IT8968178A1 - Composto avente attivita' di rilassamento dei muscoli lisci dei vasi sanguigni. - Google Patents

Composto avente attivita' di rilassamento dei muscoli lisci dei vasi sanguigni. Download PDF

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IT8968178A1 IT1989A68178A IT6817889A IT8968178A1 IT 8968178 A1 IT8968178 A1 IT 8968178A1 IT 1989A68178 A IT1989A68178 A IT 1989A68178A IT 6817889 A IT6817889 A IT 6817889A IT 8968178 A1 IT8968178 A1 IT 8968178A1
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Hiroyoshi Hidaka
Tomohiko Ishikawa
Masatoshi Hagiwara
Tsutomu Inoue
Kenji Naito
Osamu Sakuma
Masayuki Yuasa
Tadashi Morita
Tadashi Toshioka
Isao Umezawa
Takashi Inaba
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Hidakahiroyoshi
Tobishi Pharmaceutical Co
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Description

SFONDO DELL'INVENZIONE
1. Campo dell'Invenzione
La presente Invenzione riguarda composti aventi una attivit? di rilassamento dei muscoli lisci dei vasi sanguigni, un procedimento per la produzione d? essi e l'impiego di essi,
2. Descrizione della Tecnica Correlata Composti di chinolina aventi un'attivit? di rilas samento dei muscoli lisci dei vasi sanguigni sono descritti, ad esempio, nelle pubblicazioni brevettuali giapponesi non esaminate (KOKAI), numeri 60-81168, 61-126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 e 63-211267 e nei brevetti statunitensi numeri 4456757, 4525589, 4560755, 4634770, 4678783, 4709032 e 4798897. ? , Fra i composti descritti nei riferimenti precedenti, alcuni hanno una attivit? di rilassamento dei muscoli lisci soddisfacente, ma presentano problemi relativamente alla tossicit?, specificit? agli organi e sicurezza.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Perci?, gli scopi della presente Invenzione sono di fornire composti nuovi aventi una soddisfacente attivit? di rilassamento dei muscoli lisci, ed una bassa tossicit?, elevata specificit? per gli organi ed elevata sicurezza.
Pi? particolarmente, la presente invenzione fom isce un composto rappresentato dalla formula (I)
rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore opzionalmente sostituito, un gruppo formile, un gruppo alofenilpropargile, un gruppo aralchile opzionalmente sostituito o fenile opzionalmente sostituito; e
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore opzionalmente sostituito, un gruppo formile, un gruppo alofenilpropargile, un gruppo aralchile opzionalmente sostituito o fenile opzionalmente sostituito; o R1 e R3 formano assieme un gruppo alchilene inferiore;
R4 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore;
R5 rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo nitro, un gruppo alchile inferiore un gruppo idrossile opzionalmente sostituito, un grup po ammlno opzionalmente sostituito, N-sostituito, un gruppo carbossi opzionalmente sostituito, un gruppo polifluoro-alchile inferiore, un gruppo ciano, un grup po idrossimetile, un gruppo metiltlo, un gruppo metilsolfinile, o gruppo metilsolfonile;
R rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di 6
alogeno o un gruppo alcossi inferiore; o
R5 e R6 formano assieme un gruppo alchilendiossi inferiore;
R7 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alcossi inferiore;
X rappresenta un gruppo vinilene o un gruppo etilinilene;
Ar rappresenta un gruppo fenile, un gruppo naftile o un gruppo eterociclile;
m rappresenta un numero intero da 1 a 3; e
W rappresenta un gruppo alchilene inferiore, un gruppo fenilene opzionalmente sostituito o un gruppo alchilene inferiore-fenilene opzionalmente sostituito o (2) R^ rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (III) :
in cui
R10 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo nitro, un gruppo ammino opzionalmente sostituito, un gruppo idrossile opzionalmente sostituito, un gruppo alchile inferiore, o un atomo di alogeno; o R1 e R10 formano assieme un gruppo alchilene inferiore;
R1 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile o un gruppo alcossi inferiore;
R12 e R13 rappresentano ciascuno un atomo-di idrogeno o rappresentano assieme = 0;
Ar ha il medesimo significato definito in base alla formula (II);
n rappresenta un numero intero da 1 a 3; e
A rappresenta il gruppo > CR.14R15 o =?NR.?; in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossi opzionalmente sostituito, un gruppo fenile opzionalmente sostituito, un gruppo acile, un gruppo carbonile sostituito, un alcossicarbonile opzionalmente sostituito, un carbammoile sostituito, un gruppo ammino opzionalmente sostituito, un gruppo arilsolfonile, un gruppo aralchilsolfonile, un gruppo aralchile, o un gruppo eterociclile; e
rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alcossl inferiore, o R15 e R14 rappresentano assieme un gruppo alchilendiossi o = 0; e
sali d?ammonio quaternario del composto della formula (I), e sali non tossici del composto della formula (I).
La presente invenzione come qui sopra definita fornisce un procedimento per la produzione di un composto rappresentato dalla formula (I), il cui rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (II) comprendente le fasi di
(1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (IV) :
In cui B rappresenta -CHgHal o -C0-R4, ed altri simboli hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 1; ed opzionalmente
(2) ridurre un composto prodotto nella fase (1), e/o opzionalmente
(3) alchilare o formilare un composto prodotto nella fase (1) o (2).
La presente invenzione fornisce inoltre un procedimento per la produzione di un composto rappresentato dalla formula (I), in cui R2 rappresenta un gruppo rap preentato dalla formula (II), comprendente le fasi di:
(1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (VI) :
0 un derivato reattivo di esso o un sale di esso in cui tutti i simboli nella formula (VI) e (VII) hanno 1 medesimi significati che sono stati definiti precedentemente, ed opzionalmente
(2) alchilare un composto prodotto nella fase (1).
La presente invenzione fornisce inoltre un procedimento per la produzione di un composto rappresentato dalla formula (I) secondo la rivendicazione 1, in cui R2 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (III), comprendente le fasi di :
(1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (VIII).
o un derivato reattivo di esso o un sale di esso in cui tutti i simboli nelle formule (VII) e (Vili) hanno i medesimi significati definiti precedentemente; ed eseguire opzionalmente una o pi? delle seguenti fasi da (2) a (8),
(2) idrolisi per formare un gruppo idrossile o un gruppo ammino;
(3) deprotezione di un gruppo protettivo per un gruppo idrossile o animino;
(4) acllazlone o carbonilezione alcossi-sostituita di un gruppo idrossile o un gruppo ammino;
(5) alchilazione di un gruppo idrossile o di un gruppo ammino;
(6) aminazione o idrossilazione di un gruppo carbonile ;
(7) riduzione di un gruppo nitro ad un gruppo ammino; e
(8) carbonilazione di un acetale.
La presente invenzione fornisce pure una composizione farmaceutica comprendente un composto descritto precedentemente .
DESCRIZIONE DELLE FORME DI REALIZZAZIONE PREFERITE
Nella definizione della presente invenzione, lo alchile inferiore opzionalmente sostituito include un alchile inferiore non sostituito ed un alchile inferio re sostituito. ?'Alchile inferiore" significa un alchile contenente fino a 7 atomi di carbonio, preferibilmente fino a 4 .atomi di carbonio. Alchile inferiore non sostituito include alchile inferiore a catena lineare ed alchile inferiore a catena ramificata e essi sono, ad esempio, metile, etile, m-propile, isopropile m-butile, isobutile, terz-butile, pentile, esile ed etile
Nella definizione di R, e R , gli alchili inferiori sostituiti includono un alenile inferiore opzionalmente animino sostituito, come 2-amminoetile e 3-amminopropile, ?,?-dimetilamminopropile, 4-piperidj.l al chile inferiore come 4-piperidilpropile, un morfolinoalchile inferiore come morfolinoetile, e piperidino alchil inferiore come piperidinoetile. I/alofenilpropargile include fluoro-cloro-, bromo- e iodio-fenilpro parili ed ? preferibilmente p-clorofenilpropargile. Gli aralchili opzionalmente sostituiti includono aralchile non sostituito, ad esempio un fenil alchile inferiore, come benzile e feniletile, e un fenil-alchile inferiore sostituito come p-metossibenzfle. Il fenile opzionalmente sostituito include un fenile sostituito come 3,4-dimetossifenile. Il gruppo alchilene formato da R e R ?, ad esempio, un gruppo metilene etilene o propilene.
L'alchile inferiore come R4 ? come definito precedentemente.
L'alogeno come R5 ? fluoro, cloro, bromo o lodo; preferibilmente cloro.
L'alchile inferiore come R5 ? come ? stato defini to precedentemente.
L'idrossi opzionalmente sostituito come R5 ind?de un gruppo Idrosslle, ed un gruppo idroseile sostituito, ad esempio un alcossi inferiore come metossi, etossi o propossi.
L'animino opzionalmente N-sostitulto come R ? un animino o un ammino alchil inferiore come dimetilammino .
Il carbossi opzionalmente sostituito come R5 in elude un gruppo carbossile, di per s?, ed un carbossi sostituito, ad esempio un inferiore alcossi carbonile come metossi carbonile, etossi carbonile e propossi carbonile .
Il polifluoro-alchile inferiore come R5 ? ad esempio trifluorometile.
L'alogeno come Rg ? come ? stato definito precedentemente per R5.
L'alcossi inferiore come R. ? come definito precedentemente per R 5
L'alchilendiossi inferiore formato da R_b e Rb_ ? ad esempio metilendiossi, 1,2-etilendiossi, 1,3-dipropilendiossl, 1,2-dipropilendiossi o simili, perferibilmente 1,2-etilendiossi.
L'alcossi inferiore come R? ? come ? stato definito precedentemente per R^.
Il gruppo alchilene inferiore come W ?, ad esempio, un gruppo metilene, gruppo etilene, gruppo 1,3propilene o gruppo 1 , 4-butilene .
11 gruppo fenilene come W ?, ad esempio, un gruppo 1,2-fenilene o 1,3-fenilene. Il gruppo fenilene inferiore alchilene come V ?, ad esempio, un gruppo 1,2-fenilene- o 1,3-fenilene-inferiore alchilene come ad esemplo un gruppo 1,2-fenilene-etilene o un gruppo 1,3 fenilene-etilene . Il sostituente opzionale per la frazione fenilene ?,ad esempio,un inferiore alcosslcarbonile come metossi carbonile.
Il gruppo eterociclile come A ?, ad esempio un piridile come 2-piridile, 3-piridile o 4-piridile, un piridile come 2 piridile, 3 piridile o 4 piridile, un pirrolile come 2-pirrolile o 3-pirrolile, un tionile come 2-tionile, un 3-tionile o un furile come 2-furile o 3-furile. L'ammino opzionalmente sostituito come R include ammino libero ed ammino sostituito. Nell'ammino sistituito, gli elementi sostituenti sono esemplificati da un inferiore alchile come metile, etile, pro pile o altro alchile inferiore come definito precedentemente e solfo sostituito come isochinolina solfo, naftarenesolfo, metanosolfo, toluenesolfo. Perci?, lo ammino sostituito ?, ad esempio, isochinolina solfonammide, N-inferiore alchile isochinolinasolfonammide come N-metil-solfonammide, naftarenesolfonammide, N-in feriore alchile naftarenesolfonammide come N-metilnaft rene solfonammide, metansolfonammide, N-inferiore alchile metansolfonammide, N-metilmetansolfonammlde, toluensolfonammide , o N-inferlore alchlle metansolfonammide come N-metlImetansolfonammlde. L'ammino sostituito include inoltre ftarimmide.
Il gruppo idrossi sostituito come R10 include este re, etere ed idrossi protetto. L'estere ? ad esempio un solfonilossi sostituito, come isochinilina-solfonilossi, toluensolfonilossi, o naftarenesolfonilossi, o un alcanoilossi inferiore, come acetossi, propionilossi o butanoilossi; l'etere ?, ad esempio, un alcossi inferiore come metossi, etossi o propossi; un aralchilossi come benzilossi; un alcanoilossi inferiore-alcossi inferiore come acetossi metossi; o un et?rociclo-inferiore alcossi come 2-piridilmetossi o 4-piridilmetossi.
L'alchile inferiore come R ? come ? stato definito precedentemente. L'alogeno come R1 ? come ? stato definito precedentemente. L'alcossi inferiore come R,10? ? come ? stato definito precedentemente per R5. L'alogeno come R10 ? come ? stato definito precedentemente per R5. Il gruppo eterociclico come Ar2 ?, ad esempio, un immidazolile come 4-immidazolile.
Il gruppo idrossile sostituito come R ?, ad esem pio, un gruppo etere come inferiore alcossi definito come in precedenza, o un aralchile opzionalmente sostituito ad esempio fenile-inferiore alchile opzionalmente sostituito sul fenile come benzile, fenilpropile 4-metil-benzi le, 3,4-diclorobenzile o un gruppo estere, ad esempio un inferiore alcanoilossi, come acetos si o propanoilossi.
Il fenile sostituito come R ?, ad esempio, un inferiore alchilfenile, ad esempio 3-metilfenile, un inferiore alcossi fenile come 2,3- o un 4-metossifenile , mono- o di-alofenile come 4-clorofenile, 3,4-diclo ro-fenile .
l'acile come R ?, ad esempio, un acilfenile come benzoile, o un aralchilcarbonile come benzilcarbonile o fenilpropilcarbonile. -L 'alcossicarbonile sostituito R1.4 ?, ad esempio, un fenil-inferiore alcossicarbonile come benzilossicarbonile , o terz-butossicarbonile.
IL carbonile sostituito ?, ad esempio, un arilT= carbonile come fenilcarbonile o un aralchilcarbonile come benzilcarbonile.
L'ammino sostituito R.14? ?, ad esempio, un inferiore alchilammino, un araichilammina opzionalmente so stituita o ?,?-inferiore alchile aralchilammino, ad esempio metilammino, benzilammino, 3,4-diclorobenzilammino, N,N-metilbenzilammino o ?,?-metil 3,4-dicloroammino.
L?arllsolfonile R.. ?, ad esempio, benzilsolfonile, un isochinolinsolfonile.
l'aralchilsolfonile R14 ?, ad esempio, benzilsolfonile o fenilpropilsolfonile.
L?aralchile R ?, ad esempio benzile o fenilpropionile.
Il gruppo etorociclicle R ?, ad esempio, un piridile come 2-piridile o un pirimidile come 2-pirimidi le.
Poich? i presenti composti hanno un atomo di azoto essi possono formare sali di ammonio quaternari o sali come sali non tossici. Per formare un sale d'ammonio quaternario, un composto.secondo la presente invenzione ? fatto reagire ad esempio con metilioduro. I sali della presente invenzione sono preferibilmente sali non tossici, ad esempio sali con un acido inorganico come acido cloridrico, acido solforico, acido nitrico, acido fosforoso, acido bromidrico, acido iodidrico o simili, come pure sali con acido organico, come acido citrico, acido acetico, acido ossalico, aci do tartarico, acidi solfonici come acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido benzensolfonico, acido fumarico, acido maleico, acido malico o simili.
In una forma di realizzazione per la produzione dei presenti composti, un composto rappresentato dalla formula (IV) come precedentemente descritta e fatto reagire con un composto rappresentato dalla formula (V) come precedentemente descritta. In una forma di realizzazione preferita di tale variante, un composto della formula (IV), in cui R1 e R3 rappresentano un atomo di idrogeno, ? fatto reagire e, dopo la reazione, il prodotto intermedio risultante viene derivatizzato, ad esempio alchilato o formulato per introdurre R e/o R .
In un caso particolare, una isochinolinsolfonammide rappresentata dalla formula (IV ) :
? fatta reagire con un composto della formula (V) e, se necessario, il prodotto intermedio risultante viene ridotto. La reazione viene condotta, ad esempio, in un mezzo come metanolo, dimetilformammide, tetraidrofurano, dimetilsolfossido, diglima, benzene, ad una temperatura da 0?C sino a 100?C, preferibilmente temperatura ambiente. La riduzione viene condotta impiegan do, ad esempio, sodio boroidruro, idruro di alluminiolitio o simili ad una temperatura fra 0?C e 60?C, preferibilmente a temperatura ambiente. L'introduzione di R e/o R pu? essere condotta Impiegando un alogenuro di RX e/o Ru cio? Hal-RX o Hal-Rb, rimuovendo nel contempo alogenuro acido. Quando ? impiegato un alchilene alogenuro, ? fornito un composto in cui R1 e Rg so no concatenati. Per una introduzione di formile -, Il prodotto Intermedio ? fatto reagire con acido formico in presenza di anidride acetica. Le reazioni precedentemente menzionate sono eseguite, ad esempio, in cloroformio, dimetilacetammide, dimetilformammide o altro solvente aprotico, ad una temperatura da circa 0?C a 100?C preferibimente a temperatura ambiente.
In un'altra forma di realizzazione per la produzione dei presenti composti, un composto della formula (VI) ? fatto reagire con ,un composto (VII). IN una forma di realizzazione preferibile, un composto della formula (VI) in cui R3 ? un atomo di idrogeno ? fatto reagire con un composto della formula (VII), e, dopo la reazione, il prodotto intermedio risultante viene alchilato per introdurre R3.
In una forma di realizzazione particolare un composto della formula (VI*):
in cui R16 ? un sostituente opzionale sulla frazione fenile W, ? fatto reagire con un composto della formula (VII) per ottenere un composto rappresentato dalla formula (I-a):
la reazione viene condotta in un mezzo come piridina, dimetilformammide, acetonitrile, diossano, tetraidrofurano, diclorometano, cloroformio o simili, a una temperatura fra circa 0?C a 40?C, preferibilmente da 200C a'30?C.
Si deve notare che il prodotto (la) ? fatto reagire con un composto il quale introduce il sostituente R1 e/o R3.
Il composto che introduce e/o ?, ad esempio un composto aiogenico di R o R , cio? Hal-R o Hal-R in cui Hai rappresenta un atomo di alogeno.
La reazione viene condotta in un mezzo come tetrai drofurano, dimetilformammide, diossano, dietossimetano, metanolo, etere comeetil etere, cloroformio, etil acetato o simili, in presenza di una base che neutralizza l'alogenuro acido durante la reazione, ad esempio un'ammlna terziaria come piridina, dimetilamminopiridi na. N-metilpiperidina o trietilammina, o una base inor ganica come bicarbonato di potassio, idrossido di potasio, carbonato di sodio,?idrossido di sodio o simili Il materiale di partenza (VI), in cui R ? un ato mo di idrogeno, pu? essere ottenuto facendo reagire un composto rappresentato dalla formula (Vili) :
Ad esempio, per ottenere il prodotto intermedio (VI<1>), un composto della,form m?u*l*a (Vili') :
con un composto della formula (IX')
Queste reazioni possono essere condotte sostanzialmente nella medesima condizione che per l'introduzione dl? R?1 e R3?.
In un'altra forma di realizzazione per la produzione del presente composto (I) un composto della formula (Vili) ? fatto reagire con un composto della for mula (VII).
Il materiale di partenza (Vili) pu? essere ottenuto facendo reagire un composto rappresentato dalla formula (X) :
in cui R ? un atomo di idrogeno o un alchile inferio re con un composto rappresentato dalla formula (XI) :
Mediante questa reazione ? ottenuto il composto (Vili) in cui R12 e R13 formano assieme = 0. Una riduzione di questo composto fornisce il composto (Vili), in cui entrambi R e rappresentano un atomo di idrogeno.
In una forma di realizzazione particolare, un com posto noto, tirosina avente il gruppo animino protetto e rappresentato dalla formula (Xa) :
viene fatto reagire con piperazina avente l'atomo di azoto protetto come rappresentato dalla formula (Xla)
per ottenere un prodotto intermedio rappresentato dal la formula (Villa) :
Successivamente, il prodotto intermedio (Villa) ? quindi condensato con isochinol?nsolfonilcloruro per ottenere un composto rappresentato dalla formula (XII)
Successivamente, la seguente modifica del composto (XII) pu? essere eseguita per ottenere alcuni del presenti composti :
(2a) irolisl per rimuovere il gruppo isochinolinsolfonile per liberare idrossi sull'anello fenilico;
(3a) de-protezione dell'anello piperazinico;
(4a) acilazione o alchilazione dell'idrossi libero;
(4a) acilazione dell'atomo di azoto della frazione piperazina;
(5a) alchilazione del gruppo solfonammide.
Per preparare altri composti secondo la presente invenzione, bistidina, fenilalanina o simili possono essere impiegati al posto della tirosina e/o piperidina o simili possono essere impiegati-al posto della piperazina. Inoltre, un composto N-alchilato pu? essere usato al posto di un composto N-protetto (Ila), e/o pu? essere usato un composto idrossi-protetto del composto (Ila). Il composto (Villa) o (XII) pu? essere ridotto per convertire la struttura carbonilica nella catena metilenica.
La porzione in orto dell'anello fenilico pu? esse re concatenata con un gruppo ammino attraverso una catena alchilenica per formare una struttura ad anello. Quando piperidina ? impiegata al posto di piperazina, la frazione piperidina pu? essere convertita in una frazione corrispondente avente una struttura cetalica in corrispondenza della quarta posizione di essa. Dopo condensazione con un derivato d'acido solfonico, (8a) l'acetale pu? essere carbonilato (6a) il carbonile pu? essere convertito in un gruppo idrossi o ammino (4b) il gruppo idrossile o ammino pu? essere acilato o (5b) il gruppo idrossile o ammino pu? essere alchila to per ottenere alcuni dei composti desiderati della presente invenzione.
La reazione del composto (X) e (XI) viene condotta in un mezzo come tetraidrofurano, diossano, diclorometano o altro solvente aprotico ad una temperatura da circa 0?C a circa 40?C, preferibilmente da 20?C a 30?C.
La reazione del composto (VII) e del composto (Vili) viene condotta in un solvente aprotico come tetraidrofurano, cloruro di metilene, cloroformio, dimetilformammide o simili, in presenza di una base come trietilammina o simili, ad una temperatura da cir ca 0?C a 40?C preferibilmente da 20?C a 30?C.
