JPH02306982A - 新規セリン誘導体、その製造方法およびヒト治療への用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、一般式（Ｉ）： Ｂ　　　Ｏｌｌ　　　　　　　　　　（１）１式中、Ａ
はＨｌ−（ＣＨ、）ｎ−０−Ｇ　Ｏ−Ｒ’（ここに、ｎ
は１または２）であり、 Ｂは−（Ｃｌ（＊）ｍ−０−ＣＯ−Ｒ’（ここに、ｍは
１．２．３または４）であるが、たたし、Δか（ＣＨｔ
）ｎ−０−ＣＯ−Ｒ’である場合、ｍは１または２であ
る。

また、ａはＯまたは１であり、ρが１の場合はセリンは
内部塩でない。

ここに、Ｒ１およびＲ′は同一または異なって、脂肪族
、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、脂
環式、またはへテロ環式化合物の酸の基であり、好まし
くは飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和であり得る
最大で炭素数２０個の脂肪酸の基であり、この脂肪酸に
は、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸
、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸が
ある。

さらに、Ｒ１およびＲ１は、乳酸などのヒドロキノ酸、
グリシンなどのアミノ酸、またはフハク酸、グルタル酸
、マロン酸もしくはマレイン酸などのニカルボン酸の基
であってもよい。］ で示される新規なセリン誘導体に関する。

Ｒ１およびＲ２芳香族の酸の基である場合、好ましい酸
は、ただ１つのベンゼン環を有するものであり、具体的
には安息香酸、および環置換基としてメチル、ヒドロキ
シ、アミノまたはカルボキシ基を有する安息香酸の誘導
体、たとえばｐ−アミ７安息香酸、サリチル酸またはフ
タール酸である。

Ｘは、アルカリもしくはアルカリ土類金属、１級、２級
、３級アミンもしくは４級アンモニウムまたは脂肪族、
芳香族もしくはヘテロ環の塩基であってよい。

好ましいＸは、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、
カルシウム、マグネシウム、ピペラジン、ブログリカミ
ン（３−アミ７〜１，２−ジヒドロキシプロパン）、リ
ジン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベタイン
、コリン、アミノブタ／−ル、エタノールアミン、アル
ギニン、カルニチン、ジェタノールアミン、ジメチルア
ミノエタ／−ル、ジメチルピペラジンである。

本発明は、さらにその新規セリン誘導体の製造方法、お
よび脳代謝の減退に伴うヒト疾患の治療における、また
は脂肪低下剤としての用途に関する。

従来技術 ホスファチジルセリン（ｐｓ）およびリゾホスファチジ
ルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）のセリンリン脂質誘導体は既
知の薬理学的活性を示す天然誘導体である。

詳細には、天然のリン脂質誘導体は、げっ歯頚動物に静
脈内投与した場合、血糖およびヒスタミンレベルを上昇
させ、脳組織にグルコースを沈告させることが知られて
いる［ビゴン（＋３ｉｇｏｎ　Ｅ、　）、ボアラド（Ｂ
ｏａｒａｔｏ　Ｅ、）、ブルニ（Ｂｒｕｎｉ＾、）、レ
オン（Ｌｅｏｎ＾、）、トファノ（Ｔｏｆｆａｎｏ　Ｇ
、　）のＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　８６．１６
７−１７４（＋９７９）、「ホスファチジルセリンリポ
ソームの薬学的効果：脳における解糖およびエネルギー
レベルの調節」、およびＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
、　６７゜６１１−６１６（１９７９）の１ホスフアチ
ジルセリンリポソームの薬学的効果：ホスファチジルセ
リンの役割」；プル二、ビゴン、バチアテラ（Ｂａｔｔ
ｉａｔｅｌｌａ＾、）、ボアラド、ミニツタ（Ｍｉｅｌ
Ｌｏ　Ｌ、）、トファ／のＡｇｅｎｔｓ　＆　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ、　１４，６１９−６２５（１９８４）、「マウ
スおよびラットにおけるヒスタミン放出因子としてのり
ゾホスファチジルセリン」］。

しかし、上記生成物を連続投与すると、急速な脱感作を
招き、それにより薬学的応答が低下することが観察され
ている［プル二、ビゴン、バチアテラ、ボアラド、ミニ
ツタ、トファノのＡｇｅｎｔ　＆Ａｃｔｉｏｎ、　１４
．６１９−６２５（１９８４）、「マウスおよびラット
におけるヒスタミン放出因子としてのりゾホスファチジ
ルセリン」］。

また、セリンリン脂質は、インビトロにおいて、げっ歯
頚動物の肥満細胞に対する活性化作用を有することも観
察された［ボアラド、ミニツタ、トファノ、ビゴン、プ
ル二のＡｇｅｎｔｓ　＆＾ｃｔｉｏｎｓ、　１４゜６１
３−６１８（１９８４）、「ホスファチジルセリンに対
するげっ歯頚動物肥満細胞の種々の応答」］。

脳グルコースの増大作用が唯一の態様である天然ＰＳの
具体的な薬学的反応性は、脳神経系の機能に対する重要
な作用を有している。活性化の影響が、コリン作動性お
よびドーパミン作動性の系、ならびに神経系構造体の完
全性を保持する老齢期には低下しがちである重要な能力
において認められた［ヌンジ（Ｎｕｎｚｉ　Ｍ、Ｇ、）
、ミラン（Ｍｉｌａｎ　Ｆ、）、ガイドリン（Ｇｕｉｄ
ｏｌ　ｉｎ　Ｄ、　）、トファノのＮｅｕｒｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ　ｏｒ　Ａｇｉｎｇ　８．５０１−５１０（１９
ｇ？）、「老齢ラットの海馬における樹状突起の突出部
の欠失、脳ホスファチジルセリン投与の効果」］。この
すべての結果として学習および記憶プロセスが改善され
、これは特に老齢動物において顕著である［カルデリー
ニ（Ｃａｌｄｅｒｉｎｉ　Ｇ）らの「老化脳におけるホ
スファチジルセリンの薬学的性質：生化学的局面および
治療可能性」、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ　ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　５ｙｓｔ
ｅｔ、ホロマウス（Ｌ、　Ｈｏｒｒｏｃｋｓ）、フレイ
ズ（Ｆｒｅｙｓｚ）およびトファノ編、リビアーナ・ブ
レス２３３−２４１頁（１９８６）］。

発明の詳細な説明 本発明者らは、一般式（Ｉ）： ［式中、ＡはＨ、（ＣＨｔ）ｎ−０−ＣＯ−Ｒ’（ここ
に、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨりｍ−０−ｃ　Ｏ−Ｒ”（ここに、亀は１
１２．３または４）であるが、ただし、Ａが−（ＣＨ、
）ｎ−０−ＣＯ−Ｒ’である場合、巾は１または２であ
る。

また、ｑはＯまたは１であり、Ｑが１の場合はセリンは
内部塩でない。

ここに、Ｒ１およびＲ１は同一または異なって、脂肪族
、芳香族、芳香脂肪族、脂環式、またはへテロ環式化合
物の酸の基であり、好ましくは飽和またはモノ−もしく
はポリ−不飽和であり得る最大で炭素数２０個の脂肪酸
の基であり、この脂肪酸には、たとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトオ
レイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
ノレン酸、アラキドン酸がある。さらに　Ｒ＋およびＲ
″は、乳酸などのヒドロキシ酸、グリシンなどのアミノ
酸、またはコハク酸、グルタル酸、マロン酸もしくはマ
レイン酸などのニカルボン酸の基であってもよい。］ で示される新規なセリン誘導体を見いだした。

Ｒ’およびＲ８が芳香族の酸の基である場合、好ましい
酸は、ただ１つのベンゼン環を有するものであり、具体
的には安息香酸、および環置換基としてメチル、ヒドロ
キシ、アミノまたはカルホキ７基を有する安息香酸の誘
導体、たとえばｐ−アミ７安息香酸、サリチル酸または
フタール酸である。

