KR20140138820A - 세린/트레오닌 키나제 억제제 - Google Patents

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마크 조셉 치카렐리
루스탐 퍼디낸드 가레이
존 가우디노
조나스 그리나
데이비드 에이. 모레노
피터 제이. 모어
리 렌
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커크 로바지
아이헤 주
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며, 이는 과다증식성, 통증 및 염증성 질환의 치료에 유용하다. 포유동물 세포에서 이러한 장애 또는 연관된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 사용 방법이 개시된다.
<화학식 I>

Description

세린/트레오닌 키나제 억제제{SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 세린/트레오닌 키나제를 억제하며, 통상적으로 암성 조직에서 과다활성이거나 과다발현되는 신호 전달 경로를 억제함으로써 과다증식성 및 신생물성 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 ERK (세포외-신호 조절된 키나제)의 선택적 억제제이다. 본 발명은 또한 암 또는 과다증식성 질환을 본 발명의 화합물을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양 성장, 진행 및 전이에 관련된 과정은 암 세포에서 활성화되는 신호전달 경로에 의해 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합된 세포 표면 수용체 티로신 키나제 ("RTK"), 예컨대 ErbB 패밀리, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나제로부터의 세포외 신호를 중계함으로써 포유동물 세포 성장을 조절하는데 중추적 역할을 한다. RTK의 활성화는 Ras의 활성화로 시작하는 인산화 사건의 캐스케이드를 유도한다. Ras의 활성화는 세린-트레오닌 키나제인 Raf의 동원 및 활성화로 이어진다. 이어서, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 인산화 및 활성화시킨 다음, ERK1/2를 인산화 및 활성화시킨다. 활성화되었을 때, ERK1/2는 세포골격 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포 사건에 관련된 여러 하류 표적을 인산화시킨다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 가장 중요한 것 중 하나이고, ERK/MAPK 경로는 많은 종양에서 빈번하게 활성화되는 것으로 여겨진다. ERK1/2의 상류에 있는 Ras 유전자는 결장직장, 흑색종, 유방 및 췌장 종양을 포함하는 여러 암에서 돌연변이된다. 높은 Ras 활성은 다수의 인간 종양에서 상승된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 패밀리의 세린-트레오닌 키나제인 BRAF의 돌연변이는 증가된 키나제 활성과 연관된다. BRAF에서의 돌연변이는 흑색종 (60%), 갑상선암 (40% 초과) 및 결장직장암에서 확인되었다. 이러한 관찰은 ERK1/2 신호전달 경로가 인간 종양의 광범위한 스펙트럼에서 항암 요법을 위한 매력적 경로임을 나타낸다 (문헌 [Kohno, M. and J. Pouyssegur. "Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs." Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp. 219-224]).
ERK 경로는 또한 통증 및 염증의 치료에 유망한 치료 표적으로 언급되었다 (문헌 [Ma, Weiya and Remi Quirion. "The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain." Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; 및 Sommer, Claudia and Frank Birklein. "Resolvins and inflammatory pain." F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)]).
따라서, ERK 활성 (즉, ERK1 및 ERK2 활성)의 소분자 억제제는 광범위한 암, 예를 들어 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암을 치료하는데 뿐만 아니라 통증 및 염증, 예컨대 관절염, 요통, 염증성 장 질환 및 류마티즘을 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 기여가 본원에 제공된다.
암 및 과다증식성 상태에 사용될 수 있는 새롭고 신규한 치료제에 대한 요구가 계속되고 있다. Raf/MEK/ERK 경로는 다수의 암성 조직에서 빈번하게 과다발현되고/거나 과다활성인 중요한 신호전달 경로이다. 새로운 제약 화합물의 설계 및 개발이 필수적이다.
보다 구체적으로, 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면은 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면은 과다증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 하나 이상의 다른 항과다증식 또는 화학요법 화합물과 공투여될 수 있다.
또 다른 측면은 세포를 ERK 키나제 활성을 감쇠 또는 제거하는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로 처리하는 것을 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 ERK에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, ERK에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 및 장애의 예는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 과다증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 그의 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면은 과다증식성 질환의 치료에 사용하기 위해, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다. 화학식의 특정 화합물은 화학식의 다른 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
이하, 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 열거된 실시양태가 기재될 것이나, 이는 본 발명을 이러한 실시양태로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 다르거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
정의
본원에 사용된 단수형 어구 대상은 그 대상이 하나 이상임을 지칭하며, 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물, 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이에 따라, 단수형, "하나 이상" 및 "적어도 하나"라는 용어는 본원에서 교환가능하게 사용될 수 있다.
어구 "본원에 정의된 바와 같은"은 발명의 상세한 설명 또는 가장 광범위한 특허청구범위에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 가장 광범위한 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명백하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 상세한 설명에 제공된 가장 광범위한 정의를 보유한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 특허청구범위의 연결구에서든 본체부에서든, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방적 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용되는 경우에, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하고, 추가의 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 맥락에서 사용되는 경우에, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하고, 또한 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용되는 경우에 단어 "포함한다", "포함하는" 및 "포함하다"는 언급하는 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 구체화하기 위해 의도된 것이지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 기의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
용어 "독립적으로"는 가변기가 동일한 화합물 내의 동일한 또는 상이한 정의를 갖는 가변기의 존재 또는 부재와 관계없이 어느 한 경우에 적용된다는 것을 나타내기 위해 본원에 사용된다. 따라서, R"가 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의된 화합물에서, R"는 둘 다 탄소일 수도 있고, R"는 둘 다 질소일 수도 있으며, 하나의 R"는 탄소이고 다른 것은 질소일 수도 있다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 도시하고 설명하는 임의의 모이어티 또는 화학식에서 1회 초과하여 발생하는 경우에, 각각의 발생시의 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 그럴 필요는 없으며, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된"은 임의로 치환된 모이어티에 수소 또는 치환기가 혼입될 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "약"은 대략, ~정도, 거의 또는 ~쯤을 의미하도록 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에, 이는 경계를 기재된 수치 값 초과 및 미만까지 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 20% 분산으로 언급된 값 초과 및 미만까지 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 언급은 본 발명이 그 범위 내의 값 중 임의의 것과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 전달하는 것으로 의도된다. 따라서, 본질적으로 불연속적인 변수의 경우에, 변수는 범위의 종점을 포함하는 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수의 경우에, 변수는 범위의 종점을 포함하는 수치 범위의 임의의 실수값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 2 사이의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 본질적으로 불연속적인 변수일 경우에는 0, 1 또는 2일 수 있고, 본질적으로 연속적인 변수일 경우에는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질현상을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 호환성 종으로 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 개별 호변이성질체를 단리시키려는 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생산한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적인 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서는 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/엔올 (-C(=O)-CH2- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드 산 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 후자 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부가 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별 이성질체, 및 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물, 뿐만 아니라 2개의 키랄 중심이 있는 경우의 부분입체이성질체, 및 부분적으로 특정 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분 분할 혼합물, 및 적절한 경우에 그의 개별적 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유할 수 있고, 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 무기 산의 염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트 및 히드로겐 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파르테이트, 베실레이트, 카르보네이트, 비카르보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸술페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, 및 Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database." J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672]을 참조한다.
본원에 사용된 전문 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속한 분야의 당업자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 갖는다. 본원에서는 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 참조하고 있다. 약리학의 일반 원리를 설명하는 표준 참고 도서는 문헌 [Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001]을 포함한다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하거나, 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 설명 및 실시예에서 참조한 물질, 시약 등은 달리 언급되지 않은 한 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 일반적 합성 절차는 연구논문, 예컨대 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (또한 윌리 인터사이언스(Wiley InterScience)® 웹사이트를 통해 이용가능함); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996; 및 Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991]에 기재되어 있으며, 당업자에게 친숙할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 일부 알킬 모이어티는 예를 들어 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")의 약어로 기재되며, 추가의 약어를 사용하여 화합물의 특정 이성질체, 예를 들어 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등을 지칭한다. 약어는 때대로 기본적 약어 및 화학 구조과 함께, 예를 들어 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")로 사용된다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1 -10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1 -6 알킬이다.
본 출원 전반에 걸쳐 사용된 추가의 약어는 예를 들어 벤질 ("Bn"), 페닐 ("Ph"), 아세테이트 ("Ac") 및 메실레이트 ("Ms")를 포함할 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 또한 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 고리를 포함한다. 특정 경우에, 이러한 용어는 특히 예컨대 오직 5 및 6원 고리를 포함하는 "5 내지 6원 헤테로시클릭"으로 추가로 제한될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 방향족 고리를 포함한다. 특정 경우에, 이러한 용어는 특히 예컨대 5 내지 6원 헤테로아릴로 추가로 제한될 수 있으며, 여기서 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유한다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 대응물보다 방향족 특징을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 어느 정도의 방향족 특징을 가지기만 하면 된다.
(특징적인 버텍스에 연결된 것이 아니라) 고리계 내로 그려진 결합은 결합이 적합한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료, 예방, 경감 또는 방지 조치를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출가능하든 검출불가능하든, 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 완화 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 못한 경우에 예상되는 생존에 비해 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 해당 상태 또는 장애를 갖는 것 뿐만 아니라 상기 상태 또는 장애에 걸리기 쉬운 것 또는 상기 상태 또는 장애를 예방하고자 하는 것을 포함한다.
어구 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 경우에 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는데 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 화합물의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 식별자 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비정상적 또는 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포성암, 위장암을 포함하는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 피부암 (흑색종 포함) 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜.(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수니팁 (수텐트(SUTENT)®, 화이자(Pfizer)/수젠(Sugen)), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), 피나수네이트 (바탈라닙(VATALANIB)®, 노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)® GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1I 및 칼리케아미신 ω1I (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186]); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽폴 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리곤주 유진); 라족산; 리족신; 사이조퓨란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL) (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABRAXANE)® (크레모포르-무함유), 파클릭탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® (도세탁셀, 독세탁셀; 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"의 정의는 다음을 포함한다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라® (레트로졸; 노파르티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; (ix) 항혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 및 (x) 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체.
어구 "제약상 허용되는"은, 해당 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능하다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 이러한 화합물의 다른 염을 포함하고, 이는 반드시 제약상 허용되는 염은 아니며 본원에 기재된 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
용어 "포유동물"은 본원에 기재한 질환을 갖거나 이러한 질환이 발생할 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 모 화합물 또는 약물에 비해 보다 덜 활성이거나 또는 불활성이며 생체내에서 보다 활성인 모 형태로 대사될 수 있는 화학식 I의 화합물의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, DE. "Prodrugs in Cancer Chemotherapy." Biochem. Soc. Trans. Vol. 14, No. 2 (1986): pp. 375-382; 및 Stella, Valentino J. and Kenneth J. Himmelstein. "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery." In Directed Drug Delivery. Borchardt, Ronald T., Arnold J. Repta and Valentino J. Stella, eds. University of Michigan: Humana Press 1985, pp. 247-267]을 참조한다. 본 발명의 전구약물은 보다 활성인 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세타미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세타미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
ERK 억제제
잠재적으로 ERK에 의해 조정되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 제제가 본원에 제공된다.
한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
x는 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
특정 실시양태에서, X1은 CH 및 N으로부터 선택되고; X2는 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있다.
특정 실시양태에서, Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지는 입체화학적 배향을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지는 입체화학적 배향을 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지는 입체화학적 배향을 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지는 입체화학적 배향을 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00006
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 VI>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 VII>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IX>
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 X>
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서,
X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, (c) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클, 및 (d) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
x는 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서,
X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 (a) 수소, (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, (c) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클, 및 (d) 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
x는 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함) 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함), 및 (f) C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rd는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일, 1-아미노프로판-2-일, 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-히드록시시클로부틸, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 4-(2-메톡시피리딘 1-옥시드), 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일, 1-아미노프로판-2-일, 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-히드록시시클로부틸, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 4-(2-메톡시피리딘 1-옥시드), 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, ORe, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함) 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함) 및 (f) C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일, 1-아미노프로판-2-일, 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-히드록시시클로부틸, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일 및 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일, 1-아미노프로판-2-일, 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-히드록시시클로부틸, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일 및 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 O 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, ORa, NRbRc, 시클로프로필 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일 및 1-아미노프로판-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-C3 알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸 및 3-히드록시시클로부틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-C3 알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 2-클로로-4-플루오로페닐 및 4-플루오로-2-메틸페닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 1개의 옥소 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 1개의 옥소 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 옥시드, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 옥시드, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 옥시드, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 4-(2-메톡시피리딘 1-옥시드), 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 테트라졸-5-일 및 1-메틸테트라졸-5-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 테트라졸-5-일 및 1-메틸테트라졸-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 4-(2-메톡시피리딘 1-옥시드), 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일 및 피리다진-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일 및 피리다진-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R1은 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rf는 수소, 및 옥소 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rf는 수소, 메틸, C(=O)C(CH3)2NH2 또는 C(=O)CH3이다.
특정 실시양태에서, Rf는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rf는 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, Rg는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유함), 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (a) 수소, (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유함), 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유함), 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유함), 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유함), 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3 및 CH2NH2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3 및 CH2NH2로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3 및 C(=O)OH로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH 및 CH2OCH3으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 1개 이상의 ORf 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 메틸렌이다.
특정 실시양태에서, R2는 ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 ORf 및 Rg로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 ORf 및 Rg로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 ORf 및 Rg로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R2는 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, (c) 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클, 및 (d) 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, (c) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클, 및 (d) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함), (c) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 (d) 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, 메틸, CF3, OCH3, OCHF2, CN 및 시클로프로필로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일, 5-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-6-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일, 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일, (4-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (3-메틸페닐)메틸, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (4-시아노페닐)메틸, (3-플루오로페닐)메틸, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, (4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-디히드록시에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-6-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일, 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일, (4-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (3-메틸페닐)메틸, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (4-시아노페닐)메틸, (3-플루오로페닐)메틸, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, (4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-디히드록시에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일, 5-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일 및 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일 및 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, x는 1이다. 특정 실시양태에서, Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, OH 및 CH2OH로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rh는 수소 및 OH로부터 선택되고, Ri는 수소 및 CH2OH로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rh는 OH이고, Ri는 CH2OH이거나, 또는 Rh 및 Ri는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3은 (4-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (3-메틸페닐)메틸, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (4-시아노페닐)메틸, (3-플루오로페닐)메틸, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, (4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-디히드록시에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐 및 4-플루오로-3-메톡시페닐로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 3-클로로-5-플루오로페닐로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 3-클로로-5-플루오로페닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐 및 4-클로로-3-메톡시페닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)x-페닐이고, 여기서 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, x는 1이다. 특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)-페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CRhRi)-페닐이고, 여기서 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CH2)-페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R3은 (CH2)-페닐이고, 여기서 페닐은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 5-클로로피리딘-3-일 및 1,3-디메틸피라졸-5-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 1개의 N 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌린-6-일이다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일, 5-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일 및 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일 및 5-플루오로인돌-6-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 4-플루오로인돌-6-일 및 5-플루오로인돌-6-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, x는 0이다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일 및 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일 및 4-플루오로인돌-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이고 x는 1이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소, 또는 ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; x는 0이고; R3은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소, 또는 ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; x는 0이고; R3은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소, 또는 ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; x는 0이고; R3은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; x는 0이고; R3은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; x는 0이고; R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이고; x는 0이고; R3은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이고; x는 0이고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 또는 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택되고; R2는 CH2OH, CH2CH2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택되고; R3은 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 3-클로로-5-플루오로페닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)부터 선택되고; R3은 1 내지 4개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개의 N 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개의 N 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함), 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R2는 (b) ORf 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고; R3은 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개의 N 헤테로원자를 함유함)이다.
특정 실시양태에서, R1은 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택되고; R2는 CH2OH, CH2CH2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택되고; R3은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일 및 4-플루오로인돌-2-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소, F 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 수소 및 F로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 F 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4는 F이다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 수소, F, Cl 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 수소, F 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 수소 및 F로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 수소이다. 특정 실시양태에서, R5는 F이다. 특정 실시양태에서, R5는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 수소이다. 특정 실시양태에서, R6은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7은 수소 및 F로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R7은 수소이다. 특정 실시양태에서, R7은 F이다.
특정 실시양태에서,
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; R6은 수소이고; R7은 수소이거나; 또는
R5는 수소이고; R6은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; R7은 수소이거나; 또는
R5는 수소이고; R6은 수소이고; R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 실시예 1 내지 323의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 실시예 1 내지 310의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 실시예 1 내지 288 및 311 내지 323의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 실시예 1 내지 288의 화합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물이 제공되며, 단 화합물은 실시예 311 내지 323이 아니다.
본원에 기재된 특정 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재하는 것으로 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다.
본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우에는 모든 입체이성질체가 본원에 기재된 화합물로 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정한 배위를 표시하는 쐐기형 실선 또는 파선으로 명시된 경우에는, 해당 입체이성질체가 그와 같이 명시되고 정의된다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 추가의 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 추가로 이해될 것이며, 화합물은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 실시예 A에 기재된 바와 같은 검정에서 (일부 전구약물은 검정에서 보다 활성인 형태로 전환될 수 있을지라도) 화학식 I의 화합물만큼 활성이지 않다. 그러나, 전구약물은 생체내에서 보다 활성인 대사물, 즉 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 실시예 290, 293, α 및 β는 화학식 I의 전구약물의 예이다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 XI를 갖는 화합물을 포함한다.
<화학식 XI>
Figure pct00012
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같고, Rpd는 OP(=O)(OH)2 또는 CH2OP(=O)(OH)2이다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 특히 본원에 함유된 기재내용의 관점에서 화학업계의 당업자에게 널리 공지되어 있는 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미주리주 세인트 루이스), 알파 에이서(Alfa Aesar) (매사추세츠주 워드 힐), 또는 TCI (오리곤주 포틀랜드)와 같은 상업적 공급원으로부터 이용가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.] (또한 윌리 인터사이언스® 웹사이트를 통해 이용가능함), 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바이스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 반응식 1-10은 본원에 기재된 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00013
반응식 1은 화합물 1.4 (여기서, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)의 합성을 위한 일반 반응식을 보여준다. 4-할로 피리미딘 1.1 (여기서, R11 = Cl, Br 또는 I)을 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에 Pd 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 4-피리딘 보론산 1.2에 커플링시켜 중간체 1.3을 수득할 수 있다. 화합물 1.3의 가수분해를 산성 조건, 예컨대 수성 HCl 하에 달성하여 피리돈 1.4를 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00014
반응식 2는 화합물 1.4 (여기서, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 대안적 반응식을 보여준다. 스타난 2.1을 적합한 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 ("NMP") 중에서 촉매, 예컨대 PdCl2(PPh3)2 및 Cu(I)I의 존재 하에 아이오도피리딘 2.2와 스틸 커플링시켜 중간체 1.3을 수득하는데 사용할 수 있다. 화합물 1.3의 가수분해를 산성 조건, 예컨대 수성 HCl 하에 달성하여 피리돈 1.4를 제공할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00015
반응식 3은 화합물 3.2 (여기서, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 일반 반응식을 보여준다. 피리돈 1.4를 염기, 예컨대 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 ("KHMDS") 또는 KOt-Bu와, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 ("THF"), 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산과, 임의의 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 벤질 친전자체 3.1 (여기서, X는 Cl, Br, I, 메실레이트 에스테르 ("OMs") 또는 트리플레이트 ("OTf")임)로 알킬화시켜 N-벤질 피리돈 3.2를 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00016
반응식 4는 화합물 3.2 (여기서, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 대안적 반응식을 보여준다. 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 벤질 알콜 4.1을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 ("DIAD") 및 트리페닐포스핀 ("PPh3")으로 활성화시킬 수 있다. 이후에 피리돈 1.4로 처리하여 N-벤질 피리돈 3.2를 수득한다.
<반응식 5>
Figure pct00017
반응식 5는 화합물 5.5 (3.1의 하위세트) (여기서, Rj는 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 일반 반응식을 보여준다. 알데히드 5.1을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 비티히 시약, 예컨대 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 및 염기, 예컨대 NaH로 처리하여 알칸 5.2를 수득한다. 알켄 5.2의 디히드록실화를 샤프리스(Sharpless) 촉매, AD-믹스-β로 달성하여 디올 5.3을 수득할 수 있다. 1급 이드록실 기를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 ("TBSCl")로 선택적으로 보호하여 알콜 5.4를 수득할 수 있으며, 이는 이어서 MsCl 및 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 상응하는 메실레이트 5.5로 전환시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00018
반응식 6은 메실레이트 중간체 5.5 (여기서, Rj는 본원에 정의된 바와 같음)에 대한 대안적 경로를 보여준다. tert-부틸디메틸실릴-보호된 에스테르 6.1을 THF 중 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 웨인렙(Weinreb) 아미드 6.2로 전환시킬 수 있다. 웨인렙 아미드 6.2를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 (치환된) 페닐마그네슘 브로마이드 6.3과 그리냐르 반응시켜 케톤 6.4를 수득한다. 케톤 6.4를 키랄 환원 시스템으로, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 ("MTBE") 중에서 촉매성 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하여 보란-N,N,-디메틸아닐린 복합체로 환원시켜 키랄 알콜 5.4를 제공한다. 이는 이어서 반응식 5에서와 같이 상응하는 메실레이트 5.5로 전환될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00019
반응식 7은 라세미 메실레이트 중간체 7.3 (여기서, Rj는 본원에 정의된 바와 같음)을 제조하는 일반 반응식을 보여준다. 용매, 예컨대 THF 중에서의 7.1 및 6.3의 그리냐르 반응은 알콜 7.2를 제공하며, 이는 이어서 MsCl과 반응하여 7.3 (5.5의 라세미 버전)을 제공할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00020
반응식 8은 화합물 8.2 (여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 일반 반응식을 보여준다. 화합물 3.2를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 ("DCM") 중에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 ("mCPBA")을 사용하여 메틸 술폰 중간체 8.1로 산화시킬 수 있다. 이후에 적합한 용매, 예컨대 sec-BuOH 중에서 메틸 술폰 모이어티를 아민 NH2R1로 대체하여 생성물 8.2를 수득한다.
<반응식 9>
Figure pct00021