L'idrolisi della fase (2) viene condotta in un solvente come metanolo, tetraidrofurano, una miscela di essi, dimetilsolfossido o simili, in presenza di una base come idrossido di sodio, idrossido di potassio o simili
La ri-protezione della fase (3) viene condotta in solvente come metanolo, etanolo, cloroformio, etil acetato o simili.
L?acilazlone della fase (4) viene condotta in un solvente come cloroformio, tetraidrofurano, piridina o simili in presenza di una base come trietilammina.
L'alchilazione della fase (5) viene condotta in un solvente come dimetilformammide, tetraidrofurano, etilacetato, metanolo, cloruro di metilene o una miscela di questi.
L*idrossilazione della fase (6) viene condotta in un solvente protonico come metano od etanolo in presenza di un agente riducente come boroidruro di sodio, ciano o boroidruro di sodio. L'amminazionedella fase 6 viene condotta, dopo la formazione di immina, nella medesima condizione che per 1'idrossilazione. La riduzione di nitro nella fase (7) viene condotta in un solvente, ad esempio con alcool, come metanolo od etanolo, mediante idrogenazione catalitica impiegando come catalizzatore un catalizzatore di metanolo nobile come palladio su carbone.
La conversione di acetolo ad osso ? attuata mediante idrolisi acida in una soluzione acquosa.
ESEMPI
La presente invenzione sar? ora ulteriormente illustrata mediante l'Esempio seguente, non essendo tuttavia limitata ad esso.
Negli Esempi, i punti di fusione sono stati deter minati mediante un'apparecchiatura di misurazione di punti di fusione Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Giappone impiegando un capillare, gli spettri di risonanza magnetica nucleare (*H-NMR) sono stati determinati media te JE0L.JNM-FX200 (Nippon Denshi, Giappone); i pesi mo lecolari sono stati determinati mediante uno spettrometro di massa del tipo JMS-D300 (Nippon Denshi, Giappone); e gli spettri di assorbimento di infrarosso (IR sono stati determinati mediante IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Giappone).
.esempio di riferimento 1. 1-/N-(Benziossicarbonil )istidil.7-4-fenilpiperazina
7,13 g di N,N'-dibenzilossicarbonil istidina, 3,00 g di 4-fenilpiperazina e 16,1 g di N-idrossibenzotriazolo sono stati sciolti in 100 mi di tetraidrofurano, ed alla miscela sono stati aggiunti 3,84 g di DCC (dicicloesilcarbodiimmide), ed il tutto ? stato agitato a temperatura ambiente per 3 ore. E' stata fil trata via una materia insolubile, il prodotto filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta ed al prodotto concentrato sono stati aggiunti 200 mi di etilacetato per riformare cristalli che sono stati quindi filtrati via. Il materiale filtrato ? stato successivamente lavato c?n soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20 % e soluzione acquosa di cloruro di sodio satura essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato sciolto in 60 mi di metanolo e dopo un'aggiunta di una soluzione di ammonio-metanolo al 1096 ed agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti, la soluzione ? stata concentrata sotto pressione ridotta per ottenere un residuo, il quale ? stato quindi sottoposto a cromatografia su gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 50:1 a 10:1) per ottenere 6,61 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
fenilpiperazina sono stati sciolti in 80 mi di metanolo ed alla soluzione sono stati aggiunti 4 g di catalizzatore di palladio al 5% su carbone con raffreddamento in ghiaccio e la miscela ? stata quindi agitata sotto un'atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente per 20 pre e filtrata per ottenere un materiale filtrato il quale ? stato quindi concentrato a pressione ridotta per ottenere 4, 26 g di un residuo. 11 residuo ? stato sciolto in 80 mi di dimetilformammide ed alla soluzione sono stati successivamente aggiunti 6,8 g -di anidride dell'acido terz-butossicarbossilico e 10 mi di trietilammina, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 90 minuti. 200 mi di etil acetato sono stati aggiunti alla miscela di reazione, che ? stata quindi lavata due volte con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio, e filtrata per ottenere un prodotto filtrato. Tale filtrato ? stato concentrato sotto pressione ridotta per ottenere un resid?o'che ? stato quindi sciolto in 100 mi di metanolo, e alla soluzione risultante sono stati aggiunti 20 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 10% ed il tutto ? stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. La miscela di rea?ione ? stata concentrata sotto pressione ridotta ad un terzo del volume originale e dopo l'aggiunta di 250 mi d'acqua, il concentrato ? stato estratto due volte con 80 mi ogni volta di cloroformio, la fase cloroformio risultante ? stata essiccata su solfato di magnesio filtrata e concentrata sotto pressione ridotta per ottenere un residuo. Il residuo ? stato applicato su una colonna di gel di silice, ed eluita con cloroformio/metanolo (da 50:1 a 20:1) per ottenere 4,53 g del composto del titolo in una forma amorfa Incolore.
m
Una soluzione di 1,3 g di idruro di litio-alluminio in 38 mi di tetraidrofurano ? stata aggiunta ad -una soluzione di 4,56 g di cloruro di allumini? in 38 mi di etil etere con raffreddamento in ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 20 minuti con raffreddamento in ghiaccio. Alla miscela ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 4,53 g di 1-/N-(terz-butossicarbonll )istidil7-4-fenilpiperazina in 51 mi di tetraidrofurano e con agitazione per un?ora con raffreddamento in ghiaccio, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 20 mi di soluzione acquosa di carbonato di potassio al 25%, seguita da 100 mi di cloroformio per ottenere una sospensione. La sospensione ? stata filtrata impiegando silice come un additivo di filtro per ottenere un filtrato. Dopo che la ailice ? stata lavata con 20% di metanolo in cloroformio, il materiale fil trato combinato ? stato concentrato sotto pressione ridotta per ottenere un residuo. Il residuo era applicato ad una colonna di gel di silice e diluito con cloroformio/metanolo (da 40:1 a 10:1) per ottenere 3,1 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
3,1 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 3 sono stati sciolti in 10 mi di etil acetato, ed alla soluzione sono stati aggiunti 16 mi di acido cloridrico 4N in etil acetato, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 30 ore ed evaporata a secchezza sotto una pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 70 mi di tetraidrofurano e 30 mi di cloroformio per formare una sospensione, a cui sono stati aggiunti 6 g di cloruro di acido isochinolinsolfonico e 30 mi di trietilammina, e dopo agitazione a temperatura ambiente per 18 ore, sono stati aggiunti 150 mi d'acqua ed il tutto ? stato estratto due volte con 70 mi di cloroformio. Il materiale estra to ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato a colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 60:1) per ottenere 1,86 g del composto del titolo in una for ma amorfa incolore.
Esempio 2. N-/1 )(Immidazo1-4(5)-i1-metil)-2-(4-fenilpiperazinil )etil7-5-isochinolina solfonammide
250 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 1 sono stati sciolti in una miscela di 1 -mi di tetraidrofurano e 5 mi di metanolo, ed alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di idrossido di sodio 4N. Dopo agi tazione a temperatura ambiente per 10 minuti, 20 mi di acqua sono stati aggiunti alla miscela, che ? stata q quindi estratta due volte con una miscela di 10 mi di cloroformio e 2 mi di isopropanolo. Il materiale estra to ? stato essiccato su solfato di magnesio, e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice, ed eluito con cloroformio/metanolo (20:1) e cloroformio/metanolo/trietilammina (20:1:0,2) per ottenere 163 mg del composto del titolo in una forma amo fa incolore.
1,45 g del composto amorfo ottenuto nell?Esempio 1 sono stati sciolti in 20 mi di dimetilformammide ed alla soluzione eono stati aggiunti 520 mg di idruro di sodio al 60# e 0,2 mi di metilioduro con raffreddamento con ghiaccio e, dopo agitazione per 30 minuti con raffreddamento con ghiaccio, sono stati aggiunti 30 mi d'acqua. Dopo estrazione della miscela di reazione con 30 mi di etil acetato, l'estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo, che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di sili ce ed eluito con il cloroformio/metanolo (80:1) per ottenere 616 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
solfonammide
450 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 3 sono stati sciolti in una miscela di 2 mi di tetraidrofurano e 10 mi di metanolo ed alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di idrossido di sodio 4N. Dopo agi tazione a temperatura ambiente per 10 minuti, la misce la di reazione ? stata trattata conformemente alla medesima procedura descritta nell'Esempio 2 per ottenere 299 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio di riferimento 4. N-(terz-butossicarbonil )-3,4-dibenzilossifenilalanina benzil estere 21,12 g di N-(terz-butossicarbonil)D0PA sono stati sciolti in 200 mi di dimetilformammide dopo che era no stati aggiunti 50 g di benzilbromuro e 40 g di carbonato di potassio, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 40 ore. Dopo l'aggiunta di 400ml di soluzione acquosa di cloruro di sodio, la miscela di reazione ? stata estratta con 500 mi di etil acetato ed il materiale estratto ? stato lavato due volte con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio, filtrato e concentrato ad una pressione ridotta. Al residuo risultante ? stato aggiunto esano per cristallizzare il composto del titolo che ? stato quindi lavato, filtrato ed essiccato per ottenere 30,0 g dei cristalli incolori.
Esempio di Riferimento 5. N-(terz-butossicarbonil)-3,4-dlbenzilosslfenllalanina
30,0 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 4 sono stati sciolti in 600 mi di metanolo e dopo l'aggiunta di 65 mi di idrossido di sodio al 10%, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore e sono stati aggiunti 1000 mi d'acqua.La miscela di reazione ? stata regolata a pH4 con acido cloridrico concentrato ed estratta due volte con 800 mi di cloroformio. Il meteriale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per cristallizzare il composto del titolo che ? stato quindi filtrato e lavato con esano per ottenere 25,2 g di cristalli incolori.
Esempio di Riferimento 6. 1-/N-(trez-butossicarbonil)-3,4-dibenzilossifenilalaninil7-4-fenilpiperazina
5,67 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 5, 1,9 g di N-fenilpiperazina e 1,53 g di N-idrossibenzotriazolo sono stati disciolti in 80 mi di cloruro di metilene e, dopo l'aggiunta di 2,4 g di DCC, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 18 ore. Materiale insolubile risultante ? stato filtrato via e lavato con etil acetato.
Il materiale filtrato combinato ? stato concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo, che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice, ed eluito con esano/etil acetato (2:1) per ottenere 6,39 g del composto del titolo in una for ma amorfa incolore.
3,66 g del materiale amorfo incolore ottenuto nel l'Esempio di riferimento 6 sono stati sciolti in 50 m di tetraidrofurano, e dopo l'aggiunta di 700 mg di idruro di litio-alluminio con raffreddamento in ghiaccio, -la miscela ? stata agitata per 90 minuti con raffreddamento in ghiaccio ed alla miscela ? stata aggiun ta acqua sino al termine della formazione di schiuma. Quindi 80 mi di cloroformio sono stati"aggiunti alla miscela di reazione per formare una sospensione, che ? stata quindi filtrata impiegando gel di silice come un acido di filtraggio per rimuovere materiale insolubile. Il materiale filtrato risultante ? stato concentrato sotto pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (3:1) per ottenere 2,67 g del composto del titolo in forma amorfa incolore.
Esempio di Riferimento 8. l-/2-ammino-3-(3,4-dibenzilossifenil)propil7-4-fenilpiperazina . 4,35 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di Riferimento 7 sono stati sciolti in 20 mi di etil acetato, e dopo l'aggiunta di 30 mi di acido cloridrico 4N in etil acetato, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per un'ora. La miscela di reazione ? stata concentrata ad una pressione ridotta, alcalizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio ed estratta due volte con 80 mi di cloroformio, e lo estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risul tante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio-metanolo <'>(fra 100:1 e 30:1) per ottenere 1,64 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 5. N -1-/ 3,4-dibenzilossifenil)metil/-2-(4-fenilpiperazinil)etilj -5-isochinolina solfonammide
640 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di Riferimento B sono stati sciolti in 15 mi di cloruro di metilene, ed alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di trietilammina e 350 mg di 5-isochinolina solfonilcloruro con raffreddamento in ghiaccio, e dopo agitazione per un'ora con raffreddamento in ghiaccio, sono stati aggiunti 50 mi d'acqua, e la miscela ? stata estratta due volte con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo,, che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (1:1) per ottenere
posto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 6. N- 1-/(3,4-dibenzilossifenil)metil/-2-(4-fenllplperazinil)etil -N-metil-5-isochinolinsolfonammide
470 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 5 sono stati sciolti in 8 mi di dimetilformammide, ed alla soluzione sono stati successivamente aggiunti 30 mg di idruro di sodio al 609? e 0,1 mi di metil ioduro con raffreddamento in ghiaccio, e,dopo agitazione per 2 ore con raffreddamento in ghiaccio ? stato aggiunto cloruro di sodio saturo, e la miscela ? stata estratta con 50 mi di etil acetato. Il materiale estratto ? sta to lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio sa tura ed essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (1:1) per ottenere 413 mg del composto del titolo in una forma amo fa incolore
310 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 6 sono stati sciolti in 2 mi di 1,2-etanditiolo ed al la soluzione sono stati aggiunti 1 mi di trifluoruro di boro/etil etere e dopo agitazione a temperatura ambiente per 18 ore, ? stata aggiunta una soluzione acquo sa di bicarbonato di sodio satura e la miscela di reazione ? stata estratta due volte con una miscela di cloroformio e metanolo (10:1). Il materiale estratto ? stato essicato su solfato di magnesio, e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo, che ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 20:1) per ottenere 148 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
<1>
Esempio 8. N-1-/3,4-diidrossifenil)metil/-2-(4-fenilpiperazinil)etil3-5-isochlnolinsolfonammide
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 5 ? stato trattato conformemente alla procedura descritta nell'Esempio 7 per ottenere il composto del titolo in forma amorfa incolore.
Esempio di Riferimento 9. 6,7-Dibenzilossl-3-/j4-fenilpiperazinil)metiW-l ,2,3,4-tetraidroisochlnolina
1,00 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 8 sono sciolti in 2 mi di tetraidrofurano ed alla soluzione sono stati aggiunti 3,25ml di formalina al 37%. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti, 600 mg di acido cloridrico 12N sono stati aggiunti alla miscela, che ? stata quindi agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo l'aggiunta di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 20 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 585 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore .
Esemplo 9. 6, 7-Dlbenzllossi-2-( 5-lsochlnolinsolfonil )-3-/^4-fenilpiperazinil )metil7-l , 2, 3, 4-tetraidroisochinollna
580 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 9 sono stati sciolti in 10 mi di cloruro di metilene ed alla soluzione ,sono stati aggiunti 1 mi di trietilammina e 400 mg ,di .5-isochinolina solfonilcloruro.HCl con raffreddamento con ghiaccio. La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore e, dopo l'aggiunta di 20 mi d'acqua estratta duevolte con 10 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (1:1) per ottenere 610 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 10. 6, 7-Diidrossi-2-(5-isochinolinsolfonil )-3-/T4-fenilpiperazinil )metil7-l , 2, 3, 4-tet?aid?C^!lsochinolina
A 314 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 9, sono stati aggiunti 2 mi di 1,2-etanditiolo e 1 mi di trifluoruro di boro/etil etere e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente -per 13.-ore. Dopo l'aggiunta di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con una miscela di cloroformio e metanolo (1:1) ed il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi appli cato ad una colonna di gel di silice ed eluito con clo roformio/metanolo (da 50:1 a 20:1) per ottenere 213 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
Esempio di riferimento 10. l-/N-(terz-butossicarbonil)-p-nitrofenilalanll7-4-fenilpiperazina 7,03 g di p-nitrofenilalanina sono stati sospesi in 70 mi di 1,4-diossano, ed alla sospensione sono stati aggiunti 28 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 10% e 7,5 g di di-terz-butilbicarbonato, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambien te per 30 minuti.. 200 mi d'acqua e 7 mi"di acido cloridrico 12N sono stati aggiunti alla miscela di reazione che ? stata quindi estratta con 150 mi di etil acetato, ed il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta.
Il residuo risultante ? stato sciolto in 150 mi di tetraidrofurano, ed alla soluzione sono stati aggiunti 6,0 g di N-fenilpiperazina e 5,5 g di N-idrossibenzotriazolo , e sono stati inoltre aggiunti 7,6 g di DCC. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, la miscela di reazione ? stata filtrata per rimuovere materiale insolubile ed 11 materiale filtrato ? stato concentrato ad una pressione ridotta ed il residuo ri sultante ? stato sciolto in 200 mi di etil acetato. La soluzione ? stata successivamente lavata con una soluzione acquosa di carbonato di potassio al 10$ e so luzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio e concentrata ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (2:1) per ottenere 11,1 g ed il com posto del titolo sotto forma di cristalli giallo chia-
??.
Esempio 11. l-/N-(5-isochinolinsolfonil)-p-nitrofenilalanil/-4-fenilpiperazina
11,0 g dei cristalli ottenuti nell?Esempio di riferimento 10 sono stati sciolti in 100 mi di etil acetato e dopo l'aggiunta di 100 mi di acido cloridrico 4N in etil acetato, la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per un'ora e concentrata a secchezza sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 200 mi di bicarbonato di sodio saturo e la miscela ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto pressione ridotta per ottenere un residuo, che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da Bo/1 a 10:1) per ottenere ammina libera. L'ammina libera ? stata sciolta in 100 mi di cloruro di metilene, ed alla soluzione sono stati sequenzialmente aggiunti 8,5 g di 5-isochinolinsolfonilcloruro.HCl e 20 mi di trietilammina. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 18 ore e,-dopo l'aggiunta d'acqua, estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 9,66 g del composto del titolo come cristalli incolori.
Esemplo 12. l-/N-(5-1sochinollnsolfoni!)-N-metl p-nltrofentialanil/-4-fenllpiperazina 5,87 g del cristalli ottenuti nell'Esempio 11 so no stati sciolti in 60 mi di dimetilformammide, ed al la soluzione sono stati sequenzialmente aggiunti 500 di idsrossido di sodio al 60% e 1,5 mi di metilioduro con raffreddamento in ghiaccio. Dopo agitazione per d ore con raffreddamento in ghiaccio, acqua ? stata agg alla miscela di reazione che ? stata quindi estratta con 150 mi di etil acetato. Il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodi satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrat ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 5,93 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
<1>
Esempio 13. l-/p-Ammino-N-(5-isochinolinsolfonil) N-metilalanil7-4-fenilpiperazina
6,08 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 12, sono stati sciolti in 70 mi di metanolo, ed alla soluzione sono stati aggiunti 5 mi di acido cloridrico 12 N e 30 mi d'acqua, e quindi 5 g di palladio al 59? su carbone. La miscela ? stata agitata a temperatura ambiente'sotto un'atmosfera di idrogeno per 30 minuti e filtrata per rimuovere materiale insolubile, e il materiale filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta, ed al residuo sono stati aggiunti 150 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, e la miscela ? stata estratta due volte con 200 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo, che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (50:1) per ottenere 3,32 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
Esemplo 14.
3,75 g del cristallo preparato nell'Esempio 11 sono stati trattati conformemente alla procedura descritta nell'Esempio 13 per ottenere 2,17 g di 1-^p-ammino-N-(5-isochinolinsolfoni1)fenilalanil7-4-fenilpiperazina come cristalli gialli.
Esempio 15. 1-/N-(5-isochinolinsolfonil)-p-(ptoluensolfonilammino)fenilalanil7-4-fenilpiperazina
200 mg dei cristalli ottenuti nell'Esempio 14 sono stati sciolti in 5 mi di piridina, ed alla soluzione sono stati aggiunti 90 mg di p-toluensolfonilcloruro con raffreddamento in ghiaccio e la miscela ? stata agitata per un?ora con raffreddamento in ghiaccio e versata in 30 mi di soluzione acquosa di bicarbonato sodio satura. La miscela ? stata estratta due volte con 15 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 50:1) per ottenere 128 mg del composto del titolo.
Esempio 16,
?' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell?Esempio 15 tranne per il fatto che 200 mg di 5-isochinolinsolfonilcloruro.HCl e 300 mg dei cristalli ottenuti nell'Esempio 14 sono stati impiegati e la eluizione ? stata condotta con cloroformio/metanolo (da 40:1 a 20:1) per ottenere 372 mg di l-^N-(5-isochinolinsolfonil)-p-(5-isochinolinsolfonilammino)fenilalanil -4-fenilpiperazina.
Esempio 17.
E<1 >stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 15 tranne per il fatto che 200 mg di 1-naftarensolfonilcloruro e 360 mg dei cristalli ottenuti nell'Esempio 14 sono stati impiegati come materiali di partenza e l'eluizione ? stata condotta impie gando c1oroformio/metanolo (da 80:1 a 50:1) per otte?
ESEMPIO 18
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 15 tranne per il fatto che 0,07 mi di metansolfonilcloruro e 360 mg dei cristalli ottenuti nell'Esempio 14 sono stati usati come materiali d? partenza e l'eluizione ? stata condotta impiegando cloroformio/metanolo (da 50:1 a 30:1) per ottenere 356 mg di 1-/N-(5-isochlnolinsplfonil)-p-(metansolfonilaminino)fenilaianil7-4-fenilpiperazina.
Esemplo 39. l-/N-(5-isochinolinsolfonil)-p-metansolfonilammino-N-metilfenilalanilL7-4-fenilplperazlna
700 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 13 sono stati sciolti in 7 mi di piridina ed alla soluzione sono stati aggiunti 0,13 mi di metansolfonilcloruro con raffreddamento in ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per un'ora con raffreddamento in ghiaccio e versata in 50 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura. La miscela ? stata estratta due volte con 30 mi di cloroformio. Il matriale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito. con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 790 mg del composto del titolo.
Esemplo 20.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell?Esempio 19 tranne per il fatto che 360 mg di 1-naftarensolfonilcloruro e 700 mg del composto ottenuto nell'Esempio 13 sono stati usati come materiale di partenza, e l'eluizione ? stata condotta impiegando cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 770 mg di l-/N-(5-isochinolinsolfoni1)-N-metil-p-(1-naftalensolfonilammino)fenilalanil_7-4-fenilpiperazina.