Ｘは、アルカリもしくはアルカリ土類金属、１級、２級
、３級アミンもしくは４級アンモニウムまたは脂肪族、
芳香族もしくはペテロ環の塩基であってよい。

好ましいＸは、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、
カルシウム、マグネシウム、ピペラジン、プログリカミ
ン（３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン）、リ
シン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベタイン
、コリン、アミノブタ／−ル、エタノールアミン、アル
ギニン、カルニチン、ジェタノールアミン、ジメチルア
ミノエタノール、ジメチルピペラジンである。

本発明の新規誘導体は、脳代謝の減退に伴うヒト疾患の
治療において、または脂肪低下剤としての活性を有する
。

本発明の新規セリン誘導体は以下に記載の新規な合成方
法によって製造した。

一般的な製造方法の概略 ａ）以下に記載の式（ＩＩ）で示されるリン酸読導体、
式（ＩＩＩ）で示されるＮ−カルボベンジルオキシ−し
−セリン・ベンジルエステル、および適切な縮合剤を適
当な有機溶媒に溶解し； ＣＨ−０−ＰＯ−０１１＋　　　１ＩＯｃ［１，ｃｌＩ
ｃ＝ｏ　　　　−＞Ｂ　　　Ｚ　　　（ｎ）　　　　　
　　ＩＩＨ（ＤＩ）ｏ＝ｃ−ｏ−ｃｕｔｃａ＋＋ｓ １式中、Ａは１（、−（ＣＨ＝）ｎ−０−ＣＯ−Ｒ’　
（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは＝（ＣＨ＝）ｍ−０−ＣＯ−Ｒ’（ここに、ｍは１
．２または４）であり、 ＺはＨまたはＯＨであり、 Ｒ１およびＲ′は同一または異なって、脂肪族、芳香族
、芳香脂肪族、脂環式、またはへテロ環式化合物の酸の
基である。ただし、Ａが−（Ｃｔ（、）ｎ−０−ＣＯ−
Ｒ’である場合、ｍは１または２である。］、ｂ）得ら
れた溶液を加熱して溶媒を蒸発させ、Ｃ）得られた残留
物を適当な溶媒から結晶化させて精製し、式（［Ｖ）で
示される化合物を得；ＺＮＨ ０＝Ｃ−０−Ｃ１，Ｃ，Ｒ５、 ｄ）化合物（ＩＶ）を適当な有機溶媒に溶解し、水素添
加触媒の存在下に水素添加し、ただし、ＺがＨの場合、
ｄ）工程は以下のように改変する：精製フラクションを
適当な有機溶媒に溶解し、適当な酸化剤、好ましくは含
水ピリジン中のヨウ素で酸化し、 ｅ）その溶液を精製して濃縮し、得られた沈殿物を分離
して乾燥し、式（Ｖ）で示される化合物を得る： Ｂ　　　ＯＨＮＨ。

好ましい反応条件は以下の通りである：ａ）工程では、
適当な有機溶液は、三級有機塩基の中から選択すればよ
く、好ましくはピリジンまたはキノリンである。

ｂ）工程では、温度４０℃から８０℃で、１０−６０分
間、撹拌下に加熱し、次いで溶液を室温で２−３時間放
置する。

Ｃ）工程では、得られた残留物を減圧下に乾燥し、次い
で土チル−またはイソプロピルエーテルに取り、沈殿物
を分離し、得られたエーテル層を塩酸および水で洗浄し
て溶媒を留去する。

ｄ）工程では、好ましい溶媒は酢酸であり、パラジウム
−炭素を使用して水素添加反応を行う。

ｅ）工程では、溶液をセライト”（Ｃｅｌ　１ｔｅＲ）
または他の同様のフィルター・エイドで濾過し、減圧下
に留去する。

本発明の新規なセリン誘導体の塩は、常法にしたがって
金属および有機塩基から製造した。

金属および有機塩基の塩の具体例としては、アルカリお
よびアルカリ土類金属塩、たとえばカリウム、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などの
医療用として使用できる塩、および１級、２級もしくは
３級アミンなどの有機塩基との塩、またはピペラジン、
プログリカミン（３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプ
ロパン）、リジン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン
）、ベタイン、コリン、アミノブタノール、エタノール
アミン、アルギニン、カルニチン、ジエタノールアミン
、ジメチルアミノエタノール、ジメチルピペラジンなど
の脂肪族もしくは芳香族もしくはヘテロ環状４級アンモ
ニウム塩基との塩などを挙げることができる。

本発明の新規セリン誘導体の治療活性を証明するため、
本発明者らは、既述した合成法によって得た種々のホス
ファチジルセリン誘導体を使用し、インビボおよびイン
ビトロ試験を行った。

詳細に言えば、天然のりゾホスファチジルセリン（Ｌｙ
ｓｏ　Ｐ　Ｓ　）に対する脱感作を評価することによっ
て脳グルフースレベルおよびヒスタミン血症に対する効
果を試験しくインビボ試験）、さらに神経成長因子（Ｎ
ＧＦ）の存在下、ラット肥満細胞の活性に対する効果を
試験した（インビトロ試験）。

肥満細胞を遺伝学的に有さないマウスでは効果が全く認
められなかったことから、肥満細胞の活性化と観察され
たインビボの薬理学的効果とには関連性があることは明
白である（チャンジ（ＣｈａｎｇＨ，Ｗ、　）、イノウ
！（ｌｎｏｕｅに、）、プルニ（Ｂｒｕｎｉ＾、）、ボ
アレート（Ｂｏａｒａｔｏ　Ｅ、　）、トファノ（Ｔｏ
ｌＴａｎｏ　Ｇ、　）における、げっ歯頚動物のリゾホ
スファチジルセリンの立体選択的効果、　Ｂｒｌ、Ｐｈ
ａｒｍａｃ、出版］。

本明細書では、説明を明確かつ簡単にするため、以下に
記載の頭文字を使用する： ＰＳ−３ｌ−１，３−ジパルミトイルグリセロ−２−ホ
スホリル−し−セリン、 ＰＳ−３２−１，３−ジピバロイルグリセロ−２−ホス
ホリル−し−セリン、 ＰＳ−３３−１，３−シミリストイルグリセロ−２−ホ
スホリル−Ｌ−セリン。

材料および方法 インビボ実験 試験した生成物はＰＳ−３ｌおよびＰＳ−３２であった
。

室温における音波処理によって、すべての生成物を５０
ｇＭ）リス（リン酸緩衝液）ｐＨ７，８中に分散させた
。この分散液を雄性アルビ／（白子）マウスに静脈注射
した。

注射して３０分経過後、マウスを殺し、脳グルコース用
量に供した。

該生成物のインビボ作用をより良好に評価するため、４
日間、１日当たり１回の腹腔内投与を繰り返した。５日
目に、ＬｙｓｏＰＳを投与した。

本発明の新規生成物によって脱感作が誘発されたなら、
投与したＬｙｓｏＰＳの作用は減少されるであろう。

インビトロ実験 使用した生成物はＰＳ−３ｌ、ＰＳ−３３であった。ラ
ット腹膜の肥満細胞をラギュノフ法によって単離し、精
製した［ラギュノフ（Ｌａｇｕｎｏｆ’Ｖ　Ｄ、）：肥
満細胞からのヒスタミン放出の機序、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　２１．１８８９−１８９６（１９７
２）］。