반응식 9는 중간체 피리돈 9.4 (여기서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 2,4-디클로로피리미딘 9.1을 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에 Pd 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 4-피리딘 보론산 1.2에 커플링시켜 중간체 9.2를 수득할 수 있다. 이 중간체를 적합한 용매, N,N-디메틸아세트아미드 또는 2-부탄올 중에서 임의의 염기, 예컨대 휘니그(Hunig) 염기의 존재 하에 아민, NH2R1과 열적으로 또는 마이크로웨이브에서 반응시켜 중간체 9.3을 수득할 수 있다. 수성 산, 예컨대 1M HCl, 또는 염기, 예컨대 1M NaOH 중에서의 9.3의 가수분해는 중간체 피리돈 9.4를 제공한다.
<반응식 10>
Figure pct00022
반응식 10은 화합물 8.2 (여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음)를 제조하는 대안적 방법을 보여준다. 피리돈 9.4를 염기, 예컨대 KHMDS 또는 KOt-Bu와, 적합한 용매, 예컨대 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산과, 임의의 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 벤질 친전자체 3.1 (여기서, X는 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임)로 알킬화시켜 8.2를 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조시에, 중간체의 원위 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원위 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 ("Boc"), 벤질옥시카르보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 ("Fmoc")을 포함한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해, 문헌 [T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 중간체 1.4가 제공된다.
Figure pct00023
1.4
상기 식에서, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 3.2가 제공된다.
Figure pct00024
3.2
상기 식에서, R2, R4, R5, R6, R7 및 각각의 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.2는 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.2는 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 5.5가 제공된다.
Figure pct00025
5.5
상기 식에서, 각각의 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 5.5는 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 5.5는 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 7.3이 제공된다.
Figure pct00026
7.3
상기 식에서, 각각의 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 7.3은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 7.3은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 8.1이 제공된다.
Figure pct00027
8.1
상기 식에서, R2, R4, R5, R6, R7 및 각각의 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 8.1은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 8.1은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 9.4가 제공된다.
Figure pct00028
9.4
상기 식에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.1이 제공된다.
Figure pct00029
10.1
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.2가 제공된다.
Figure pct00030
10.2
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.3이 제공된다.
Figure pct00031
10.3
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.3은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.3은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.4가 제공된다.
Figure pct00032
10.4
상기 식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.5가 제공된다.
Figure pct00033
10.5
상기 식에서, R3은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.6이 제공된다.
Figure pct00034
10.6
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.7이 제공된다.
Figure pct00035
10.7
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 및 각각의 Rj는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.7은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.7은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 중간체 10.8이 제공된다.
Figure pct00036
10.8
상기 식에서, X1, X2, Y1, Y2, R1 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서,
(a) 하기 구조식을 갖는 화합물을
Figure pct00037
하기 구조식을 갖는 화합물과 커플링시켜
Figure pct00038
하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것; 및
Figure pct00039
(b) 하기 구조식을 갖는 화합물을 가수분해하여
Figure pct00040
하기 화학식 10.1의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.1>
Figure pct00041
을 포함하는, 화학식 10.1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R4 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 스즈키 반응에 의해 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해는 산성 조건 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해는 수성 HCl의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서,
(a) 하기 화학식 1.1의 화합물을
<화학식 1.1>
Figure pct00042
하기 화학식 1.2의 화합물과 커플링시켜
<화학식 1.2>
Figure pct00043
하기 화학식 1.3의 화합물을 제조하는 것; 및
<화학식 1.3>
Figure pct00044
(b) 화학식 1.3의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1.4의 화합물을 제조하는 것
<화학식 1.4>
Figure pct00045
을 포함하는, 1.4의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, R4, R5, R6, R7 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 스즈키 반응에 의해 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해는 산성 조건 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해는 수성 HCl의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.1의 화합물을
<화학식 10.1>
Figure pct00046
하기 구조식을 갖는 화합물과 반응시켜
Figure pct00047
하기 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 것:
<화학식 10.2>
Figure pct00048
을 포함하는, 10.2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3, R4 및 X는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 알킬화이다. 특정 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 일어난다. 특정 실시양태에서, 염기는 KHMDS 또는 KOt-Bu이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 촉매는 테트라부틸암모늄 아이오다이드이다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.1의 화합물을
<화학식 10.1>
Figure pct00049
하기 화학식 3.1의 화합물과 반응시켜
<화학식 3.1>
Figure pct00050
하기 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.3>
Figure pct00051
을 포함하는, 10.3의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R4, Rj 및 X는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 알킬화이다. 특정 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 일어난다. 특정 실시양태에서, 염기는 KHMDS 또는 KOt-Bu이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 촉매는 테트라부틸암모늄 아이오다이드이다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.1 및 10.3은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.1 및 10.3은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 1.4의 화합물을
<화학식 1.4>
Figure pct00052
하기 화학식 3.1의 화합물과 반응시켜
<화학식 3.1>
Figure pct00053
하기 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것:
<화학식 3.2>
Figure pct00054
을 포함하는, 3.2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, R2, R4, R5, R6, R7, Rj 및 X는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 알킬화이다. 특정 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 일어난다. 특정 실시양태에서, 염기는 KHMDS 또는 KOt-Bu이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 촉매는 테트라부틸암모늄 아이오다이드이다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.1 및 10.3은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.1 및 10.3은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.1의 화합물을
<화학식 10.1>
Figure pct00055
하기 구조식을 갖는 화합물과 반응시켜
Figure pct00056
하기 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.2>
Figure pct00057
을 포함하는, 10.2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 미츠노부 반응이다. 특정 실시양태에서, 반응은 DIAD 및 PPh3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF이다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.1의 화합물을
<화학식 10.1>
Figure pct00058
하기 화학식 4.1의 화합물과 반응시켜
<화학식 4.1>
Figure pct00059
하기 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.3>
Figure pct00060
을 포함하는, 10.3의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 미츠노부 반응이다. 특정 실시양태에서, 반응은 DIAD 및 PPh3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF이다. 특정 실시양태에서, 중간체 4.1 및 10.3은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 4.1 및 10.3은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 1.4의 화합물을
<화학식 1.4>
Figure pct00061
하기 화학식 4.1의 화합물과 반응시켜
<화학식 4.1>
Figure pct00062
하기 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것
<화학식 3.2>
Figure pct00063
을 포함하는, 3.2의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 미츠노부 반응이다. 특정 실시양태에서, 반응은 DIAD 및 PPh3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF이다. 특정 실시양태에서, 중간체 4.1 및 3.2는 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 4.1 및 3.2는 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.2의 화합물을 산화시켜
<화학식 10.2>
Figure pct00064
하기 화학식 10.6의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.6>
Figure pct00065
을 포함하는, 화학식 10.6의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 산화는 mCPBA를 사용한다. 특정 실시양태에서, 산화는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.3의 화합물을 산화시켜
<화학식 10.3>
Figure pct00066
하기 화학식 10.7의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.7>
Figure pct00067
을 포함하는, 화학식 10.7의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 산화는 mCPBA를 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.3 및 10.7은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 10.3 및 10.7은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 3.2의 화합물을 산화시켜
<화학식 3.2>
Figure pct00068
하기 화학식 8.1의 화합물을 제조하는 것
<화학식 8.1>
Figure pct00069
을 포함하는, 화학식 8.1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (여기서, R2, R4, R5, R6, R7 및 Rj는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 산화는 mCPBA를 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 산화는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM이다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.2 및 8.1은 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 중간체 3.2 및 8.1은 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된다.
특정 실시양태에서,
(a) 하기 구조식을 갖는 화합물을
Figure pct00070
하기 구조식을 갖는 화합물과 커플링시켜
Figure pct00071
하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것;
Figure pct00072
(b) 하기 구조식을 갖는 화합물을
Figure pct00073
NH2R1과 반응시켜 하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것; 및
Figure pct00074
(c) 하기 구조식을 갖는 화합물을 가수분해하여
Figure pct00075
하기 화학식 10.8의 화합물을 제조하는 것
<화학식 10.8>
Figure pct00076
을 포함하는, 화학식 10.8의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R1 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 스즈키 커플링이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 Pd 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 Pd 촉매는 PdCl2(dppf)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 염기는 Na2CO3이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 염기는 휘니그 염기이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 2-부탄올이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 열을 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 가수분해는 수성 산을 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 산은 HCl이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 가수분해는 염기를 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 염기는 NaOH이다.
특정 실시양태에서,
(a) 하기 화학식 9.1의 화합물을
<화학식 9.1>
Figure pct00077
하기 화학식 1.2의 화합물과 커플링시켜
<화학식 1.2>
Figure pct00078
하기 화학식 9.2의 화합물을 제조하는 것;
<화학식 9.2>
Figure pct00079
(b) 화학식 9.2의 화합물을 NH2R1과 반응시켜 하기 화학식 9.3의 화합물을 제조하는 것; 및
<화학식 9.3>
Figure pct00080
(c) 화학식 9.3의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 9.4의 화합물을 제조하는 것
<화학식 9.4>
Figure pct00081
을 포함하는, 화학식 9.4의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, R1, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 스즈키 커플링이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 Pd 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 Pd 촉매는 PdCl2(dppf)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 커플링은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 염기는 Na2CO3이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 염기는 휘니그 염기이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 2-부탄올이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 반응은 열을 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 가수분해는 수성 산을 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 산은 HCl이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 가수분해는 염기를 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)의 염기는 NaOH이다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.6의 화합물을
<화학식 10.6>
Figure pct00082
NH2R1과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
<화학식 I>
Figure pct00083
을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 sec-BuOH이다.
특정 실시양태에서,
하기 화학식 10.8의 화합물을
<화학식 10.8>
Figure pct00084
하기 구조식을 갖는 화합물과
Figure pct00085
반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
<화학식 I>
Figure pct00086
을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다 (식 중, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 및 X는 본원에 정의된 바와 같음). 특정 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 KHMDS 또는 KOt-Bu이다. 특정 실시양태에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산이다. 특정 실시양태에서, 반응은 촉매를 사용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 테트라부틸암모늄 아이오다이드이다.
분리 방법
반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 당업계 통상의 기술에 의해 목적한 정도의 균질성을 갖도록 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모사 이동층 ("SMB") 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 포함하는 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다. 당업자는 목적한 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 이용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득할 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302]). 본원에 기재된 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 다음을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법에 의해 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체를 키랄 조건 하에 직접 분리하는 방법. 문헌 [Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993]을 참조한다.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분할될 기질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재 하에 라세미 혼합물의 키랄성 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하는 것 (문헌 [Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167]), 2가지 회전장애이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 따라 정상상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111).
방법 (3)에 의해, 2가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 [Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378]). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별할 수 있다.
생물학적 평가
화학식 I의 화합물의 ERK 활성의 활성 결정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 예시적인 특정 화합물을 그의 ERK 억제 검정에 대해 검정하였다 (생물학적 실시예 1). ERK 결합 활성의 범위는 1 nM (나노몰) 미만 내지 약 10 μM (마이크로몰)이었다. 세포-기반 기능 검정 (생물학적 실시예 2)는 P90RSK의 인산화를 검정함으로써 하류 신호전달에 대한 ERK 억제제의 효과를 결정하기 위해 사용되었다.
투여 및 제약 제제
본원에 기재된 화합물은 치료할 상태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다.
화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 원하는 경우에, 조성물은 멸균되고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 것이다.
전형적인 제제는 본원에 기재된 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 희석제, 및 약물 (즉, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 멋진 외양을 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
한 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법
본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하여 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법이 또한 제공된다. 한 실시양태, 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 통증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 염증성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 세포를 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로 처리하는 것을 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 세포를 ERK 키나제 활성을 감쇠시키거나 제거하는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로 처리하는 것을 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 ERK 단백질 키나제 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 과다증식성 장애의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과다증식성 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 과다증식성 장애의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 과다증식성 장애를 치료하거나 또는 개선하는데 사용되는 하나 이상의 다른 화학요법제와 함께 공투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과다증식성 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 통증의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 염증성 장애의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, ERK에 의해 조정되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 이러한 질환 및 장애의 예는 과다증식성 질환, 예컨대 암, 및 통증 또는 염증성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태는 과다증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 과다증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 과다증식성 질환은 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방, 난소, 자궁경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 교모세포종, 신경모세포종, 위, 피부, 각화극세포종, 폐, 표피양 암종, 대세포 암종, NSCLC, 소세포 암종, 폐 선암종, 골, 결장, 선종, 췌장, 선암종, 갑상선, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종과 담로, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 모발상 세포, 협강 및 인두 (경구), 구순, 설, 구강, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계, 호지킨 및 백혈병으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 장애는 흑색종이다. 특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 골수 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 암은 만성 골수단핵구성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 암은 만성 골수 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수성 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 염증성 장애는 관절염, 요통, 염증성 장 질환 및 류마티즘으로부터 선택될 수 있다.
조합 요법
본원에 기재된 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 다른 치료용 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 상이한 표적 단백질 상에서의 작용을 통해 작용하는 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들어 항과다증식성 (또는 항암) 작용제와 함께 사용될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투여 요법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로에게 불리한 영향을 미치지 않도록 본원에 기재된 화합물에 대한 상보적 활성을 갖는다. 이러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합물 내에 적합하게 존재한다. 상기 화합물은 단일 제약 조성물에 함께 또는 개별 투여될 수 있고, 개별 투여되는 경우 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다.
실시예
예시적 목적을 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 수많은 다른 본원에 기재된 화합물의 제조를 위해 용이하게 채택될 수 있고, 화합물을 제조하는 대안적 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 비-예시적인 화합물의 합성은 예를 들어, 적절하게 보호하는 간섭 기에 의해, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하여, 및/또는 반응 조건에 일상적인 변형을 가함으로써, 당업자에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본원에 기재된 다른 화합물을 제조하기 위한 응용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 기재된 실시예에서 모든 온도는 섭씨로 기재하였다. 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치, 알파 에이서 또는 TCI로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기 열거된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오타지(Biotage) 시스템 (제조업체: 디악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 SepPak 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 (달리 언급되지 않는 한) 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언 기기에서 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 참조 표준물로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; (CD3)2SO: 2.50 ppm; (CD3)2CO: 2.05 ppm; C6D6: 7.16 ppm; CD3CN: 1.94 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2CO, C6D6, CD3CN 용액 (ppm로 보고됨)으로서 수득하였다. 피크 다중도가 보고되는 경우에, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (광범위), dd (이중선의 이중선), dt (이중선의 삼중선). 커플링 상수는 주어지는 경우에 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
생물학적 실시예 1
ERK-2 효소적 검정
화합물을 이. 콜라이(E. coli)에서 n-말단 6-His 융합 단백질로서 재조합적으로 발현되고 aa 8-360에 해당하는 인간 ERK-2 (미토겐 활성화 키나제 1)를 사용하는 효소적 검정에서 시험하였다. 사용된 기질은 형광 옴니아(Omnia) 펩티드 S/T17 (캘리포니아주 칼스배드의 인비트로젠(Invitrogen); 카탈로그 KNZ1171C)이었다. 시험 화합물을 100x 최종 농도로 디메틸술폭시드 ("DMSO") 중에 3배 연속 희석물로 희석하였다. 화합물 뿐만 아니라, 검정은 25 μL의 전체 반응 부피에 대해 50 mM HEPES [pH 7.3], 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.005% 트리톤-X100, 5 nM ERK-2 효소, 6.25 μM S/T17 펩티드 기질 및 25 μM ATP (관찰된 Km에 상응함)를 함유하였다. 검정은 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬의 퍼킨엘머, 인크.(PerkinElmer, Inc.)); 자극 340 nm/방사 495 nm 상에서 대략 30분 동안 50초마다 데이터를 수집하는 백색 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 (일리노이주 네이퍼빌의 눈크, 인크(Nunc, Inc); 카탈로그 267462)에서 주위 온도로 실행하였다. 각 웰로부터 수집된 데이터를 직선에 핏팅하고, 생성된 비를 이용하여 대조군의 퍼센트를 계산하였다. 대조군의 퍼센트를 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, IC50 값을 4-파라미터 핏을 이용하여 결정하였다. 표 1은 본원에 개시된 실시예에 대한 대표적 데이터를 함유한다. 표 1에 보고된 IC50은 단일 검정 또는 다중 검정의 평균으로부터의 값일 수 있다. 실시예 1-310을 상기 검정에서 시험하였으며, 1 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
생물학적 실시예 2
세포 P90RSK(Ser380) 인산화 검정
PMA-자극된 P90RSK(Ser380) 인산화의 억제는 세포를 화합물과 1.5시간 동안 인큐베이션하고, 고정된 세포 상의 형광 pP90RSK(Ser380) 신호를 정량화하고, GAPDH 신호로 정규화시키는 것을 포함하는 시험관내 세포 기계적 검정에 따라 결정하였다.
HepG2 세포를 ATCC로부터 입수하여, 10% 태아 소 혈청을 보충한 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 35,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃/5% CO2에서 밤새 부착시켰다. 이어서, 희석된 화합물을 0.5% DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. 1.5시간 화합물 인큐베이션 후에, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 ("PMA")를 100ng/mL의 최종 농도로 첨가하여 세포를 자극하였고; PMA 자극은 37℃/5% CO2에서 30분 인큐베이션으로 수행하였다. 30분 PMA 자극 후, 세포를 포스페이트 완충 염수 ("PBS")로 세척하고, PBS 중 3.7% 포름알데히드 중에서 실온에서 15-20분 동안 고정시켰다. 이어서, 이를 PBS에서 다시 세척한 후에, 100% MeOH에 실온에서 10-15분 동안 투과시켰다. 투과 인큐베이션 후, 세포를 PBS/0.05% 트윈-20 중에서 세척한 다음, 오디세이(Odyssey) 차단 완충제 (LI-COR 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences)) 중에서 적어도 1시간 동안 차단시켰다. 인산화된 P90RSK(Ser380) (셀 시그널링(Cell Signaling) #9335, 토끼 모노클로날) 및 GAPDH (피츠제럴드(Fitzgerald) 10R-G109a, 마우스 모노클로날)에 대한 항체를 세포에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. pP90RSK(Ser380) 항체는 1:250 희석물로 사용하였고; GAPDH는 1:10,000 희석물로 사용하였다. PBS/0.05% 트윈-20으로 세척한 후에, 세포를 형광-표지된 2차 항체 (항-토끼-알렉사 플루오르680(Alexa Flour680), 인비트로젠 카탈로그#A21109; 항-마우스-IRDye800CW, 록랜드 인크.(Rockland Inc.) 카탈로그#610-131-121)와 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체는 둘 다 1:1000 희석물로 사용하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 오디세이 적외선 영상화 시스템 (LI-COR 바이오사이언시스)을 이용하여 양쪽 파장에서 형광에 대해 분석하였다. 인산화된 P90RSK(Ser380) 신호를 GAPDH 신호에 대해 정규화시켰다. 표 1은 본원에 기재된 실시예에 대한 대표적 데이터를 함유한다. 표 1에 보고된 IC50은 단일 검정 또는 다중 검정의 평균으로부터의 값일 수 있다.
표 1은 상기 검정에서 시험된 실시예를 함유한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
중간체 실시예 A
Figure pct00089
4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 디옥산/H2O (100 mL; 1:1) 중 4-브로모-2-(메틸티오)피리미딘 (7.00 g, 34.1 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (5.05 g, 35.8 mmol), Na2CO3 (10.9 g, 102 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (1.40 g, 1.71 mmol)의 현탁액을 Ar 풍선 하에 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1X)로 추출하였다. 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (6.83 g, 90%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 B: 2N HCl (100 mL) 중 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (6.83 g, 30.9 mmol)의 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙조에 넣었다. pH을 2N NaOH (약 100 mL)를 사용하여 약 7로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (5.07 g)을 고체로서 수득하였다. 이 물질을 속슬렛(Soxhlet) 장치의 팀블에 넣고, 에틸 아세테이트 (500 mL)를 채운 1L 플라스크에 부착시켰다. 물질을 연속적으로 3일 동안 추출하였다. 에틸 아세테이트 층으로부터 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다 (3.3 g, 49% 수율).
Figure pct00091
중간체 실시예 B
Figure pct00092
(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
단계 A: 수소화나트륨 (8.549 g, 213.7 mmol, 광유 중 60% 현탁액)을 THF (400 mL) 중 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (26.07 g, 164.4 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (70.48 g, 197.3 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에테르로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 (수조 약 20℃), 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체 (대부분 PPh3O)를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (25:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-2-플루오로-4-비닐벤젠 (12.1 g, 47%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
단계 B: 1-클로로-2-플루오로-4-비닐벤젠 (12.1 g, 77.3 mmol)을 t-BuOH/H2O (600 mL; 1:1) 중 AD-믹스-β (108 g, 139 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 다음 날, 반응물을 빙조에 넣고, 고체 Na2SO3 (114 g)으로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (3 X 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 단계 C에 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 이미다졸 (13.1 g, 193 mmol)을 DCM (100 mL) 중 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (14.7 g, 77.1 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하고, 이어서 TBSCl (12.8 g, 84.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (100:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (2개의 단계에 걸쳐 11.0 g, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00094
단계 D: 트리에틸아민 (2.09 mL, 15.0 mmol)을 DCM (100 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (3.05 g, 10.0 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.929 mL, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (25:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (3.80 g, 99%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 실시예 C
Figure pct00096
(S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 용액으로서의 1.0M KHMDS (5.09 mL, 5.09 mmol)를 THF (20 mL) 중 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.93 g, 4.24 mmol)의 차가운 (0℃) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (2.44 g, 6.36 mmol)를 THF (5 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 30시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (1.35 g, 63%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
단계 B: mCPBA (7.1 g, 29 mmol)를 DCM (100 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오) 피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (5.8 g, 11 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 (1X), NaHCO3 (1X)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (5.5 g, 89%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 실시예 D
Figure pct00099
(3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민
단계 A: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-테트라플루오로보레이트 (147 g, 414 mmol; 셀렉트플루오르(Selectfluor)®)을 3L 둥근 바닥 플라스크 중 아세토니트릴/물 (800 mL; 1:1)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-메톡시-3,6-디히드로-2H-피란 (45.0 g, 394 mmol)의 잘 교반된 아세토니트릴 ("ACN") (120 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 빙조 하에 30분 동안 교반한 다음, 조를 제거하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NaCl (200 g)을 DCM (300 mL)과 함께 반응에 첨가하였다. 이어서, 포화 Na2CO3 용액을 pH가 10일 때까지 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 4L 분리 깔때기에 붓고, DCM (3X)으로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 DCM을 사용하는 연속식 액체-액체 추출기에 넣고, 58℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 20℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (500:3-500:5 DCM:MeOH)에 의해 정제하여 생성물 3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (30 g, 64.4% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (30 g, 254 mmol)을 1,2-디클로로에탄 ("DCE") (800 mL)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 페닐메탄아민 (29.8 mL, 267 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (75.4 g, 356 mmol)을 첨가한 후에, 이어서 아세트산 (14.5 mL, 254 mmol; d 1.049)의 적가를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 1M NaOH에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (물 중 0-40% ACN)에 의해 정제하여 라세미 시스 생성물 (3S,4S)- 및 (3R,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (39 g, 73.4% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 거울상이성질체를 300 mL/분의 유량 및 40℃의 온도에서 10% IPA (0.1% NH4OH)/90% CO2로 용리하는 키랄팩(Chiralpak) IC, 5x25cm 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 배압은 100 Bar였다.
단계 D: (3S,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (3.7 g, 18 mmol)을 MeOH (40 mL)에 실온에서 넣었다. Pd/C (3.8 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 H2 하에 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켜 생성물 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (2.1 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 실시예 E
Figure pct00101
(3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민
단계 A: 3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (34.58 g, 292.8 mmol)을 THF (350 mL)에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, L-셀렉트리드(Selectride)® (307.4 mL, 307.4 mmol)를 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (35.58 mL, 878.4 mmol) 및 1N NaOH (878.4 mL, 878.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 가온시켰다. 이어서, H2O2 (99.59 mL, 1464 mmol)을 조심스럽게 적가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염수 (50 mL) 용액을 첨가하고, 반응물을 농축시켜 THF을 제거한 다음, DCM (500 mL)으로 희석하였다. 이어서, 반응물을 액체-액체 연속식 추출기로 옮기고, 이를 58℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 유기 분획을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (5:1-3:1 DCM/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 시스 생성물 (3R,4S)- 및 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (21 g, 60.2% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 라세미 (3R,4S)- 및 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (15.0 g, 125 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (20.2 g, 137 mmol) 및 2-(디페닐포스피노)피리딘 (42.7 g, 162 mmol)을 THF (550 mL)에 0℃에서 넣었다. (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (37.4 g, 162 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온으로 24시간 동안 가온시켰다. HCl (156 mL, 624 mmol; 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 4M HCl (6X)로 세척하였다. 에테르에 용해되지 않은 고체를 이후의 정제를 위해 모아두었다 (배치 1). 이어서, 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 THF 중에 현탁시키고, 여과하여 고체 생성물을 수득하였다 (배치 2). 다음에 여과물을 농축시킨 다음, DCM 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 버렸다. 여과물을 고체의 처음 2개의 배치 (배치 1 및 2)와 합하고, 농축시키고, 크로마토그래피 500:2-500:5 DCM/MeOH에 의해 정제하여 라세미 생성물 2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (14 g, 45.0% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 거울상이성질체를 300 mL/분의 유량 및 40℃의 온도에서 10% MeOH/DCM(1:1)/90% CO2로 용리하는 키랄팩 IA, 5x25cm 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 배압은 100 Bar였다.