Esemplo 21.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 19 tranne per il fatto che 320 mg di 5-isochinolilsolfonilcloruro.HCl in qualit? di agente solfonante, 500 mg del composto amorfo ottenuto nello Esempio 13, 5 mi di piridina e cloroformio/metanolo (da 80:1 a 50:1) in qualit? di eluente sono stati impiegati, per ottenere 498 mg di 1-N -(5-isochinolinsolfonil )-p-(5-isochinolinsolfonilammino)-N-metilfenilalanil7-4-fenilpiperazina.
Esemplo 22.
E' stata ripetuta la medesima produra descr?tta nell'Esempio 19, tranne per il fatto che sono stati impiegati 300 mg di p-toluensolfonilcloruro come agente solfonante, 700 mg del composto amorfo ottenuto nello Esempio 13, 10 mi di piridino come eluato e cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 012 mg di l-/N-(5-iso chinolinsolfonil)-N-metil-p-(p-toluensolfonilammino-feni1alanil7-4-fenilpiperazina.
306 mg del prodotto dell'Esempio 21 sono stati sciolti in 5 mi di dimetilformammide, ed alla soluzione sono stati aggiunti 25 mg di idruro di sodio al 60% e 0,1 mi di acido iodidrico con raffreddamento in ghiaccio e la miscela ? stata agitata per un'ora con raffreddamento in ghiaccio. Dopo l'aggiunta di 30 mi di cloruro di sodio saturo, la miscela ? stata estratta con 30 mi di etil acetato ed il materaile estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di-sodio satura, essiccato su eolfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (80:1) per ottenere 226 mg del composto del titolo.
Esempio 24
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 23 tranne per il fatto che 594 mg del prodotto dell'Esempio 19 sono stati sciolti in 6 mi di dimetilformammide ed alla soluzione sono stati aggiunti 60 mg di idruro di sodio al? 60% e 0,1 mi di metil ioduro, per ottenere 450 mg di l-/N-(5-isochinolinsolfonil )-p-(N'-metansolfonil-N'-metilammino)-N-metilfenilalanil7-4-fenilpiperazina.
Esemplo 25.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 23 tranne per il fatto che 587 mg del prodotto dell'Esempio 20 sono stati sciolti in 6 mi di dimetilformammide ed alla soluzione sono stati aggiun? ti 50 mg di idrudo di sodio al 60% e 0,1 mi di metilioduro, e eluizione ? stata condotta impiegando cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 490 mg di
1-jN-(5-isochinilinsolfonil )-N-metil-p-/N'-metil-N'
Esempio 26.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 23, tranne per il fatto che 650 mg del prodotto dell'Esempio 22 sono stati sciolti in 10 mi di dimetilformamide, ed alla soluzione sono stati aggiunti 60 mg di idruro di sodio al 60? e 0,1 mi di metilioduro, ed eluizione ? stata Condotta impiegando cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 603 mg di 1?|N?(5-isochinolinsolfonil)-N-metil-p-/N'-metil-N'-(p toluensolfonil)ammino/fenilalanilJ -4-fenilpiperazina.
Esemplo di riferimento 11. l-(N-benzilossicarbonlltlrosll)-4-(terz-butossicarbonll)piperazina 21,31 g di N-benzilossicarboniltirosina e 11,79 g di N-(terz-butossicarbonilJpiperazina sono stati sciol ti in un solvente miscelato di 200 mi di cloruro di me tilene e 100 mi di etilacetato ed alla soluzione sono stati aggiunti 14 g di DCC. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 40 ore, materiale insolubile precipitato ? stato filtrato via e materiale filtrato era concentrato a pressione ridotta ed il residuo risultan te era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (1:1) per ottenere 23,9g del composto del titolo in una forma amorfa incolore
l.OOg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 11, sono stati sciolti in 20 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 500 mg di palladio al 5 % su carbone, e la miscela ? stata agitata sotto un'atmosfera di idrogeno, a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo aver rimosso il materiale insolubile tramite filtrazione, il materiale filtrato era concentrato a pressione ridotta. Al residuo,risultante sono stati aggiunti sequenzialmente 30 mi di tetraidrofurano , 630 mg di 5-isochinolinsolfonil cloruro/HCl e 1,4 mi di tritilammina, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 50 ore e dopo l'aggiunta di 100 mi d'acqua ? stata estratta due volte con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 50:1 a 25:1) per ottenere 1,38 g del composto del titolo in una forma
Esempio 28. 1-/N,0?bis(5-isochinolinsolfonil)-tirosil/piperamina'
366 mg del composto amorfo preparato nell'Esempio 27 sono stati sciolti in 3 mi di cloroformio, ed alla soluzione sono stati aggiunti 5 mi di acido cloridrico 3N/etil acetato. Dopo agitazione a te*mpe>ratura ambiente per un'ora, la*miscela ?--Btata cjtancentrata sotto pressione ridotta, ed al residuo risulteulte sono stati aggiunti 50 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura. La miscela ? stata quindi estra ta due volte con 30 mi di un solvente miscelato di cloroformio/metanolo (5:1), ed il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta per ottenere 301 mg di una preparazione greggia del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
ESEMPIO 29. l-Benzilossicarbonil-4-/N-(5-isochinolinsolf onil)tirosil7piperazina
620 g del prodotto grezzo ottenuto nell'Esempio 28 sono stati sciolti in 10 mi di cloruro di metilene, ed alla soluzione sono stati sequenzialmente aggiunti 0,29 mi di benzilossicarbonilcloruro e 3,04 mi di trie tilamm?na con raffreddamento in ghiaccio. Dopo agitazione per 2 ore con raffreddamento in ghiaccio, 40 mi di soluzione acquosa di cloruro.di sodio satura sono stati aggiunti alla miscela di reazione, che ? stata quindi estratta due volte con 20 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta per ottenere un residuo. Il residuo ? stato sciolto in 6 mi di metanolo e, dopo l'aggiunta di 2 mi d? una soluzione acquosa di idrossido di sodio IN, la miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore, essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 50:1) per ottenere 336 mg del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Esempio 30.
E* stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 29 per ottenere l-/N-(5-isochinolinsol fonil ) tirosilV-4-fenilacetilpiperazina in uni formraamorfa gialla.
ESEMPIO 31.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 29 per ottenere l-/N-{5-isochinolinsol foni1)piperazina sotto forma di cristalli incolori.
Esempio 32. l-/N,0-bis(5-isochinolinsolfonil)-tirosil7-4-(3-fenilpropil)piperazina
301 mg del prodotto grezzo ottenuto nell'Esempio 28 e 95 mg di 3-fenilpropil bromuro sono stati sciolti in 5 mi di dimetilformammide, ed alla soluzione sono stati aggiunti 66 mg di carbonato di potassio e 72 mg di ioduro di sodio. Dopo agitazione a 80?C per 7 ore, 30 mi di cloruro di sodio saturo sono stati aggiunti alla miscela di reazione, che ? stata quindi estratta con 40 mi di etil acetato, ed il materiale estratto ? stato lavato con 30 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio, e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroformio/metanolo (80:1) per ottenere 216 mg del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
Esempio 33. l-/N-(5-isochinolinsolfonil)tirosilV-4-(3-fenilpropil )piperazina
216 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 32 sono stati sciolti in 3 mi di metanolo ed alla soluzione sono stati aggiunti 0,6 mi di soluzione acquosa di idrossido di potassio 2N. La miscela e stat? trat tata a riflusso per 10 ore e, dopo l'aggiunta di 30 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, ? stata estratta due volte con 20 mi di un solvente miscelato di cloroformio/isopropanolo (5:1). Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta, ed un residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di slice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 40:1 a 10:1) per ottenere 74 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
IR (KBR) crrf1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128;
19,7 g di N-(terz-butossicarbonil)tirosina, 12,5 g di N-fenilpiperazina e 16,1 g di N-idrossibenzotriazolo sono stati sciolti in 100 mi di tetraidrofurano, ed alla soluzione ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 18,7 g di DCC in 50 mi di tetraidrofurano per 20 minuti con raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per un'ora. La miscela di reazione ? stata filtrata per rimuovere materiale insolubile che era quindi lavato con 300 mi di etil acetato ed i materiali filtrati sono stati combinati e concentrati ad una pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato sciolto in 500 mi di etil acetato, e la soluzione ? stata lavata tre volte con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed una volta con soluzione acquo sa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con etil acetato/esano (da 1:2 a 1:1) per raccogliere frazioni desiderate che sono state quin di combinate e concentrate ad una pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato sciolto in 100 mi di etil acetato, e la soluzione ? stata lasciata riposare per tutta la notte in un frigorifero e quindi filtrata per rimuovere materiale insolubile. Il materiale filtrato era concentrato ad una pressione ridotta, sottoposto a distillazione azeotropica con benzene ed essiccato ad una pressione ridotta per ottenere 40,0 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio di Riferimento 13. l-/2-(terz-butossicarboni laminino) -3- (p-idrossifenil )propil/-4-fenilpiperazina
Con raffreddamento con ghiaccio, ad una soluzione di 8,0 g di idruro di litio-alluminio in 230mi di tetraidrofurano , una soluzione di 28,0 g di cloruro d'alluminio in 230 mi di etere ? stata aggiunta goccia a goccia per 50 minuti e dopo 15 minuti alla soluzione risultante ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 40,0 g del composto amorfo ottenuto nello Esempio di riferimento 12 in 230 mi di tetraidrofurano, per 15 minuti. Alla miscela di reazione ? stato consentito di portarsi a temperatura ambiente, e dopo l'aggiunta di 300 mi di tetraidrofurano, ? stata agitata per 25 minuti. La miscela ? stata filtrata per rimuovere materiale insolubile che ? stato quindi lavato con tetraidrofurano. Il materiale filtrato combinato era concentrato ad una pressione ridotta e il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per raccogliere frazioni che erano quindi concentrate a pressione ridotta. Quindi 100 mi di etil acetato sono stati aggiunti al residuo per cristallizzare un pr?dotto. Il prodotto era filtrato per la raccolta,<" >e lavato 5 volte con un liquido principale o "madre" ed ulteriori 3 volte con n-esano ed essiccato ad una pressione ridotta per ottenere 24,1 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Ad una sospensione di 26,3 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 13 in 100 mi dietil ac tato, sono stati aggiunti goccia a goccia 215 mi di una soluzione di acido cloridrico 4N in etil acetato per 30 minuti e dopo agitazione per 90 minuti, acido cloridrico in eccesso ? stato rimosso dalla miscela di reazione ad una pressione ridotta. Dopo estrazione con 200 mi d?acqua, lo strato di etil acetato separato era estratto con 50 mi di una soluzione acquosa di aci do cloridrico IN. Gli strati acquosi sono stati combinati e neutralizzati a pH 7,4 con bicarbonato di sodio solido e sono stati raccolti cristalli risultanti, lavati con acqua e benzene ed essiccati tramite pentossido di fosforo in un essiccatore ad-yna pressio ne ridotta per ottenere 16,9 g del compostd del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Esempio 34. N-|l-/p-(5-isochinolinsolfonilossi7 benzi1-2- (4-fenilpiperazinil)etil]-5-isochino-1insolfonammide
Ad una sospensione di 22,96 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 14 in 700 mi di tetraidrofurano , sono stati aggiunti 51,01 g di 5-isochinolinsolfonilcloruro.HCl con raffreddamento in ghia cio per 5 minuti e quindi sono stati aggiunti goccia a goccia 103 mi di dietilammina per 30 minuti. Dopo aver consentito di riscaldarrsi a temperatura ambiente la miscela di reazione ? stata versata in 460 mi di acqua ghiacciata, ed il complesso ? strato estratto con 920 mi e 230 mi dicloroformio. Il materiale estratt combinato era lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a secchezza ad una pressione ridotta. Il residuo amorfo risultante era applicato ad una colonna d-i gel di silice ed eluito con .clorofor.mio/metanolo (fra 100:1 e 50:1) per ottenere 45,5 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
-1 1500 1130
isochinolinsolfonammide
Ad una soluzione di 25,0 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 34 in 200 mi di dimetilformammide sono stati aggiunti in 3 porzioni 1,64 g di idruro di sodio al 60$ e, dopo 5 minuti, sono stati pure aggiunti goccia a goccia 3,14 mi di metilioduro per 2 minuti e la miscela di reazione ? stata agitata per 1 ora. La miscela di reazione ? stata versata in 400 mi di acqua ghiacciata, ed il complesso ? stato estratto con 200 mi, 200 mi e 100 mi di etil acetato. Il materiale estratto combinato era lavato tre volte con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridot ta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 20,0 g del composto del ti tolo in una forma amorfa gialla.
A 17,7 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 35 sono stati aggiunti 240 mi di metanolo, 60 mi di tetraidrofurano e 29 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio 2N, e la miscela ? stata trattata a riflusso per 150 minuti, e quindi versata in soluzio ne acquosa di cloruro di sodio satura. La miscela ? stata estratta tre volte con 200 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (50:1 e 10,9 g di un prodotto amorfo giallo sono stati ottenuti dall'eluito. Al prodotto sono stati aggiunti 54ml dietanolo o e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per un'ora, e sotto raffreddamento con ghiaccio per 30 minuti per formare cristalli, che sono stati quindi raccolti, lavati per tre volte con un liquido principale o "madre" e due volte con benzene, ed essiccati a pressione ridotta per ottenere 8,2 g del composto del titolo come cristalli giallo chiaro.
Esemplo 37.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 34 ? sta to sottoposto ad Idrolisi alcalina conformemente alla procedura descritta nell'Esempio 36 per ottenere ?-/?-(p-idrossibenzil)-2-(4-fenilpiperazinil)eti1^7-5-isochi nolinsolfonammide in una forma amorfa incolore.
Esempio 38. N-A-(p-metossibenzil)-2-(4-fenilpiperazinil)eti27-N-metil-5-isochinolinsofonammide 1,51 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 36 sono stati sciolti in 20 MI di un solvente miscelato di dimetilformammide/tetraidrofurano (1:1) ed alla soluzione sono stati aggiunti 140 mg di idruro di sodio al 60% con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e l'agitazione ? stata continuata per all'incrica 30 minuti. Dopo che la formazione di schiuma era terminata, 490 mg di ioduro di metilene sono stati aggiunti e la miscela ? stata ulteriormente agitata durante la notte a temperatura ambiente. Dopo l'aggiunta .di ghiaccio, la miscela di reazione era etratta per 3 volte con 50 mi di etil acetato, ed il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio e concentrata a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 1,55 g del composto del titolo come un olio marrone chiaro.
Esempio 39.
Le medesime procedure descritte negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e nell'Esempio 34 sono state ripetute tranne per il fatto che l-(2-pirimidil)piperazina ? diidrocloruro ? stato usato al posto di N-fenilpiperazina, per ottenere N-|l-/p-(5-isochinolinsolfonilossi)benzil7-2-^4-{2-pirimidil )piperazinil7etil}
Esempio 40.
Il composto amorfo dell'Esempio 39 ? stato trattato come descritto nell'Esempio 37 per ottenere N-|l-(p-idrossibenzil 2-pirimidil)piperazinil7etilj-5-isochinolinsolfonammide in una forma amorfa incoiore
Esemplo 42.
II composto amorfo dell'Esempio 41 ? stato tratta to come descritto nell'Esempio 36 per ottenere N-|l-(p idrossibenzil)-2-4-( 2-pirimidil )piperazinil_7etil]-N-metil-5-isochinolinsolfonammide in una forma amorfa in colore.
Esempio 43.
Sono state ripetute le medesime procedure descrit te negli Esempi di riferimento da 1? a 14 e negli Esem pi 34 e 35 tranne per il fatto che N-(terz-butossicarbonll)fenilalanina ? stata impiegata al posto di
N-(terz-butossicarbonil)tirosina, per ottenere ?-/?-benzil-2-(4-fenilpiperazinil)etil7-N-metil-5-isochino 1insolfonammide in una forma amorfa giallo chiara.
Esempio 44.
Sono state ripetute le medesime procedure descri te negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e nell'Esem pio 34 tranne per il fatto che N-(2-piridil)piperazina ? stata impiegata al posto di N-fenilplperazina per ottenere N- l-/p-(5-isochinolinsolfonilossi)benzil-2-/4?(2+piridii)piperazinil7etil -5-isochinolinsolfonammide in una forma amorfa gialla.
Esempio 45
Il prodotto dell'Esempio 44 ? stato trattato come descritto nell'Esempio 35 per ottenere N-^l-
Esempio 46
Esempio 47
Sono state ripetute le medesime procedure de scritte negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e negli pi da 34 a 36 tranne per il fatto che N-(m-clorofenil piperazina ? stata impiegata al posto di N-fenilpiperaz?na per ottenere N-|2-/4-m-clorofenil)piperazinil7 l-(p-idrossibenzil)etilJ-N-metil-5-isochinolinsolfonammide in una forma amorfa giallo chiaro.
^
Esempio-48
Sono state ripetute le medesime procedure descri te negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e nell'Esem pio 34 tranne per il fatto che N-(p-fluorofenil)piper zina ? stata impiegata al posto di N-fenilpiperazina per ottenere N-^2-/4-(p-fluorofenil)piperazinil_7-l-/p (5-isochinolinsolfonilossi )benzil7etilj-5-isochinolin solfonammide in una forma amorfa incolore
Esempio 49
Esempio 50.
Secondo la procedura descritta nell'Esempio 36, 160 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 49 sono stati sciolti in 2 mi di metanolo ed alla soluzione sono stati aggiunti 0,5 mi di idrossido di sodio 2N, e la miscela di reazione ? stata trattata a ri flusso per 2 ore, raffreddata ed estratta per tre volte con cloroformio. Il materiale estratto ? stato depurato su una colonna di gel di silice impiegando cloroformio/metanolo (100:2) per ottenere 103 mg di N-[l-(p-idrossibenzil)-2-/4-(p-fluorofenil)piperazini3Vetil N-metil-5-isochinolinsofonammide in una forma amorfa giallo chiaro.
Esemplo 51.
Le medesime procedure descritte negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e negli Esempi da 34 a 36 sono state ripetute, tranne per il fatto che N-(m-metilfenil)piperazina ? stata impiegata al posto di N-fenilpiperazina per ottenere N-jl-(p-idrossibenz:n.)-2-/4-Cm-metilfenil)piperazinil/etil|-N-metil-5-isochinolin solfonammide in una forma amorfa giallo chiaro.
Esempio 52.
Le medesime procedure descritte negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e nell'Esempio 34 sono state ri petute sequenzialmente tranne per il fatto che ? sta
Esempio 53.
, ) Esemplo 54.
Il composto amorfo ottenuto nell?Esempio 53 ? st to sottoposto ad idrolisi alcalina secondo la procedu ra descritta nell'Esempio 36 per ottenere N- l-(p-idr sibenzil)-2-/4-(p-metossifenil)piperazini7-etil -N-me til-5-isochinolinsolfonamniide come cristalli gialli,
Esempio 55.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 52 era sottoposto ad idrolisi alcalina secondo la procedura descritta nell'Esempio 37 per ottenere N- l-(p-idross benzil)-2-/4-(p-metossifenil)piperazinil7etil -5-isochinolinsolfonammide come cristalli gialli.
Punto di fusione : 200-208?C (decomposto);
Esemplo 56.
Le medesime procedure descritte negli Esempi di riferimento da 12 a 14 e negli Esempi 34 e 35 sono sta te ripetute sequenzialmente tranne per il fatto che N-(2-metossifenil)plperazina ? stata impiegata al posto di N-fenilpiperazina per ottenere N-jl-/p-(5-isochinolinsolfonilossi)benzil7-2-M -(2-metossifenil)piperazinil/etilj-N-metil-5-isochinolinsolfonammide, e 800 mg del composto sono stati sottoposti ad idrolisi alcalina conformemente alla procedura descritta nello Esempio 36 per ottenere 504 mg di N-?l-(p-idrossibenzl 2-/4-(2-metossifenil)piperazinil7etilj -N-metil-5-isochinolinsolfonammide in una forma amorfa giallo chiaro
Esemplo 57.
l-/2-ammino-3-(p-idrossifenil)propil7-4-fenilpiperazina in cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 14 ? stata fatta reagire con cloruro di 1-naftarensolfonile secondo la procedura dell'Esempio 34, e il prodotto cos? ottenuto ? stato trattato con metil
Esemplo 58.
Il composto amorfo ottenuto nell 'Esempio 57 era sotoposto ad?idrolisi alcalina conformemdtite alla pro cedura descritta nell'Esempio 36 per ottenere ?-/?-(? idrossibenzil)-2-(4-fenilpiperazinil)etil7-N-metilnaf tarensolfonammide in forma amorfa incolore.
}
1,41 g di l-(N-terz-butossicarboniltirosil)-4-(benzilossicarbonil??iperazina preparata secondo la procedura descritta nell'Esempio di riferimento 11 sono stati sciolti in 5,6 mi di etil acetato assoluto e alla soluzione sono stati aggiunti goccia a goccia 11,25 mi di acido cloridrico 4N in etil acetato con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio per 2 minuti e la miscela di reazione era agitata per 2 ore a temperatura ambiente. Dopo il completamento della reazione, il solvente era evaporato sotto pressione ridotta, ed-al residuo erano aggiunti 20 mi df ?soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5?. La miscela era estratta con 30 mi e quindi 20 mi di un solvente miscelato di cloroformio/metanolo (9:1) ed il materiale estratto era lavato con soluzione acquosa di ci? ruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e filtrata.
Il materiale filtrato era evaporato a pressione ridotta per ottenere una schiuma incolore. La schiuma era applicata ad una colonna di gel di silice ed eluita con cloroformio/metanolo (6:1) per ottenere cir ca 700 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
680 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 15 sono stati sciolti in 18 mi di tetraidrofurano assoluto ed alla soluzione sono stati aggiunti 1,27 g di 5-isochinolinsolfonilcloruro.HC1 e quindi sono stati aggiunti goccia a goccia 3,20 mi di trietilammina con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio per 1 minuto e la misc?la era agitata temperatura ambiente per 150 minuti. La miscela di rea zione era diluita con 50 mi di cloroformio,lavata con acqua ed i materiali di lavaggio erano estratti con 20 mi di cloroformio. L'estratto organico combinato era lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, ed essiccato su solfato di magnesio e filtrato ed il materiale filtrato era evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice, e diluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 987 mg del composto del titolo in una forma amorfa giallo chiaro.