ＮＧＦ（神経成長因子）はセリンリン脂質によって誘起
される肥満細胞活性を増大させるので、この因子５５−
１Ｏｎの存在下に、上記細胞を０゜１−１２５μＭであ
る種々の量の生成物と共にインキュベートした［プルニ
（Ｂｒｕｎｉ　Ａ）、ビゴン（Ｂｉｇｏｎ　Ｅ、）、ボ
アラド（Ｂｏａｒａｔｏ　Ｅ、）、ミニ’ｙト（Ｍｉｅ
Ｌｔｏ　Ｌ、）、レオン（Ｌｅｏｎ　Ａ、　）、トファ
ノ（Ｔｏｆｆａｎｏ　Ｇ。

）：ラットの腹膜肥満細胞に対する神経成長因子とリゾ
ホスファチジルセリンとの相互作用、ＦＥＢＳ　［、ｅ
ｔｔｅｒｓ　１３ｇ、　１９０ｌ９０−１９２（１９］
。

上記インキュベート媒質の組成および操作方法は、ボア
ラド（Ｂｏａｒａｔｏ　Ｅ、）、ミエット（Ｍｉｅｔｔ
ｏ　Ｌ、）、トファノ（Ｔｏｒｒａｎｏ　Ｇ、　）、ビ
ゴン（Ｂｉｇｏｎ　Ｅ、）、プルニ（Ｂｒｕｎｉ＾、）
：ホスファチジルセリンに対するげっ肉類動物肥満細胞
の種々の応答、Ａｇｅｎｔｓ　＆＾ｃｔｉｏｎｓ　１４
，６＋３−Ｂｉｇ（１９８４）］に記載されている。

分析方法 ビゴン（Ｂｉ３ｏｎ　Ｅ、　）、ボアラド（Ｂｏａｒａ
Ｌｏ　Ｅ、　）、プルニ（Ｂｒｔ＋ｎｉ＾）、レオン（
Ｌｅｏｎ＾、）、トファノ（Ｔｏｆｒａｎｏ　Ｇ、）の
Ｏｒ、ノ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　６８．１６７−１７４
（１９７９）の「ホスファチジルセリンリポソームの薬
学的効果；脳における解糖およびエネルギーレベルの調
節」に記載されている条件にしたがって、脳グルコース
を酵素法によって測定した。

シジア（Ｓｈｏｒｅ　Ｐ、＾、）、パークハルター（Ｂ
ｕｒｋｈａｌｔｅｒＡ、）、コーン（Ｃｏｈｎ　Ｖ、　
Ｈ，）のＪ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　ＥＸＩ）、　Ｔｈｅ
ｒ、　１２７．１８２−１８６（１９５９）、「組織に
おけるヒスタミンの蛍光光度検定法」に記載されている
蛍光光度法、またはイム／チック（１ｍｍｕｎｏｔｅｃ
ｈ）のラジオイム／アッセイキットを使用するラジオイ
ムノアッセイ法によって、ヒスタミンを測定した。

結果 第１表は、脳グルコース含量に対するｐ　ｓ　−ｓｌお
よびＰＳ−５３の作用を示している。種々の化合物の５
０ＩＩＭトリスｐＨ７，８中分散液を２５−３０ｇマウ
スに静脈内注射した。３０分後に脳グルコースを測定し
た。第１表に記載している値は５匹のマウスの平均であ
る。

第１表 対照　　トリス３５０μｍ２／マウス　　　１．１ＰＳ
−３ｔ　　　　　１．０　　　　　　　　３．１５２０
　　　　　　　　２、９ ４Ｑ　　　　　　　　　１．３ ＰＳ−５２１０１，５ ２０１、５ ４０１、６ 第１表は、殊にｌｏＩＩｇ／ｋｇのＰＳ−５ｌを投与す
ることによって、脳グルコースが明らかに増加している
ことを示している。高用量にした場合の減少効果は、生
物に高い薬物爪が存在することによる急速な脱感作に由
来するものである。

生成物のインビボ作用をより良好に評価するため、さら
に、天然ＰＳおよびｐｓ−ｉをマウスに繰り返し腹腔内
投与することにより誘発させた、ＬｙｓｏＰＳに対する
脱感作も評価した。リン脂質（５０１ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ
、）を使用し、動物（体重３５ｇ）を４日間試験した。

５日目に、ＬｙｓｏＰＳを静脈内投与した（５ｍｇ／ｋ
ｇ）。ＬｙｓｏＰＳ注射して３０分経過後にヒスタミン
を測定した。１０匹のマウスから平均±ａ、　ｓ、　ｅ
。

を算定した。得られたデータを第２表に示す。

（以下余白） ！２人 生成物　　　投与量　　投与法　　ヒスタミン面層（ｍ
ｇ／ｋｇ）　　　　　　　　（ｎｇ／ｘＩ２血漿）対照
　　　トリス３５０μＱ／マウス　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７８ＬｙｓｏＰ　Ｓ　　　　　　　　
５　　　　　　　　　ｅ、ｖ、　　　　　　　　　　　
　９４ＧＰ　Ｓ　＋　　　　　５０　　　　　ｉ、　ｐ
、　（Ｘ４死亡）４８０ＬｙｓｏＰ　Ｓ　　　　５　　
　　　ｅ、　ｖ、　（５°死亡）ＰＳ−５１５０ｉ、ｐ
、（Ｘ４死亡）５５０十ＬｙｓｏＰＳ　　　　５　　　
　　ｅ、ｖ、（５°死亡）第２表は、ＰＳ−３ｔが、天
然ｐｓと同様に、ＬｙｓｏＰＳに対する脱感作を誘起す
るが、低い程度であることを示している。

第３表は、ＮＧＦ５−１０ｎｇの存在下におけるラット
の単離肥満細胞の活性化に対する、天然＋、ｙｓｏＰｓ
、および合成ＰＳ−３ｔとＰＳ−３３のインビトロ作用
を示している。そのインキュベート法および肥満細胞調
製法は、ボアラド（ＢｏａｒａＬｏ　Ｅ、　）、ミニノ
ド（Ｍｔｅｔｔｏ　Ｌ、）、トファノ（ＴｏｆＴａｎｏ
　Ｇ、）、ビゴン（Ｂｉｇｏｎ　Ｅ、）、プルニ（Ｂｒ
ｕｎｉ　Ａ、）：ホスファチジルセリンに対するげつ歯
頚動物肥満細胞の種々の応答、Ａｇｅｎｔｓ　＆　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ　１４，６１３−６１８（＋９８４）１に記
載されている。

加えた細胞（５−５μｇ／３ｘｌＯ’細胞）中に見いだ
される全含量のパーセンテージとして計算されたヒスタ
ミン分泌から、肥満細胞活性化を推論した。

以下の第３表に記載したデータは、本発明の新規なセリ
ン誘導体によってヒスタミン増大が誘導されることを示
している。

第３表 生成物　　　濃度（μＭ）　　　ヒスタミン放出（％）
対照　　　　　　　　　　　　　５ ＰＳ−３ｌ　　　　５　　　　　　　　５１２．５　　
　　　　　５ ６２、５　　　　　　　８ ＰＳ−３３６１０，３ 結　　論 得られたデータは、本発明の新規な誘導体がインビボ（
脳グルコースの増大および脱感作の誘導）、およびイン
ビトロ（単離したラット肥満細胞からのヒスタミンの放
出）の両者において、天然ＰＳと同様に有効であること
を示している。

したがって、本発明者らは、天然ＰＳと同一の薬理学的
活性を示す本発明の新規なセリン誘導体が、老齢期に代
表的なヒト疾患、アルツハイマー病、一般には記憶喪失
および老人性痴呆症、一般には酸素欠乏およびＩｖ！腫
の状態、脳疲労、神経内分泌および免疫豹変：Ａ（たと
えば、ストレス、艇病、不安症）に対して有効である、
七結論することができる。

上記の一般的に概説した本発明の化合物の製造方法をさ
らに詳細に説明するため、以下に実施例を挙げるが、こ
れらは単なる説明を目的とするものである。

（以下余白） 実施例１ １．３−ジパルミトイルグリセロ−２−ホスホリル−し
−セリン ａ）７０℃において１０分間、撹拌下に、ジパルミトイ
ルグリセロ−２−リン酸［トＥｉｂｌおよびＡ。