단계 D: 2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (8.4 g, 34 mmol)을 THF/MeOH (160 mL; 1:1)에 넣었다. 이어서, 히드라진 1수화물 (17 g, 337 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 24 시간 동안 실온으로 냉각시키고, 여과하고, THF로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (500:20-500:25 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (4.0 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00102
중간체 실시예 F
Figure pct00103
4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 탄산나트륨 (4.91 g, 46.3 mmol)을 디옥산/물 (77 mL, 4:1) 중 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.61 g, 18.5 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (77.2 mL, 15.4 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.630 g, 0.772 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 소량의 불순물을 포함하는 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (3.12 g, 14.9 mmol, 96.4% 수율)을 수득하였다.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.496 mL, 2.86 mmol)을 밀봉된 튜브 (마이크로웨이브 바이알) 내의 2-부탄올 (2 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.265 g, 2.62 mmol) 및 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (0.50 g, 2.39 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 오일조에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 어두운색 잔류물을 에틸 아세테이트 ("EtOAc") 및 물로 처리하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 유리 (0.56 g)를 수득하였다. 이를 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 28-82는 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.32 g, 1.17 mmol, 48.9% 수율)을 함유하였다.
단계 C: 1M HCl (35 mL)을 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.32 g, 1.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 고체 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 플라스크에서 EtOAc/MeOH로 세척하고, 증발시키고, 건조시켜 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.30 g, 1.1 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00104
중간체 실시예 G
Figure pct00105
4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 디옥산/물 (17 mL, 4:1) 중 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.71 g, 5.0 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (0.70 g, 4.2 mmol)에 탄산나트륨 (1.3 g, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.17 g, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 밀봉된 바이알을 80℃에서 가열하였다. 1.5시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (1.7 g)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 2:1 헥산/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 14-17은 2-클로로-5-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (0.82 g, 3.6 mmol, 86% 수율)을 함유하였다.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.459 mL, 2.64 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.196 g, 1.93 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내의 디메틸아세트아미드 ("DMA") (2 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (0.40 g, 1.76 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.52 g)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 14-26은 5-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.26 g, 0.890 mmol, 50.6% 수율)을 함유하였다.
단계 C: 1M HCl (15 mL)을 5-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.26 g, 0.89 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에 가열하였다. 2.5시간 후, 현탁액을 NaHCO3으로 중화시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 이를 MeOH 중에 현탁시키고, 증발시켜 4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.86 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00106
중간체 실시예 H
Figure pct00107
(R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
단계 A: THF 중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (91.6 mL, 183 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 THF (500 mL) 중 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (10.0 g, 45.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (9.38 g, 96.2 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온시키면서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 1/3 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (8.51 g, 36.5 mmol, 79.6% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 B: THF 중 0.5M (3-클로로-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (27.4 mL, 13.7 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 THF (20 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.00 g, 8.57 mmol)에 적가하였다. 혼합물은 그리냐르 시약을 첨가하고 약 30분 후에 혼탁해졌다. 이를 빙조에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켜 THF을 제거하였다. 수성 잔류물을 2 부분 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (3.62 g)을 오일로서 수득하였다. 이를 헥산에 녹이고, 생성물이 용리되기 시작할 때까지 헥산을 사용한 후에 15:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플러그 상에서 정제하였다. 생성물-함유 분획은 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에타논 (2.28 g, 7.53 mmol, 87.9% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 C: 디에틸아닐린-보란 착체 (1.34 mL, 7.53 mmol)를 MTBE (45 mL) 중 톨루엔 중 1.0M (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3,2] 옥사자보롤 (0.753 mL, 0.753 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 15분 동안 가열한 다음 (용액은 탁해짐), MTBE (25 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에타논 (2.28 g, 7.53 mmol)의 용액을 혼합물에 40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 적가되는 MeOH (3 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 1M HCl (10 mL)로 처리하고, 물로 희석하고, 2 부분 DCM으로 추출하였다. DCM을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 48개의 분획에 대해 50:1 헥산/EtOAc에 이어 36개의 분획에 대해 15:1 헥산/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 40-68은 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에탄올 (2.60 g, 8.53 mmol, 113% 수율)을 소량의 불순물을 갖는 오일로서 함유하였다.
단계 D: 트리에틸아민 (0.480 mL, 3.44 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에탄올 (0.70 g, 2.30 mmol)에 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.213 mL, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.87 g, 2.27 mmol, 98.9% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00108
중간체 실시예 I
Figure pct00109
2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
단계 A: 건조 THF (40 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (2.00 g, 10.3 mmol)의 용액을 빙조에 넣고, (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (24.8 mL, 12.4 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc (20:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (2.92 g, 9.58 mmol, 92.8% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 B: 트리에틸아민 ("TEA") (0.741 mL, 5.31 mmol; d. 0.726)을 DCM (10 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (1.08 g, 3.54 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.329 mL, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (1.30 g, 3.39 mmol, 95.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00110
중간체 실시예 J
Figure pct00111
(S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필 메탄술포네이트
단계 A: 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (15.0 g, 94.6 mmol)를 말론산 (10.8 g, 104 mmol) 및 피리딘 (11.5 mL, 142 mmol)과 합하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 얼음 (100 g) 및 6M HCl (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴산 (17.6 g, 87.7 mmol, 92.7% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: (E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴산 (17.3 g, 86.24 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란 (24.00 mL, 189.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 증발시켜 (E)-에틸 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (19.65 g, 85.94 mmol, 99.65% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 이후에 응고시켰다.
단계 C: (E)-에틸 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (18.3 g, 80.0 mmol)를 톨루엔 (200 mL)과 합하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 ("DIBAL-H") (100 g, 176 mmol) (톨루엔 중 25%)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 2시간에 걸쳐 교반하여 주위 온도로 가온시켰다. 추가 시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음 (200 g)으로 켄칭하고, 6M HCl (100 mL)을 천천히 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 왁스상 고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로 연화처리하여 (E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올 (14.0 g, 75.0 mmol, 93.7% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 디이소프로필 D-타르트레이트 (1.690 mL, 8.038 mmol)를 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 활성화된 분말 4Å 분자체 (3 g), 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.570 mL, 5.359 mmol) 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (19.49 mL, 107.2 mmol; 데칸 중)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. (E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올 (10.0 g, 53.59 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 4Å 분자체 (1.0 g)로 1시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 초기 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하고, 교반을 -20℃에서 추가로 3시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaCl 용액 (3 mL) 및 50% w/v NaOH (3 mL)의 혼합물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 에테르를 첨가 (100 mL)하고, 혼합물을 10℃로 가온시켰다. 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, MsSO4 (5 g) 및 셀라이트® (2 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 침강시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 헥산으로 연화처리하여 ((2R,3R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥시란-2-일)메탄올 (10.55 g, 52.07 mmol, 97.17% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 E: ((2R,3R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥시란-2-일)메탄올 (10.55 g, 52.07 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드 ("Red-Al") (17.46 mL, 57.28 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에테르 (250 mL)로 희석하고, HCl 용액 (20 mL, 6M HCl + 60 mL 물)로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 (S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (10.5 g, 51.31 mmol, 98.55% 수율)을 농후한 오일로서 수득하였다.
단계 F: (S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (10.5 g, 51.3 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 이미다졸 (8.73 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (9.67 g, 64.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 250 mL로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 5-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1-올 (8.40 g, 26.3 mmol, 51.3% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 G: (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1-올 (0.600 g, 1.88 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (0.393 mL, 2.82 mmol; d. 0.726)를 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 클로로언히드라이드 (0.175 mL, 2.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 100 mL로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필 메탄술포네이트 (0.74 g, 1.86 mmol, 99.1% 수율)를 오일로서 수득하였다.
중간체 실시예 K
Figure pct00112
4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 4,6-디클로로피리미딘 (3.06 g, 20.5 mmol)을 디메틸포름아미드 ("DMF") (20 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (10.0 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. DMF (5 mL)와 합한 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1.87 g, 18.5 mmol)을 적가하였다. 약간의 발열이 관찰되었다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물 피크가 LC/MS에서 나타났다. 교반을 밤새 계속하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물, 염수로 4회 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (2.86 g, 13.4 mmol, 65.2% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 탄산나트륨 (4.24 g, 40.0 mmol)을 4:1 디옥산/물 (100 mL) 중 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (2.26 g, 16.0 mmol) 및 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (2.85 g, 13.3 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.545 g, 0.667 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 가열하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 50-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (2.50 g, 9.11 mmol, 68.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 6-(2-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (2.50 g, 9.11 mmol)을 1M HCl (50 mL) 중에 용해시키고, 90℃로 가열하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 냉각시키고, 1M NaOH (50 mL)로 중화시켰다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (2.46 g, 9.03 mmol, 99.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 L
Figure pct00113
4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 4-브로모-2-플루오로피리딘 (1.38 g, 7.84 mmol)을 DMSO (20 mL) 중에 용해시키고, (테트라히드로-피란-4-일)아민 (0.912 g, 9.02 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (5.11 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (5 X), 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 4-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (1.12 g, 4.36 mmol, 55.5% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 B: 탄산나트륨 (0.989 g, 9.33 mmol)을 4:1 디옥산/물 (25 mL) 중 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.570 g, 4.04 mmol) 및 4-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (0.80 g, 3.11 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.127 g, 0.156 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 가열하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 50-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,4'-비피리딘-2-아민 (0.64 g, 2.34 mmol, 75.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 2'-플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,4'-비피리딘-2-아민 (0.64 g, 2.3 mmol)을 1M HCl (25 mL, 25 mmol)과 합하고, 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각시에, 혼합물을 1M NaOH (25 mL)로 중화시켰다 (pH 7-8). 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.62 g, 2.3 mmol, 98% 수율)을 고체로서 수득하였다.
중간체 실시예 M
Figure pct00114
시스-(4-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올
단계 A: 무수 THF (15 mL) 중 ZnCl (0.63 g, 4.6 mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔 (30 mL) 중 1-메톡시-3-(트리메틸실릴옥시)-1,3-부티다엔 (7.94 g, 46.0 mmol) 및 에틸 글리옥살레이트 (7.05 g, 69.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 격렬히 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-옥소-3,4-디히드로-2H-피란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (8.0 g, 100% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00115
단계 B: 에틸 아세테이트 (70 mL) 중 4-옥소-3,4-디히드로-2H-피란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (8.0 g, 46 mmol) 및 Pd/C (10%, 0.20 g)의 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-옥소-테트라히드로-피란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.62 g, 33% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00116
단계 C: Ti(Oi-Pr)4 (4.26 g, 15.0 mol)를 THF 및 CH3OH (v/v = 3:1, 100 mL) 중 에틸 4-옥소-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (1.8 g, 10 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(CH3COO)3 (4.22 g, 20.0 mol)을 -20℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃에 밤새 냉장고에 넣어두었다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 염수 (2 mL)를 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 시스-에틸 4-(벤질아미노)-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (1.4 g, 51% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
단계 D: LiAlH4 (1.0 g, 26 mol)를 무수 THF (50 mL) 중 시스-에틸 4-(벤질아미노)-테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (1.3 g, 5.0 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (1 mL), 15% NaOH (1 mL) 및 물 (3 mL)의 느린 순차적 첨가에 의해 켄칭하였다. 무기 염을 여과하고, 여과부를 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 건조시키고, 농축시켜 시스-4-(벤질아미노)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (1.1 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00118
단계 E: 메탄올 (20 mL) 중 시스-4-(벤질아미노)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (1.1 g, 5.0 mol) 및 Pd/C (10%, 0.10 g)의 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 시스-(4-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (500 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 1
Figure pct00120
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: sec-BuOH (30 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (5.77 g, 10.7 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (2.17 g, 21.4 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 단계 B에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00121
단계 B: THF (20 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (6.00 g, 10.7 mmol)의 용액을 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (12.9 mL, 12.9 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 녹였다. 유기 층을 물 (1X)로 세척하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노))피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 고체 (4.14 g, 87%; 96% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크(Chiral Tech), 칼럼 OJ-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 30% 에탄올/70% 헥산, 1 mL/분))로서 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 2
Figure pct00123
1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: sec-BuOH (25 mL) 중 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (2.8 g, 24 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.9 g, 22 mmol) 및 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (8.0 g, 15 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 120℃로 68시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 단계 B에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00124
단계 B: 디옥산 중 염화수소 (18.6 mL, 74.5 mmol)의 4.0M 용액을 MeOH (40 mL) 중 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (8.6 g, 14.9 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3에 녹이고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 고체 (4.58 g, 66%; 97% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 30% 에탄올/70% 헥산, 1 mL/분))로서 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 3
Figure pct00126
1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00127
단계 B: 1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (56%, 2 단계; 96% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OJ-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 20% 에탄올/80% 헥산, 1 mL/분))은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 4
Figure pct00129
1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
단계 B: 1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (74%, 2 단계; 98% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 30% 에탄올/70% 헥산, 1 mL/분))은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 5
Figure pct00132
1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하고, (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
단계 B: 1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (54%, 2 단계; 98% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 30% 에탄올/70% 헥산, 1 mL/분))은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 6
Figure pct00135
1-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00136
단계 B: 1-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (66%, 2 단계; 99% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 20% 에탄올/80% 헥산, 1 mL/분))은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 7
Figure pct00138
1-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하고 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00139
단계 B: 1-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (59%, 2 단계; 99% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OJ-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 20% 에탄올/80% 헥산, 1 mL/분))은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 8
Figure pct00141
1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (1S,3S)-3-아미노시클로펜탄올로 대체하고, (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00142
단계 B: 1-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (78%, 2 단계; 97% e.e. (키랄 HPLC에 의함) (키랄 테크, 칼럼 OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5u, 30% 에탄올/70% 헥산, 1 mL/분))은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 9
Figure pct00144
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
sec-BuOH (1 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.054 g, 0.56 mmol) 및 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.060 g, 0.11 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O (2X)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH (25:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.013 g, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 10
Figure pct00146
1-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((R)-피롤리딘-2-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: DCM (50 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (5.00 g, 23.2 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.49 g, 25.6 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (8.09 mL, 46.5 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 ("HATU") (9.72 g, 25.6 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1X)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.5 g, 92%)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00147
단계 B: THF 중 용액으로서의 0.5M (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (22.5 mL, 11.2 mmol)를 N2 하에 THF (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.45 g, 5.61 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 적가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 다음 날 아침, 혼합물을 빙조에 넣고, 얼음으로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 30% 나트륨 칼륨의 용액으로 1시간 동안 처리한 다음 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00148
단계 C: (R)-tert-부틸 2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 3.42 mmol)를 -78℃에서 THF (50 mL)에 넣고, THF 중 용액으로서의 1.0M L-셀렉트리드® (5.13 mL, 5.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, pH을 포화 NaHCO3을 사용하여 약 7로 조정하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (12:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.67 g, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00149
단계 D: THF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.662 g, 2.01 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.658 g, 2.51 mmol)의 용액을 빙조에 넣고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.518 mL, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 10분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.22 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (많은 양의 PPh3O로 오염됨)를 수득하였다.
Figure pct00150
단계 E: (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (33%, 2 단계)는 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 중간체 실시예 C, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00151
단계 F: (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(2-옥소-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 1, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
단계 G: 1-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((R)-피롤리딘-2-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (74%, 2 단계)은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (R)-tert-부틸 2-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 11
Figure pct00154
(S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
단계 A: THF 중 1.0M KOt-Bu (2.64 mL, 2.64 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.0749 g, 0.203 mmol)를 THF (10 mL) 중 5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (0.45 g, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (1.16 g, 3.04 mmol)를 THF (10 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 90시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 (2X)로 세척하였다. 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (25:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (0.65 g, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00155
단계 B: NMP (4 mL) 중 (S)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (0.402 g, 0.790 mmol), 2-(메틸티오)-4-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (0.361 g, 0.869 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.0150 g, 0.0790 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.0555 g, 0.0790 mmol)의 용액을 Ar 하에 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기부를 염수 (3 X 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온 (0.25 g, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00156
단계 C: (S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온 (58%)은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온으로 대체하여 중간체 실시예 C, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00157
단계 D: (S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온 (78%)은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리다진-3(2H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 12
Figure pct00159
1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 탄산나트륨 (0.575 g, 5.43 mmol)을 디옥산/물 (10 mL; 4:1) 중 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.306 g, 2.17 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (0.212 mL, 1.81 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.0739 g, 0.0905 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 가열하였다. 3시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.50 g)을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 16-34는 소량의 불순물을 포함하는 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸피리미딘 (0.22 g, 0.984 mmol, 54.4% 수율)을 함유하였다.
단계 B: 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.109 g, 1.08 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.258 mL, 1.48 mmol)을 DMA (2 mL) 중 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸피리미딘 (0.22 g, 0.984 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.28 g)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 17-32는 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.158 g, 0.548 mmol, 55.7% 수율)을 고체로서 함유하였다.
단계 C: 1M HCl (10 mL)을 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.158 g, 0.548 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 고체 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-(5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.126 g, 0.440 mmol, 80.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 0.55 g PS-트리페닐포스핀 1.99 mmol/g (0.289 g, 1.10 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 DCM 중 (15 mL) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (0.268 g, 0.880 mmol)에 첨가하였다. (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.216 mL, 1.10 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키면서, DCM (5 mL) 중 4-(5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.126 g, 0.440 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 추가의 1 당량 DIAD을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.64 g)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 60-84는 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.033 g, 0.0576 mmol, 13.1% 수율)을 유리로서 함유하였다.
단계 E: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.173 mL, 0.173 mmol)을 THF (3 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.033 g, 0.0576 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.0394 g)을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 10:1 EtOAc/MeOH를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 7-12는 1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0206 g, 0.0449 mmol, 78.0% 수율)을 유리로서 함유하였다.
Figure pct00160
실시예 13
Figure pct00161
1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 트리페닐포스핀 (0.565 g, 2.15 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 DCM (20 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에탄올 (0.494 g, 1.72 mmol; 단계 A에서 (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드로 대체하여 중간체 실시예 I, 단계 A 및 B로서 제조됨)에 첨가하였다. (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.423 mL, 2.15 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 10분 후에 용액을 DCM (10 mL)으로 세척하면서 4-(5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.861 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 20-36은 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0307 g, 0.0549 mmol, 6.38% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
단계 B: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.165 mL, 0.165 mmol)를 THF (3 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0307 g, 0.0549 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 17-32는 유리 (16.2 mg)를 함유하였다. 유리를 물로 연화처리하고, 건조시켜 1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0129 g, 0.0290 mmol, 52.8% 수율)을 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 14
Figure pct00163
1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온
단계 A: 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (9.87 mL, 74.3 mmol)을 1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)에타논 (0.50 g, 2.97 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, Et2O로 처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 목적 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 (0.46 g, 2.06 mmol, 69.3% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)프로프-2-엔-1-온 (0.206 g, 0.923 mmol), 우레아 (1.11 g, 18.5 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (0.0922 g, 2.31 mmol)의 잘 교반된 고체 혼합물을 완전히 용융될 때까지 140℃로 3분 동안 예열된 모래조에서 가열한 다음 용융물로서 추가로 2분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 조 생성물 (0.082 g)을 수득하였다. 조 물질을 10:1 DCM/MeOH를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 16-48은 목적 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.04 g, 0.182 mmol, 19.7% 수율)을 고체로서 함유하였다.