852 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 59 sono stati sciolti in 8,5 mi didimetilformammide assoluta, ed alla soluzione sono stati aggiunti 59 mg di.idruro di <">sodio al 60% con agitazione s?tto raffred damento con ghiaccio e sono stati inoltre aggiunti 113 ?? di ioduro di metile e la miscela di reazione ? stata agitata per 2 ore con raffreddamento con ghiaccio. Dopo l'aggiunta di 30 mi di acqua ghiacciata, la miscela di reazione ? strata estratta con 30 mi, 20 mi e 20 mi di etil acetato, l'estratto combinato ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio, filtrato e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 679 mg del composto del titolo in una forma amorfa giallo chiaro.
A 480 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 60 sono stati aggiunti 3 mi di una soluzione di acido bromidrico al 30% in acido acetico, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 80 minuti. Quindi alla miscela sono sta.ti aggiunti 50 mi etere, che sono stati quindi agitati. Il precipita to risultante era raccolto e lavato con etere es essiccato a pressione ridotta per ottenere 576 mg di
550 mg dei cristalli cos? ottenuti sono stati so spesi in 10 mi di tetraidrofurano assoluto e dopo agi tazione con raffreddamento con ghiaccio, alla sospensione sono stati aggiunti 84^ul di cloruro di benzene solfonile e 767 jil di trietilammlna, e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 140 minuti. Quindi 30 mi di cloroformio e 20 mi di acqua sono stati aggiunti alla miscela di reazione e dopo separazione degli strati,lo strato acquoso ? sta to estratto con 20 mi di cloroformio. Gli strati di c roformio sono stati combinati, lavati con soluzione a quosa di cloruro di sodio satura, essiccati su solfat di magnesio e filtrati. Il materiale filtrato ed evap rato a pressione ridotta ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 331 mg del -composto del titolo in una forma amorfa giallo ch ro.
61 sono stati sciolti in una soluzione miscelata di 2,69 mi di metanolo e 0,66 mi di tetraidrofurano, ed alla soluzione sono stati aggiunti 0,33 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio 2N.La miscela di rea zione ? stata trattata a riflusso per 3,5 ore, ed alla miscela sono stati aggiunti 30 mi di cloroformio e 20 mi di soluzione acquosa di cloruro d?ammonio al 109 e gli strati risultanti sono stati separati. Lo strato acquoso ? stato estratto con 20 mi di cloroformio e g strati di cloroformio sono stati combinati, lavati con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccati su solfato di magnesio e filtrati. Il materiale fi trato ? stato-.evaporato a pressione ridotta'ed.il residuo risultante ? stato applicato ad una cclonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100 per ottenere 146 mg del composto del titolo in una fo ma amorfa incolore.
Esemplo di riferimento 16. O-Berizil-N-benziloss carboniltirosinolo
27,25 g di O-benzil-N-benzilossicarboniltirosina metil etere sono stati disciolti in un solvente miscelato di 185 mi di metanolo e 122 mi di tetraidrofurano, ed alla soluzione sono stati aggiunti 5,8 g di clo ruro di litio e 5,2 g di boroiduro di sodio sotto raffreddamento con ghiaccio. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 18 ore, e, dopo l'aggiunta di 500 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, estratta due volte con 300 mi d cloroformio. Ilmateriale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto una pressione ridotta per ottenere 25,4 g del composto del titolo sotto forma di-cristalli incolori.
Esempio di riferimento 17. 1-/2-benzilossicarbonilammino-3-(p-benzilossifenil )propil -4-(terzbutossicarboni1)piperazina
5,6 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di rife rimento 16 sono stati sciolti in 70 mi di tetracloruro di carbonio e dopo l'aggiunta di 4,5 g di trifenilfosfina, la miscela ? stata trattata a riflusso per 20 ore. La miscela di reazione ? stata filtrata per rimuo vere materie insolubile, ed il materiale filtrato era concentrato a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e elulto con esano/etil acetato (6:1) per ottenere 4,96 di 2-benzilossicarbonilammino-3-(p-benzilossifenil)pr pilcloruro sotto forma di cristalli incolori.
4,1 g dei cristalli precedenti e 2,23 g di N-(te butossicarbonil)piperazina sono stati sciolti in 40 m di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiu ti 1,8 g di metilioduro e 1,66 g di carbonato di potassio, e lamiscela ? stata agitata a 120?C per 3 or Dopo l'aggiunta di 100 mi di soluzione acquosa di clo ruro di sodio satura, la miscela di reazione era estr ta due volte con 60 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con esano/etil acetato (2:1) per ottenere 2,69 g de composto del titolo in una forma amorfa incolore.
1,6 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 17 sono stati sciolti in 25 mi di metanolo ed alla soluzione sono stati aggiunti 1,0 g di pa ladio al 59? su carbone. La miscela ? stata agitata in una atmosfera di idrogeno per 20 ore, e filtrata per rimuovere materiale insolubile. Il materiale filtrato era concentrato a pressione ridotta, il residuo risultante era sciolto in 30 mi di tetraidrofurano, ed alla soluzione sono stati aggiunti 2,8 g di 5-isochinolinsolfonilcloruro .HC1 e 4 mi di trietilammina sotto raffreddamento con ghiaccio. Dopo agitazione a tempera tura ambiente per 3 ore, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 100 mi di acqua, e la miscela era estra ta due volte con 70 mi di cloroformio, ed il materiale estratto era eesiccato su solfato di magnesio e con centrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultan te era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 1,27 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
Esempio 64
940 mg del commposto amorfo ottenuto nell'E-sempio 63 sono stati sciolti in un solvente miscelato di 7,5 mi di tetraidrofurano e 7,5 mi di dimetilformammide, ed alla soluzione sono stati aggiunti sequenzialmente 67 mg di idruro di sodio ai 60?s e 0,11 mi di metilioduro sotto raffreddamento con ghiaccio, e la miscela era agitata a temperatura ambiente per un'ora. Dopo l'aggiunta di 30 ml di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione era estratta con 40 mi di etil acetato, e il materiale estratto era lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (60:1) per ottenere 723 mg di
Esemplo 65
720 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-sempio 64 sono stati aggiunti 10 mi di acido cloridrico 4N in etil acetato, e la miscela era agitata a temperatura ambiente per un ora e concentrata a pressione ridotta. Alla miscela sono stati aggiunti 30 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, e la miscela di reazione era estratta due vplte cbn 20 mi di un solvente miscelato di cloroformio/isopropanolo (5:1). Il materiale estratto era essiccato su solfato di magnesio e concentrato a secchezza sotto una pressione ridotta
isochinolinsolfonammide in una forma amorfa gialla.
Esempio 66
620 mg del composto amorfo ottenuto neli'Esem pio 65 sono stati sciolti in 10 mi di cloruro di metilene, e alla soluzione sono stati aggiunti 0,29 mi di benzil cloroformiato e 0,4 mi di trietilammina con raffreddamento in ghiaccio. La miscela di reazione era agitata per 2 ore con raffreddamento in ghiaccio, e dopo l'aggiunta di 40 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, estratta due volte con 20 mi di cloroformio. Il materiale estratto era essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (60:1) per ottenere 660 mg di prodotto amorfo giallo evidenziante il medesimo spettro H-NMR di quello del composto dell'Esempio 60.
Esempio 67
650 mg del composto amorfo ottenuto dall'Esem pio 66 sono stati sciolti in 6 mi di metanolo, ed alla soluzione sono stati aggiunti 2 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio IN. La miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore, e dopo l'aggiunta di 30 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, estratta due volte con 200 mi di un solvente miscelato di clorofornilo/isopropanolo (5:1). Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio concentrato a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/ metanolo (da 80:1 a 50:1) per ottenere 386 mg di N-
Esempio 68
Nel composto amorfo ottenuto nell'Esempio 63, il gruppo proteggente della frazione piperazina ? stato rimosso secondo la procedura descritta nell'E sempio 65, e il prodotto intermedio privato della protezione ? stato trattato conformemente alle procedure descritte negli Esempi 66 e 67 per ottenere ?-??-(4-benziIossicarbonilpiperazinil)-l-(p-idrossibenzil )etil_7-5-isochinolinasolfonammide.
Esempio 69
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 68, tranne per il fatto che cloruro di fenilpropionile ? stato impiegato al posto di benzil cloroformiato per ottenere N?^l-(pidrossibenzil )-2-/4-(3-feniipropii)piperazinil_7etilj--5-isochinolinasolf onammide.
Esempio 70
?' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 68 tranne per il fatto che fenilisocianato ? stato usato al posto di benzil
Esempio 71
E' stata ripetuta la medesima p ocedura descritta nell'Esempio 68 tranne per il fatto che ben zilisocianato ? stato impiegato al posto di benzil-
Esempio 72
200 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 67 sono stati sciolti in 5 mi di cloroformio, e alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di metanolo, e pure una soluzione di diazometano in etere con raffreddamento con ghiaccio. La miscela di reazione era agitata per 90 minuti e quindi concentrata. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/ metanolo (da 80:1 a 50:1) per ottenere 103 mg di N-
Esemplo 73
II"prodotto dell'Esempio 66 ? stato trattato secondo la procedura dell'Esempio 72 per ottenere N- 2-M-benzilossicarboni1piperazini1)-l-(p-metossibenzil)etil_/-5-isochinolinasolfonammide .
764 mg dei cristalli intermedi ottenuti nello Esempio 61 sono stati sospesi in 7 mi di tetraidrofurano, alla sospensione sono stati aggiunti 135 mg di cloruro di benzoile e 5 minuti dopo 1,1 mi di trietilammlna con raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 1 ora. Dopo aver aggiunto cloroformio e acqua, la miscela di reazione ? stata estratta tre volte con 30 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a secchezza a pressione ridotta. 0,82 g del residuo giallo chiaro risultante sono stati applipati ad.i una colonna di gel di silice e eluiti con cioroformio/metanolo (100:1) per ottenere 198 mg del compot d l tit l i f f i l
A 349 mg del composto amorfo ottenuto nello Esempio 74 sono stati aggiunti 4 mi di metanolo,1 mi di tetraidrofurano e 0,5 mi di idrossido di sodio 2N,e dopo trattamento a riflusso per 2 ore, alla miscela di reazione sono stati aggiunti cloroformio, acqua e cloruro di sodio. La miscela di reazione ? stata estratta per 3 volte con 3 mi d? cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta per ottenere 0,25 g di olio giallo. L'olio giallo era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (50:1) per ottenere 145 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 76
La medesima procedura descritta negli Esempi 74 e 75 ? stata ripetuta sequenzialmente tranne per il fatto che sono stati impiegati 470 mg dei cristalli intermedi deli'Esen.pio 61 e 113 mg di cloruro di benzilsolfonile al posto di cloruro di benzoile per ottenere 116 mg di M-f 2-( -benzilsolfonilpiperazinil )-!-(p-idrossibenzil)etil/-H-rnetil-5-isochinolinasolf onammide, in una forma amorfa incolore.
Esempio 77
Le medesime procedure descritte negli Esempi 74 e 75 sono state ripetute sequenzialmente tranne per il fatto che sono stati impiegati 362 mg dei cristalli intermedi dell'Esempio 61 e 132 mg di 5-isochinolinasolf or.amri.ide.HCl al poste di benzoi>clo rurc, per ottenere ??- |l-(p-idrossibenzil_/-2-/4-(5-isochinolinasolf onil)piperazinil_ etil|-N-metil-5-isochinolinasolfonammide in una forma amorfa incolore .
1
Esemplo 78
Lemedesime procedure descritte negli Esempi 59 e 60 sono state ripetute sequenzialmente tran ne per il fatto che alfa-naftarenesolfonilcioruro ?
,
Esempio 79
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 78 ? stato sottoposto a idrolisi alcalina conformemente alla procedura dell'Esempio 62 per ottenere N-/"2-(4-benzilossicarboni1piper?Zini1 )-l-(p-idrossibenzil)etil__?-N-metll-alfa-naftarenesoifonammide in una forma amorfa incolore.
E ' stata impiegata la medesima procedura descritta nell'Esempio 34 tranne per il fatto che ? stata usata l-/2-ammino-3-(p-idrossifenil)propii_/-4-fenilomopiperazina , al posto di l -/_ 2-ammino-3-(p-idrossifeni1 )propil_7-4-fenilpiperazina per ottenere il composto del titolo in una forma amorfa gialla.
Esempio 81
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 80 ? stato trattato con metil ioduro secondo la procedu
?I composti amorfi ottenuti negli Esempi 60 e 81 sono stati sottoposti a idrolisi alcalina secondo la procedura descritta nell'Esempio 36 per ottenere i seguenti due composti.
Esempio 82. N -[_ l-(p-idrossibenzil)?2?(4-fenil-omopiperazinil )etil /-5-isochinoiinasolfonammide;cristalli gialli;
Punto di fusione; 170 - 178?C (scomposto);
Esempio di riferimento 18. N-terz-butossicarbonil-4-idrossipiperidina _
7,14 g di 4-piperidone.monoidrato.idrocioruro sono stati sciolti in 50 mi di dimetilformammide e IO mi d'acqua, e alla soluzione sono stati aggiunti 25 mi di diisopropiletilammina e 9,5 g di di-terzbutil bicarbonato a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela di reazione ? stata agitata pe 4 ore. Dopo aver aggiunto acqua e aver saturato con cloruro di sodio, la miscela d? reazione ? stata estratta due volte con 300 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato a pressione ridotta per ottenere 9,6 g di residuo, che ? stato quindi sciolto in 100 mi di etanolo. Alla soluzione sono stati aggiunti 1,83 g di boroidruro di sodio con agitazione con raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 90 minuti nella medesima condizione, e quindi per 30 minuti ad una temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto una soluzione acquosa di cloruro .pi.esodio satura, la miscela di reazione ? s-tata alcalizzata con bicarbonato di sodio e estratta due volte con 600 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato a pressione ridotta, ed il residuo risultante era sottoposto a una colonna di gel di silice e eluito con esano/etilacetato (2:1) per ottenere 8,03 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esemplo di riferimento 19. 4-(p-metilbenzilossi)plperidlna _
2,0 g del composto amorfo ottenuto nell' E-sempio di riferimento 18 sono stati sciolti in 20 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 0,48 g di idruro di sodio al 60% in un bagno di ghiaccio. Dopo rimozione dai bagno di ghiaccio, la miscela di reazione era agitata a temperatura ambiente per 30 minuti, e dopo aver aggiunto 1,54 g di p-metilbenzilcloruro, ? stato ulteriormente agitata per 18 ore. La miscela di reaione era versata su ghiaccio, saturata con cloruro -di sodio ed estratta due volte corj.150 mi di cloroformio. Il materiale estratto era essiccato su solfato di magnesio e evaporato a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/etilacetato (5:1) per ottenere 1,27 g di N-terz-butossicarbonil-4-p-metilbenzilossipiperidina .
Questo composto ? stato sciolto in 3 rr.l di etilacetato e dopo aver aggiunto 12 mi di acido ci? ridrico 3N in etil acetato a temperatura ambiente con ulteriore agitazione per 17 ore, il solvente era evaporato via a pressione ridotta, Il residuo risultante era sciolto in acqua, e la soluzione e stata alcalinizzata con bicarbonato di sodio, saturata con cloruro di sodio e estratta due volte con 200 mi di cloroformio. Il materiale estratto era essiccato su solfato di magnesio ed il solvente era evaporato via a pressione ridotta per ottenere 830 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
13,39 g di N-terz-butossicarboniltirosina metii estere sono stati sciolti in 65 mi di tetraidro furano e 65 mi di dimetilformammide, e alia soiuzio ne sono stati aggiunti 1,9 g di idruro di sodio al 60?.' con agitazione in un bagno di ghiaccio. Dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti, e dopo aggiunta di 5,4 g di metossietossimetilcloruro con raffreddamento con ghiaccio, ? stata agitata per 15 ore e ad essa ? stato consentito di riscaldarsi a temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata versata su ghiaccio, saturata con cloruro di sodio ed estratta due volte con 800 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed il solvente ? stato evaporato a pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gei di silice e eluito con esano/etilacetato (4:1) per ottenere 13,85 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
13,85 g del composto amorfo ottenuto nell?E-sempio di riferimento 20 sono stati sciolti in 90 mi di etanolo e 60 mi di tetraidrofurano, e alla so luzione sono stati aggiunti 3,11 g di cloruro di litio e 2,77 g di boroidruro di sodio con agitazione in un bagno di ghiaccio. Dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 16 ore, e dopo aggiunta di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio ed estratta due volte con 800 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta per ottenere 11,73 g di N-terz-butossicarbonil-o-(2-metossietossimetil)tirosinolo . Questo composto ? stato sciolto in 120 mi di tetracloruro di carbonio, e alla soluzione sono stati aggiunti 10 g di trifenil fosfina. La miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore e ulteriormente riscaldata a 80?C per 17 ore. Il solvente ? stato evaporato via sotto pressione ridotta e il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) seguito da trattamento con esano/etilacetato (4:1) per ottenere 7,22 g del com posto del titolo in forma amorfa incolore.
1,56 g del composto del titolo ottenuto nello Esempio di riferimento 21 sono stati sciolti in 25 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 0,83 g del composto amorfo ottenuto nell'E sempio di riferimento 19, 0,67 g di carbonato di potassio, e 67 g di ioduro di sodio, e la miscela ? stata agitata a 100?C per 2 ore e, dopo aver aggiunto soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essa ? stata estratta due volte con 150 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad-una colonna di gel- di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 490 mg del composto del titolo ed una forma amorfa incolore.
490 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-semplo di riferimento 22 sono stati sciolti in 1 mi di etil acetato, e alla soluzione sono stati aggiun ti 5 mi di acido cloridrico 3 N in metil acetato a temperatura ambiente con agitazione e la miscela di reazione ? stata agitata per 1 ora. Dopo aver evaporato il solvente, il residuo risultante ? stato alcalizzato con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio e la miscela ? stata saturata con cloruro di sodio, lavato con una piccola quantit? di metanolo e estratto due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed il solvente'? stato evaporato via per ottenere un residuo comprendente N-/2-amniino-3-(pidrossifenil )_/propil-4-(p-metilbenzilossi)piperidina. Il residuo ? stato sciolto in 7 mi di tetraidrofurano , e alla soluzione sono stati aggiun ti 545 mg di 5-isochinolinasolfonilcloruro.HC1 e 450 mg di trietilammina a temperatura amabiente con agitazione. La miscela di reazione ? stata agitata per 1B ore, alcalizzata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio e estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 572 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
400 mg del composto amorfo ottenuto nell' E-sempio 84 sono stati sciolti in 2,5 mi di metanolo e 2,5 mi di tetraidrofurano, alia soluzione sono stati aggiunti 4 mi di soluzione di idrossido ci sodio 1 N e la miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento, la miscela di zione ? stata diluita con acqua, acidifici acido citrico, e quindi aicalizzatc con i conato di sodio e estratta due volte con cioroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta. Il residuo risu^L tante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con clorofo mio/metanolo (20:1) per ottenere 172 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 86
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 84 tranne per il fatto che N-
ammide in una forma amorfa incolore
Esempio 87.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 86 ? stato sottoposto a idrolisi alcalina conformemente alla procedura dell'Esempio 85 per ottenere
Esempio di riferimento 23,
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta dall4esempio di riferimento 21 tranne per il fatto che N-benzilossicarbonil-o-benziltirosina metil estere ? stato impiegato al posto di N-terzbutossicarbonil-o-( 2-metossietossimetii)tirosina metil estere per ottenere 2-benzilossicarbonilammino-3-(p-benzilossif enil)-l-cloropropano in formo amorfa incolore.
Al composto amorfo cos? ottenuto ? stata aggiunta N-fenilpiperazina e ? stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio di riferi mento 21 per ottenere 1- 2-(benzilossicarboniiammino)-3-( p-benzilossifenilJpropil -4-fenilpipera zina in una forma amorfa incolore.
Esempio 88 N- | l-/(p-benzilossi)benzil_/ _2-(4-fenilpiperazinil)etil -5-isochinolinasolfonammide
500 mg di 4-fenilpiperazina 1-sostituita ottenuta nell?Esempio di riferimento 23 sono stati sciolti in 1 mi di acido acetico, e alla soluzione sono stati aggiunti 2 mi di acido bromidrico al 30% in acido acetico, e la miscela ? stata agitata per 10 minuti e versata su ghiaccio. Dopo aver aggiunto soluzione acquosa di tiosolfato di sodio satura, la miscela di reazione ? stata alcalizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, etl estratta due volte con 150 r.il di .cloroformio . il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e il solvente ? stato evaporato via a pres sione ridotta ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 235 mg di 2-ammino-2-( p-benziiossifenil)propill -4-fenilpiperazina . 235 mg di questo composto sono stati sciolti in 5 mi di tetraidrofurano, e alla soluzione sono stati aggiunti 195 mg di 5-isochinolinasolfonilcloruro.HCi e 178 mg di trietilarrwnina a temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata agitata per 16 ore. Dopo aver aggiunto soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata alcalizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio,e estratta due volte con 150 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, e il solvente ? stato evaporato via a pressio ne ridotta, e il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (50:1) per ottenere 280 mg di N-|l-A 4-benzilossi)benzil-2-( 4-fenilpiperazini1 )-et ilj-5-isochinolinasolfonammide in una forma amorf i ol
1,70 g del composto amorfo ottenuto neil'Esem pio 86 sono stati sciolti in IO mi di dimetilformam mide, e alla soluzione sono stati aggiunti 93 mg di idruro di sodio con agitazione in un bagno di ghia? ci? e, dopo agitazione per 10 minuti, il bagno di ghiaccio ? stato rimosso. La miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 4 ore e, dopo aver aggiunto 150 mi di acetato di etile, ? stata lavata tre volte con acqua e i materiali di lavaggio sono stati estratti in 50 mi di etilacetato. I materiali estratti sono stati combinati e lavati con soluzione acquosa di cloruro di sodio satu ro, essiccati su solfato di magnesio, ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice (gel di silice: ' BV-820Hi della Fuji Debison Kagaku) e eluito con 1'1% di metanolo in cloroformio per ottenere 1,30 g del composto del titolo ed una forma amorfa incolore.