Ｂｌｕｍｅ、のＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾
ｃｔａ　５５３．４７６−４８８（１９７９）にしたが
って製造する］７．５ｇ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−
し−セリン・ベンジルエステル［Ｅ。

Ｂａｅｒ　＆　Ｊ、　Ｍａｕｒｕｋａｓ：Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｍ　２１２．２５−３８（１９５５）にし
たがって製造する］５．３ｇ、および縮合剤としての２
．４．６−ドリイソブロビルベンゼンスルホニルクロリ
ド（ＴＰ　Ｓ）８．８　ｇをピリジン１５０ｘ（ｌに加
える。得られた混合物を室温に３時間放置する。

減圧下にピリジンを留去し、得られた残留物を可能な限
り乾燥させ、エチルエーテル６００ｘ（！に取り、即座
に生成されるＴＰＳからなる白色相の結晶を濾別する。

エーテル層を０．ＩＮ塩酸および水で洗浄する。エチル
エーテルを留去し、得られた残留物をメタノールから２
回結晶化させる。

これにより、以下の性質を有する１、３−ジパルミトイ
ルグリセロ−２−ホスホリル−（Ｎ−カルボベンジルオ
キシ）−Ｌ−セリン・ベンジルエステル８．２ｇが得ら
れる； 薄層クロマトグラフィー： ＣｌＩＣム：ＣＨ３０Ｈ（９：　１）　−Ｒｒ値−０，
２融点−１４９−１５１℃。

ｂ）１．３−ジパルミトイルグリセロ−２−ホスホリル
−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−Ｌ−セリン・ベンジ
ルエステル８ｇを氷酢酸７００酎中に取る。

若干加熱した後、パラジウム１０％炭素５ｇを加え、温
度を２０−３０℃に維持して常圧で水素添加反応に供す
る。最大の水素吸収が４時間後に達成され、次いで４０
℃に加温後、セライト１で濾過し、クロロホルム：メタ
ノール（２：１）４００村を加えた後、水６００５＋４
’を加える。

低い方の層を分離し、それをさらに水で洗浄し、主溶液
に加える。濃縮して容量を減少させて沈殿物を得、それ
を濾過して高い減圧状態で乾燥する。

１．３−ジパルミトイルグリセロ−２−ホスホリル−し
−セリフ４ｇ（収率６４％）が得られる。このようにし
て得られた生成物を温ジオキサンおよび酢酸から結晶化
させる。得られた生成物は薄層クロマトグラフィーによ
って、以下のＲｒ値を示す； ＣＨＣ＆３：ＣＨ，０１１：Ｈ，０（６０：３０　：４
）Ｒｆ値＝０．２５゜ 実施例２ １．３−ジピバロイルグリセロ−２−ホスホリル−１，
−セリン ａ）７０℃において３０分間、撹拌下に、１．３−ジピ
バロイルグリセロ−２−リン酸［２−〇−ベンジルグリ
セロール（ＶｅｒｋａｄｅらのＲｅｃｕｅｉｌ　Ｔｒａ
ｖ。

Ｃｈｉｉ、Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　６１，８：（６（１９４
０りをピバロイル・クロリドと反応させ、得られた１、
３−ジピバロイルグリセロ−２−ベンジルエーテルを脱
ベンジル化し、続いてｐｏｃｃ、でリン酸化することに
よって製造する］１０ｇ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−セリン・ベンジルエステル［Ｒ，Ｂａｅｒ　＆　Ｊ
、　Ｍａｕｒｕｋａｓ　：　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ幻、２．２５−３８（１９５５）にしたがって製造す
る］１０ｇ、および２，４．６−）リイソブロビルベン
ゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳ）１９ｇをピリジン２
００１Ｑに溶解する。室温で３時間放置した後、減圧下
にピリジンを留去し、得られた残留物を可能な限り乾燥
させ、エチルエーテル６００１１＋２中に取り、即座に
生成される白色沈殿物を濾別する。エーテル層を０．５
Ｎ塩酸および水で洗浄する。エーテルを留去した後、１
゜３−ジピバロイルグリセロ−２−ホスホリル−（Ｎ−
カルボベンジルオキシ）−１、−七リン・ベンジルエス
テル１９ｇが得られる。薄層クロマトグラフィーによっ
て以下の成績が得られる。

Ｃ１１Ｃσｓ：ｃｌｌｓｏｔｌ（７：３）　−Ｒｆ値＝
０．６゜ｂＮ、３−ジピバロイルグリセロ−２−ホスホ
リル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−セリン・ベンジ
ルエステル１０ｇを氷酢酸７００酎中に取り、パラジウ
ム１０％炭素６ｇを加える。

撹拌下、室温、常圧で水素添加が起こる。４時間後に水
素吸収が終了し、次いでセライト８で濾過し、酢酸を留
去する。得られたリン脂質をＰＲＥＰＬ、　５００／＾
ＷＡＴＥＲ３のクロマトグラフィーにより、て精製する
。その精製溶液を高い減圧状態で乾燥させ、得られた残
留物をアセトンで洗浄する。

これにより、ｌ、３−ジピバロイルグリセロ−２−ホス
ホリル−し−セリン３．５ｇが得られる。

薄層クロマトグラフィーでは以下のＲｒ値を有する： ＣＨＣｆｆ３二ＣＨ，ＯＨ：Ｈ，０（６０：３０：４）
Ｒｆ値−０，１３゜ 実施例３ １．３−シミリストイルグリセロ−２−ホスホリル−Ｌ
−セリン 実施例２における操作と同様の操作によって、１．３−
シミリストイルグリセロ−２−ホスホリル−し−セリン
が得られる。薄層クロマトグラフィーは以下のＲｒ値を
示す： Ｃ１１ＣＱ３　：ＣＨｓｏｌｌ：ＨｔＯ（６０：３０：
４）Ｒｒ値−〇、２４゜ 実施例４ １−ミリストイル−２−デオキシグリセロ−３−ａ）イ
ミダゾール５５．７ｇを温トルエン５００ｘ（ｌに溶解
する。トルエンを留去し、得られた残留物を塩化メチレ
ン５００ｆｆｉ＋２に取り、それを、撹拌子を備えた２
０００ｚ（２容量反応容器に移す。

−１５℃に冷却した後、塩化メチレン３５０岐に溶解し
た三塩化リン３２．１ｇを加える。次いで、塩化メチレ
ン３５０３！１２中、トリエチルアミン４７．３　ｇを
加え、１０分後、塩化メチレン５００ｘＱに溶解したモ
ノミリストイル−１，３−プロパンジオール１７ｇを加
える。

添加し終わったなら、温度を一５℃とし、１時間かけて
室温にする。３０分後、溶媒を留去し、得られた残留物
をアセトン１ＯＯｊＩＱに取り、溶液を一５℃に冷却し
、撹拌下に５％重炭酸ナトリウム水溶液１２００ｍ１２
を加える。

１時間経過後、得られた沈澱物を濾過し、水５００ｘＱ
で２回、アセトン５００ｚＱで２回洗浄する。さらに温
エチルエーテル５００ｘ１２で洗浄した後、ｌ−ミリス
トイル−２−デオキシグリセロ−３−Ｈ−ホスホネート
２１ｇを得る。

ｂ）１−ミリストイル−２−デオキシグリセロ−３−Ｈ
−ホスホネート１８ｇおよびＮ　−（Ｌｅｒブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−セリン２１．３ｇを無水ピリジン５０
０ＪＩｆ２に溶解する。濃縮後、得られた残留物を無水
ピリジン８００ｆｆｆｆ中に取り、５゜５−ジメチル−
２−オキソ−２−クロロ−１，３゜２−ジオキソホスホ
リナン［マックコンネル（ＭｃＣ。