단계 C: 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.026 g, 0.24 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.0067 g, 0.018 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 THF (4 mL) 중에 현탁된 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.040 g, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, THF (1 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.10 g, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 불완전한 반응으로 인해, 이 물질을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1:1 헥산/EtOAc를 사용하는 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 8-13은 목적 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.030 g, 0.059 mmol, 33% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
단계 D: 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.0306 g, 0.177 mmol)을 DCM (5 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.030 g, 0.0592 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.0349 g, 0.0647 mmol, 109% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.0327 g, 0.324 mmol)을 THF (5 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.0349 g, 0.0647 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃에서 가열한 다음, 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (30.2 mg)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 23-34는 목적 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.0048 g, 0.00857 mmol, 13.2% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
단계 F: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.026 mL, 0.026 mmol)를 THF (2 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.0048 g, 0.0086 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (2.8 mg)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 10:1 DCM/MeOH로 용리하면서 정제용 박층 크로마토그래피 ("TLC") 플레이트 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주요 밴드는 목적 1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (0.0006 g, 0.0013 mmol, 16% 수율)을 함유하였다.
Figure pct00164
실시예 15
Figure pct00165
1-벤즈히드릴-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 60% 수소화나트륨 (0.036 g, 0.89 mmol)을 DMF (3 mL) 중 (브로모메틸렌)디벤젠 (0.19 g, 0.75 mmol) 및 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.15 g, 0.68 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 묽은 수성 NaCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.28 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 13-22는 목적 1-벤즈히드릴-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.11 g, 0.29 mmol, 42% 수율)을 고체 발포체로서 함유하였다.
단계 B: 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.15 g, 0.86 mmol)을 DCM (10 mL) 중 1-벤즈히드릴-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.11 g, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 1-벤즈히드릴-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.12 g, 0.29 mmol, 101% 수율)을 필름으로서 수득하였다.
단계 C: 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.20 g, 2.0 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내의 DMA (3 mL) 중 1-벤즈히드릴-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.12 g, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 물로, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.09 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 EtOAc를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 9-20은 필름 (0.0764 g)을 함유하였다. 이를 물로 연화처리하고, 건조시킨 다음, 헥산으로 연화처리하고, 건조시켜 목적 1-벤즈히드릴-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.072 g, 0.16 mmol, 57% 수율)을 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 16
Figure pct00167
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 1.0M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.49 mL, 0.49 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.017 g, 0.045 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 THF (8 mL) 중 4-(5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.13 g, 0.45 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.31 g, 0.81 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.31 g)을 오일로서 수득하였다. 이를 4:1 DCM/EtOAc에 이어서 1:1 DCM/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 76-96은 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.08 g, 0.14 mmol, 31% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
단계 B: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.42 mL, 0.42 mmol)를 THF (10 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.08 g, 0.14 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 수성 NaCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.10 g)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 13-23은 목적 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.050 g, 0.11 mmol, 78% 수율)을 유리로서 함유하였다.
Figure pct00168
실시예 17
Figure pct00169
(S)-1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 1.0M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.02 mL, 2.02 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.0573 g, 0.155 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 THF (20 mL) 중 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.340 g, 1.55 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얼음에서 교반하고 10분 후에 THF (5 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (1.07 g, 2.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (1.14 g)을 오일로서 수득하였다. 이를 4:1 DCM/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 19-46은 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.45 g, 0.889 mmol, 57.3% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
단계 B: 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.46 g, 2.7 mmol)을 DCM (20 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.45 g, 0.89 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.48 g, 0.89 mmol, 100% 수율)을 필름으로서 수득하였다.
단계 C: 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.45 g, 4.5 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내의 DMA (4 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.48 g, 0.89 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 묽은 수성 NaCl, 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.46 g, 0.82 mmol, 92% 수율)을 필름으로서 수득하였다.
단계 D: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.5 mL, 2.5 mmol)를 THF (40 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.46 g, 0.82 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 수성 NaCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.43 g)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 10:1 EtOAc/MeOH를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 19-29는 목적 (S)-1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.56 mmol, 68% 수율)을 고체 발포체로서 함유하였다.
Figure pct00170
실시예 18
Figure pct00171
(S)-1-(1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.815 mL, 0.815 mmol; 용액) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.0251 g, 0.0679 mmol)를 밀봉된 바이알 내의 디옥산 (10 mL)에 현탁시킨 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.185 g, 0.679 mmol)에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 디옥산 (2 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.355 g, 1.02 mmol; 단계 A에서 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 3-플루오로벤즈알데히드로 대체하여 중간체 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.45 g)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 4:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 42-84는 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.14 g, 0.267 mmol, 39.3% 수율)을 유리로서 함유하였다.
단계 B: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.800 mL, 0.800 mmol)를 THF (10 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.14 g, 0.267 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 수성 NaCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.17 g)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 10:1 EtOAc/MeOH를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 7-11은 목적 (S)-1-(1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.244 mmol, 91.3% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
Figure pct00172
실시예 19
Figure pct00173
(S)-1-(1-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.815 mL, 0.815 mmol; 용액) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.0251 g, 0.0679 mmol)를 밀봉된 바이알 내의 디옥산 (10 mL)에 현탁시킨 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.185 g, 0.679 mmol)에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 디옥산 (2 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.355 g, 1.02 mmol; 단계 A에서 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 2,3-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여 중간체 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.45 g)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 4:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 42-84는 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.14 g, 0.267 mmol, 39.3% 수율)을 유리로서 함유하였다.
단계 B: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.00 mL, 1.00 mmol)를 THF (10 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.18 g, 0.33 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 수성 NaCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.15 g)을 필름으로서 수득하였다. 조 생성물을 10:1 EtOAc/MeOH를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획 7-11은 목적 (S)-1-(1-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.091 g, 0.21 mmol, 64% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
Figure pct00174
실시예 20
Figure pct00175
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 탄산나트륨 (1.6 g, 15 mmol)을 4:1 디옥산/물 (25 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산 (1.0 g, 6.0 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (0.75 g, 5.0 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.21 g, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 2-클로로-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘 (1.2 g, 5.0 mmol, 99% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.101 g, 1.00 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.188 mL, 1.08 mmol)을 바이알 내의 2-부탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 2-클로로-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘 (0.20 g, 0.835 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 어두운색 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.25 g)을 오일로서 수득하였다. 이를 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 22-48은 목적 4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.0992 g, 0.326 mmol, 39.1% 수율)을 고체로서 함유하였다.
단계 C: 아이오도트리메틸실란 (0.186 mL, 1.30 mmol)을 바이알 내의 아세토니트릴 (6 mL) 중 4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.0992 g, 0.3260 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 밀봉된 바이알을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (약 2 mL) 및 약간의 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 수성 잔류물을 황갈색 침전물이 형성될 때까지 (pH 2) 1M HCl을 적가하여 처리하였다. 이를 DCM 중 2 부분 10% 이소프로필 알콜 ("IPA")로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0293 g, 0.1009 mmol, 30.96% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.00186 g, 0.00505 mmol) 및 THF 중 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.121 mL, 0.121 mmol)를 THF (3 mL) 중 5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0293 g, 0.101 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.0541 g, 0.141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.12 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 1 g Sep-pack 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 8-16은 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0036 g, 0.00624 mmol, 6.18% 수율)을 함유하였다.
단계 E: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.019 mL, 0.019 mmol)를 THF (1 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0036 g, 0.0062 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 묽은 NaCl 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.0092 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 10:1 EtOAc/MeOH를 사용하여 1 g 실리카 Sep-pack 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 2-4는 목적 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-5-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0018 g, 0.0039 mmol, 62% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
Figure pct00176
실시예 21
Figure pct00177
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 탄산나트륨 (2.13 g, 20.1 mmol)을 4:1 디옥산/물 (50 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일보론산 (1.41 g, 8.05 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 폭기하였다. PdCl2(dppf)*DCM (0.274 g, 0.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 4.5시간 후, 보다 많은 보론산 (대략 0.2 g)을 첨가하고, 가열을 총 8.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 소량의 불순물을 포함하는 목적 2-클로로-4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (1.18 g, 4.84 mmol, 72.0% 수율)을 수득하였다.
단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.185 mL, 1.07 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.0912 g, 0.901 mmol)을 바이알 내의 2-부탄올 (7 mL) 중 2-클로로-4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘 (0.200 g, 0.819 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.25 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 EtOAc를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 8-13은 목적 4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.08 g, 0.259 mmol, 31.6% 수율)을 고체로서 함유하였다.
단계 C: 4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (0.08 g, 0.259 mmol) 및 1M HCl (3.89 mL, 3.89 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 마이크로웨이브에서 140℃에서 2시간 단절로 총 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 목적 3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0565 g, 0.195 mmol, 75.1% 수율)을 진공 여과에 의해 수집하였다.
단계 D: THF 중 1M KHMDS (0.234 mL, 0.234 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL)에 현탁시킨 3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0565 g, 0.195 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (0.112 g, 0.292 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80-90℃에서 2일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 묽은 NaCl 및 EtOAc로 처리하고, 여과하여 고체를 제거하고, 층을 분리하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.09 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 2:1 EtOAc/헥산을 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 12-16은 목적 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.02 g, 0.0347 mmol, 17.8% 수율)을 유리로서 함유하였다.
단계 E: THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.10 mL, 0.10 mmol)를 THF (5 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.02 g, 0.035 mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 묽은 NaCl 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.02 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 EtOAc를 사용하여 바이오타지 10 g SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 23-33은 목적 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.0018 g, 0.0039 mmol, 11% 수율)을 필름으로서 함유하였다.
Figure pct00178
실시예 22
Figure pct00179
1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: THF 중 1M KHMDS (5.47 mL, 5.47 mmol)를 얼음에서 냉각시킨 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 4.56 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸 메탄술포네이트 (2.33 g, 6.39 mmol; 단계 B에서 1-클로로-2-플루오로-4-비닐벤젠을 1-클로로-3-비닐벤젠으로 대체하여 중간체 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (2.22 g)을 고체로서 수득하였다. 이를 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 50 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 12-30은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.86 g, 1.76 mmol, 38.6% 수율)을 고체 발포체로서 함유하였다.
단계 B: 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.91 g, 5.3 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 DCM (20 mL) 중 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.86 g, 1.8 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 Na2S2O3의 혼합물, 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.83 g, 1.6 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.200 g, 0.385 mmol) 및 2-부탄올 (2 mL)을 바이알에 첨가하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.0999 mL, 0.577 mmol) 및 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.0596 g, 0.500 mmol)을 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.20 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 EtOAc를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 9-18은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.105 g, 0.188 mmol, 48.8% 수율)을 유리로서 함유하였다.
단계 D: 디옥산 중 4M HCl (0.939 mL, 3.76 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.105 g, 0.188 mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (0.08 g)을 필름으로서 수득하였다. 이를 10:1 EtOAc/i-PrOH를 사용하여 10 g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 9-16은 1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 고체 발포체로서 함유하였다.
Figure pct00180
실시예 23
Figure pct00181
1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 단계 C에서 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민을 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 24
Figure pct00183
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 2-메틸피리미딘-4-아민 (0.41 g, 3.7 mmol) 및 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.10 g, 0.19 mmol)을 sec-BuOH (1 mL)에 넣고, 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 110℃로 가열하고, 이어서 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (불순물을 제거하기 위한 500:5 DCM/MeOH, 이어서 생성물을 위한 500:15)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.034 g, 32% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.034 g, 0.060 mmol)은 실온에서 THF (5 mL)에 넣었다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 ("TBAF") (0.18 mL, 0.18 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5.5% MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.005 g, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 25
Figure pct00185
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 단계 A에서 2-메틸피리미딘-4-아민을 6-메틸피리미딘-4-아민으로 대체하여 실시예 24에 따라 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 26
Figure pct00187
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 단계 A에서 2-메틸피리미딘-4-아민을 6-메톡시피리미딘-4-아민으로 대체하여 실시예 24에 따라 제조하였다.
Figure pct00188
실시예 27
Figure pct00189
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 2-메틸피리딘-4-아민 (0.28 g, 2.6 mmol)을 THF (5 mL)에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. t-BuLi (1.5 mL, 2.6 mmol)를 적가하고, 용액을 0℃로 30분 동안 가온시켰다. 이어서, 이 용액을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.070 g, 0.13 mmol)의 -78℃ THF 용액 (5 mL)에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (500:10-500:20 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.028 g, 38% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.028 g, 0.049 mmol)을 THF (5 mL)에 넣었다. 이어서, TBAF (0.054 mL, 0.054 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (500:40-500:50 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.005 g, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 28
Figure pct00191
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.186 mmol) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.413 g, 3.72 mmol)을 s-BuOH (2 mL)에 넣고, 밤새 110℃로 가열하고, 이어서 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (500:10 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.070 g, 66.2% 수율)을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.070 g, 0.12 mmol)을 THF (3 mL)에 넣었다. TBAF (0.14 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (500:20-500:30 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.040 g, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 29
Figure pct00193
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 단계 A에서 2-메틸피리딘-4-아민을 2-메톡시피리딘-4-아민으로 대체하여 실시예 27에 따라 제조하였다.
Figure pct00194
실시예 30
Figure pct00195
(S)-1-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00196
단계 B: (S)-1-(1-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (43%, 2 단계)은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00197
실시예 31
Figure pct00198
(S)-1-(1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00199
단계 B: (S)-1-(1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (60%, 2 단계)은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 1, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00200
실시예 32
Figure pct00201
1-((S)-1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 3, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00202
단계 B: 1-((S)-1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (52%, 2 단계)은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 3, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00203
실시예 33
Figure pct00204
1-((S)-1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온은 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 A의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00205
단계 B: 1-((S)-1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (59%, 2 단계)은 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온으로 대체하여 실시예 2, 단계 B의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 34
Figure pct00207
1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (40.6 mL, 20.3 mmol; THF 중 0.5M)을 THF (40 mL) 중 옥사졸-5-카르브알데히드 (1.97 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 시린지에 의해 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산 중 TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소비, 및 주로 신규한 약간 더 낮은 rf 스팟을 나타내었다. 반응물을 교반하면서 피펫에 의해 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 염화암모늄 (50 mL) 용액을 첨가하였다. 이어서, 대부분의 THF을 회전증발기에 의해 제거하였다. 잔류 수현탁액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기부를 단리시키고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 2/3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오타지 40M 칼럼 상에 로딩하고 용리하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 고체, (4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메탄올 (4 g, 86%)로 농축시켰다.
단계 B: N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIEA") (174 μL, 0.997 mmol; d 0.742)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메탄올 (227 mg, 0.997 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 시린지에 의해 순수하게 첨가하고, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (77.5 μL, 0.997 mmol)를 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 1시간 후, 2/3 에틸 아세테이트/헥산 중 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 30 mL로 희석하고, 2N HCl (2 X 30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 X 30 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 발포체, 5-(클로로(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸)옥사졸 (240 mg, 90%)로 농축시켰다. 1H-NMR은 메실레이트 메틸 신호가 없음을 나타내었다. 클로라이드가 추정된 생성물이었다.
단계 C: 고체로서의 순수 NaH (13.2 mg, 0.331 mmol; 60 wt% 오일 분산액)를 DMF (600 μL) 중 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (65.9 mg, 0.301 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 현탁액은 용액이 되었다. 이어서, 5-(클로로(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸)옥사졸 (111 mg, 0.451 mmol)의 용액을 DMF 중 용액 (300 μL)으로서 시린지에 의해 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 중 TLC는 신규한 높은 rf 스팟 뿐만 아니라 신규한 중간 rf 스팟 (UV 하에 둘 다 밝은 청색)을 나타내었다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)와 약간의 염수를 포함하는 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물/염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 혼합물을 7/3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오타지 12M 칼럼 상에 로딩하고, 용리하였다. 2개의 주요 스팟을 용리하고, 상응하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 최소 극성 분획이 피리돈 산소 상에서 알킬화되는 것으로 보인다. 제2 용리 스팟이 목적 N-알킬화 피리돈인 것으로 보이며, 이를 발포체, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 39%)로서 단리시켰다.
단계 D: 고체로서의 순수 mCPBA (80.5 mg, 0.350 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 에틸 아세테이트 중 TLC는 출발 물질의 완전한 소모 및 신규한 보다 낮은 rf 스팟 (UV 시각화 하에 밝은 청색)을 나타내었다. 반응물을 10% Na2S2O3 (1 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 10% Na2S2O3 (2 X 20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 X 20 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (53 mg, 99%)로 농축시켰다.
단계 E: 마이크로웨이브 튜브에 DMA (1.2 mL) 중 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (53 mg, 0.12 mmol)의 용액을 채웠다. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (35 mg, 0.35 mmol)을 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 장치에 넣고, 120℃로 가열하였다. 1시간 후, 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 30 mL로 희석하고, 물/염수 혼합물 (4 X 30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 TLC는 출발 물질의 완전한 손실 및 거의 동일한 rf의 신규한 스팟을 나타내었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 12M 칼럼 상에 로딩하고, 용리하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 오일, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(옥사졸-5-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 36%)으로 농축시켰다.
Figure pct00208
실시예 35
Figure pct00209
1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: Boc2O (2183 mg, 10.0 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (30 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (961 mg, 10.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 ("DMAP") (61.1 mg, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 0.5N HCL (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 4/1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 40M 칼럼 상에 로딩하고, 동일한 용매로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 오일로 농축시키고, 이를 궁극적으로 고체, tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.4 g, 71%)로 고체화시켰다.
단계 B: (4-클로로-3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (7400 μL, 3.70 mmol) (THF 중 0.5M)를 질소 하에 -78℃에서 THF (24 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (605 mg, 3.08 mmol)의 교반 용액에 시린지에 의해 적가하였다. 10분 후, 2/3 에틸 아세테이트/헥산 중 TLC는 대략 1:1 비율의 출발 물질보다 낮은 rf의 신규한 스팟을 나타내었다. 1시간 후, 반응물을 -78℃에서 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 0℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하고, 잔류 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기부를 다시 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 35/65 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오타지 40S 칼럼 상에 로딩하고, 용리하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 오일, tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (400 mg, 40%)로 농축시켰다.
단계 C: 순수 DIEA (646 μL, 3.71 mmol; d 0.742)를 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (808 mg, 2.47 mmol)의 교반 용액에 시린지에 의해 첨가하고, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (191 μL, 2.47 mmol)를 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 1시간 후, 1/1 에틸 아세테이트/헥산 중 TLC는 반응이 신규한 높은 rf 스팟 우성으로 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 50 mL로 희석하고, 2N HCl (2 X 50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 X 50 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 발포체, tert-부틸 4-(클로로(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (850 mg, 100%)로 농축시켰다. 클로라이드가 추정된 생성물이었다.
단계 D: 고체로서의 순수 NaH (92.0 mg, 2.30 mmol; 60% 오일 분산액)를 DMF (15 mL) 중 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (504 mg, 2.30 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 용액이 형성되었다. 이어서, tert-부틸 4-(클로로(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (794 mg, 2.30 mmol)를 DMF (7 mL) 중 용액으로서 시린지에 의해 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물 (3 X 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 3/2 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오타지 40M 칼럼 상에 로딩하고, 동일한 용매로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 발포체, tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (565 mg, 46%)로 농축시켰다.
단계 E: 트리플루오로아세트산 ("TFA") (5 mL)을 질소 하에 실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (562 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 의해 피펫에 의해 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 회전증발기에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 조심스럽게 처리하고, 급속하게 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 발포체, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (455 mg, 100%)으로 농축시켰다.
단계 F: 고체로서의 순수 NaH (51.0 mg, 1.28 mmol; 60% 오일 분산액)를 질소 하에 실온에서 DMF (5 mL) 중 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (455 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 메틸 아이오다이드 (86.1 μL, 1.38 mmol)를 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물 (3 X 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 98/2 에틸 아세테이트/메탄올 중 TLC는 약간 더 높은 rf의 주요 신규한 스팟과 매우 적은 잔류 출발 물질을 나타내었다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 98/2 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 바이오타지 40S 칼럼 상에 로딩하고, 동일한 용매로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 발포체, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (340 mg, 72%)으로 농축시켰다.
단계 G: 고체로서의 순수 mCPBA (523 mg, 2.27 mmol)를 디클로로메탄 (7.6 mL) 중 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (335 mg, 0.758 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 에틸 아세테이트 중 TLC는 출발 물질의 완전한 소모 및 신규한 보다 낮은 rf 스팟 (UV 시각화 하에 밝은 청색)을 나타내었다. 반응물을 10% Na2S2O3 (10 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 10% Na2S2CO3 (2 X 50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 X 50 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (343 mg, 95%)으로 농축시켰다.
단계 H: DMA (5 mL) 중 용액으로서 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (343 mg, 0.724 mmol)을 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (366 mg, 3.62 mmol)을 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 장치에서 교반하면서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 1시간 후, 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 30 mL로 희석하고, 물/염수 혼합물 (4 X 30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 5/95 메탄올/에틸 아세테이트 중 TLC는 출발 물질의 완전한 손실 및 거의 동일한 rf의 신규한 스팟을 나타내었다. 조 생성물을 2.5/97.5 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 40S 칼럼 상에 로딩하고, 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 발포체, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (225 mg, 63%)으로 농축시켰다.
