，(c)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烯基，(d)視情況經一或多個選自ORf、側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6炔基，(e)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之C3-C6環烷基，(f)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之苯基，(g)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之3至7員雜環，及(h)視情況經一或多個選自ORf及Rg之基團取代之5至6員雜芳基；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rf係選自氫及視情況經一或多個選自側氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)及N(C1-C3烷基)2之基團取代之C1-C6烷基；各Rg為C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；x為0或1；且X為Cl、Br、I、OMs或OTf。
  163. 如申請專利範圍第162項之方法，其中該反應係在鹼存在下進行。
  164. 如申請專利範圍第162項或第163項之方法，其中該鹼為KHMDS或 KOt-Bu。
  165. 如申請專利範圍第162項或第163項之方法，其中該反應係在溶劑中進行。
  166. 如申請專利範圍第162項或第163項之方法，其中該溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。
  167. 如申請專利範圍第162項或第163項之方法，其中該反應係用催化劑進行。
  168. 如申請專利範圍第162項或第163項之方法，其中該催化劑為碘化四丁銨。
  169. 一種選自式XI之化合物： 其中：X1係選自CH及N；X2係選自CR5及N；Y1係選自CR6及N；Y2係選自CR7及N；R1係選自(a)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、NRbRc、側氧基、CN、C3-C6環烷基及3至7員雜環之基團取代之C1-C6烷基，(b)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之C3-C7環烷基，(c)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之苯基，(d)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環，(e)視情況經 一或多個獨立地選自鹵素、ORe、氧化物、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、側氧基及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之5至6員雜芳基，及(f)視情況經一或多個獨立地選自鹵素、ORa、側氧基、CN、C3-C6環烷基及視情況經一或多個獨立地選自鹵素及ORd之基團取代之C1-C3烷基的基團取代之7至10員雙環雜環；R3係選自(a)(CRhRi)x-苯基，其中該苯基可視情況經一或多個Rj基團取代，(b)(CRhRi)x-(5至6員雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代，(c)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜環)，其中該雜環可視情況經一或多個Rj基團取代，及(d)(CRhRi)x-(9至10員雙環雜芳基)，其中該雜芳基可視情況經一或多個Rj基團取代；Rpd為OP(=O)(OH)2或CH2OP(=O)(OH)2；各R4、R5、R6及R7係獨立地選自氫、鹵素及C1-C3烷基；各Ra、Rb、Rc、Rd及Re係獨立地選自氫及C1-C6烷基；Rh及Ri係獨立地選自氫、ORk及視情況經ORm取代之C1-C6烷基；各Rj係獨立地選自鹵素、CN、環丙基、視情況經鹵素取代之C1-C6烷基、及視情況經鹵素取代之C1-C6烷氧基；Rk及Rm係獨立地為氫或C1-C3烷基；且x為0或1。
  170. 如申請專利範圍第169項之化合物，其中該化合物係選自：(S)-二氫磷酸2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯；及(S)-二氫磷酸(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-側氧基-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙氧基)甲酯。
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