ｎｎｅｌｌ　Ｒ，Ｌ、）、コーバー（Ｃｏｏｖｅｒ　ｔ
ｌ、　Ｗ、　）、　１，９５９．２４．６３０−６３５
１２８　、８　ｇ、得られた反応物を４０℃で３０分連
続して撹拌しながら反応させる。

ピリジンを留去し、得られた残留物を高い減圧下で乾燥
させる。乾燥残留物を撹拌下に３０分かけてエチルエー
テル１０００ｊＩＱ中に取り、次いで得られた塩を濾別
し、溶液を濃縮させる。

次に、ピリジン４００村を加えた後、水１０１Ｑおよび
ヨウ素２６．４ｇを加え、１５分間撹拌し、クロロホル
ム１ｏｏｏＩｉｒおよび５％重亜硫酸ナトリウム水溶１
ｆｆｌ１０００ｉ（！を加える。

分離後、クロロホルム５００ｊｌＮを用いて洗浄を繰り
返す。クロロホルムを乾燥させ、濃縮する。

得られた残留物をアセトン１００Ｏｊ［＋２中に取り、
酢酸ナトリウムの１Ｍ水溶液１６０ｄｌを加え、−１５
℃で１時間撹拌後、濾過し、高い減圧下に乾燥させる。

これにより、ｌ−ミリストイル−２−デオキシグリセロ
−３−ホスホ−Ｎ　−（ｔｅｒブトキンカルボニル）−
Ｌ−セリン１７ｇを得る。

Ｃ）塩化メチレン２５０ＲＱに懸濁させた１−ミリスト
イル−２−デオキシグリセロ−３−ホスホ−Ｎ　−（ｔ
ａｒブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン１６ｇを、トリ
フルオロ酢酸２５０ｊ１１２および過塩素酸７０％（２
’５０ｔｌの混液に０℃で撹拌下に滴加する。

３０分間放置し、クロロホルム６００ｘｅ、水６００１
１Ｑおよびメタノール３００ｊｌＣで希釈する。

炭酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液１２００１（２をゆっ
くりと加えた後、分離する。

クロロホルム３００ｘＱで２回洗浄し、得られた溶液を
濃縮する。

メタノール１０００Ｊ１１２で沈澱させた後、固体部を
アセトンで洗浄する。

得られた残留物を減圧下に乾燥する。

これにより、１−ミリストイル−２−ディキングリセロ
−３−ホスホ−し一セリン８ｇを得る。

薄層クロマトグラフィー； 溶離剤：クロロホルム／メタノール／水（６０：３０：
４） Ｒｆ値＝Ｏ，ｌＯｏ 実施例５ １．３−シミリストイルグリセロ−２−ホスホ−し−セ
リン ａ）イミダゾール５５．７　ｇを渇トルエン５００１１
Ｑに溶解する。トルエンを留去し、得られた残留物を塩
化メチレン５００ｘＱに取り、それを、撹拌子を備えた
２００Ｏｎ容量反応容器に移す。

−１５℃に冷却した後、塩化メチレン３５０ｘＱに溶解
した三塩化リン３２．１ｇを加える。次いで、塩化メチ
レン３５０ｘＱ中、トリエチルアミン４７．３ｇを加え
、１０分後、塩化メチレン５００ｍ１に溶解した１、３
−シミリストイルグリセロール３０ｇを加える。

添加し終わったなら、温度を一５℃とし、１時間かけて
室温にする。３０分後、溶媒を留去し、得られた残留物
をアセトン１００＋ｅに取り、溶液を一５℃に冷却し、
撹拌下に５％重炭酸ナトリウム水溶液１２００ｚＣを加
える。

１時間経過後、得られた沈澱物を濾過し、水５００ｘ（
１？２回、アセトン５００ＩＩρで２回６し浄する。温
エチルエーテル５００３１１２でさらに洗浄した後、１
．３−シミリストイルグリセロ−２−Ｈ−ホスホネート
３１ｇを得る。

薄層クロマトグラフィー：溶離剤＝クロロホルム／メタ
ノール／水（６０：３０：４）：　Ｒｒ値−０゜５８゜ ｂ）１．３−シミリストイルグリセロ−２−Ｈ−ホスホ
ネート３０ｇおよびＮ　−（ｔｅｒブトキシカルボニル
）−Ｌ−セリン２１．３ｇを無水ピリジン５００ｘ（ｌ
に溶解する。濃縮後、得られた残留物を無水ピリジンａ
ｏｏｚＱ中に取り、５，５−ジメチル−２−オキソ−２
−クロロ−１，３，２−ジオキソホスホリナン［マノク
コンネル（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ　Ｒ，１，、）、コーバ
ー（Ｃｏｏｖｅｒ　Ｈ，Ｗ、　）、　１９５９．２４．
６３０−６３５１２８　。

８ｇ、得られた反応物を４０℃で３０分連続して撹拌し
ながら反応させる。

ピリジンを留去し、得られた残留物を高い減圧下で乾燥
させる。乾燥残留物を撹拌下に３０分かけてエチルエー
テル１０００１ｉ２中に取り、次いで得られた塩を濾別
し、溶液を濃縮させる。

次に、ピリジン４００１１２を加えた後、水１０２ｇお
よびヨウ素２６．４ｇを加え、１５分間撹拌し、クロロ
ホルム１０００ｘｄおよび５％重亜硫酸ナトリウム水溶
液１０００１１２を加える。

分離後、クロロホルム５００１Ｑを用いて洗浄を繰り返
す。クロロホルムを乾燥させ、濃縮する。

得られた残留物をアセトン１０００Ｘ１２中に取り、酢
酸ナトリウムの１Ｍ水溶液１６０Ｒ１，を加え、−１５
℃で１時間撹拌後、濾過し、高い減圧下に乾燥させる。

これにより、１，３−シミリストイルグリセロ−２−ホ
スホ−Ｎ　−（ｔｅｒブトキンカルボニル）−Ｌ−セリ
ン３４ｇを得る。分子量、８０１　、９８　　Ｃ３−Ｈ
ｙｓｏ　ｌｔＰ　Ｎ　Ｎａ０Ｃ）塩化メチレン２５０Ｒ
（ｌに懸濁させた１、３−シミリストイル−グリセロ−
２−ホスホ−Ｎ−（ｔｅｒブトキシカルボニル）−Ｌ−
セリン２５ｇを、トリフルオロ酢酸２５０ｊｌ１２およ
び７０％過塩素酸２５０Ｍ（ｌの混液にＯ′Ｃで撹拌下
に滴加する。

３０分間放置し、クロロホルム６００ｘ＆、水６００Ｒ
Ｑおよびメタノール３００ｔｘＱで希釈する。

炭酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液１２００Ｒ１２をゆっ
くりと加えた後、分離する。

クロロホルム３００ｘ１２で２回洗浄し、得られた溶液
を濃縮する。

メタノール１０００ｘｆｆで沈澱させた後、固体部をア
セトンで洗浄する。

得られた残留物を減圧下に乾燥する。

これにより、１，３−シミリストイル−グリセロ−２−
ホスホ−し−セリン１８ｇを得る。

薄層クロマトグラフィー； 溶離剤ｈクロロホルム／メタノール／水（６０：３０　
：４　’） Ｒｆ値＝０．２８゜ 実施例６ １．３−シバルミトリルグリセロ−２−ホスホ−し−セ
リン ａ）イミダゾール５０．５ｇを温トルエン４５０ｘＱに
溶解する。トルエンを留去し、得られた残留物を塩化メ
チレン４５０Ｒ（ｌに取り、それを、撹拌子を備えた２
０００ｍ（！８憤反応容器に移す。