Figure pct00210
실시예 36
Figure pct00211
1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 고체로서의 순수 NaH (8.1 mg, 0.20 mmol; 60% 오일 분산액)를 DMF (1.5 mL) 중 4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (59 mg, 0.20 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 용액이 형성되었다. 이어서, tert-부틸 4-(클로로(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.20 mmol)를 DMF (500 μL) 중 용액으로서 시린지에 의해 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물 (3 X 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 미반응 피리돈을 제거하였다. 여과물을 다시 농축시키고, 1/1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오타지 12M 칼럼 상에 로딩하고, 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 발포체, tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (46 mg, 38%)로 농축시켰다.
단계 B: TFA (1 mL)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.077 mmol)의 교반 용액에 질소 풍선 하에 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 회전증발기에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 조심스럽게 처리하고, 급속하게 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 발포체, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 100%)으로 농축시켰다.
단계 C: 고체로서의 순수 NaH (3.05 mg, 0.0762 mmol; 60% 오일 분산액)를 DMF (1 mL) 중 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 0.0762 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 적색 용액이 형성되었다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (4.75 μL, 0.0762 mmol)를 시린지에 의해 순수하게 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 포화 중탄산나트륨 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물 (3 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 95/5 에틸 아세테이트/메탄올 중 TLC는 보다 높은 rf의 2개의 신규한 주요 스팟과 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 20 cm x 20 cm x 0.5 mm 정제용 플레이트 상에 로딩하고, 95/5 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시켰다. 3개의 밴드를 플레이트에서 긁어내었다. 화합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 15분 동안 교반하고 여과에 의해 실리카 겔로부터 분리하였다. 높은 rf 물질은 1H-NMR에 의해 2개의 메틸 신호를 보여주고, 디메틸화된 부산물인 것으로 가정하였다. 보다 낮은 rf 물질을 투명한 오일, 1-((4-클로로-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (9 mg, 23%)으로 단리시켰으며, 비-플루오로 유사체에 대한 비교에 의해 목적 생성물인 것으로 나타났다 (실시예 35 참조).
Figure pct00212
실시예 37
Figure pct00213
1-(4-클로로-3-플루오로페네틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 순수 DIEA (172 μL, 0.985 mmol; d 0.742)를 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (172 mg, 0.985 mmol)의 교반 용액에 시린지에 의해 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (76.2 μL, 0.985 mmol)를 시린지 의해 순수하게 첨가하였다. 15분 후, 1/1 에틸 아세테이트/헥산 중 TLC는 신규한 높은 rf 스팟을 나타내었다. 출발 물질은 완전히 소비되었다. 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 30 mL로 희석하고, 2N HCl (2 X 30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 X 30 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 오일, 4-클로로-3-플루오로페네틸 메탄술포네이트 (240 mg, 96%)로 농축시켰다.
단계 B: 고체로서의 순수 NaH (11.1 mg, 0.277 mmol; 60% 오일 분산액)를 DMF (700 μL) 중 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (75.4 mg, 0.277 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 투명한 용액이 형성되었다. 이어서, DMF (700 μL) 중 4-클로로-3-플루오로페네틸 메탄술포네이트 (105 mg, 0.416 mmol)의 용액을 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 물 (3 X 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 2.5/97.5 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 12M 칼럼 상에 로딩하고, 용리시켰다. 바람직하지 않은 O-알킬화 생성물을 우선 용리시키고, 수집하지 않았다. 이어서 분획을 함유하는 생성물을 용리하고, 합하고, 오일로 농축시켰으며, 이는 궁극적으로 1-(4-클로로-3-플루오로페네틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 17%)으로 고체화되었다.
Figure pct00214
실시예 38
Figure pct00215
(R)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 0.91M, 0.202 mL)를 2-메틸테트라히드로푸란 (4 mL) 중 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.147 mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필 메탄술포네이트 (81.6 mg, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2 X)로 세척하고, 증발시켰다. 50-75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.056 g, 0.0977 mmol, 66.5% 수율)을 농후한 오일로서 수득하였다.
단계 B: (R)-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.056 g, 0.098 mmol)을 클로로포름 (1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.045 g, 0.098 mmol, 정량적 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 39
Figure pct00217
(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (47 mg, 0.087 mmol), 2-메틸 피라졸-3-아민 (0.175 mmol, 2.0 당량) 및 무수 DMF (3.0 mL)를 교반용 막대가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막으로 막고, 질소로 플러슁하였다. 질소 블랭킷 하에, 수소화나트륨 (8.5 mg, 광유 중 60% 분산액)을 한 번에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 마개를 막고, 실온에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하고, 30분 후에, 출발 물질이 소모되었다. 반응 혼합물을 물 (0.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 둥근 바닥 플라스크의 내용물을 125 mL 분리 깔때기로 옮기고, 반응 플라스크를 추가의 에틸 아세테이트로 여러번 세정하였다. 조 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 에틸 아세테이트와 물 (80 mL/30 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 1회 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. 조 물질을 직접 탈보호 단계에 사용하였다.
단계 B: 조 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (48 mg)을 에틸 아세테이트 (4 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL, HCl 기체로 포화됨)을 천천히 (2분에 걸쳐) 적가하여 처리하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이 시간 후에 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 유성 잔류물로 농축시키고, 정제용 RP HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (20.8 mg, 54.6% 수율)을 동결건조된 분말로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 40
Figure pct00219
1-((1H-인돌-6-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: N,N-디메틸피리딘-4-아민 (460 mg, 3.76 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.17 g, 28.3 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (60 mL) 중 메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (3.30 g, 18.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸 6-메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (4.9 g, 95% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
단계 B: 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M, 12 mL, 12 mmol)를 톨루엔 (15 mL) 중 1-tert-부틸 6-메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (1.38 g, 5.00 mmol)의 용액에 -50℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. -50℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1 → 1:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (815 mg, 55% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00221
단계 C: 트리에틸아민 (122 mg, 1.20 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (138 mg, 1.20 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (198 mg, 0.800 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석한 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물 (tert-부틸 6-((메틸술포닐옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트)를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 D: KOt-Bu (180 mg, 1.6 mmol) 및 n-Bu4NI (37 mg, 0.1 mmol)를 무수 THF (15 mL) 중 tert-부틸 6-((메틸술포닐옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.8 mmol) 및 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (164 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 tert-부틸 6-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트가 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (A: 0.5% NH3HCO3을 포함하는 H2O, B: CH3CN)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (70 mg, 23% 수율)를 수득하였다.
단계 E: TFA (2 mL)를 20℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 6-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 tert-부틸 6-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트가 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 약 8-9의 pH로 조정하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (A: 0.5% NH3HCO3을 포함하는 H2O, B: CH3CN)에 의해 정제하여 1-((1H-인돌-6-일)메틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (11 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 41
Figure pct00223
1-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: N,N-디메틸피리딘-4-아민 (460 mg, 3.76 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.46 g, 40 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (60 mL) 중 메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (3.5 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸 2-메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (5.1 g, 92% 수율)를 고체로서 수득하였다.
단계 B: 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M, 29 mL, 29 mmol)를 톨루엔 (25 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 1H-인돌-1,6-디카르복실레이트 (3.28 g, 12.0 mmol)의 용액에 -50℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. -50℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1 → 1:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.5 g, 51% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00224
단계 C: 트리에틸아민 (194 mg, 1.7 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (171 mg, 1.7 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석한 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물 (tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트)을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 D: KOt-Bu (224 mg, 2 mmol) 및 n-Bu4NI (37 mg, 0.1 mmol)를 무수 THF (15 mL) 중 tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.07 mmol) 및 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (272 mg, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 tert-부틸 2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트가 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (A: 0.5% NH3HCO3을 포함하는 H2O, B: CH3CN)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (130 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
단계 E: TFA (2 mL)를 20℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 2-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 tert-부틸 2-((2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트가 사라졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 약 8-9의 pH로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (A: 0.5% NH3HCO3을 포함하는 H2O, B: CH3CN)에 의해 정제하여 1-((1H-인돌-2-일)메틸)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (60 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 42
Figure pct00226
4-(2-((1S,4R,5R)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 디페닐포스포릴 아지드 ("DPPA") (0.97 g, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (384 mg, 3.80 mmol)을 건조 톨루엔 (5.0 mL) 중 3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실산 (0.50 g, 3.2 mmol; WO 2008/092955에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 교반하였다. 페닐메탄올 (354 mg, 3.50 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 130℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 염수 (3 X 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일카르바메이트 (600 mg, 72% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
단계 B: NaBH4 (0.580 g, 15.2 mmol)를 0℃에서 에탄올 (50 mL) 중 벤질 3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일카르바메이트 (1.0 g, 3.8 mmol) 및 CaCl2 (0.85 g, 7.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 HCl로 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 CHCl3 (3 X 100 mL)으로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로부터 재결정화시켜 벤질 4-히드록시-2-(히드록시메틸)시클로펜틸카르바메이트 (750 mg, 75% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00228
단계 C: 건조 톨루엔 (3.0 mL) 중 TsCl (290 mg, 1.52 mmol)의 용액을 건조 톨루엔 (6.0 mL) 중 벤질 4-히드록시-2-(히드록시메틸)시클로펜틸카르바메이트 (100 mg, 0.380 mmol) 및 건조 피리딘 (3.0 mL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 (0.3% NH4HCO3/CH3CN)에 의해 정제하여 벤질 2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일카르바메이트 (58 mg, 62% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
단계 D: 메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일카르바메이트 (0.50 g, 2.0 mmol) 및 Pd/C (10%, 50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 메탄올 중 1M HCl에 의해 pH 약 4로 조정하였다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-아민 히드로클로라이드 (300 mg, 100% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00230
단계 E: 마이크로웨이브 바이알에 (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.190 mmol), 2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-아민 히드로클로라이드 (53 mg, 0.47 mmol), TEA (0.50 mmol, 50 mg) 및 s-부탄올 (3.0 mL)을 채웠다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시켜 4-(2-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00231
단계 F: 조 4-(2-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온을 메탄올 중 HCl의 용액 (5 mL, 1M) 중에 용해시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 포화 Na2CO3에 의해 pH 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-(2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)피리딘-2(1H)-온 (23 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 43
Figure pct00233
1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시부틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 프롤린 (23 mg, 0.20 mmol)을 아세톤 (2.5 mL) 중 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (159 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리하였다. 분배 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시부탄-2-온 (160 mg, 73% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
단계 B: 수소화붕소나트륨 (112 mg, 2.95 mmol)을 3개 부분으로 메탄올 (5 mL) 중 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시부탄-2-온 (160 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 처리하였다. 메탄올을 제거한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부탄-1,3-디올 (130 mg, 81% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
단계 C: 이미다졸 (96.0 mg, 1.42 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (107 mg, 0.710 mmol)을 DCM (10 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부탄-1,3-디올 (130 mg, 0.590 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 염수 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부탄-1-올 (130 mg, 66% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 D: 트리에틸아민 (84 mg, 0.85 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (94.6 mg, 0.850 mmol)를 DCM (15 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부탄-1-올 (250 mg, 0.75 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부틸 메탄술포네이트를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 E: 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (135 mg, 1.20 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (67 mg, 0.18 mmol), 및 무수 THF (15 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부틸 메탄술포네이트 (0.75 mmol)의 용액을 무수 THF (5.0 mL) 중 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (163 mg, 0.600 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 추가로 DCM으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (0.5% NH3HCO3/CH3CN)에 의해 정제하여 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (80 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00236
단계 F: HCl/메탄올 (3N, 1.0 mL)을 메탄올 (3.0 mL) 중 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)부틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (90.0 mg, 0.154 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 약 8-9로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시부틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (36 mg, 50% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 44
Figure pct00238
1-(2-히드록시-1-(1H-인돌-2-일)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (159 mL, 159 mmol)를 THF (100 mL) 중 메틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 (10.0 g, 52.9 mmol)의 용액에 -60℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (1H-인돌-2-일)메탄올 (8.0 g, 100% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
단계 B: 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 (1H-인돌-2-일)메탄올 (8.00 g, 54.4 mmol) 및 2-아이오독시벤조산 ("IBX") (40.0 g, 0.163 mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (50:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1H-인돌-2-카르브알데히드 (4.0 g, 50% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
단계 C: 0℃에서 NaH (2.6 g, 66.2 mmol)을 건조 THF (100 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (4.00 g, 27.6 mmol) 및 PPh3CH3Br (19.7 g, 55.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 분배 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (50:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-비닐-1H-인돌 (4.0 g, 83% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 실온에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (100 mg) 및 트리에틸아민 (7.0 mL, 69 mmol)을 DCM (50 mL) 중 2-비닐-1H-인돌 (4.0 g, 28 mmol) 및 Boc2O (7.26 g, 33.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (200:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-비닐-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.2 g, 76% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 E: 4-메톡시-4-메틸모르폴린-4-이움 (1.5 g, 12.8 mmol), 물 (10 mL), 및 물 (10 mL) 중 OsO4 (250 mg, 1 mmol)를 아세톤 (15 mL) 및 THF (15 mL) 중 tert-부틸 2-비닐-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.60 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2-(1,2-디히드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.0 g, 69% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 F: 디클로로메탄 (20 mL) 중 TBSCl (1.3 g, 8.9 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 DCM (30 mL) 중 tert-부틸 2-(1,2-디히드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.0 g, 7.2 mmol) 및 이미다졸 (1.20 g, 17.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (2 X 50 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (50:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 18% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00241
단계 G: 트리에틸아민 (68 mg, 0.67 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (71 mg, 0.67 mmol)를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.610 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 추가로 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물 tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸술포닐옥시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 H: 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (114 mg, 1.02 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (57 mg, 0.15 mmol), 및 무수 THF (15 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸술포닐옥시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.61 mmol)의 용액을 무수 THF (5.0 mL) 중 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (139 mg, 0.510 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, DCM으로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(2-히드록시-1-(1H-인돌-2-일)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 포르메이트 (4.6 mg, 1.1% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 45
Figure pct00243
1-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((R)-피롤리딘-3-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (922.3 mg, 4.285 mmol)을 디클로로메탄 (42.8 mL, 0.1M)에 질소 하에 실온에서 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (501.6 mg, 5.142 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 (1955 mg, 5.142 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1493 μL, 8.570 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄을 사용하여 100 mL로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 수층을 4/1 디클로로메탄/이소프로판올 (2 X 50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL)로 세척하고, 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 헥산 중 10% → 70% 아세톤으로부터의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물 (닌히드린 시각화)을 합하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 오일 (1.1 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.107 g, 4.285 mmol)를 THF (21.4 mL, 0.2M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N2로 탈기하였다. 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M; 17.14 mL, 8.571 mmol)를 시린지에 의해 적가하고, 이어서 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 회전증발기에 의해 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 혼합물을 물을 사용하여 50 mL로 희석하고, 4/1 디클로로메탄/이소프로필 알콜 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL)로 세척하고, 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 헥산 중 2% → 50% 에틸 아세테이트로부터의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 오일 (920 mg, 65% 수율)로서 수득하였다.
단계 C: (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤조일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (920 mg, 2.806 mmol)를 THF (14.0 mL, 0.2M)에 용해시키고, N2로 탈기시키고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드 (THF 중 1M; 4210 μL, 4.210 mmol)를 천천히 시린지에 의해 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 회전증발기에 의해 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 혼합물을 물을 사용하여 50 mL로 희석하고, 4/1 디클로로메탄/이소프로필 알콜 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL)로 세척하고, 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 헥산 중 1% → 55% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 농축시켜 (3R)-tert-부틸 3-((4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 69% 수율)를 오일로서 및 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 D: (3R)-tert-부틸 3-((4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 1.943 mmol)를 질소 하에 DCM (4.9 mL, 0.2M) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (637.0 mg, 2.429 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (478.2 μL, 2.429 mmol)를 시린지에 의해 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반한 후에 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (213 mg, 0.9714 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 회전증발기 및 고진공에 의해 농축시킨 후, 혼합물을 C18 역상 칼럼 상에 로딩하고, 물 중 5% 아세토니트릴 → 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시켰다. 이어서, 단리된 부분입체이성질체의 혼합물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 디클로로메탄 중 MTBE의 20% → 80% 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각각의 부분입체이성질체를 함유하는 분획을 단리시키고, 농축시켜 보다 높은 rf 스팟으로부터의 (R)-tert-부틸 3-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 보다 낮은 rf 스팟으로서의 (R)-tert-부틸 3-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (각각 54 mg, 10% 수율 및 48 mg, 9% 수율)를 둘 다 오일로서 수득하였다.
단계 E: (R)-tert-부틸 3-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (54.5 mg, 0.103 mmol)를 DCM (1.0 mL, 0.1 M)에 질소 하에 실온에서 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (75.9 mg, 0.308 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 10% 티오황산나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 이어서, 단리된 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 디클로로메탄 중 아세톤의 2% → 50% 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 78% 수율)를 고체로서 수득하였다.
단계 F: (R)-tert-부틸 3-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (45.1 mg, 0.0801 mmol)를 DMA (1.0 mL, 0.1M)에 질소 하에 실온에서 용해시키고, 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (40.5 mg, 0.401 mmol)으로 처리하였다. 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (3 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SP1 샘플릿 상에 로딩하고, 헥산 중 아세톤의 10% → 80% 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 농축시키고, 이어서 디클로로메탄 (2 mL)에 재용해시키고, 1:1 TFA/DCM (1.0 mL)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 DCM을 사용하여 15 mL로 희석하고, NaHCO3 (2 X 15 mL)으로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)((R)-피롤리딘-3-일)메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 46
Figure pct00245
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)아세트산
단계 A: 교반용 막대가 구비된 500 mL 24/40 둥근 바닥 플라스크에 (3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (4.17 g)를 채우고, 무수 사염화탄소 (200 mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 ("NBS") (4.89 g)를 첨가하고, 이어서 벤조일 퍼옥시드 ("BPO") (550 mg)를 첨가하였다. 플라스크에 수냉각된 응축기를 장착하고, 예열된 100℃ 오일조에 넣었다. 17.5시간 동안 환류시킨 후에, 플라스크를 오일조로부터 분리하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 LCMS 및 TLC에 의해 분석하였다. 출발 물질 및 양쪽 생성물이 잘 이온화되지 않았으므로, TLC (40% 에틸 아세테이트/헵탄)를 사용하여 출발 물질의 생성물로의 전환을 결정하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 여과물을 잔류물로 농축시키고, 최소량의 DCM에 용해시키고, 실리카 예비-칼럼 상에 흡착시켰다. ISCO 정제 (80 g 칼럼, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄, 25 칼럼 부피에 걸침) 후에, 주요 uv 생성물에 대한 분획 (30-40% 에틸 아세테이트)을 합하고, 농축시켜 메틸 2-브로모-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트 (4.73 g)를 수득하였다. CDCl3의 NMR은 메틸 2-브로모-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트와 일치하였으며, WO 2007/024945에 보고된 바와 매치되었다. 제2 소량의 uv 활성 생성물에 대한 분획 (50-60% 에틸 아세테이트)을 합하고, 농축시켰다. NMR은 디-브로민화 화합물 메틸 2,2-디브로모-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트 (0.539 g, 6.7%)를 나타내었다.
단계 B: 질소 하에 냉각시킨 교반용 막대가 구비된 25 mL 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-(테트라히드로피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]-1H-피리딘-2-온 (553 mg, 2.031 mmol)을 채웠다. 고체를 무수 THF (10 mL, 0.203M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 (3.6 mL, 1.8 당량, 3.66 mmol)로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 메틸 2-브로모-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)아세테이트 (563 mg, 1.0 당량, 2.031 mmol)의 THF 용액 (2.0 mL)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 잔류물로 농축시켰다. LCMS는 주요 신규한 생성물이 메틸 에스테르의 가수분해로부터 생성된 산임을 나타내었다. 잔류물을 메탄올 (15 mL)에 용해시키고, 정제용 RP HPLC (5회 주입 X 3 mL/주입당, 0.1% FA를 포함하는 0-80% CH3CN/H20, 14분에 걸침)에 의해 정제하였다. 모든 실행으로부터의 목적 M+H+ 및 > 90% 순도를 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)아세트산 (89 mg, 10% 수율, 94.2% 순도 uv, 254 nm)을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 47
Figure pct00247
1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)비닐)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
교반용 막대가 구비된 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-[(1S)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)에틸]-4-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일)피리딘-2-온 (100 mg, 0.1858 mmol, 1.0 당량) 및 2,5-디메틸피라졸-3-아민 (41.31 mg, 0.3717 mmol, 2.0 당량)을 채웠다. 고체를 디메틸 포름아미드 (3.0 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (14.08 mg, 0.5575 mmol, 3.0 당량, 광유 중 60% 분산액)를 실온에서 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 마개로 막고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 마개를 열고, LCMS에 의해 분석하였다. 주요 uv 활성 생성물은 1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)비닐)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온과 일치하는 M+H+를 나타내었다. 반응 혼합물을 물/EtOAc 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 조 반-고체 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC에 의해 정제하여 1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)비닐)-4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (11.7 mg, 14% 수율, 99.5% 순도, uv 254 nm)을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 48
Figure pct00249
1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: 메탄올 (20 mL) 중 벤질 2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일카르바메이트 (0.05 g, 2.0 mmol) 및 Pd/C (10%, 50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 5-아미노-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (360 mg, 100%에 걸침)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00250
단계 B: 마이크로웨이브 바이알에 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.280 mmol), 5-아미노-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (89 mg, 0.70 mmol), 한 방울의 진한 HCl, 및 s-부탄올 (2.0 mL)을 채웠다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시켜 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (164 mg, 100% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00251
단계 C: TBAF (80 mg, 0.31 mmol)를 THF (10 mL) 중 1-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (164 mg, 0.280 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (5 X 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-((S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (6 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 49
Figure pct00253
1-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,3-디히드록시프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A: n-BuLi (2.5N, 8.0 mL)를 THF (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.6 g, 0.15 mol)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 (3.9 g, 0.013 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)알릴옥시)디메틸실란 (1.6 g, 40% 수율)을 수득하였다.
단계 B: mCPBA (372 mg, 2.20 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)알릴옥시)디메틸실란 (450 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 Na2S2O3 (10%, 2 X 10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3 (3 X 10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥시란-2-일옥시)디메틸실란 (490 mg, 100% 수율에 걸침)을 수득하였다.
단계 C: 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (136 mg, 0.500 mmol) 및 K2CO3 (248 mg, 1.80 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥시란-2-일옥시)디메틸실란 (200 mg, 0.600 mmol)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3 X 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이어서 TFA (5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,3-디히드록시프로필)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (70 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00254
표 2 중 하기 화합물은 적절한 출발 물질 및 중간체를 사용하여 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
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Figure pct00260
Figure pct00261
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Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277

Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
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Figure pct00290
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Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
실시예 α
Figure pct00300
(S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에틸 디히드로겐 포스페이트
단계 A: 1-[(1S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-4-[2-(테트라히드로피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-온 (0.62 g, 1.39 mmol)을 THF (50 mL) 중 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 탄산세슘 (2.26 g, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 톨루엔 중 디벤질 포스포릴 클로라이드 (0.91 g, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 30 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 X 30 mL) 및 염수 (2 X 30 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 콤비플래쉬 (24g 칼럼; 0-5% 메탄올/DCM, 15분에 걸침)에 의해 정제하였다. LCMS는 생성물이 (S)-디벤질 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에틸) 포스페이트 (978 mg)임을 확인하였다. (M+1 = 705).
단계 B: 5% Pd/C (0.15 g)를 (S)-디벤질 (2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에틸) 포스페이트 (978 mg)에 질소 하에 첨가하였다. MeOH (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선으로 퍼징하였다. 혼합물을 밤새 수소 하에 두었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에틸 디히드로겐 포스페이트 (3.8 mg)를 수득하였다. MS = 525.0.
실시예 β
Figure pct00301
(S)-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에톡시)메틸 디히드로겐 포스페이트
단계 A: 수소화나트륨 (44 mg, 1.10 mmol)을 0℃에서 DMF (10 mL) 중 1-[(1S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-4-[2-(테트라히드로피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-온 (0.49 g, 1.10 mmol)에 첨가하였으며, 이를 0℃에서 교반하였다. 개별 바이알에서, 아이오딘화나트륨 (0.17 g, 1.10 mmol) 및 클로로디메틸 술피드 (0.11 g, 1.10 mmol)를 옮기고, 이어서 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭한 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 콤비플래쉬 (24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM, 20분에 걸침)에 의해 정제하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-((메틸티오)메톡시)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (555 mg)을 고체로서 수득하였다 (M+1 = 506).
단계 B: 인산 (0.40 g, 3.98 mmol), 4 Å 분자체 (5 g) 및 N-아이오도숙신이미드 (0.46 g, 1.99 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-((메틸티오)메톡시)에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (0.50 g, 1.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 티오황산나트륨으로 켄칭하였다. 탄산나트륨을 첨가하여 pH가 10이 되도록 하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 (S)-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에톡시)메틸 디히드로겐 포스페이트 (13 mg)를 수득하였다. M+1 = 555.1.
열거된 실시양태는 본 발명을 그 실시양태로 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의되된다. 따라서, 상기 기재는 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로 여겨진다.