.1,04 g del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 89 sono stati sciolti in 10 mi di dimetilsolfos sido, alla soluzione ? stata aggiunta la soluzione di 152 mg di idrossido di sodio in 2 mi d'acqua e la miscela ? stata agitata a 80?C per 2 ore. Dopo aver aggiunto 150 mi di etil acetato, la miscela di reazione ? stata lavata due volte con 100 mi d'acqua, e i materiali di lavaggio sono stati estratti con 50 mi di etil acetato. Gii estratti di etil acetato sano stati combinati, lavati con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccati su solfato di magnesio e evaporati per rimuovere il solvente a p essione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con lfi di metanolo in cloroformio per ottenere 650 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 91. N- j2-/4-diclorobenzilossi)piperidina_7-l-(p-metossibenzil)etil -N-metil-5-isochinolinasolfonarnmide_
350 mg del composto amorfo ottenuto nell' E-sempio 90 sono stati sciolti in 10 mi di dimetilformammide, e alla soluzione sono stati aggiunti 82,8 mg di metil ioduro con agitazione in un bagno di ghiaccio. La miscela ? stata agitata per 30 minuti e, dopo rimozione del bagno di- ghiaccio , ? stata ulteriormente agitata per 2 ore a temperatura ambiente. Alla miscela di reazione sono stati aggiunti 100 mi d? etil acetato, e la miscela ? stata lavata tre volte con 50 mi d'acqua. Il materiale di lavaggio ? stato estratto con 50 mi di etil acetato, lo strato di etil acetato ? stato lavato con acqua. Gli estratti di etil acetato sono stati combinati, lavati con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccati su solfato di magnesio e evaporati per rimuovere il solvente a p essione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e diluito con di metanolo in cloroformio per ottenere 297 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 92.
Sono state sequenzialmente ripetute le medesime procedure descritte negli Esempi 34 e 35 tranne per il fatto che ? stata impiegata l-/2-ammino-3-(p-idrossif enil)propil_/-4-fenilpiperidina ai po sto di l-^2-ammino-3-(p-idrossifenil)propil_7-4-fe; nilpiperazina per ottenere N-|l-/p-(5-isochinolinasolfoni?ossi )benzil_7-2-(4-fenilpiperidino)eil j -N-metil-5-isochinolinasolf onammide in una forma amorfa incolore.
Esempio 93.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 92 ? stato sottoposto a idrolisi alcalina secondo la procedura,dell'Esempio 36 per ottenere N-/1-(pidrossibenzil)-2-(4-fenilpiperidina)etil/-N-metil-5-isochinolinasolfonammide in forma amorfa incolore.
Esempio 94.
Sono state ripetute essenzialmente le medesime procedure descritte negli Esempi 34 e 35 tranne per il fatto che ? stata impiegata 1-/2-amrr?
2,57 g dei prodotto dell?Esempio 94 sono stati sciolti in 50 mi di acido cloridrico 3 N e dopo trattamento a riflusso per 6 ore e quindi raffreddamento, la miscela di reazione ? stata alca lizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura e estratta due volte con 200 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente, ed il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (50:1) per ottenere 2,22 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore
1,0 g del prodotto dell'Esempio 95 sono stati sciolti in 15 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 270 mg di benz?lmetilammina e 120 mg di sodio cianoboroidruro a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela di reazione ? stata agitata per 18 ore. Dopo aggiunta di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 150 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essicceto su solfato di magnesio e evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente ed il residuo risultante era applicato ad una colonna^di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 380 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
_
380 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio S6 sono stati sciolti in 2 mi di tetraidrofurano e 2 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 4 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio 1 N e la miscela ? stata trattata a
riflusso per 3 ore e raffreddata. La miscela di
reazione ? stata versata su acqua, acidificata con
acido citrico e quindi alcalizzata con bicarbonato
di sodio, lavata con una piccola quantit? di metanolo e estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato
su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il
solvente ad una pressione ridotta, ed il residuo
risultante era applicato ad una colonna di gel di
silice e eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per
ottenere 147 mg del composto del titolo in una
forma amorfa incolore,
Esempio 98.
Le medesime procedure descritte negli Esempi
96 e 97 sono state ripetute sequenzialmente tranne
per il fatto che benzilammina ? stata impiegata al
posto di benzilmetilammina per ottenere N- j 2-[4-(N-benzilammino)piperidino_7-l-(p-idrossibenzi l)etil}-N
200 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-sempio 95 sono stati sciolti in 5 mi .di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti in porzioni 35,2 mg di boroidruro di sodio a temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata agitata per 2 ore e evaporata per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:4), per ottenere 116 mg del composto del titolo come un olio giallo chiaro.
150 mg dell'olio ottenuto nell'Esempio 99 sono stati sciolti in 3 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di soluzione acquose -di idrossido di sodio al 10?i, e 1# miscela di reaazione ? stata trattata a riflusso per 2 ore e evaporata per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta, e il residuo risultante ? stato acidificato con acido citrico e quindi alcalizzato con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio, e la miscela ? stata estratta due volte con 20 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato sottoposto a cromatografia su strato sottile preparativa a gel di silice e separato mediante cloroformio/metanoio (20:1) per ottenere 87 mg del composto del titolo in forma amorfa incolore.
100 mg del composto amorfo ottenuto nell'E sempio 100 sono stati sciolti in 5 mi della miscela di etilacetato/metanoio (1:1), alla soluzione ? stata aggiunta una quantit? in eccesso di diazometa no in etere e la miscela di reazione ? stata lasciata riposare per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente nella miscela di reazione ? stato evaporato via a pressione ridotta e il residuo risultante ? stato sottoposto a cromatografia su strato sottile preparativa di gei di silice e separato mediante cloroformio/metanoio (20:1) per ottenere 80,4 mg dei composto del titolo in forma amorfa incolore.
230 mg del composto amorfo ottenuto nell E-sempio 100 sono stati scicolti in 2 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 1 mi di anidride acetica, e la miscela di reazione ? stata lasciata riposare per tutta la notte a temperatura ambiente. Alla miscela sono stati aggiunti 20 mi di acqua ghiacciata, e la miscela ? stata agitata per 1 ora e estratta due volte con 20 mi di etilacetato. Il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 234,3 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
6.1 Hz), 9,27 (IH, s).
Fsemplo 103.
E' stata ripetuta la medesima procedura definita nell'Esempio 84 tranne per il fatto che N- 2-
1,5 p. del prodotto ottenuto nell'Esempio. 103 sono stati sciolti in 8 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 8 mi di una soluzione acquosa di idrossido di sodio I N, e la miscela ? stata agitata per 2 ore e, dopo aver aggiunto acqua, ? stata estratta due volte con 100 mi di cloro formio. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:-l) per ottenere 800 mg del composto dei titolo in una forma amorfa incolore
400 mg del composto amorfo ottenuto nell' E-sempio 104 sono stati sciolti in 5 mi di dimetiiformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 130 mg di 3,4-diclorobenzil cloruro e 28 mg di idruro di sodio al 60% con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio, e alla miscela ? stato consentito di riscaldarsi a temperatura ambiente ed ? stata agitata per 18 ore. Dopo aver aggiunto soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. II residuo risulteulte era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 228 mg di N-(3,4-diclorobenzil )-N- 2-(4-idrossipiperidino)-l-/p-(5-isochinoiinasolfonilossi )benzil /etil 5-isochinoIinasolfonammide .
228 mg del composto precedente sono stati sciolti in 1,5 mi di metanolo.alla soluzione ? stato aggiunto 1 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio 1 N e la miscela ? stata trattata a riflusso per 3 ore e quindi raffreddata, dopo diluizione con acqua, acidificata con acido citrico e quindi alcalizzata con bicarbonato di sodio, e estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente, e il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluitc con cloroforir.io/metanolo (20:1) per ottenere 162 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 105 tranne per il fatto che 4-metilbenzilcloruro ? stato impiegato al posto di 3,4-diclorobenzil cloruro per ottenere il composto del titolo in forma amorfa incolore.
? stato trattato con metil ioduro secondo la pr?cedura dell'Esempio 89 e il prodotto intermedio ? stato sottoposto a idrolisi alcalina secondo la procedura dell'Esempio 104 per ottenere il medesimo prodotto dell'Esempio 99.
12,3 g di N-benzilossicarboniltirosina e 6,6 g di N-fenilpiperazina sono stati sciolti in 150 mi di cloruro di metilene, e alla soluzione sono stati aggiunti 8,4 g di DCC, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore. Il materiale insolubile precipitato ? stato filtrato via e il materiale filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/ etilacetato (da 1:1 a 1:2) per ottenere 10,5 g dei composto del titolo in una forma amorfa incolore.
4,59 g del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio di riferimento 24 sono stati sciolti 50 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 3 g di palladio al 5% su carbone, e la miscela ? stata agitata per 17 ore a temperatura ambiente in una atmosfera di idrogeno. Il materiale insolubile risultante ? stato filtrato via, e il materiale filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi sospeso in 50 mi di cloroformio. Alla sospensione sono stati sequenzialmente aggiunti 5,7 g di 5-isochinolinasolfonilcloruro.HC1 e 10 mi di trietilamrnina con raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 3 ore a temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto 200 mi d'acqua, la miscela ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio, il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Il residue risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 30:1) per ottenere 5,46 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
2,27 g del composto amorfo ottenuto dall'Esem pio 108 sono stati sciolti in 30 mi di dimetilformammide, alia soluzione sono stati sequenzialmente aggiunti 160 mg di idruro di sodio al 60% e 0,3 mi di metilioduro con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per 90 minuti con raffreddamento con ghiaccio. Dopo aver aggiunto 80 mi d?acqua, la miscela di reazione ? stata estratta con 100 mi di etilacetato, e il materiale estratto ? stato lavato con 80 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con clorof ormio/metanolo (60:1) per ottenere.1,8 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
1,15 g del composto amorfo ottenuto nell' E-sempio 109 sono stati sospesi in 20 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 2 mi di soluzione acquosa e idrossido di sodio 2 N e la miscela ? stata trattata a riflusso per 90 minuti. Dopo aver aggiunto 100 mi d'acqua, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 50 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 80:1 a 50:1) per ottenere 820 mg del composto del titolo di una forma amorfa incolore .
Esempio 111
Il prodotto dell'Esempio 108 ? stato sottoposto a idrolisi alcalina secondo la procedura descritta nell'Esempio 110 per ottenere l-/N-(5-isochinolinasolfoni1)tirosi1_7 -4-fenilpiperazina in una forma amorfa gialla.
Esemplo di riferimento 25
N-benzilossicarbonilomoplperazina
A 230 mi di dimetilformammide sono stati aggiunti 25 g di omopiperazina e 5,4 g di bicarbonato di sodio e quindi 25 mi di acqua a ci? facendo seguito aggiunta goccia a goccia di 10 g di benzilossicarbonilcloruro con agitazione sotto raffreddamen to con ghiaccio, e la-miscela ? stata agitata a tem peratura ambiente per tutta la notte. Dopo avere evaporato via la dimetilformammide a pressione ridotta, la miscela di reazione ? stata estratta per tre volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroforrnio/metanolo (9:1) per ottenere 9 g del composto del titolo sotto forma di un liquido giallo chiaro.
1,0 g di N-terz-butossicarbonil-N-metiltirosi^ na sono stati sciolti in 70 mi di cloruro di metilene e dopo aver aggiunto 793 mg di N-benzilossi^ carbonilomopiperazina e aver aggiunto in una sola volta 837 mg di DCC a temperatura ambiente con agitazione, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta, e ai residuo risultante ? stato aggiunto ^benzene. Il materiale insolubile ? stato filtrato via, e il materiale filtrato ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/etiiacetato (da 6:4 a 6:5) per ottenere 1,6 g dei composto del titolo sotto forma di un olio giallastro chiaro.
Il derivato acetilato di questo composto ha le propriet? seguenti.
1
3,56 g del prodotto ottenuto nell'Esempio di riferimento 26 sono stati sciolti in 60 mi di tetraidrofurano assoluto, alla soluzione sono stati aggiunti 20 mi di borano 1,0 M in tetraidrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Il solvente era evaporato via a pressione ridotta, ed il residuo risultante era sciolto in 10 mi di piridino. Alla soluzione sono stati aggiunti 5 mi di anidride acetica, e la miscel-a, ? stata lasciata a riposare per tutta la notte a temperatura ambiente. Dopo un'aggiunta di ghiaccio, la miscela ? stata agitata per 30 minuti e estratta due volte con 60 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 2,0 g del composto dei titolo in una forma amorfa giallo chiara.
1 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 27 ? stato sciolto in 28 mi di cloruro di metilene, alla soluzione sono stati aggiunti 2 ni di 2,6-lutidina, e quindi 2 mi di terz-butildimetilsililtrifiuorometano solfonato con agitazione a temperatura ambiente, e la miscela di reazione ? stata agitata per 16 ore. Dopo un'aggiun ta di ghiaccio, la miscela -di reazione ? stata estratta due volte con 70 mi di etil acetato, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Al residuo risultante sono stati aggiunti 20 mi di tetraidrofurano e 4,28 mi di fluoruro di tetrabutilainmonio 1,0 I*i in tetraidrofurano con agitazione, e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 40 minuti. Dopo aver aggiunto ghiaccio, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 70 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 95:5 a 90:10) per ottenere 723 mg di 1-/3*-(p-acetossifenil )-2?-(N-metilammino)propil_7-4-benzilossicarboni lomopiperazina.
723 mg del composto precedente sono stati scioj-ti 25 mi di dimetjplforniammide, e all ..miscela sono stati-aggiunti 401 mg di trietilammina e quindi 564 mg di 5-isochinoiinasoifonii cioruro.HCi con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto acqua, la miscela di reazione ? stata estratta due volte a 70 mi di etilace^ato, e il materiale estratto ? stato lavato con soluzione acquosa cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una ? colonna di gel di silice e eiuit con cloroformio/ metanolo ( 100: 1 ) per ottenere 796 mg del composto del titolo in una forma amorfa giallo chiaro
400 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-sempio 112 sono stati sciolti in 10 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 2 mi di idrossido di sodio al 10% e la miscela ? stata agitata per 10 minuti. La miscela di reazione ? stata acidificata con una soluzione acquosa di acido citrico e quindi alcalizzata con una soluzione acquosa di carbonato di sodio satura, e estratta nuovamente con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:2) per ottenere 339 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
Esempio 114.
220 mg del composto amorfo ottenuto neil'Esem pio 113 sono stati sciolti in 2 mi di acido acetico, alla soluzione sono stati aggiunti 6 mi di acido bromidrico al 25% in acido acetico, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 20 minuti. 40 mi di etere secco sono stati aggiunti alla miscela di reazione per formare un precipitato bianco, che ? stato quindi alcalizzato con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed estratto due volte con 20 mi di cloroformio/ isopropanolo (5:1). Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroformi/metanolo (da 20:80 a 30:70) per ottenere 67 mg di N-/?-(pidros-si)benzil-2-omopipieraziniletil_7-N-metil-5-isochinolinasolfonammide come un olio giallo
15,29 e di K-terz-butossicarboniltirosina e 12,73 p di E-benzilossicarboniiornopiperazina sono stati sciolti in 280 mi di tetraidrofurano, alia soluzione sono stati aggiunti 8,09 g di 1-idrossibenzotriazolo idrato e 11,77 g di DCC a temperatura ambiente con agitazione e la miscela di reazione ? stata agitata per 16 ore. La miscela di reazione ? stata evaporata per rimuovere il solvente a pressione ridotta, al residuo ? stato aggiunto benzene e materiale insolubile ? stato filtrato mediante aspirazione e lavato con benzene. Gli strati di benzene sono stati combinati ed evaporati via a pressione ridotta. L'acido risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per? ottenere 265,42 g del composto del titolo in forma amorfa incolore.
3,0 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 26 sono stati sciolti in 20 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono ,stati aggiunti 24 mi di borano 1 li in tetraidrofuranpo, e la miscela ? stata agitata sotto un'atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 15 ore. Dopo il completamento della reazione, il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta e al residuo risultante sono stati aggiunti 3 g di bicarbonato di potassio. La miscela ? stata agitata per 30 minuti a temperatura ambiente e estratta due volte con 200 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una p essione ridotta, per ottenere 1-benzilossicarbonil-4-?2-(terz-butossicarbonilammino )-3-(p-idrossifenil)propil /omopipe razina.
Questo composto ? stato sciolto in 6 mi di etilacetato, alla soluzione sono stati aggiunti 30 mi di acido cloridrico A M in etilacetato, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. La miscela di reazione ? stata evaporata a pressione ridotta ed il residuo risultante ? stato alcalizzato con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed estratto due volte con 200 ni di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta per ottenere 2,43 g di 1-/2-ammino -3-(p-idrossifenil )propil_7-4-benziiossicarbonilomopiperazina.
Questo prodotto intermedio ? stato sciolto in 65 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 4,03 g di 5-isochinolinasolfonilcloruro. HC1 e 8.9 mi di trietilammina a temperatura ambiente e la miscela ? stata agitata per 16 ore. Dopo un?aggiunta di una soluzione di bicarbonato' di sodio satura, la miscela ? stata estratta due volte con 300 mi d? cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per ottenere 2,26 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 116.
1,0 g del prodotto ottenuto nell'Esempio 115 sono stati sciolti in 5 mi di metanolo e 5 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti IO mi di idrossido di sodio 1 N e la miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore e quindi raffreddata. La miscela di reazione ? stata acidificata con acido citrico e quindi alcalizzata con bicarbonato di sodio, il materiale insolubile prodotto ? stato quindi disciolta in metanolo. La soluzione ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per ottenere 458 mg di N- 2-(4-benzilossicarbonilomopiperazinil)-l-(pidrossibenzil)etil -5-isochinolinasoIfonammide in una forma amorfa incolore.
A 1,0 g del prodotto ottenuto dell'Esempio 115, sono stati aggiunti 6 mi di acido bromidrico al 30% in acido acetico a temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata ulteriormente agitata per 24 ore. Dopo un'aggiunta di 100 mi di etere, la miscela di reazione ? stata agitata per 30 minuti per forma e un sale, che ? stato quindi raccolto mediante filtrazione, lavato con etere ed essiccato in un essiccatore. Il saie ? stato sciolto in acqua, e la soluzione ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio ed estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato con solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta per ottenere 830 mg dei composto del titolo in una forma amorfa incolore.
420 mg del composto amorfo ottenuto neli'E-sempio 117 sono stati sciolti in 6 mi di cloruro di metilene, alla soluzione sono stati aggiunti 125 mg di 3-fenilpropionilcloruro e 100 mg di trietilammina a temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata agitata per 17 ore. La miscela di reazione ? stata alcalizzata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed estratta due volte con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gei di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 400 mg del composto del titolo in forma amorfa incolore.
400 .mr del composto amorfo ottenute nell' E-sempio 116 sono stati sciolti in 2 mi di metanolo e 2 mi di tetraidrofurano, alia soluzione?sono stati aggiunti 4 mi di idrossido di sodio l N e la miscela ? stata trattata a riflusso per 3 .ore e quindi raffreddata. La miscela di reazione ? stata acidificata con acido citrico e quindi alcalizzata con bicarbonato di sodio per formare un materiale insolubile che ? stato quindi sciolto in una piccola quantit? di metanolo ed estratto due volte con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di pel d? silice ed eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 230 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
5,0 p del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 20 sono stati sciolti 25 mi di tetraidrofurano.e mi di dirnetilformamniide, alla soluzione sono stati aggiunti 0,41 g di idruro di sodio al 60 % con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio, e quindi la miscela ? stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente e agitata per 30 minuti. Dopo aver aggiunto 1,43 g di metilioduro, la miscela di reazione ? stata agitata per 16 ore e, dopo un'aggiunta di una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, ? stata estratta due volte con 300 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il res?duo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 3,76 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
?
1,02 g del composto amorfo ottenuto. nell'Esempio di riferimento 29 sono stati sciolti 25 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 250 mg di palladio al 5 % su carbone con raffreddamento con ghiaccio e, dopo riscaldamento della miscela a temperatura ambiente, ? stata condotta la riduzione catalitica per 6 ore. Il catalizzatore ? stato filtrato via e lavato con metanolo, e la soluzione di metanolo ? stata evaporata per ottenere 800 mg di (N-terz-butossicarbonil-o-metil)tir? silomopiperazina .
400 mg del composto sono stati sciolti in 6 mi di cloruro di metilene, alla soluzione sono stati aggiunti 195 mg di fenilacetilcloruro e 190 mg di trietilammina, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione ? stata alcalizzata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura estratta due volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eiuito con cloroformio/ metanolo (50:1) per ottenere 433 mg dei composto del titolo in una forma amorfa incolore.