−１５℃に冷却した後、塩化メチレン３５Ｍに溶解した
三塩化リン２９．１．ｇを加える。次いで、塩化メチレ
ン３５０ｔＱ中、トリエチルアミン４２．９ｇを加え、
１０分後、塩化メチレン６ｏｏｘａに溶解した１、３−
シバルミトリルグリセロール３０ｇを加える。

添加し終わったなら、温度を一５℃とし、１時間かけて
室温にする。３０分後、溶媒を留去し、得られた残留物
をアセトン１００ｊｌ１２に取り、溶液を一５℃に冷却
し、撹拌下に５％重炭酸ナトリウム水溶液１０００＋１
２を加える。

１時間経過後、得られた沈澱物を濾過し、水５ｏｏｘｒ
ｔで２回、アセトン５００１Ｃで２回洗浄する。温エチ
ルエーテル５００１１２でさらに洗浄した後、ｌ、３−
シバルミトリルグリセロ−２−Ｈ−ホスホネート３２ｇ
を得る。

薄層クロマトグラフィー：溶離剤＝クロロホルム／メタ
ノール／水（６０：３０：４）：　Ｒｔ値＝０６０゜ ｂＨ，３−シバルミトリルグリセロ−２−Ｈ−ホスホネ
ート３０ｇおよびＮ　−（Ｌｅｒブトキシカルボニル）
−Ｌ−セリン１９．３ｇを無水ピリジン５００ｘＱに溶
解する。濃縮後、得られた残留物を無水ピリジン８００
ＪＩＱ中に取り、５．５−ジメチル−２−オキソ−２−
クロロ−ｉ、３．２−ジオキソホスホリナンしマツクフ
ンネル（ｌｌｌｃｃｏｎｎｅｌｌ　Ｒ，Ｌ、）、コーバ
ー（Ｃｏｏｖｅｒ　Ｈ，胃、　）、　１９５９．２４．
６３０−８３５］　２６ｇ１得られた反応物を４０℃で
３０分連続して撹拌しながら反応させる。

ピリジンを留去し、得られた残留物を高い減圧下で３０
分間乾燥させる。乾燥残留物を撹拌下に３０分かけてエ
チルエーテル１０００ｘＣ中に取り、次いで得られた塩
を濾別し、溶液を濃縮させる。

次に、ピリジン４００ｊｌＱを加えた後、水１０履Ｑお
よびヨウ素２３．８ｇを加え、１５分間撹拌し、クロロ
ホルム１０００ｙｉ２および５％重亜硫酸ナトリウム水
溶液９００籾を加える。

分離後、クロロホルム５００ｊ１ρを用いて洗浄を繰り
返す。クロロホルムを乾燥させ、濃縮する。

得られた残留物をアセトン１０００１（中に取り、酢酸
ナトリウムの１Ｍ水溶液１５０１Ｃを加え、−１５℃で
１時間撹拌後、濾過し、高い減圧下に乾燥させる。これ
により、１．３−シバルミトリルグリセロ−２−ホスホ
−Ｎ　−（ｔｅｒブトキンカルボニル）−！、−セリン
３５ｇを得る。薄層’ｙａマドグラフィー：溶離剤−ク
ロロホルム／メタノール／水（６０：３０：４）、Ｒｆ
値−０，３１゜Ｃ）塩化メチレン２５０ＭＱに懸濁させ
た１、３−シバルミトリル−グリセロ−２−ホスホ−Ｎ
−（ｔｅｒブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン３０ｇを
、トリフルオロ酢酸２５０ｘジおよび７０％過塩素酸２
５０Ｍ（の混液にＯ′Ｃで撹拌下に滴加する。

３０分間放置し、クロロホルム６００ｘＱ、水６００１
Ｑおよびメタノール３００ｘ１２で希釈する。

炭酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液１２００３１１２をゆ
っくりと加えた後、分離する。

クロロホルム３００ｘＱで２回洗浄し、得られた溶液を
濃縮する。

メタノール１０００＋１２で沈澱させた後、固体部をア
セトンで洗浄する。

得られた残留物を減圧下に乾燥する。

これにより、■、３−シバルミトリル−グリセロ−２−
ホスホ−し−セリン１９ｇをｆ＄６゜薄層クロマトグラ
フィー； 溶離剤：クロロホルム／メタ／−ル／水（６０：３０：
４） Ｒｆ値−０，２８゜ 実施例７ １．３−ジステアロイルグリセロ−２−ホスホ−し−セ
リン ａ）イミダゾール４５．８ｇを温トルエン４００好に溶
解する。トルエンを留去し、得られた残留物を塩化メチ
レン４００ＲＱに取り、それを、撹拌子を備えた２００
０１１２容量反応容器に移す。

−１５℃に冷却した後、塩化メチレン３００１（！に溶
解した三塩化リン１９．８ｇを加える。次いで、塩化メ
チレン３００ｊｌＱ中、トリエチルアミン３８．９ｇを
加え、１０分後、塩化メチレン５００籾に溶解した１、
３−ジステアロイルグリセロール３０ｇを加える。

添加し終わったなら、温度を一５℃とし、１時間かけて
室温にする。３０分後、溶媒を留去し、得られた残留物
をアセトンｔｏｏｘｃに取り、溶液を一５℃に冷却し、
撹拌下に５％重炭酸ナトリウム水溶液８００３！１２を
加える。

１時間経過後、得られた沈澱物を濾過し、水５００１Ｑ
で２回、アセトン５００村で２回洗浄する。温エチルエ
ーテル５００１１２でさらに洗浄した後、１．３−ジス
テアロイルグリセロ−２−Ｉ］−ホスホネート３１ｇを
得る。

薄層クロマトグラフィー：溶離剤＝クロロホルム／メタ
／−ル／水（６０二３０：４）：　Ｒｆ値−０゜６■。

ｂＨ，３−ジステアロイルグリセロ−２−Ｈ−ホスホネ
ート３０ｇおよびｐＪ　−（ｔｅｒブト牛ジ牛歩カルボ
ニルＬ−セリン１７．６ｇを無水ピリジン５００ＲＱに
溶解する。濃縮後、得られた残留物を無水ピリジン８０
０ｄ中に取り、５，５−ジメチル−２−オキソ−２−ク
ロロ−１，３，２−ジオキソホスホリナン［マツクコン
ネル（ＭｃＣｏｎｎｅｌ　ｌ　Ｒ，Ｌ、　）、コーバー
（Ｃｏｏｖｅｒ　Ｈ，１，）、　１９５９．２４．６３
０−６３５］　２３　。

８ｇ、得られた反応物を４０℃で３０分連続して撹拌し
ながら反応させる。

ピリジンを留去し、得られた残留物を高い減圧下に３０
分間乾燥させる。乾燥残留物を撹拌下に３０分かけてエ
チルエーテル１ｏｏＯｚｃ中に取り、次いで得られた塩
を濾別し、溶液を濃縮させる。

次に、ピリジン４００ｊｌｆ２を加えた後、水１０１Ｑ
およびヨウ素２１．８ｇを加え、１５分間撹拌し、クロ
ロホルム１０００ｍ＋！および５％重亜硫酸ナトリウム
水溶液８５０ｘＱを加える。

分Ｍ後、クロロホルム５００ｘρを用いて洗浄を繰り返
す。クロロホルムを乾燥させ、濃縮する。

得られた残留物をアセトン１０００１１２中に取り、酢
酸ナトリウムの１Ｍ水溶液１３０ｊｌｅを加え、−１５
℃で１時間撹拌後、濾過し、高い減圧下に乾燥させる。

これにより、１．３−ジステアロイルグリセロ−２−ホ
スホ−Ｎ−（ｔｅ？ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン
３４ｇを得る。薄層クロマ′トゲラフイー；溶離剤＝ク
ロロホルム／メタノール／水（６０：３０：４）、　　
Ｒｒ値＝０．３３゜Ｃ）塩化メチレン２５０ＲＱに懸濁
させた１、３−ジステアロイル−グリセロ−２−ホスホ
−Ｎ−（ｔｅｒブトキシカルボニル）−Ｌ−セリフ３０
ｇを、トリフルオロ酢酸２５０村および７０％過塩素酸
２５０酎の混液にＯ″Ｃで撹拌下に滴加する。