Claims (177)

  1. 하기 화학식 I로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00302

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00303
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00304
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00305
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00306
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00307
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure pct00308
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00309
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00310
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 X>
    Figure pct00311
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (e) 할로겐, ORe, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함) 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함), (b) 할로겐 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실, 메톡시, 옥소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) C1-C3 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb 및 Rc가 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb 및 Rc가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rd가 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rd가 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1-히드록시프로판-2-일, 이소프로필, 1-히드록시부탄-2-일, 1-시클로프로필에틸, 1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일, 1,3-디플루오로프로판-2-일, 1-시클로프로필-2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일메틸, 4-메톡시부탄-2-일, 4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일, 1-아미노프로판-2-일, 3-히드록시시클로펜틸, 3,3-디플루오로시클로부틸, 3-히드록시시클로부틸, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로디옥소티오피란-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 2-메틸테트라히드로피란-4-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-3-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리미딘-4-일, 6-메톡시피리미딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 2-에틸피리미딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-시클로프로필피리미딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일, 5-시클로프로필-1-메틸피라졸-4-일, 5-브로모-2-메틸피리딘-4-일, 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 5-에톡시-2-메틸피리딘-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 4-메틸이미다졸-5-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸피라졸-4-일, 2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일, 1-메틸-4-시아노피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1,4-디메틸피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-이소프로필-1-메틸피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸피라졸-4-일, 2-시클로프로필-5-메톡시피리딘-4-일, 5-에틸-1-메틸피라졸-4-일, 4-(2-메톡시피리딘 1-옥시드), 5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-에틸-1-메틸피라졸-5-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-5-일, 메틸 4-피콜리네이트, 4-피콜린산, 1-시클로프로필-5-메틸피라졸-4-일, 1-시클로프로필-3-메틸피라졸-4-일, 2,3-디메틸피리딘-4-일, 2,5-디메틸피리딘-4-일, 1,3,4-옥사디졸-2-일, 3-메틸피리다진-4-일, 피리다진-4-일, 테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타피라졸-3-일, 3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-5-일로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Rf가 수소, 메틸, C(=O)C(CH3)2NH2 또는 C(=O)CH3인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rg가 메틸인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (b) ORf, 옥소 및 NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) C1-C6 알케닐, (f) 페닐, (g) 3 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택된 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제23항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, 메틸렌, 페닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 옥사졸-5-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH2OH, CH2CH2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택된 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rj가 독립적으로 할로겐, 메틸, CF3, OCH3, OCHF2, CN 및 시클로프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rh 및 Ri가 독립적으로 수소, OH 및 CH2OH로부터 선택된 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일, 5-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-6-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일, 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일, (4-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (3-메틸페닐)메틸, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (4-시아노페닐)메틸, (3-플루오로페닐)메틸, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, (4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-디히드록시에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, x가 0인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 인돌린-6-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일, 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일, 5-플루오로인돌-6-일, 인다졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 1-메틸벤조이미다졸-2-일, 벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 5-클로로벤조옥사졸-2-일, 6-클로로벤조옥사졸-2-일 및 피롤로[2,3-c]피리딘-2-일로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 3-클로로-5-플루오로페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일 및 4-플루오로인돌-2-일, 7-플루오로인돌-6-일, 4-플루오로인돌-6-일 및 5-플루오로인돌-6-일로부터 선택된 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, x가 1인 화합물.
  39. 제1항 내지 제33항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (4-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (3-메틸페닐)메틸, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (4-시아노페닐)메틸, (3-플루오로페닐)메틸, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, (4-클로로-3-플루오로페닐)메틸 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2-디히드록시에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제1항 내지 제27항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  41. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 또는 ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    x가 0이고;
    R3이 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클 또는 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴인
    화합물.
  42. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R2가 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R3이 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐인
    화합물.
  43. 제1항 내지 제12항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R2가 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R3이 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 페닐인
    화합물.
  44. 제1항 내지 제12항, 제42항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택되고;
    R2가 CH2OH, CH2CH2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택되고;
    R3이 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 3-클로로-5-플루오로페닐로부터 선택된 것인
    화합물.
  45. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (d) 할로겐, 옥소, ORa, 및 ORd로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, C3-C6 시클로알킬, 옥시드, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2가 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R3이 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개의 N 헤테로원자를 함유함)인
    화합물.
  46. 제1항 내지 제12항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (d) 할로겐, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 O, N 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유함) 및 (e) 할로겐, CN, ORe, 시클로프로필, 및 히드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R2가 (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 (h) 1개의 Rg 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되고;
    R3이 1 또는 2개의 Rj 기로 임의로 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 1개의 N 헤테로원자를 함유함)인
    화합물.
  47. 제1항 내지 제12항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라히드로피란-4-일, 3-플루오로테트라히드로피란-4-일, 2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-4-일, 1,3-디메틸피라졸-4-일 및 1-메틸피라졸-5-일로부터 선택되고;
    R2가 CH2OH, CH2CH2OH 및 1-메틸-피라졸-4-일로부터 선택되고;
    R3이 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 3-클로로인돌-6-일, 5-클로로인돌-2-일, 3-메틸인돌-6-일, 1-메틸인돌-6-일, 5-플루오로인돌-2-일, 2-메틸인돌-6-일, 7-플루오로인돌-2-일, 3-메틸인돌-2-일, 3-클로로인돌-2-일, 2-메틸인돌-3-일, 6-클로로인돌-2-일, 3-시클로프로필인돌-6-일, 6-플루오로인돌-2-일, 2,3-디메틸인돌-6-일 및 4-플루오로인돌-2-일로부터 선택된 것인
    화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, F 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, F, Cl 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 및 할로겐으로부터 선택된 것인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 및 F로부터 선택된 것인 화합물.
  54. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; R6이 수소이고; R7이 수소이거나;
    R5가 수소이고; R6이 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고; R7이 수소이거나; 또는
    R5가 수소이고; R6이 수소이고; R7이 수소 및 할로겐으로부터 선택된 것인
    화합물.
  55. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 323으로부터 선택된 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 310으로부터 선택된 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 단 실시예 311 내지 323은 아닌 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  60. 과다증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  61. 과다증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  62. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  63. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  64. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 과다증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  65. 세포를 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  66. ERK 단백질 키나제 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ERK 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  67. 과다증식성 장애의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과다증식성 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 과다증식성 질환이 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 표피 암종, 여포성 암종, 비뇨생식관의 암, 교모세포종, 호지킨병, 두경부암, 간세포암, 각화극세포종, 신장암, 대세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프성 장애, 흑색종 및 비-흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 난소암, 유두상 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소세포 암종, 고환암, 기형암종, 갑상선암 및 미분화 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 과다증식성 질환이 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 과다증식성 질환이 급성 골수 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 다발성 골수종 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물을 과다증식성 장애를 치료하거나 또는 개선하는데 사용되는 하나 이상의 다른 화학요법제와 공투여하는 것인 방법.
  72. 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  73. 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  74. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  75. 염증성 장애의 치료 또는 그의 중증도 개선을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 개선하는 방법.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장애가 관절염, 요통, 염증성 장 질환 및 류마티즘으로부터 선택된 것인 조성물, 용도, 화합물 또는 방법.
  77. 하기 화학식 10.1의 화합물.
    <화학식 10.1>
    Figure pct00312