? R (CDCl 6 ) 141 (9H s) 16 - 20
433 mg del composto amorfo ottenuto nell<1 >E-sempio di riferimento 30 sono stati sciolti in 1 mi di etil acetato, alla soluzione sono stati aggiunti 4 mi di acido cloridrico 4 N in etilacetato e, dopo agitazione per 30 minuti a temperatura ambiente il solvente ? stato evaporato via a p essione ridotta. Al residuo risultante ? stata aggiunta una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura e la soluzione ? stata estratta due volte in 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta. Al residuo risultante sono stati aggiunti 6 mi di tetraidrofurano, come pure 275 mg di 5-isochinolina-solfonilcloruro .HC1 e 1,2 mi di trietilammina ad temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata ulteriormente agitata per le ore. La miscela di reazione ? stata alcalizzata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed estratta due volte con 50 mi di cloroformio ed il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ?d evaporato per rimuovere il solvente a p essione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 439 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
439 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 20 sono stati sciolti in 2,5 mi di tetraidrofurano e 2,5 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 30 mg di idruro di sodio al 70? con raffreddamento con ghiaccio, e quindi la miscela ? stata riscaldata a temperatura ambiente e agitata per 30 minuti. Dopo un'aggiunta di 110 mp di metil ioduro, la miscela di reazione ? stata ulteriormente agitata per 16 ore. Dopo l'aggiunta di una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 50 ml di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eiuito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 348 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 122. l-benziiossicarbonil-4-/N,0-bis (5-isochlnollnasolfonil)tirosil7omopiperaaina 6,44 g del composto amorfo ottenuto neii'L-sempio di riferimento 2S sono stati sciolti in 6 mi di etilacetato, alla soluzione sono stati aggiunti 60 mi di acido cloridrico 4 N in etilacetato a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata agitata per 2 ore. La miscela di reazione ? stata concentrata a pressione ridotta e, dopo un' aggiunta di benzene, nuovamente concentrata a presione ridotta,rer ottenere 1-benziiossicarbonl1-^-tircriJc: oripernzina/idrocioruro in una forma <?r>?n"f?.
A questo prodotto intermedio sono stati aggiunti 130 mi di tetraidrofurano come pure 7,86 g di F-isocbinolina-solfonilcloruro .HCI e 16 mi di trietilammina , e la miscela ? stata agitata per 18 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata alcalizzata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura ed estratta due volte con 700 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante c state applicato aa una colonna di pel di silice eiuito con cloroformio/metanolo (30:1) per ottenere 5,50 g dei composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 123. l-benzilossicarbonil-4-/-(5-iso chinolinasolfonil)tirosil /omopiperazina 5,50 p. del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 122 sono stati sciolti in 30 mi di'metanolo e 30 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 60 mi di idrossido di sodio I N, e la miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore e quindi raffreddata. La miscela di reazione ? stata cidificata con acido citrico e quindi alcalizzata con bicarbonato di sodio, il materiale insolubile risultante ? stato sciolto con una piccola quantit? di metanolo, e la soluzione ? stata estratta due volte con 400 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta , ed i l residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per ottenere 3,1 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio di riferimento 31.
N-benzilossicarboni ltirosina e N-terz-butossi -carboni lonopiperazina sono stati trattati secondo la procedura deli'Esempio di riferimento 2_B"per ottenere l-(N-benzilossicarboni1)tirosii?4-terz-butos sicarbonilomopiperazina in una forma amorfa incolore .
690 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio di riferimento 31 sono stati sciolti in 7 mi di piridina, e alia soluzione sono stati aggiunti 3,5 mi di anidride acetica a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata ulteriormente agitata per 1B ore. Dopo aver versato la miscela di reazione su soluzione acquosa di idrossido di sodio satura per 11alcalizzazione, la miscela ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformic/metanolo (100:1) per ottenere 670 ma del composto dei titolo."infuna forma amorfa incolore.
670 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio di riferimento 32 sono stati sciolti in 2 mi di etilacetato e alla soluzione sono stati aggiunti 7 mi di acido cloridrico 3 i: in etilacetato a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata ulteriormente agitata per 30 minuti, alcalizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sosodio, saturata con cloruro di sodio, estratta due volte con 100 mi di etilacetato.il materiale estrat to ? stato essiccato su solfato di magnesio e evapo rato ad una p essione ridotta per ottenere 460 mg di l-(0-acetil-N-benzilossicarbonil)tirosilomopiperazina.
Questo composto ? stato disciolto in 6 ini di dimetilformammide ,e alla soluzione sono stati aggiunti 150 mg di carbonato di potassio,160 mg di io duro di sodio e 210 mg di l-bromo-3-fenilp opano a .temperatura ambiente con agitazione e ia miscela ?" stata agitata per 20 ore.Dopo aggiunta di una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura,la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cioroformio/metanolo (100:1) per ottenere 430 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esemplo di riferimento 34. (l-(3-fenilpropll )-4-tirosilomopiperazina_
430 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-sempio di riferimento 33 sono stati sciolti in 5 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 120 mg di carbonato di potassio a temperatura ambiente con agitazione e la miscela di reazione ? stata agitata per 70 ore. Dopo un'aggiunta di una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata acidificata con acido citrico ed estratta due volte con 5 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a p essione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gei di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 395 mg di l-(N-benzilossicarbonil)tirosil-4-(3-fenilp opil)omopiperazina.
Questo composto ? stato sciolto in 15 mi di metanolo, e alla soluzione sono stati aggiunti 0,05 mi d? acido cloridrico concentrato a 150 mg di palladio al 5? su carbone con raffreddamento con ghiaccio. Dopo riscaldamento dalla miscela di reazione a temperatura ambiente, la riduzione catalitica ? stata condotta in un'atmosfera di idrogeno per 8 ore. Il catalizzatore di palladio su carbone ? stato filtrato mediante aspirazione e lavato con metanolo. I materiali filtrati sono stati combinati ed evaporati per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta, e al residuo risultante ? stata appiunta soluzione acquosa di cloruro di sodio satura. La miscela ? stata alcalizzata con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio, materiale insotubile precipitato ? stato sciolto aggiungendo una piccola quantit? di metanolo, e la miscela ? stata estratta due volte con 80 ml di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una p essione ridotta, e il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (20:1) per ottenere 180 mp del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio 124. l-/hi-(5-isochinolinasolf onil)tirosil_7-4-(3-fenilpropil omopi perazina
180 mg del composto amorfo ottenuto nell?Esem pio di riferimento 34 sono stati sciolti in 4 mi di tetraidrofurano , e alla soluzione sono stati aggiunti 137 mg di 5-isochinoiinasolfonilcioruro.HC1 e 0,2 mi di trietilammina a temperatura ambiente con agitazione e la miscela ? stata agitata per 15 ore. Dopo un'aggiunta di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, la miscela di reazione ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio e il matediale insolubile precipitato c stato reso oleoso aggiungendo una piccola quantit? di metanolo, e la miscela ? stata estratta due volte con 50 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e ad una piastra cromatcgrafica a strato sottile p eparativa e eluito con cloroforr.io/metanolo (10:1) per ottenere 130 mg oel composto del titolo in una forma amorfa incolore
9,00 g di N-(terz-butossicarbonil)-p-nitrofenilalanina sono stati sciolti in 120 mi di tetraidrofurano, 120 mi di cloruro di metile e 100 mi di cloroformio, e alla soluzione sono stati sequenzialmente aggiunti 7,68 g di p-metossifenil )-piperazina didrocloruro e A , AA g eli K-idrossibenzotriazolo monoidrato come pure 20 n.l di trietii^ ammira ,e 6 g di TOC, e la ...isceia ? st$.fe> agitata a temperatura ambiente per 18 ore. La miscela di reazione ? stata concentrata a un terzo del volume originale a pressione ridotta e dopo aver aggiunto 200 ri di soluzione acquosa di carbonato di potassio al 2,5% ? stata estratta due volte con 200 mi di clcoroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una p essione ridotta per cristallizzare un prodotto che ? stato lavato con metanolo per ottenere 10,75 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
10,75 g dei cristalli ottenuti nell Ese pio di riferimento 35 sono stati sciolti in un solvente miscelato di 100 mi di tetraidrofurano e 20 mi di metanolo, e alia soluzione sono stati aggiunti 5 g di palladio al 5% su carbone, e la miscela ? stata agitata per ? ore r. te:.peritura ambiente in una at-~:.:osfern di idrogeno. Dopo filtrazione del materiale insolubile, il materiale filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta, e il residuo risultante ? stato applicato a una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 200:1 a 100:1) per ottenere 10,08 g del composto dei
2,54 g di idruro di litio-alluminio sono stati sospesi in 75 mi di tetraidrofurano, alia sospensione ? stata aggiunta una soluzione di 8,91 g di cloruro d'alluminio in 75 mi di etere con raffreddamento con ghiaccio e pure una soluzione di 10,08 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio di riferimento 36 in 100 mi di tetraidrofurano ? stata aggiunta goccia a goccia per 20 minuti con raffreddamento con ghiaccio. Nella medesima condizione, la miscela ? stata agitata per 1 ora, e dopo termine della reazione aggiungendo una piccola quantit? d'acqua, 70 mi di soluzione acquosa di carbonato di potassio al 30 e 20C mi _di cloroformio sono stati aggiunti alla miscela di reazione,la quale ? stata quindi filtrata per rimuovere materiali insolubili impiegando gel di silicio come additivo del filtro. Il materiale insolubile ? stato lavato con metanolo al 20% in cloroformio, e i materiali filtrati sono stati combinati e concentrati ad una pressione ridotta.
200 mi di sosluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura sono stati aggiunti al residuo, la miscela ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio, 'il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 7,72 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
7,0 g del composto amorfo ottenuto nell?Esempio di riferimento 37 sono stati sciolti in 70 mi di cloroformio, alla soluzione sono stati aggiunti 2,66 p di anidride ftalica. La miscela ? stata trattata a riflusso per 1 ora, concentrata ad una pressione ridotta e, dopo un'aggiunta di 5 n.l di toluene, ? stata ulteriormente trattata a riflusso per 2 ore. Il solvente ? stato evaporato via a crescione ridotta, ed il residuo risultante ? stato applicato od una colonna di gei d? silice e eluito con cloroformio/rnetanolo (dn 100:1 a 50:1) per ottenere fi,91 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
8,91 p dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 38 sono stati sciolti in 50 mi di etilacetato, alla soluzione sono stati aggiunti 100 r:l di acido cloridrico 4 K in etilacetato, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. La miscela di reazione era concentrata a pressione ridotta, e ai residui sono stati aggiunti 200 ml di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura e la miscela ? stata estratta due volte in 100 mi di metanolo/cioroformio al 20% . Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta per cristallizzare un composto p ivo di animino. I cristalli sono stati sospesi in 120 mi di tetraidrofurano, alla sopensione sono stati aggiunti 5,0 g di 5-isochinolinasolfonilcloruro .HC1 e 20 mi di trietilamnina con raffreddamento con ghiaccio e, dopo riscaldamento a temperatura ambiente, la miscela ? stata agitata per 2 ore. Dopo aver aggiunto 200 mi d'acqua, i cristalli formati sono stati raccoiti. Il materiale filtrato ? stato estratto due volte con 100 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a secchezza ad una pressione ridotta per ottenere un residuo. Il residuo con i cristalli ? stato sequenzialmente lavato con metanolo, etilacetato e esano per ottenere 6,49 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
4,71 g dei cristalli ottenuti neii'Esempio 125 sono stati sciolti in 70 mi di dimetilformammide .alla soluzione sono stati aggiunti sequenzialmente 500 mg di idruro di sodio ai 60%, e 1 mi di ioduro di metile con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata nella medesima condizione per 3 ore. La reazione era terminata aggiungendo una piccola quantit? d'acqua e dopo aver raggiunto 200 mi di soluzione acquosa di cloruro d'ammonio satura, la miscela ? stata estratta due volte con 100 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio concentrato a pressione ridotta . Al residuo risultante sono stati aggiunti 50 ml di anidride acetica 1,2 g di acetato di sodio, e la miscela ? stata agitata per 1 ora a 60?C e quindi concentrata a secchezza ad una pressione ridotta e il residuo risultante ? stato sciolto in 200 mi di etilacetato. La soluzione ? stata sequenzialmente lavata con 100 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura e 100 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura,essiccata su solfato di magnesio, e concentrata a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 4,8 A g dei composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Punto di fusione: 170 - 172?C;
Fsen:pio 127.
1,5 g dei cristalli ottenuti nell1Esempio 125 sono stati sospesi in 30 mi ai etanolo, alia sospensione sono stati aggiunti 3 mi di idrato di idrazina, e la miscela ? stata trattata a riflusso per 1 ora. Dopo aver aggiunto soluzione acquosa di idrossido di sodio al 105S, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 30 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a p essione ridotta per formare cristalli, che sono stati lavati con un solvente miscelato di etilacetato d'etanolo per ottenere 1,14 g di N 1 -(p-amminovenzil)-2-/4-(p-me
Esempio 128.
4,64 g dei cristalli ottenuti nell?Esempio 126 sono stati sospesi in 60 mi di etanolo, alla sospensione sono stati aggiunti 8 mi di idrato di idrazina e la miscela ? stata trattata a riflusso per 90 minuti.Dopo aver aggiunto 100 mi di idrossido di sodio al 10%, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 80 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una p essione ridotta. Il residuo risultante? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con ci?rofornio/metanolo (da 1G0:1 a 50:1) per ottenere
Esempio 129.
500 mg del composto amorfo ottenuto neli'E-senpic 128 sono stati sciolti in 5 mi di piridi-na, e alla soluzione sono stati aggiunti 305 mg di 5-isochinolinasolf onilcioruro,HC1 sotto raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata nella medesima condizione per 20 minuti e quindi a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo aver aggiunto 30 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 20 mi di cloroformio e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e econcentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluitc cor cloroformio/nietanolo (50:1) per
Esempio 150.
200 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 127 sono stati sciolti in 3 rr.l di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 130 mg di 5-isochinolinasolfonilcloruro .1/2 solfato con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata con raffreddamento con ghiaccio per 20 e quindi a temperatura ambiente per 1 ora, e dopo aver aggiunto 30 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio satura, ? stata estratta due volte con 20 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroforinio/ metanolo (da 50:1 a 25:1) per ottenere 270 mg di N- |l-Vp-(5-isochinolinasolfonilamminobenzil)_/-2-/4-(p-netossiienil )piperazinil_/etil} -5-isochinolinasolfonammide in una forma amorfa gialla.
503 mg del composto amorfo ottenuto nell'E-sempio 129 sono stati sciolti in 8 mi di dimetilformarunide, alla soluzione sono stati aggiunti 50 mg di idruro di sodio al 60%i e 0,1 mi di metil ioduro con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per 1 ora con raffreddamento con ghiaccio. Dopo aver aggiunto 30 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio satura,la miscela di reazione ? stata estratta con 30 mi di etiiacetato, e il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e concentrato ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 488 mg del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
100 mg del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 42 sono stati sciolti in 10 mi di una miscela di tetraidrofurano essiccato/dimetilforriiamni?de essiccata (1:1), alla soluzione sono stati aggiunti 34,8 rg di 4-picolilcioruro idrocloruro e quindi 24 ng di trietilamraina, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo aver aggiunto 10 mg di idruro di sodio al 60%, la miscela ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente e dopo aver aggiunti 20 g d'acqua ? stata estratta due volte con 20 mi di clorofo mio. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Al residuo risultante ? stato applicato una colonna di gel di silice e estratto con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 73 mg del composto del titolo in una forma
F? stata ripetuta la medesima procedura descritta nell?Esempio 132 tranne per il fatto che ? stata impiegata la medesima quantit? di idrocloruro di 2-picolilcloruro al posto di idrocloruro di 4-pi colilcloruro per ottenere 74 , 4 mg del composto del tit l i f f i
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 132 tranne per il fatto che il prodotto dell'Esempio 46 ? stato impiegato al posto del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 42 per ottenere il composto del titolo in una forma amorfa incolore con una resa di 53,5?.
E' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 133 tranne per il fatto che il prodotto dell'Esempio 46 ? stato impiegato al posto del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 42 per ottenere il composto del titolo in una forma amorfa incolore con una resa del 59,5%.
1,0 g del prodotto ottenuto nell?Esempio 73 sono stati sciolti 5 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 685 mg di trifenilfosfina e 340 mg di N-terz-butossicarboniletanolammina e quindi ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 530 mg di diisopropilazodicarboss?lato in 3 mi di tetraidrofurano con agitazione in un bagno di ghiaccio. Dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore e versata in acqua, e la miscela ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio estratta due volte con 150 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta. L'olio risultante ? stato sciolto in 2 mi di etilacetato, alla soluzione sono stati aggiunti 30 mi di acido cloridrico 4 N in etilacetato e la miscela ? stata agitata a tenperatura ambiente per 30 minuti. Dopo aver aggiunto 100 mi di acido cloridrico IN, la miscela di reazione ? stata lavata due volte con etilacetato, e lo strato acquoso ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio e estratto due volte con 150 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta, e l'olio risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroformio/metanoio (da 100:1 a 50:1) per ottenere 400 mg dei composto del titolo in forma amorfa incolore.
IS (KBr) cm<1>; 1701,1514,1325,1248,1135,763,601;
6,08 g del prodotto ottenuto nell'Esempio 73 sono stati disciolti in 30 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 5,0 g di trifenilfosfina e 1,42 g di K,li-dimetiletanolammina e quindi ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 3,21 g di diisopropilazodicarbossilato in 10 mi di tetraidrofurano con agitazione in un bagno di ghiaccio. Dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore, diluita con etilacetato, ed estratta con 100 mi di acido cloridrico 1 N. Il materiale estratto ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto due volte con 100 rnl di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta.
L'olio risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 200:1 a 100:1) per ottenere 4,99 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore
1,0 del prodotto ottenuto nell.'Esempio 73 sono stati sciolti in 5 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 220 mg di monoacetato di glicole di etilene e 685 mg di trifenilfosfina al posto di N-terz-butossicarboniletanolammina conformemente alla procedura descritta nell'Esempio 136, per ottenere 600 mg del compostoi del titolo in una forma amorfa incolore.
) _
600 rag del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 138 sono stati sciolti in 6 mi di metanolo e 3 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 6 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio 1 N e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua e estratta due volte con 50 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavate con soluzione acquosa di cloruro di sodio
.
satura, essiccato su solfato di magnesio.'-? evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. L'olio risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformic/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 403 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 94 ? stato sottoposto a idrolisi alcalina, metilazione con metilioduro e carbonato di potassio in dimetilformanmide/tetraidrofurano (1:1) e trattato a riflusso con acido cloridrico 3 N per ottenere N- 1-(p-raetossibenzil)-2-(4-ossopiperidino)etilJ-N-metil -5-isochinolinasolfonanmide in una forma amorfa i l
3,34 g di questo composto sono stati sciolti in 30 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 1,89 p di 3,4-diclorobenzilammina e 0,6 mi di acido acetico e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela di reazione ? stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e dopo aver aggiunto 450 mg di cianoboroidruro di sodio ? stata agitata con raffreddamento in ghiaccio per 3C minuti e quindi a temperatura ambiente per 1 ora. Questa miscela di reazione ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio e estratta due volte con 150 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. L'olio risultante ? applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 2,78 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
1,62 g del composto amorfo ottenuto nell'Esem pio 140 sono stati sciolti 10 ml di tetraidrofurano e 10 ml di dimetilfo mammide, alla soluzione sono stati aggiunti 115 di idruro di sodio al 60% con agitazione con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata lasciata reagire alla medesima temperatura per 5 minuti e quindi a temperatura ambiente per 15 minuti e nuovamente raffreddata con ghiaccio. Dopo aver aggiunto 405 mg di ioduro di metile, la miscela ? stata lasciata reagire alla medesima temperatura per 5 minuti e quindi a temperatura ambiente per 2 ore e versata in acqua. La miscela ? stata estratta con 200 mi di etilacetato, e il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura essiccata su solfato di magnesio e evaporata per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. L'olio risultante era applicato ad <'>Una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 200:1 a 100:1) per ottenere 880 rag del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Esempio di riferimento 39. Alcol 4-clorocinnamilico
25,9 g di acido p-clorocinnammico sono stati sciolti in 250 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 1,5 mi di acido solforico concentrato e la miscela ? stata trattata a riflusso per 2 ore. La miscela di reazione ? stata versata su ghiaccio, e la miscela ? stata alcalizzata con bicarbonato di sodio ed estratta due volte con 1000 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura,essiccato su solfato di magnesio e eva porato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e-eluito con esano/etilacetato (10:1) per ottenere 26,5 g dei p-clorocinnarr.mato di metile.
Questo composto ? stato sciolto in 250 mi di toluene, alla sosluzione sono stati aggiunti 200 mi di idruro di diisobutilalluminio 1,5 ti in toluene con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 2 ore. La miscela di reazione ? stata versata su ghiaccio, acidificata con acido cloridrico concentrato ed estratta due volte con 700 rrl di benzene. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta ed il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice eluito con esano/etilacetato (4:1) per ottenere 21,0 g del coro posto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
II,9 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 39 sono stati sciolti in 120 mi di cloroformio, alla soluzione sono-,stalli aggiunti 10,1 g di tionilcloruro con agitazione in un bagno di ghiaccio e dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata agitata per 1 ora consentendo al tempo stesso alla temperatura di reazione di aumentare alla temperatura ambiente. Cloroformio e cloruro di tionile in eccesso sono stati evaporati via sotto pressione ridotta, ai residuo ? stato aggiunto benzene, ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/etilacetato (15:1) per ottenere 11,2 g di cloruro di 4-ciorocinnamile sotto forma di cristalli incolori.