３０分間放置し、りｃｉｏホルム（３００ｘ（１、水６
００ＲＱおよびメタノール３００＋ｙ（で希釈する。

炭酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液！　２００村をゆっく
りと加えた後、分離する。

クロロホルム３００Ｊｌｆ！で２回洗浄し、得られた溶
液を濃縮する。

メタノール１０００＋Ｃで沈澱させた後、固体部をアセ
トンで洗浄する。

得られた残留物を減圧下に乾燥する。

これにより、１，３−ジステアロイル−グリセロ−２−
ホスホ−し−セリン１８ｇを得る。

薄層クロマトグラフィー： １ｔｄｌｌ：クロロホルム／メタノール／水（６０：３
０：４．） Ｒｒ値＝０．２９゜ 上記の一般的に概説した方法に従えば、一般式（＋）で
示される本発明化合物をすべて得ることができる。

本発明の活性成分は、既述した病的状態に有効である医
薬組成物、具体的には活性成分２２０−１Ｏ０Ｃ）ｊｌ
、好ましくは４０−３５０ｍｇを製剤技術で通常使用さ
れる賦形剤と共に含有する、経口または非経口的に投与
できる医薬組成物を調製するために使用することができ
る。

一般式（１）で示されるホスファチジル・セリン誘導体
、またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的有効量
を投与することを特徴とする、ニューロン障害に由来す
るヒト疾患を治療するための治療方法は、２−４回投与
／日の計画で、活性物質１０−８０ｘｇ／ｋｇ／日を、
好ましくは２〇−５０、ｗｇ／ｋｇ／日を投与して行う
。

本発明の注射用医薬組成物は、好ましくは中枢神経系の
疾患で緊急を要する場合に使用され、より具体的には、
これら医薬組成物は、酸素欠乏性脳疾患、外傷性症候群
、老人性および初老性痴呆症、ならびに代謝性脳疾患に
使用することができる。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、好ましくは慢
性病の治療に使用することができ、より具体的には、こ
れら医薬組成物は、外傷、酸素欠乏性脳疾患後、および
錐体外路系症候群の結果としての精神運動老人性退縮症
候群、慢性面前脳疾患、加齢性代謝脳疾患、老人外傷性
症候群および初老症候群の慢性的治療にも使用すること
ができる。

以下に、本発明にしたがって調製できる医薬組成物の製
剤例を幾つか記載するが、これらは単に説明を目的とす
るのみである。

注射用医薬組成物 製剤例１ 以下の組成からなる２籾容量バイアル：１．３−ジパル
ミトイルグリセロ−４０，０ｘｇ２−ホスホリル−し−
セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．４ＪＩｇ
二塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．２６ｘｇ
非発熱性の２回蒸留水　　　適量加え２１σとする。

製剤例２ 以下の組成からなる２ｘＱ容量バイアル：■、３−ジピ
バロイルグリセロ−４０，０ｘｇ２−ホスホリル−し−
セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．４＋ｇ二
塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．２６ｍｇ非
発熱性の２回蒸留水　　　適量加え２ＲＱとする。

製剤例３ 以下の組成からなる２ｘＱ容量バイアル：１．３−シミ
リストイルグリセロ−４０，Ｏｘｇ２−ホスホリル−し
−セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．４ｘｇ二
塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　２．２６ｚｇ非
発熱性の２回蒸留水　　　適量加え２靜とする。

製剤例４ 以下の組成からなる３ｔＱ　ｇｆｆｔバイアル：１．３
−ジパルミトイルグリセロ−８０，Ｏｘｇ２−ホスホリ
ル−１，−セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　３．２１ｍｇ
二塩基二塩酸ナトリウム　　　　　　　　３．３９１ｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　３０＋ｇ非発熱
性の２回蒸留水　　　適量加え３好とする。

製剤例５ 以下の組成からなる３３１１２容量バイアル：１．３−
ジピバロイルグリセロ−８０，０＋ｇ２−ホスホリル−
し−セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　３．２１ｚｇ
二基基リン酸ナトリウム　　　　　　　　３．３９ｘｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　３０買ｇ非発熱性
の２回蒸留水　　　適量加え３ＪＩＱとする。

製剤例６ 以下の組成からなる３順容量バイアル：１．３−シミリ
ストイルグリセロ−８０，０＋ｇ２−ホスホリル−し−
セリン 一塩基リン酸ナトリウム　　　　　　　　３．２１ｊ＋
ｇ二塩基リン酸ナトリウ３　　　　　　　　３．３９ｘ
ｇマンニトール　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ非発
熱性の２回蒸留水　　　適量加え３ＲＱとする。