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
  78. 제77항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 1.4를 갖는 화합물.
    <화학식 1.4>
    Figure pct00313
  81. 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온인 화합물.
  82. 하기 화학식 10.2의 화합물.
    <화학식 10.2>
    Figure pct00314

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이다.
  83. 제82항에 있어서, 하기 화학식 10.3을 갖는 화합물.
    <화학식 10.3>
    Figure pct00315
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 3.2를 갖는 화합물.
    <구조식 3.2>
    Figure pct00316
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된 화합물.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된 화합물.
  89. (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트;
    (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트;
    2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트; 및
    2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
    로부터 선택된 화합물.
  90. (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로필 메탄술포네이트인 화합물.
  91. 하기 화학식 10.6의 화합물.
    <화학식 10.6>
    Figure pct00317

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소 NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이다.
  92. 제91항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 10.7을 갖는 화합물.
    <구조식 10.7>
    Figure pct00318
  95. 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 8.1을 갖는 화합물.
    <구조식 8.1>
    Figure pct00319
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된 화합물.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된 화합물.
  98. (S)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온인 화합물.
  99. 하기 화학식 10.8의 화합물.
    <화학식 10.8>
    Figure pct00320

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  100. 제99항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 화합물.
  102. 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 9.4를 갖는 화합물.
    <구조식 9.4>
    Figure pct00321
  103. (a) 하기 구조식을 갖는 화합물을
    Figure pct00322

    하기 구조식을 갖는 화합물과 커플링시켜
    Figure pct00323

    하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것; 및
    Figure pct00324

    (b) 하기 구조식을 갖는 화합물을 가수분해하여
    Figure pct00325

    하기 화학식 10.1의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.1>
    Figure pct00326

    을 포함하는, 화학식 10.1의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R11은 Cl, Br 및 I로부터 선택됨).
  104. 제103항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 단지 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 단지 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  106. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 1.1의 화합물을
    <화학식 1.1>
    Figure pct00327

    하기 화학식 1.2의 화합물과 커플링시켜
    <화학식 1.2>
    Figure pct00328

    하기 화학식 1.3의 화합물을 제조하는 것; 및
    <화학식 1.3>
    Figure pct00329

    (b) 화학식 1.3의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1.4의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 1.4>
    Figure pct00330

    을 포함하는, 화학식 1.4의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  107. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 커플링을 스즈키 반응에 의해 수행하는 것인 방법.
  108. 제103항 또는 제107항에 있어서, 단계 (b)의 가수분해를 산성 조건 하에 수행하는 것인 방법.
  109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 가수분해를 수성 HCl의 첨가에 의해 수행하는 것인 방법.
  110. 하기 화학식 10.1의 화합물을
    <화학식 10.1>
    Figure pct00331

    하기 구조식을 갖는 화합물과 반응시켜
    Figure pct00332

    하기 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.2>
    Figure pct00333

    을 포함하는, 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이고;
    X는 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임).
  111. 제110항에 있어서,
    하기 화학식 10.1의 화합물을
    <화학식 10.1>
    Figure pct00334

    하기 화학식 3.1의 화합물과 반응시켜
    <화학식 3.1>
    Figure pct00335

    하기 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.3>
    Figure pct00336

    을 포함하는, 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 1.4의 화합물을
    <화학식 1.4>
    Figure pct00337

    하기 화학식 3.1의 화합물과 반응시켜
    <화학식 3.1>
    Figure pct00338

    하기 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 3.2>
    Figure pct00339

    을 포함하는, 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  115. 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  116. 제110항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  117. 제110항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 알킬화인 방법.
  118. 제110항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 염기의 존재 하에 일어나는 것인 방법.
  119. 제110항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 KHMDS 또는 KOt-Bu인 방법.
  120. 제110항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 용매 중에서 일어나는 것인 방법.
  121. 제110항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산인 방법.
  122. 제110항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 촉매를 포함하는 것인 방법.
  123. 제110항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매가 테트라부틸암모늄 아이오다이드인 방법.
  124. 하기 화학식 10.1의 화합물을
    <화학식 10.1>
    Figure pct00340

    하기 구조식을 갖는 화합물과 반응시켜
    Figure pct00341

    하기 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.2>
    Figure pct00342

    을 포함하는, 화학식 10.2의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1임).
  125. 제124항에 있어서,
    하기 화학식 10.1의 화합물을
    <화학식 10.1>
    Figure pct00343

    하기 화학식 4.1의 화합물과 반응시켜
    <화학식 4.1>
    Figure pct00344

    하기 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.3>
    Figure pct00345

    을 포함하는, 화학식 10.3의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  126. 제124항 또는 제125항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  127. 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  128. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 1.4의 화합물을
    <화학식 1.4>
    Figure pct00346

    하기 화학식 4.1의 화합물과 반응시켜
    <화학식 4.1>
    Figure pct00347

    하기 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 3.2>
    Figure pct00348

    을 포함하는, 화학식 3.2의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  129. 제124항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  130. 제124항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  131. 제124항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 미츠노부 반응인 방법.
  132. 제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 DIAD 및 PPh3을 포함하는 것인 방법.
  133. 제124항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 용매 중에서 일어나는 것인 방법.
  134. 제124항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 THF인 방법.
  135. 하기 화학식 10.2의 화합물을 산화시켜
    <화학식 10.2>
    Figure pct00349

    하기 화학식 10.6의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.6>
    Figure pct00350

    을 포함하는, 화학식 10.6의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1임).
  136. 제135항에 있어서,
    하기 화학식 10.3의 화합물을 산화시켜
    <화학식 10.3>
    Figure pct00351

    하기 화학식 10.7의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.7>
    Figure pct00352

    을 포함하는, 화학식 10.7의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 3.2의 화합물을 산화시켜
    <화학식 3.2>
    Figure pct00353

    하기 화학식 8.1의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 8.1>
    Figure pct00354

    을 포함하는, 화학식 8.1의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0 내지 3개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 또는 2개의 Rj 기로 치환된 것인 방법.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 mCPBA를 사용하는 것인 방법.
  143. 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 용매 중에서 일어나는 것인 방법.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 DCM인 방법.
  145. (a) 하기 구조식을 갖는 화합물을
    Figure pct00355

    하기 구조식을 갖는 화합물과 커플링시켜
    Figure pct00356

    하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것;
    Figure pct00357

    (b) 하기 구조식을 갖는 화합물을
    Figure pct00358

    NH2R1과 반응시켜 하기 구조식을 갖는 화합물을 제조하는 것; 및
    Figure pct00359

    (c) 하기 구조식을 갖는 화합물을 가수분해하여
    Figure pct00360

    하기 화학식 10.8의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 10.8>
    Figure pct00361

    을 포함하는, 화학식 10.8의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨).
  146. 제145항에 있어서, X1이 CH 및 N으로부터 선택되고; X2가 CR5 및 N으로부터 선택되며; 여기서 X1 및 X2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  147. 제145항 또는 제146항에 있어서, Y1이 CR6 및 N으로부터 선택되고; Y2가 CR7 및 N으로부터 선택되며; 여기서 Y1 및 Y2 중 오직 1개가 N일 수 있는 것인 방법.
  148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 9.1의 화합물을
    <화학식 9.1>
    Figure pct00362

    하기 화학식 1.2의 화합물과 커플링시켜
    <화학식 1.2>
    Figure pct00363

    하기 화학식 9.2의 화합물을 제조하는 것;
    <화학식 9.2>
    Figure pct00364

    (b) 화학식 9.2의 화합물을 NH2R1과 반응시켜 하기 화학식 9.3의 화합물을 제조하는 것; 및
    <화학식 9.3>
    Figure pct00365

    (c) 화학식 9.3의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 9.4의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 9.4>
    Figure pct00366

    을 포함하는, 화학식 9.4의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  149. 제145항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 커플링이 스즈키 커플링인 방법.
  150. 제145항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 커플링이 Pd 촉매를 포함하는 것인 방법.
  151. 제145항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 Pd 촉매가 PdCl2(dppf)인 방법.
  152. 제145항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 커플링을 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  153. 제145항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 염기가 Na2CO3인 방법.
  154. 제145항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  155. 제145항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 염기가 휘니그(Hunig) 염기인 방법.
  156. 제145항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  157. 제145항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 또는 2-부탄올인 방법.
  158. 제145항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 반응을 열을 이용하여 수행하는 것인 방법.
  159. 제145항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 가수분해를 수성 산을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  160. 제145항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 산이 HCl인 방법.
  161. 제145항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 가수분해를 염기를 사용하여 수행하는 것인 방법.
  162. 제145항 내지 제158항 및 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 염기가 NaOH인 방법.
  163. 하기 화학식 10.6의 화합물을
    <화학식 10.6>
    Figure pct00367

    NH2R1과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 I>
    Figure pct00368

    을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1임).
  164. 제163항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  165. 제163항 또는 제164항에 있어서, 용매가 sec-BuOH인 방법.
  166. 하기 화학식 10.6의 화합물을
    <화학식 10.6>
    Figure pct00369

    NH2R1과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 I>
    Figure pct00370

    을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1임).
  167. 제166항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  168. 제166항 또는 제167항에 있어서, 용매가 sec-BuOH인 방법.
  169. 하기 화학식 10.8의 화합물을
    <화학식 10.8>
    Figure pct00371

    하기 구조식을 갖는 화합물과 반응시켜
    Figure pct00372

    하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
    <화학식 I>
    Figure pct00373

    을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
    (식 중,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 (a) 수소, (b) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (c) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, (d) ORf, 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알키닐, (e) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, (f) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (g) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클, 및 (h) ORf 및 Rg로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 및 옥소, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 C1-C6 알킬이고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이고;
    X는 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임).
  170. 제169항에 있어서, 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  171. 제169항 또는 제170항에 있어서, 염기가 KHMDS 또는 KOt-Bu인 방법.
  172. 제169항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  173. 제169항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산인 방법.
  174. 제169항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 촉매를 사용하여 수행하는 것인 방법.
  175. 제169항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매가 테트라부틸암모늄 아이오다이드인 방법.
  176. 하기 화학식 XI로부터 선택된 화합물.
    <화학식 XI>
    Figure pct00374

    상기 식에서,
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 CR5 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Y2는 CR7 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐, ORa, NRbRc, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (b) 할로겐, ORa, CN, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, (c) 할로겐, ORa, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐, (d) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, (e) 할로겐, ORe, 옥시드, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐, 옥소 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 (f) 할로겐, ORa, 옥소, CN, C3-C6 시클로알킬, 및 할로겐 및 ORd로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R3은 (a) (CRhRi)x-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (b) (CRhRi)x-(5 내지 6원 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), (c) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음), 및 (d) (CRhRi)x-(9 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rj 기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
    Rpd는 OP(=O)(OH)2 또는 CH2OP(=O)(OH)2이고;
    각각의 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 수소, ORk, 및 ORm으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 할로겐, CN, 시클로프로필, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    x는 0 또는 1이다.
  177. 제176항에 있어서,
    (S)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에틸 디히드로겐 포스페이트; 및
    (S)-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-옥소-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-1(2H)-일)에톡시)메틸 디히드로겐 포스페이트
    로부터 선택된 화합물.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013143839A (ru) 2011-02-28 2015-04-10 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы сериновых/треониновых киназ
BR112014002675A2 (pt) 2011-08-04 2017-02-21 Array Biopharma Inc "quinazolina como inibidores de serina/treonina quinase, seus usos, e composição"
HUE037423T2 (hu) * 2012-03-01 2018-08-28 Array Biopharma Inc Szerin/treonin kináz inhibitorok
EP2844652B1 (en) * 2012-05-03 2019-03-13 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN105143200B (zh) 2012-08-27 2018-10-16 阵列生物制药公司 用于治疗过度增殖性疾病的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
RU2015114936A (ru) 2012-10-16 2016-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы серин/треонинкиназы
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
PE20161073A1 (es) 2013-11-01 2016-10-30 Novartis Ag Amino-heteroaril-benzamidas como inhibidores de cinasa
EA031243B1 (ru) 2013-12-06 2018-12-28 Дженентек, Инк. Ингибиторы серин/треонинкиназ
WO2015103137A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
MX370906B (es) * 2013-12-30 2020-01-09 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa.
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
AU2015245743B2 (en) * 2014-04-09 2020-09-24 Genentech, Inc. Process for the manufacturing of medicaments
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
US9879029B2 (en) 2014-12-22 2018-01-30 Eli Lilly And Company ERK inhibitors
US10238657B2 (en) * 2015-06-03 2019-03-26 Js Innopharm (Shanhai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
US10479791B2 (en) * 2015-06-03 2019-11-19 Changzhou Jiekai Pharmatech Co. Ltd Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA3001799A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
TN2018000119A1 (en) 2015-11-09 2019-10-04 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
IL299415A (en) 2016-06-16 2023-02-01 Denali Therapeutics Inc Pyrimidine-2-ylamino-1H-pyrazoles as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
EP3672973A4 (en) * 2017-08-22 2021-05-26 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
JP2020532982A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの診断及び治療方法
PE20201282A1 (es) 2017-11-24 2020-11-24 Novartis Ag Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2
ES2936627T3 (es) * 2018-02-08 2023-03-21 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharm Compuesto de pirazina-2(1H)-cetona como inhibidor de FGFR
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
SG11202011513RA (en) * 2018-05-22 2020-12-30 Js Innomed Holdings Ltd Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
US20220213119A1 (en) * 2019-03-28 2022-07-07 Jiangsu Hengrui Medicine Ca, Lid. Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
CN113784970B (zh) * 2019-05-15 2022-11-29 南京明德新药研发有限公司 Erk抑制剂及其应用
US20220235064A1 (en) 2019-08-02 2022-07-28 Wellmarker Bio Co., Ltd. Oxo-pyridine fusion ring derivative and pharmaceutical composition comprising same
WO2022100586A1 (zh) * 2020-11-11 2022-05-19 南京明德新药研发有限公司 一种含氧杂环丁烷的螺环类化合物的晶型、制备方法及其应用
CN115413669B (zh) * 2022-06-14 2024-03-15 湖南大学 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042241A1 (en) * 1999-12-13 2001-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2262137T3 (es) * 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
HUP0300927A2 (hu) 2000-04-26 2003-07-28 Eisai Co., Ltd. Új pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó defekációt elősegítő gyógyszerkészítmények
AU2001273983A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Lutz F. Tietze Novel prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indoles, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(3,2-e)indoles and 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo(e)indoles as well as of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo(f)quinoline derivatives for use in selective cancer therapy
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI330183B (ko) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US20050043315A1 (en) * 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2476012C (en) * 2002-02-14 2011-04-19 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2003099808A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1554256B1 (en) 2002-07-15 2009-12-09 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
WO2005099711A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006021458A2 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
AU2006236387A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl CB1 antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
CA2642762A1 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
DE102006035202A1 (de) 2006-07-29 2008-01-31 Lanxess Deutschland Gmbh Konservierungsmittel auf Basis von Carbonsäureanhydriden
KR20090052884A (ko) 2006-08-23 2009-05-26 화이자 프로덕츠 인크. Ｇｓｋ-3 억제제로서의 피리미돈 화합물
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100048597A1 (en) 2006-12-22 2010-02-25 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
EP2121674B1 (en) 2007-02-01 2010-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
BRPI0809896A2 (pt) 2007-06-08 2014-10-07 Bayer Cropscience Sa Composto, composição fungicida e método para controle de fungos fitopatogênicos de culturas
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
BRPI0817135A2 (pt) 2007-11-06 2014-10-07 Du Pont Composto, método de controle de doenças de plantas e composições fungicidas
KR20100117123A (ko) 2008-02-21 2010-11-02 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제인 화합물
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009156484A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Novartis Ag Organic compounds
KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2019-03-11 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
ES2548882T3 (es) * 2008-12-08 2015-10-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del receptor de prostaciclina (PGl2) útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con los mismos
DE102009051799B4 (de) 2009-11-03 2021-07-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs und Drugs
DE102009060175A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen
JPWO2012020786A1 (ja) * 2010-08-11 2013-10-28 日本新薬株式会社 医薬組成物
RU2013143839A (ru) 2011-02-28 2015-04-10 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы сериновых/треониновых киназ
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
BR112014002675A2 (pt) 2011-08-04 2017-02-21 Array Biopharma Inc "quinazolina como inibidores de serina/treonina quinase, seus usos, e composição"
HUE037423T2 (hu) 2012-03-01 2018-08-28 Array Biopharma Inc Szerin/treonin kináz inhibitorok
CN105143200B (zh) 2012-08-27 2018-10-16 阵列生物制药公司 用于治疗过度增殖性疾病的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
KR102244553B1 (ko) 2013-08-23 2021-04-23 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 용량 소자 및 반도체 장치
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
MX370906B (es) * 2013-12-30 2020-01-09 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa.
WO2015103137A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
AU2015245743B2 (en) * 2014-04-09 2020-09-24 Genentech, Inc. Process for the manufacturing of medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042241A1 (en) * 1999-12-13 2001-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity

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Publication number Publication date
CN104507926B (zh) 2016-08-31
CA2866086A1 (en) 2013-09-06
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PH12015501654B1 (en) 2017-04-10
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