19,6 g di 1,2-fenilendiammina sono stati sciolti in 300 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 11,3 g dei cristalli di cloruro di 4-clorocinnamile precedentemente preparati e 12,5 g di carbonato di potassio a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata agitata per 48 ore nella medesima condizione. Dopo aver aggiunto acqua e cloruro di sodio, la miscela di reazione ? stata estratta due^volte con 1000 ml di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/etilacetato (3:1) per ottenere 12,85 g del composto del titolo sotto forma,di cristalli incolori.
nil 7-5-lsochinolinasolfonammide 12,85 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 40 sono stati sciolti in 200 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 15,1 g di idrocloruro di 5-isochinolinasolfonilcloruro con agitazione in un bagno di ghiaccio e dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata lasciata reagire a temperatura ambiente per 18 ore. La miscela di reazione ? stata versata su ghiaccio, alcal?zzata con bicarbonato di sodio e estratta due volte con 1000 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta per formare cristalli scarsamente solubili. Ai cristalli ? stato aggiunto cloroformio, il complesso ? stato trattato a riflusso e quindi raffreddato ed i cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ad aspirazione, lavati con cloroformio e essiccati a pressione ridotta per ottenere 17,23 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Esempio 143. N-/2-(4-clorocinnamilammino)fenil 7-W-metll-5-isochinolinasolfonammide_ 380 mg dei cristalli ottenuti nell?Esempio 142 sono stati disciolti in 6 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 10 mi di una soluzione di diazometano in etere a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata agitata per 18 ora- Il solvente ? stato evaporato via a pressione ridotta per ottenere un olio che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con esano/etilacetato (1:1) per ottenere acetato che ? stato quindi ricristallizzato da esano/etilacetato per ottenere 270 mg del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
5,0 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 142 sono stati sciolti in 75 mi di dimetilformammide alla soluzione sono stati aggiunti 4,6 g di carbonato di potassio e 2,19 g di 1,2-dibromoetano a temperatura ambiente con agitazione, e la miscela ? stata agitata per 60 ore. La miscela di reazione ? stata versata in acqua, saturata con cloruro di sodio e estratta due volte con 400 mi di cloroformio.' Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio, evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice eluito con cloroformio/metanolo (400:1) e quindi esano/etilacetato (2:1) per ottenere 3,32 g del composto del titolo in forma amorfa gialla.
,
Esempio 145.
?' stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 142 tranne per il fatto che ? stata impiegata ?- 3-(3-piridil)aliil_7-l,2-fenilendiammina al posto di N-(4-clorocinnamil)-l,2-fenilendiammina per ottenere K-J 2-/3-(3-piridil)allilamn;ino_7fenilJ -5-isochinolinasolfonammide in una forma amorfa marrone.
Esempio 146.
Il composto amorfo ottenuto nell'Esempio 145 ? stato trattato secondo la procedura dell'Esempio 143 per ottenere N-|2-/3-(3-piridil)allilanimino)-fenil } -N-metil-5-isochinoiinasolfonammide.
Esempio di riferimento 41. 2-Ammino-3-(4-clorocinnamil-ammino )pirldlna_
7,71 g di p-clorocinnamilcloruro e 13,5 g di 2 ,3-diamminopiridina sono stati sciolti in 220 mi di dimetilformammide e alla soluzione sono stati aggiunti 8,6 r di carbonato di potassio, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 50 ore e dopo aver aggiunto 300 mi d'acqua ? stata estratta due volte con 200 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta, ed il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 4,52 g del composto del titolo sotto forma di cristalli gialli.
4,52 g dei cristalli ottenuti nell'E-sempio di riferimento 41 sono stati sciolti in 50 mi di piridina, e alla soluzione sono stati aggiunti 5,8 g di idrocloruro di 5-isochinolinasolfonilcloruro e 3 g di dimetilamminopiridina, e la miscela ? stata agitata per 18 ore a temperatura ambiente, dopo aggiunta di 150 mi d'acqua, estratta due volte con 80 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato a pressione ridotta e il residuo risultante era applicato ad una colonna "di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) e i cristalli risultanti sono stati lavati con etilacetato per ottenere 1,2 g dei composto del titolo sotto forma di cristalli gialli.
Esempio di riferimento 42. Metil 4-ammino-3-(4-clorocinnamilammino)benzoato _ 5,0 g di metil 3,4-diamminobenzoato sono stati sciolti in 40 mi di dimetilformammide, e alla soluzione sono stati aggiunti 2,07 g di carbonato di potassio e 1,87 g di cloruro di p-clorocinnamile ed ? stata condotta la reazione conformemente alla procedura dell'Esempio di riferimento 40 per ottenere 2,0 g del composto del titolo sotto forma di un olio marrone chiaro.
1,8 g dell'olio ottenuto nell'Esempio di rife rimento 42 sono stati sciolti in 18 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 1,29 g di idrocloruro di 5-isochinolinasolf onilcloruro con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata trattata secondo la procedura dell'Esempio 142 per ottenere residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroforrnio/metanolo (100:1) per ottenere 1,28 g del composto del titolo sotto forma di cristalli giallo chiaro.
Punto di fusione: 143 - 145?C (sublimante ad una temperatura pi? elevata del punto di fusione);
Esempio di riferimento 43. N-cinnamil-1,2-fenilendiammina
3,24 p di orto-fenilendiammina ' sono stati sciolti in 30 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 2,07 g di carbonato di potassio e 1,52 g di cloruro di clnnamile e la miscela ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto 100 mi d'acqua, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 100 mi e 50 mi di cloroformio e il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio, per ottenere 2,0 g del composto del titolo sotto forma di cristalli marrone chiaro.
1,8 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 43 sono stati sciolti in 18 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 1,83 g di idrocloruro di isochinolinasoifonilclorurc e la miscela ? stata agitata per 18 ore a temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto 50 mi di acqua, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 80 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccato su solfato di magnesio e evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eiuito ccn cloroformio/ metanolo (100:1) per ottenere 2,40 g del composto del titolo corr cristelli rossastro chiaro.
Esemplo di riferimento 44. N-(4-clorocinna mil)-l ,3-fenilendiammlna_
3,24 g di meta-fenilendiammina sono stati sciolti in 40 mi di dimetilformammide, alia soluzione sono stati aprilanti 2,07 fi di carbonato di potassio e 1,P7 p ci cloruro di p-clorocinnamile e la miscela ? stata sottoposta a reazione secondo la procedura dell'Esempio di riferimento 40. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con N-esano/etilacetato (da 3:1 a 2:1) per ottenere 1,70 g dei composto del titolo sotto forma di un olio marrone chiaro.
1,7 g dell'olio ottenuto nell'Esempio di riferimento 44 sono stati sciolti in 18 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti 1,99 g di 5-isochinolinasolfonilcloruro.HC1 con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio ed ? stata rip?tuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 142 per ottenere 1,45 g del composto del titolo sotto forma di un olio marrone chiaro.
1,5 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 142 sono stati sciolti in 8 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 1,32 g di trifenilfosfina e 420 mg di monoacetato di glicole di etilene ed ? stata pure aggiunta goccia a goccia una soluzione di 1,01 g di diisopropilazodicarbossilato in 2 rei di tetraidrofurano con agitazione in un bagno di ghiaccio. Dopo la rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente, agitata per 3 ore, diluita con etilacetato ed estratta due volte con 70 mi di acido cloridrico 2N. Lo strato acquoso ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio e estratto due volte con 150 mi di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio e evaporato ad una pressione ridotta per rimuovere il solvente. II residuo oleoso risultante ? stato sciolto in 20 mi di metanolo in 20 mi di tetraidrofurano , alla soluzione sono stati aggiunti 20 ni di soluzione acquosa di idrossido di sodio 11 e la reazione ? stata condotta ar temperatura ambiente per 2 ore. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ed estratta due volte con 100 mi e 50 mi ciascuna di cloroformio, e il materiale estratto ? stato essiccato su cloruro di magnesio ed evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente. L'olio risultante era applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (da 100:1 a 50:1) per ottenere 1,59 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
2,0 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 142 sono stati sciolti in 10 mi di tetraidrofurano, e alla soluzione sono stati aggiunti 1,75 g di trifenilfosfina e 520 mg di N,N-dimetiletanolammina, e ad essa ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 1,3 g di diisopropilazodicarbossilato in 3 mi di tetraidrofurano con agitazione in bagno di ghiaccio.
Dopo rimozione dal bagno di ghiaccio, la miscela ? stata riscaldata a temperatura ambiente agitata per 3 ore, e quindi diluita con etilacetato ed estratta due volte con 3 mi di acido cloridrico 211. Il materiale estratto ? stato alcalizzato con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio estratto due volte con 200 mi di cloroformio. il materiale estratto ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente, e un olio risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice e eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 1,35 g del composto del titolo in una forma amorfa gialla .
Esempi da 153 a 171
Negli Esempi da 153 a 171 ? stata impiegata la seguente reazione generale
Esempio 153 (n = 2 arile 4-clorofenil )N-/ 2-(4-cloro- ?. -metilcinanunilammino)etil_/-5-isochinollnasolfonammlde
7,30 g di N-(2-amminoetil)-5-isochinolinsolfonammide sono stati sciolti in 150 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 6,30 g di p-clorobenzalacetone e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 36 ore. Dopo aggiunta di 1,32 g di tetraidruroborato di sodio con raffreddamento con ghiaccio-acqua, la miscela ? stata agitata per 30 minuti. La miscela di reazione ? stata concentrata a met? del volume origi naie ad una pressione ridotta e dopo aver aggiunto 300 mi di etil acetato ? stata lavata tre volte con acqua. Lo strato acquoso ? sfato estratto con 100 mi di etil acetato, e il materiale estratto ? stato lavato con acqua come ? stato descritto precedentemente. Gli estratti di etil acetato sono stati combinati, lavati due volte con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccati su solfato di magnesio, filtrati ed evaporati ad una pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante ? stato depurato impiegando una colonna di gel di silice (gel di silice:
200 g; eluente: 5% di metanolo in cloroformio) per ottenere 6,78 g del composto del titolo in una forma amorfa incolore, recuperando nel contempo il materiale di partenza residuo.
Forma amorfa incolore:
Forma amorfa giallo chiaro;
Forma amorfa giallo chiara;
Forma amorfa incolore;
Forma amorfa incolore;
Forma amorfa incolore;
2,ol g di N-(2-amminoetil)-5-isochinolinsolfonammide sono stati sciolti in 30 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 1,60 g di p-clorocinnamaldeide e la miscela ? stata agitata per un'ora a temperatura ambiente. Dopo una aggiunta di 350 mg di tetraidruro borato di sodio in porzioni con raffreddamento con ghiapcio e la miscela ? stata agitata per 30 minuti.Do?? una aggiunta di etil acetato, la miscela di reazione ? stata sequenzialmente lavata tre volte con acqua, e quindi due volte con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura ed essiccata su solfato di magnesio. La miscela ? stata filtrata ed evaporata per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Un residuo ? stato depurato impiegando una colonna di gel di silice (gel di silicio 80 g, eluente: metanolo al 5% in cloroformio) ed i cristalli risultanti sono stati lavati con benzene/esano (1:1) per ottenere 2,30 g del composto del titolo come cristalli incolori.
1,90 g di N-(2-amininoetil)-5-isochinolinsolfonammide e 1,39 g di 3-p-clorofenil-2~propinilcloruro sono stati sciolti in 10 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 1,38 g di carbonato di potassio e la miscela ? stata agita per 24 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata versata in 100 mi di etilacetato, lavata sequenzialmente tre volte con acqua e quindi due volte con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, essiccata su solfato di magnesio, filtrata ed evaporata per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta. Il residuo risultante era separato e depurato impiegando una colonna di gel di silice (gel di silice 100 g; eluente: 5% metanolo/cloroformio) . Mediante cristallizzazione da una miscela di etere-esano, sono stati ottenuti 855 mg del composto 189-1 come cristalli incolori, 220 mg di composto 189-11 e 214 mg del composto 189-III in forma amorfa incolore.
Composto 189-1
Composto 189-III
Forma amorfa incolore;
1,50 g del prodotto dell'Esempio 172 sono stati sciolti in 10 mi di cloroformio, alle soluzione sono stati aggiunti 3 mi di ioduro di metile a temperatura ambiente e la miscela ? stata agitata per 40 minuti. Ioduro di metil in eccesso ? stata immediatamente evaporato a pressione ridotta ed il residuo risultante ? stato depurato su una colonna di gel di silice (gel di silice 50 g, eluente: 5% metanolo in cloroformio), per ottenere 720 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
1,31 g del prodotto dell'Esempio 172 sono stati sciolti in 3 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 644 mg di 1,2-dibromoetano e 1,13 g di carbonato di .potassio anidro a temperatura ambiente e la miscela ? stata agitata per 24 ore. Dopo aver aggiunto 100 mi di etilacetato, lo strato di etilacetato ? stato sequenzialmente lavato con acqua e soluzione acquosa di cloruro di sodio satura, due volte in ciascun caso ed essiccato su solfato di magnesio. La soluzione ? stata filtrata ed evaporata a pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato depurato su una colonna di gel di silice (gel di silice 50 g, eluente: 5% metanolo in cloroformio) per ottenere 356 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore, recuperando al tempo stesso il materiale di partenza residuo.
La procedura descritta nell?Esempio 191 ? stata ripetuta tranne per il fatto che sono stati impiegati 1,31 g del prodotto dell'Esempio 172 e 2,14 g di etil ioduro come agente N-alchilante, per ottenere 720 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore
1
3 mi di acido formico e 3 mi di anidride acetica sono stati miscelati e agitati a temperatura ambiente e alla miscela sono stati aggiunti 1,41 g del prodotto dell'Esempio 172 e la miscela ? stata agita per 1 ora. La. miscela di reazione ? stata addizionata a 50 mi- di etilacetato e 30 mi di soluzione acquosa di carbonato di sodio satura con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata e dopo la formazione schiuma era terminata, lo strato di etilacetato ? stato lavato sequenzialmente due volte con acqua ed una volta con una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura ed essiccato su solfato di magnesio, filtrata ed evaporato sotto una pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato depurato su una colonna di gel di silice (gel di silice 60 g, eluente: 2% metalonolo in cloroformio) per ottenere 1,49 g del composto del titolo sotto forma di una miscela d? due isomeri (3:2) in forma amorfa incolore.
0,2 g del prodotto dell'Esempio 172 e 0,13 g di p-idrossibenzaldeide sono stati sciolti in 10 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 60 mg di cianoboroidruro di sodio e due gocce di acido acetico e la miscela ? stata agitata per 2 giorni a temperatura ambiente. La miscela di reazione era concentrata a pressione ridotta e, dopo aver aggiunto una soluzione acquosa di cloruro di sodio satura ? stata estratta tre volte con 20 mi di etil acetato. I materiale estratti sono stati combinati. lavati con cloruro di sodio, essiccati su solfato di magnesi, filtrati e concentrati a pressione ridotta. Il residuo risultante ? stato depurato su una colonna di gel di silice (gel di silice 10 g, eluente: 2% di metanolo in cloroformio) per ottenere 150 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
83 mg del prodotto dell'Esempio 172 sono stati sciolti in 2,0 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 1,0 mi di metil ioduro, e la miscela ? stata agitata per 4 ore a temperatura ambiente. L'eccesso di metilioduro e di dimetilformammide sono stati evaporati a pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato cristallizzato da 5 mi di una miscela di metanolo/cloroformio (1:5). Cristelli greggi cosi ottenuti sono stati ricristallizzati da 10 mi di una miscela di metanolo/cloroformio (1:5), per ottenere 78 mg del composto del titolo sotto forma di cristalli giallo chiaro.
*
%
83 mg del prodotto dell'Esempio 172 sono stati sciolti in 2,0 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 1,0 ml di ioduro di metile e 83 mg di carbonato di sodio anidro, e la miscela ? stata agitata per 4 ore a temperatura ambiente. Ioduro di metile e dimetilformammide in eccesso sono stati evaporati a pressione ridotta e dopo aver aggiunto 10 mi di una miscela di metanolo/cloroformio (1:5) la miscela ? stata agitata e quindi filtrata per rimuovere materiale insolubile. Il materiale filtrato ? stato concentrato a pressione ridotta ed al materiale concentrato sono stati aggiunti 10 mi di una miscela di metanolo/cloroformio (1:5) per fare pricipitare un materiale insolubile che ? stato quindi filtrato via. Questa procedura di concentrazione e filtrazione ? stata ripetuta due volte per ottenere 145 mg del composto del titolo in una forma amorfa gialla.
I composti di isochinolina diversi da quello dell'Esempio 174 possono essere trattati con una quantit? in eccesso di metilioduro in dimetilformammide, come descritto in questo Esempio, per ottenere composti corrispondenti in cui l?atomo di azoto sull?anello della isochinolina ? stato metilato ad un atomo di azoto quaternario.
Esempio 197. N-?2-(4-clorocinnamilaromino)etil3-5-isochinolinsolfonammide diidrocloruro 2,00 g del prodotto dell?esmpio 172 sono stati sospesi in 20 mi di metanolo, la sospensione ? stata trasformata in una soluzione chiara o trasparente aggiungendo 1 mi di acido cloridrico concentrato e agitata per 10 minuti con raffreddamento con ghiaccio per formare cristalli. I cristalli sono stasti raccolti mediante filtrazione e ricristallizzati da una miscela di 20 mi di metanolo e 3 mi di acqua per ottenere 1,65 g del dildrocloruro corrispondente sotto forma di cristalli incolori.
E? stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 194 tranne per il fatto che come ? materiale di partenza ? stato impiegato il prodotto dell'Esempio 154, per ottenere il diidrocloruro corrispodnente sotto forma di cristalli incolori.
E* stata ripetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 194 tranne per il fatto che il prodotto dell 'Esempio 153 ? stato Impiegato come materiale di partenza per ottenere il diidrocloruro corrispondente sotto forma di una polvere igroscopica bianca.
1
E? stata ripetuta la medesima procedura descritto nell'Esempio 194 tranne per il fatto che come materiale di partenza ? stato immpiegato il prodotto dell'Esempio 176 per ottenere il cor rispondente dii drocloruro sotto forma di cristalli incolori.
303 mg del prodotto dell'Esempio 173 sono stati sciolti in 5P0ml di etil acetato, alla soluzione ? stata sggiunta una soluzione di 89 mi di acido fumarico in 2POml di metanolo a temperatura ambiente e la miscela ? stata agitata per 30 minuti per formare cristalli che sono stati quindi raccolti mediante filtrazione e lavati con etil acetato per ottenere 312 mg del corrispondente 1/2 fumarato sotto forma di cristalli incolori.
E' stata ripetetuta la medesima procedura descritta nell'Esempio 198 tranne per il fatto che il prodotto dell?Esempio 154 ? stato impiegato come materiale di partenza per ottenere il corrispondente 1/2 fumarato sotto forma di cristalli incolori.
6,60 g del prodotto dell'Esempio 153 sono stati sciolti in 50 mi di etilacetato, alla soluzione ? stata ggiunta una soluzione di 2,38 g di acido L-(+)-tartarico in metanolo per formare cristalli che sono stati quindi raccolti mediante filtrazione e lavati con etilacetato per ottenere il corrispondente L-(+)-tartarato sotto forma di cristalli incolori.
Ad una soluzione di 1,10 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 173, 1,18 g di trifenilfosfi~ na e 0,73 g di 2-(terz-butossicarbonilammino)etanolo in 15 mi di tetraidrofurano, ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,78 g di dietil azodicarbosBilato in 5 al di tetraidrofurano con 15 al con raffreddamente con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per 4 ore a temperatura ambiente. Dopo nuovo raffreddamento con ghiaccio, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 0,39 g di trifenilfostina, e aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,26 g di dietilazodicarbossilato in 3 mi di tetraidrofurano, e la miscela di reazione ? stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. La miscela di reazione ? stata concentrata a pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (19:1) per ottenre'0,99 g di un prodotto amorfo arancione'chiaro. Il prodotto ? stato sciolto in 20 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 7,7 mi di acido cloridrico 4 N in etil acetato, e la miscela ? stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela di reazione ? stata evaporata per rimuovere il solvente a pressione ridotta ed ad essa ? stato aggiunto etil acetato per formare un materiale solido. Il materiale solido ? stato raccolto mediante filtrazione, lavato con etil acetato e n-esano ed essiccato ad una pressione ridotta per ottenere 0,97 g del composto del titolo sotto forma di una polvere igroscopi ca incolore.
Ad una soluzione di 0,4 g dei cristalli ottenuti nell?Esempio 172, 0,226 g di 4-(terz-butossicabonilammimo)butanolo e 0,445 g di trifenilfostina in 5 mi di tetraidrofurano, ? stata aggiunta una soluzione di 0,295 g di dietilazodicarbossilato in 2 mi di tetraidrofurano con agitazione.sotto raffreddamento con ghiaccio. La miscela ? stata lasciata riposare a temperatura ambiente ed evaporata a pressione ridotta per ottenere un residuo che ? stato quindi applicato ad una colonna di gel di s?lice ed eluiti con metanolo/cloroformio (2:98) per ottenere 0,28 g di olio. Ad una soluzione dell'olio in 1 mi di metanolo, ? stato aggiunto acido cloridrico 4 N/etil acetato per formare un precipitato che ? stato quindi raccolto mediante filtrazione, lavato con etil acetato ed essiccato per ottenere 0,2 g del composto del titolo sotto forma di una polvere incolore.
Ad una soluzione di 0,39 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 190, 0,145 g di 4-piperidinetanolo e 0,265 g di trifenilfosfina in 5 mi di tetraidrofurano, ? stata aggiunta una soluzione di 0,245 g di dietilazodicarbossilato in 2POml di tetraidrofurano con raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per 1 ora a temperatura ambiente ed evaporata per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Dopo un'aggiunta di 30 mi di etil acetato, la miscela ? stata estratta tre volte con 5 mi di acido cloridrico 1 N. Il materiale estratto ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto tre volte con 10 mi di etil acetato. Lo strato organico ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna cromatografica di allumina ed eluito con 1% di metanolo in cloroformio per ottenere 180 mg del composto del titolo come olio incolore.
L'olio cosi ottenuto ? stato sciolto in 1 mi di metanolo, e ad esso sono stati aggiunti 0,3 mi di acido cloridrico 4 N in etil acetato e poi 30 mi di etere, per ottenere il corrispondente triidrocloruro sotto forma di polvere incolore.
Esempio 207. N-L2-(4-cloro-N-metilcirynamilamminoletil3-N-C2-morfolinetil) -5-isochinolinsolfonammide tridiroclouro
Ad una soluzione di 1 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 190, 0,377 g di 2-N-morfolino-etanolo e 1,25 g di trifenilfosfina in 5 mi di tetridrofurano ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,835 g di dietil azocarbossilato in 2 mi di tetraidrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata agitata per 2 ore. Dopo aver fatto evaporare il solvente a pressione ridotta, al residuo sono stati aggiunti 20 mi di etil acetato, e la miscela ? stata estratta tre volte con 10 mi d? acido cloridrico
1 N. Il materiale estratto ? stato alcalizzato con
bicarbonato di sodio ed estratto tre volte con
10 rei di etil acetato. Il materiale estratto ?
stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato
a pressione ridotta per rimuovere il solvente, il
residuo risultante era applicato ad una colonna di
gel di silice ed eluito con roetanolo/etil acetato
(10:90) per ottenere un olio.