製剤例７ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：１．３−ジパル
ミトイルグリセロ−１２０ｊ＋ｇ２−ホスホリルーし一
セリン 植物油　　　　　　　　　　　　　　　２７０ｍｇ蜜蝋
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌａｇ製剤例８ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：１．３−ジピバ
ロイルグリセロ−１２０ｘｇ２−ホスホリル−し−セリ
ン 植物油　　　　　　　　　　　　　　　２７０肩ｇ蜜蝋
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌａｇ製剤例９ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：１．３−シミリ
ストイルグリセロ−１２０ｘｇ２−ホスホリル−し−セ
リン 植物油　　　　　　　　　　　　　　　２１０ｘｇ蜜蝋
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＩＩｇ製剤例
１０゜ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：■、３−ジパル
ミトイルグリセロ−３２０ｘｇ２−ホスホリル−し−セ
リン 植物油　　　　　　　　　　　　　　２７０１ｇ蜜蝋　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌａｇ製剤例１１ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：１．３−ジピバ
ロイルグリセロ−３２０ｘｇ２−ホスホリル−Ｌ−セリ
ン 植物油　　　　　　　　　　　　　　２７０ｘｇ蜜蝋　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌａｇ製剤例１２ 以下の組成からなるゼラチンカプセル：１．３−シミリ
ストイルグリセロ−３２０ｘｇ２−ホスホリル−し−セ
リン 植物油　　　　　　　　　　　　　　　２７０ｘｇ蜜蝋
　　　　　　　　　　　　　　　　　１肩ｇ製剤例１３ 以下の組成からなる糖衣錠： １．３−ジパルミトイルグリセロ−６０ｘｇ２−ホスホ
リル−し−セリン マンニトール　　　　　　　　　　　１１０Ｏｘ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　２５ａ＋ｇ澱粉　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５１ｇスクロース　
　　　　　　　　　　　　　３０ｘｇラッカー　　　　
　　　　　　　　　　　　５ｘｇ製剤例１４ 以下の組成からなる糖衣錠： １．３−ジピバロイルグリセロ−６０ｘｇ２−ホスホリ
ル−し−セリン マンニトール　　　　　　　　　　　ｌ　ＯＯｘｇ微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　２５＋ｇ澱粉　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５ｘｇスクロース　
　　　　　　　　　　　　　３０ｊＩｇラッカー　　　
　　　　　　　　　　　　　５ｚｇ製剤例１５ 以下の組成からなる糖衣錠： １．３−シミリストイルグリセロ−６Ｑｘｇ２−ホスホ
リル−１，−セリン マンニトール　　　　　　　　　　　　ｌｏＯｆｆｇ微
結晶セルロース　　　　　　　　　　　２５Ｎｇ澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｘｇスクロース
　　　　　　　　　　　　　　　３０．ｗｇラッカー　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｘｇ製剤例１６ 以下の組成からなるカシェ剤２ １．３〜ジパルミトイルグリセロ−１８５１ｇ２−ホス
ホリル−し−セリン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   １（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾２（ここに、
   ｍは１、２、３または４）であり、 Ｘは、アルカリもしくはアルカリ土類金属、１級、２級
   、３級アミンもしくは４級アンモニウムまたは脂肪族、
   芳香族もしくはヘテロ環の塩基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、脂肪族、芳
   香族、芳香脂肪族、脂環式、またはヘテロ環式化合物の
   酸の基である。ただし、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−
   ＣＯ−Ｒ＾１である場合、ｍは１または２である。 また、ｌは０または１であり、ｌが１の場合はセリンは
   内部塩でない。］ で示されるセリン誘導体。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、最大で炭素数２０個を有す
   る飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和脂肪酸の基で
   ある請求項１に記載のセリン誘導体。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２吉草酸、ラウリン酸、ミリスチ
   ン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン
   酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、またはアラ
   キドン酸の基である請求項１に記載のセリン誘導体。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２がヒドロキシ酸基である請求項
   １に記載のセリン誘導体。 ５、Ｒ＾１およびＲ＾２がアミノ酸基である請求項１に
   記載のセリン誘導体。 ６、Ｒ＾１およびＲ＾２がベンゼン環が置換されている
   ことある安息香酸の基である請求項１に記載のセリン誘
   導体。 ７、Ｒ＾１およびＲ＾２が二カルボン酸基である請求項
   １に記載のセリン誘導体。 ８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   １（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾２（ここに、
   ｍは１、２、３または４）であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、脂肪族、芳
   香族、芳香脂肪族、脂環式、またはヘテロ環式化合物の
   酸の基である。 ただし、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾１で
   ある場合、ｍは１または２である。］ で示されるセリン誘導体の製造方法であって、式（II）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＡおよびＢは前記の定義と同意義であり、Ｚは
   ＨまたはＯＨである］ で示されるリン酸誘導体をＮ−カルボベンジルオキシ−
   Ｌ−セリン・ベンジルエステルと、縮合剤の存在下に反
   応させ、 これにより得られた式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ａ、ＢおよびＺは既述の定義と同意義である］ で示される化合物を接触水素添加する、 ことを特徴とする方法。 ９、ａ）式（II）で示されるリン酸誘導体を式（III）
   で示されるＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン・ベ
   ンジルエステルと縮合剤および不活性有機溶媒の存在下
   に反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）＋▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺは前記の定義
   と同意義である］ ｂ）得られた溶液を加熱して溶媒を蒸発させ、ｃ）得ら
   れた残留物を適当な有機溶媒に取り、その溶液を精製し
   て式（IV）で示される化合物を得、▲数式、化学式、表
   等があります▼（IV） ｄ）化合物（IV）を適当な有機溶媒に溶解し、水素添加
   触媒の存在下に水素添加し、ただし、ＺがＨの場合、ｄ
   ）工程は以下のように改変する：精製フラクションを適
   当な有機溶媒に溶解し、適当な酸化剤、好ましくは含水
   ピリジン中のヨウ素で酸化し、 ｅ）その溶液を精製して濃縮し、 ｆ）得られた沈殿物を乾燥し、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、ＡおよびＢは前記の定義と同意義である］で示
   される化合物を得る ことを特徴とする請求項８に記載の方法。 １０、工程（ａ）において、適当な有機溶媒を三級有機
   塩基の中から選択することができ、好ましくはピリジン
   またはキノリンを選択し、 工程（ｂ）において、温度約４０℃から約８０℃で、約
   １０−６０分間、撹拌下に加熱し、次いで室温で２−３
   時間放置し、 工程（ｃ）において、得られた残留物を減圧下に乾燥し
   、エチル−またはイソプロピルエーテルに取り、沈殿物
   を濾別し、得られたエーテル層を塩酸および水で洗浄し
   、溶媒を留去し、 工程（ｄ）において、好ましい溶媒として酢酸を使用し
   、水素添加をパラジウム−炭素を使用して行い、 工程（ｅ）において、溶液をセライト＾Ｒまたは他の同
   様のフィルター・エイドで濾過し、減圧下に留去する、 ことを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   １（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾２（ここに、
   ｍは１、２、３または４）であり、 Ｘは、アルカリもしくはアルカリ土類金属、１級、２級
   、３級アミンもしくは４級アンモニウムまたは脂肪族、
   芳香族もしくはヘテロ環の塩基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、脂肪族、芳
   香族、芳香脂肪族、脂環式、またはヘテロ環式化合物の
   酸の基である。ただし、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−
   ＣＯ−Ｒ＾１である場合、ｍは１または２である。 また、ｌは０または１であり、ｌが１の場合はセリンは
   内部塩でない。］ で示される化合物を少なくとも１つ活性成分として含有
   してなる、脳代謝の減退に伴うヒト疾患の治療、および
   脂肪低下剤として有用である医薬組成物。 １２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、最大で炭素数２０個を有
   する飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和脂肪酸の基
   であり、好ましくは吉草酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
   、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、
   オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、またはアラキド
   ン酸の基である請求項１１に記載の医薬組成物。 １３、Ｒ＾１およびＲ＾２がヒドロキシ酸、アミノ酸、
   二カルボン酸、または置換されていることある芳香族酸
   の基である請求項１１に記載の医薬組成物。 １４、老齢期に代表的なヒト疾患、アルツハイマー病、
   一般には記憶喪失および老人性痴呆症、一般には酸素欠
   乏および浮腫の状態、脳疲労、神経内分泌および免疫的
   変調に対して有効である請求項１１に記載の医薬組成物
   。 １５、活性成分の含量が２０−１０００ｍｇである請求
   項１１に記載の医薬組成物。 １６、活性成分の含量が４０−３５０ｍｇである請求項
   １５に記載の医薬組成物。 １７、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   １（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾２（ここに、
   ｍは１、２、３または４）であり、 Ｘは、アルカリもしくはアルカリ土類金属、１級、２級
   、３級アミンもしくは４級アンモニウムまたは脂肪族、
   芳香族もしくはヘテロ環の塩基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、脂肪族、芳
   香族、芳香脂肪族、脂環式、またはヘテロ環式化合物の
   酸の基である。ただし、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−
   ＣＯ−Ｒ＾１である場合、ｍは１または２である。 また、ｌは０または１であり、ｌが１の場合はセリンは
   内部塩でない。］ で示される化合物を少なくとも１つ活性成分として含有
   してなる医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす
   る、脳代謝の減退に伴うヒト疾患を処置するための治療
   方法。 １８、Ｒ＾１およびＲ＾２が、最大で炭素数２０個を有
   する飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和脂肪酸の基
   であり、好ましくは吉草酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
   、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、
   オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、またはアラキド
   ン酸の基である請求項１７に記載の治療方法。 １９、Ｒ＾１およびＲ＾２がヒドロキシ酸、アミノ酸、
   二カルボン酸、または置換されていることある芳香族酸
   の基である請求項１７に記載の治療方法。 ２０、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   １（ここに、ｎは１または２）であり、 Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾２（ここに、
   ｍは１）２、３または４）であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、脂肪族、芳
   香族、芳香脂肪族、脂環式、またはヘテロ環式化合物の
   酸の基である。ただし、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−
   ＣＯ−Ｒ＾１である場合、−は１または２である。］で
   示される化合物を少なくとも１つ活性成分として含有し
   てなる医薬組成物の治療学的有効量を投与することを特
   徴とする、老齢期に代表的なヒト疾患、アルツハイマー
   病、一般には記憶喪失および老人性痴呆症、酸素欠乏お
   よび浮腫症状、脳疲労、神経内分泌および免疫的変調、
   高トリグリセリド血症を処置するための治療方法。