L'olio cos? ottenuto ? stato sciolto in 4 mi
d? metanolo, ed ? stato addizionato in 2 mi di
acido cloridrico 4 N in etil acetato, ed il solvente ? stato evaporato per rimuovere il solvente a
pressione ridotta, il prodotto risultante ? stato
ricristallizzato da etanolo per ottenere 0,67 g del
composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Esempio 208. ?-?2-(4-cloro-N-metilcinnamilamminoletilI-N-(2-piperidinoetil)-5-isochinolinsolfammide.
Ad una soluzione di 0,39 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 190, 0,145 g di 1-piperidinetanolo e 0,369 di trifenilfosfina in 5 mi di tetraidrof urano ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,245 g di dietilazodicarbossilato in 2 mi di tetraidrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio. La miscela ? stata agitata per 2 ore ed evaporata per rimuovere il solvente ad una pressione ridotta, ed il residuo risultante ? stato disciolto in 30 mi di etil acetato ed estratto tre volte con 10 mi di acido cloridrico 1 N. Lo strato acquoso ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto tre volte con 10 mi di etil acetato, e l'estratto organico ? stato essiccato su solfato di magnesio ed evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con il 2% di metanolo in cloroformio per ottenere 0,37 g del composto del titolo sotto forma di un olio incolore.
Ad una soluzione dell'olio precedentemente ottenuto il 3 mi di metanolo sono stati aggiunti 0,5 mi di acido cloridrico 4 N in etil acetato ed il complesso ? stato evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Al materiale concentrato ? stato aggiunto etere per formare polvere, che ? stata quindi raccolta mediante filtrazione per ottenere 0,35 g del triidro.cloruro corrispondente sotto forma di una polvere incolore.
Ad una soluzione di 1,0 g del composto amorfo ottenuto nell'Esempio 190, 0,267 g di 2-dimetilamnino etanolo e 0,982 di trifenilfoefina in 5 ni di tetraidrofurano ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,652 g di dietil azodicarbossilato in 2 mi di tetraidrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio. Dopo 2 ore, la miscela di reazione era concentrata a pressione ridotta per rimuovere il tetraidrofurano ed il residuo risultante era sciolto in 10 mi di etil acetato ed estratto tre volte con 10 mi di acido cloridrico 1 N. Lo strato acquoso ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto tre volte con 10 mi di etil acetato, e lo strato organico era essiccato su sulfato di magnesio ed.evaporato per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Il residuo risultante era quindi applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con il 3% di metanolo in cloroformio per ottenere 0,77 g del composto del titolo sotto forma di un olio incolore
Ad una soluzione dell'olio cosi ottenuto in 5 mi di metanolo sono stati aggiunti 1,4 mi di acido cloridrico 4 N in etil acetato e dopo aver fatto evaporare il solvente a pressione ridotta, al materiale concentrato risultante ? stato aggiunto etere per formare polvere, che ? stata quindi raccolta mediante filtrazione ed essiccata per ottenere 0,7 g del corrispondente triidrocloruro come una polvere.
Il prodotto amorfo ottenuto nell'Esempio 173 ? stato trattato secondo la produra descritta nell'E-sempio 190, per ottenere N- 2-(N-metilcinnamilammino)-etil?-5-isochinolinsolfonammide .
Ad una soluzione di 0,476 g del composto precedente, 0,193 g di 1-piperidinetanolo e 0,524 g di trifenilfostina in 5 mi di tetraidrofurano, ? stata aggiunta una soluzione di 0,348 g di dietil azodicarbossilato in 2POml di tetraldrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? stata lasciata riposare per 3 ore ed evaporata per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Al materiale concentrato sono stati aggiunti 30ml di etil acetato, e la miscela ? stata estratta tre volte con 10 mi di acido cloridrico IN. Il materiale estratto ? stato alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto tre volte con 10 mi di etil acetato. La soluzione di etil acetato ? stata essiccata su solfato di magnesio ed evaporata a pressione risotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante ? stato applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con 5% di metanolo in cloroformio per ottenere 0,44 g del composto del titolo sotto forma di olio incolore
All'olio cos? ottenuto in 5 mi di metanolo sono stati aggiunti 0,8 mi d? acido cloridrico 4 N in etil acetato, e la soluzione ? stata evaporata per rimuovere il solvente a pressione ridotta. Un precipitato ottenuto nediante aggiunta di 50 ml d? etere era raccolto nediante filtrazione ed essiccato per ottenere 0,4 g del triidrocloruro corrispondente come una polvere incolore.
Esempio 211. N-anisiul-W-C2-(4-clorocinnamilammino)etili -5-isochinolinsolfonammide
0,4 g dei cristalli ottenuti nell'Esempio 172, 0,276 g di alcool anisilico e 0,524 g di trifenilfosfina sono stati sciolti-in 10 ml di tetraidrofurano, e alla soluzione ? stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 0,404 g di diisopropil azodicarbossilato in 2 mi di tetraidrofurano con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio. La miscela di reazione era riscaldata a temperatura ambiente ed era lasciata riposare per tutta la notte e quindi evaporata a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era sciolto in 30 mi di etil acetato e la miscela era estratta due volte con 30 mi di acido cloridrico 1 N. Il materiale estratto era alcalizzato con bicarbonato di sodio ed estratto 30 ni di etil acetato. La soluzione di etil acetato ? stata lavata con acqua, essiccata su solfato di magnesio ed evaporata a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con 1% di metanolo in cloroformio per ottenere 0,22 g del composto del titolo come un olio incolore.
7
J
La procedura descritta nell'Esempio 211 ? stata ripetuta tranne per il fatto che 0,146 g di alcool fenetilico sono stati usati al posto di alcool anlsllico, per ottenere 0,27 g del composto del titolo come un olio incolore.
La procedura descritta nell'Esempio 211 ? stata ripetuta tranne per il fatto che 0,162 g di alcool benzilico sono stati impiegati al posto di alcool anlsilico per ottenere 0,3 g del composto del titolo sotto forma di un olio incolore.
Esempio 214. N-[2-(4-c?orocinnam? ammino)etili-N-meti 1-5-isochinolinsolfonammide
La procedura descritta nell'Esempio 211 ? stata ripetuta tranne per il fatto che 48 mg di metanolo sono stati usati al posto di alcool anisilico per ottenere 0,3 g del composto del titolo sotto forma di olio incolore.
Esempio di riferimento 45. N- (3, 4-dimetosBifenil)-5-iflochinolinsolfonaamide
3,06 g di 3,4-dimetossianilina sono stati sciolti in 30 mi di piridina, alla soluzione sono stati aggiunti in piccole porzioni 5,28 g di 5-isochinolinasolfonil cloruro.HC1 con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio, e la miscela ? stata agitata per 30 minuti, ed ulteriormente agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo aver fatto evaporare la piridina sotto pressione ridotta ed aver aggiunto 20 mi di acqua, la miscela ? stata estratta due volte con 50 mi di cloroformio/isopropanolo {10:1.). Il materiale estratto ? stato essic -cato su solfato di magnesio ed evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Al residuo risultante sono stati aggiunti 20 mi di benzene/cloroformio 3:1, e la miscela ? stata leggermente riscaldata e raccolta per ottenere 5,64 g del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
N- (2-ftalimidetil)-S-iaochinolinsolfonaamide 500 mg dei cristalli ottenuti nell'Esempio di riferimento 45 sono stati sciolti 7 mi di dimetilformammide e 4 mi di tetraidrofurano, alla soluzione sono stati aggiunti 70 mg di idruro di sodio al 60% con agitazione sotto raffreddamento con ghiaccio e la miscela ? 9tata agitata per 20 minuti, e dopo aggiunta di 406 mg di bromoetilftalimmide il complesso ? stato trattato a riflusso per 6 ore con agitazione. Dopo aver aggiunto 10 mi di acqua ghiacciata, la miscela di reazione ? stata estratta con 30 mi di etilacetato, ed il materiale estratto
%?
? stato essiccato su solfato?.d*i magnesio ed evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 320 mg del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
N-{2-amminoetil)-5-iaochinolineolfonammide 517 mg dei cristalli ottenuti nell?Esempio di riferimento 46 sono stati sciolti in 5 mi di metanolo e 5 mi di cloroformio, alla soluzione sono stati aggiunti 60 mg di idrato di idrozina, e la miscela ? stata trattata a riflusso per 3 ore. il materiale insolubile cristallizzato ? stato filtrato ed il materiale filtrato era evaporato sotto pressione ridotta per rimuovere il solvente. Dopo un aggiunta di 10 mi di etil acetato, il complesso era filtrato per rimuovere il materiale insolubile e quindi evaporato a.pressione ridotta per fornire 420 mg del composto del titolo ottenuto come un olio giallo chiaro.
320 mg dell'olio ottenuto nell?Esempio di riferimento 47 sono stati sciolti in 6 mi di dimetilformammide, alla soluzione sono stati aggiunti 200 mg d? carbonato d? potaselo e 150 mg di cloruro di p-clorocinnamile e la miscela ? stata agitata per tutta la notte a temperatura ambiente. Dopo aver aggiunto 20 mi di acqua, la miscela di reazione ? stata estratta due volte con 30 mi di cloroformio. Il materiale estratto ? stato lavato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio saturo. essiccato su cloruro di magnesio ed evaporato a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo risultante era applicato ad una colonna di gel di silice ed eluito con cloroformio/metanolo (100:1) per ottenere 90 mg del composto del titolo sotto forma di cristalli incolori.
Nell'Esempio 215, prima dell'eluizione impiegando cloroformio/metanolo ? stata condotta eluizione impiegando cloroformio per ottenere 100 mg del composto del titolo in una forma amorfa incolore.
Come ? stato descritto precedentemente sono stati preparati i composti seguenti.
Forma amorfa incolore
Olio incolore.
Amorfo incolore.
Esempio 264.
Per confermare l'utilit? del composto summenzionato della presente invenzione sono stati condotti gli esperimenti seguenti.
Azione di rilassamento dei muscoli lisci dei vasi
(V.R. ED50).
E' stato ucciso un coniglio mediante svenamento, e l?arteria mesenterica superiore ? stata rimossa e tagliata in forma spiralata per preparare un campione sagomato a banda conformemente ad un metodo convenzionale. Il campione ? stato sospeso caricando un muscolo distorto in soluzione di Krebs-Henseleit, attraverso la quale era fatto gorgogliare ossigeno gassoso contenente il 5% di anidride carbonica. Il campione era fatto contrarre aggiungendo cloruro di potassio per mantenere una "tensione? predeterminata. Successivamente ? stato somministrato cumulativamente un composto. L'attivit? di rilassamento del composto di prova era espressa da ED^Q (??), cio? una concentrazione del composto che rilascia la distorsione o "tensione" al 50% di essa solamente in presenza di cloruro di potassio (come 100%).
Inibizione della agglutinazione delle piastrine
(P.A. IC50)
il) Preparazione di piastrine lavate
Il sangue ? stato ottenuto da una persona in buona salute e miscelato con un decimo in volume di citrato di sodio a 0,38%, e la miscela ? stata centrifugata a 700 x G per 10 minuti per ottenere un plasma ricco di piastrine (PRP). Al PRP, ? stato aggiunto un sesto ini volume di soluzione ACD (citrato di sodio al 2,2%, acido citrico 0,8% e glucosio 2,2%; preparata appena prima dell'uso) e la miscela ? stata centrifugata a 1500 x G per 10 minuti per ottenere una pallina di piastrine. Successivamente, la pallina di piastrine ? stata sospesa in una soluzione di HEPES-Tyrode modificata (NaCl 135 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 1 mM, glucosio 0,1 mg/ml, HEPES 20 mM; pH 7,4. A questa sospensione ? stato aggiunto un sesto in volume di soluzione ACD, ed il tutto ? stato ulteriormente centrifugato a 1500 x G per 5 minuti per preparare una pallina di piastrine. La pallina di piastrine ? stata quindi sospesa in una soluzione HEPES Tyrode nodificata per ottenere circa 3 x 105/ul in sospensione di piastrine lavata.
(2) Misurazione dell?agglutinazione delle piastrine A 270 ?l della sospensione di piastrine lavata sono stati aggiunti 3 ?? di una soluzione di un composto di prova sciolto in un mezzo appropriato in concentrazione diversa, e la miscela ? stata pre-incubata a 37?C per 2 minuti. Dopo un'aggiunta di 30 ?? di 20 pg/ml di soluzione di collagene, il fattore di assorbimento ? stato misurato con un analizzatore di agglutinazione a 4 canali (HRMA Tracer 601); Niko Bioscience).
{3) Determinazione dell'effetto di composti di prova Come controllo, ? stata eseguita la procedura precedentemente menzionata tranne per il fatto che ? stato impiegato il mezzo di prova senza composto di prova, e sono stati misurati il fattore o potere di assorbimento prima dell'aggiunta di collagene e il fattore di assorbimento massimo dopo l'aggiunta di collagene, e la differenza fra entrambi i fattori di assorbimento ? stata considerata come agglutinazione del 100%.
Per il composto di prova, sono stati misurati il fattore di assorbimento prima di un aggiunta di collagene ed il fattore di assorbimento massimo dopo un'aggiunta di collagene, ? stata determinata una percentuale dell'inibizione, comparata con il controllo. Una concentrazione di composto di prova che fornisce il 50% dell'inibizione ? espressa come IC50-Inibizione della fosfodiesterasi dipendente dalla calm {1) Preparazione di fosfodiesterasi dipendente d calmodulina (Ca2+PDE)Ca2+ PDE ? stata parzialmente purificata dal cervello di un ratto mediante cromatografia su colonna DEAE-Sefarose.
(2) Preparazione della calmodulina
La calmodulina ? stata depurata dal cervello di vitello impiegando una colonna di affinit? W-7 di inibitore di calmodulina.
(3) Misurazione dell1attivit? di Ca2+ PDE
Una miscela di reazione conteneva 20 pi di 500 mM, Tris-HCl (pH 9,0), MgCl220 pi di 50 mM, CaCl2 20 pi di 2 mM (o EGTA 10 mM), 20 pi di 1 mg/mi di albumina di siero bovino, PDE, 200 mg di calmodulina, campione di prova ed acqua distillata per realizzare un volume totale di 200 pi. Alla miscela sono stai aggiunti 20 pi di 4 pM [JH]-cGMP (2,5 pCi/ml), la miscela ? stata incubata a 30?C per 15 minuti, e quindi riscaldata in acqua bollente per da 3 a 5 minuti per porre termine alla reazione e raffreddata In un bagno di ghiaccioacqua. 20 pg di 5'-nucleotidasi (Snacke venum) sono stati aggiunti alla miscela, e la miscela ? stata nuovamente incubata a 30?C per 10 minuti. Dopo aggiunta di all'incirca 2 mi di acqua, il campione era applicato ad una colonna di resina di scambio cationico (Biorad AG.AG50W-X4) per assorbire la [? l~guanosina ed addizionalmente circa 2 mi di acqua di lavaggio per il campione sono stati aggiunti alla colonna. La colonna ? stata lavata con circa 20 mi di acqua, e la [3H}-guanosina adsorbita ? stata eluita con 3 mi di 3 N NH4, e l'eluat? ? stato direttamente ricevuto da una fiala. Dopo un'aggiunta di 10 mi di una soluzione di scintillazione emulsionata (ACS-II AMERSHAM) ? stata misurata la radioattivit? mediante un contatore di scintillazione LS7500 (Beckmann). L'attivit? enzimatica in presenza di calmodulina era assunta come 0%, ed una concentrazione di un commposto di prova in pM che fornisce una inibizione del 50% era espressa come IC50
I risultati sono riportati nella Tabella seguente.
E1 stato mostrato che altri composti secondo la presente invenzione descritti precedentemente hanno un'azione di agglutinazione-inibitoria delle piastrine come pure un'azione inibitoria contro la proteinchinasi A, la chinasi a catena leggera della miosina, la proteinchinasi C, la proteinchinasi II dipendente dalla calmodulina, la fosfodiesterasi dipendente da AMP ciclica e simili, ma hanno piccoli effetti sulle funzioni cardiache .
Come si noter? dai risultati precedentemente menzionati, i presenti composti che sono stati descritti precedentemente hanno un'azione di rilassamento dei muscoli e perci? sono utili come agenti vasodilatatori o miglioranti la circolazione nel cervello, e poich? i presenti composti hanno un'azione di agglutinazione-inibotia delle piastrine, essi sono utili come agenti profilattici o terapeutici per la trombosi. Inoltre,poi ch? i presenti composti hanno un'attivit? inibitori contro varie chinasi, essi sono utili come agenti tumo rali. I composti summenzionati hanno bassa tossicit? e perci? sono applicabili come preparazioni farmaceutiche.

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto Rappresentato dalla formula (I)
    R1 rappresenta atomi di idrogeno, un grup po alchile inferiore opzionalmente sostituito, un gruppo formile, un gruppo alofenilpropargile, un gruppo aralchile opzionalmente sostituito o fenile opzionalmente sostituito; e
    in cui rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile inferiore opzionalmente sostituito, un gruppo formile, un gruppo alofenilpropargile, un gruppo aralchile opzionalmente sostituito, o fenile opzionalmente sostituito; o R1 e R3formano assieme un grup po alchllene inferiore; rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore; R_ rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo nitro, un gruppo alchile inferiore, un gruppo idrossile opzionalmente sostituito, un gruppo ammino N-sostituito, un gruppo carbossi opzionalmente sostituito, un gruppo polifluoro-alchile inferiore, un gruppo ciano, un gruppo idrossimetile, un gruppo ciano, un gruppo idrossimetile, un gruppo metiltio, un gruppo metilsolfinile, o gruppo metilsolfonile ; R rappresenta un atomo di idrogeno, atomo di alogeno, o un gruppo alcossi inferiore; o R5 e R6 formano assieme un gruppo alchilendiossi inferiore; R7 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alcossi inferiore; X rappresenta un gruppo vinilene o un gruppo etinilene; Ar rappresenta un gruppo fenile, un gruppo naftile o un gruppo eterociclico; m rappresenta un numero intero da 1 a 3; e W rappresenta un gruppo alchilene inferiore, un gruppo fenilene opzionalmente sostituito, o un gruppo fenilene-alchilene inferiore opzionalmente sostituito; o
    in cui R10 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo nitro, un gruppo animino opzionalmente sostituito, un gruppo idrossile opzionalmente sostituito, un gruppo alchile inferiore, o un atomo d'alogeno; o R^ e R10 formano assieme un gruppo alchilene inferiore; R11 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile o un gruppo alcossi inferiore; R12 e R13rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno, o rappresentano assieme = 0; A?2 ha il medesimo significato definito sotto (II); n rappresenta un intero compreso tra 1 e 3; e A rappresenta il gruppo > CR,14.R, 15 o >NR1,4 in cui R14 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossi opzionalmente sostituito, un gruppo fenile opzionalmente sostituito, un gruppo acrile, un gruppo carbonile sostituito, un gruppo alcossi-carbonile sostituito, un gruppo carbammoile sostituito, un gruppo animino opzionalmente sostituito, un gruppo arilsolfonile, un gruppo aralchilsolfonile, un gruppo aralchile, o un gruppo eterociclico; e R1,cb rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore o R1b e R?14 rappresentano assieme un gruppo alchilendiossi o = 0; e sali d'ammonio quaternario o sali del composto della formula (I).
  2. 2. Procedimento per produrre un composto rappresentato dalla formula (I) o sali d'ammonio quaternari o sali di essi secondo la rivendicazione 1 e in cui R2 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (II), comprendente le fasi di: (1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (IV):
    in cui Y, W, e hanno 1 medesimi significati definiti nella rivendicazione 1, con un composto rappresentato dalla seguente formula (V):
    e opzionalmente, (2) ridurre un composto prodotto nella fase (1) e/o opzionalmente (3) alchilare o formilare un composto prodotto nella fase (1) o (2), e/o (4) convertire un composto preparato precedentemente in un sale quaternario, o sale di esso.
  3. 3. Procedimento per la produzione di un composto rappresentato dalla formula (I), o sali quaternari, o sali di esso secondo la rivendicazione 1, in cui R2 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (II), comprendente le fasi di: (1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (VI):
    con un composto rappresentato dalla formula (VII):
    0 un derivato reattivo di esso o un sale di esso, in cui tutti i simboli nella formula (VI) e (VII) hanno 1 medesimi significati definiti nella rivendicazione 1, e opzionalmente, (2) alchilare un composto prodotto nella fase (1), e/o (3) convertire un composto preparato precedentemente in sali quaternari o sali di esso.
  4. 4. Procedimento per la produzione di un composto rappresentato dalla formula (I), o sali quaternari, o sali di esso, secondo la rivendicazione 1, in cui R2 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula (III), comprendente le fasi di: (1) far reagire un composto rappresentato dalla formula (Vili):
    con un composto rappresentato dalla formula (VII):
    o un derivato reattivo di esso o un sale di esso in cui tutti i simboli nella formula (VII) e (Vili) hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 1; e eseguire opzionalmente una o pi? di una delle seguenti fasi da (2) a (8), (2) idrolisi per formare un gruppo idrossile libero o un gruppo amminico; (3) deprotezione di un gruppo di protezione per un gruppo idrossile o ammino; (4) acilazione o carbonilazione alcossisostituita di un gruppo idrossile o di un gruppo ammino (5) alchilazione di un gruppo idrossile o di un gruppo animino; (6) amminazione o idrossilazione di un gruppo carbonile; (7) riduzione di un gruppo nitro ad un gruppo ammino ; (8) carbonilazione di un acetolo, e (9) conversione di un composto preparato precedentemente in sali Quaternari oppure-sali di esso.
  5. 5. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo la rivendicazione 1.
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