JPH01503713A - チオスルフイン酸誘導体、炎症疾患の治療のためのその使用、ならびに当該化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チオスルフィン酸誘導体、炎症疾患の治療のためのその使用、ならびに当該化合 物を含有する薬剤本発明は、炎症の症状が最も広い意味で関与する疾患の治療に チオスルフィン酸誘導体を使用することに関する。これらの疾患には、殊にリウ マチ性同型団の疾患、アレルギー疾患、喘息、前記の本のに帰因しない炎症、な らびに血栓性疾患が挙げられる。

ユリ科、殊にネギ・ニラ種の種々の植物の内容物質が医学的に有利な作用をする ことは、一般に周知である。ニンニクの抗菌、抗真菌性および細胞静止作用は、 現代医学において久しく公知であり：さらにニンニクは、血圧ならびに糖−およ び脂肪レベルを低下させる。

米国特許第２５５４０８８号明細書から、ニンニクの抽出物が抗生作用を有し、 かつこの抗生作用が化合物アリルジスルフィドオキシｒによるものであることは 、公知である。さらに、米国特許第２５０８７４５号明細書から、特定のチオス ルフィン酸エステルが抗菌および殺菌作用を表わすことは、公知である。

ところで、タマネギの内容物質である場合に圧搾されたタマネギ（Ａ１１．　ｃ ｅｐａ　）から抽出されるかまたは化学的方法で製造することができる、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ３およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、かつ場合によっては一 回または数回置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基、脂環式基また は複素環式基を表わす〕のチオスルフィン酸誘導体は、一般に炎症を抑制する性 質を試験管内ならびに生体内で示すことが見い出された。

一般式Ｉの化合物は、一部が新規物質であり、一部はその構造が公知技術水準に 属するけれども、薬理学的使用可能性は公知技術水準に属しない（例えばＲｅｅ 。

Ｔｒａｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　−Ｂａｓ　７３．１２９（１９５４）参照 ）。前記化合物が顕著な抗喘息性、炎症抑制、抗アレルギー性、鎮痛ならびに解 熱効果を有することは、すべてに共通である。前記化合物はまた、組織の剥脱反 応の阻止にも適している。

従って、本発明によれば、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表わす〕のチオスルフィン酸誘導体は、 場合によっては薬理学的に相容性の担持体を有する化合物で、治療の際の使用に 、もしくは前記の同型口の疾患を治療するための薬剤を製造する際の使用に利用 される。

アルキル基とは、炭素原子数１〜６を有する直鎖、分枝鎖、飽和、および不飽和 のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、インプロピル基、 アリル基、１−プロペニル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基のことで ある。特に有利なのは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アリル基および １−プロペニル基でちる。

アリール基またはアラルキル基のアリール部分とは、炭素原子数６〜１４を有す る芳香族炭化水素基、例えばフェニル−、ナフチル−またはアントリル基、有利 にフェニル基のことでちる。

炭素原子数１〜４を有する直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和のアルキレン基、例 えばメチレン、エチレン、ビニレン、プロピレン、プロペニレ／、イソプロピレ ン、ブチレンまたはエチルエチレンは、アラルキル基のアルキレン部分を形成し ている。

場合によってはアリール基およびアラルキル基に設けられた置換基は、有利にＣ １〜Ｃ６−アルキル、Ｃ□〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハ ロゲン、ヒドロキシル、ホルミル、カルがキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ア リールオキシ、アリール、アラルキルであり、この場合、ハロゲンとは臭素、塩 素、フッ素またはヨウ素、有利に塩素またＦｉ７ツ素のことであり、アリールオ キシは、例えばフェノキシ、ナフトキシまたはアントリルオキシ、有利にフェノ キシであり、アリールは前記の意味を有し、有利にはフェニルであり、かつアラ ルキルは前記の意味を有し、有利にはベンジルを表わす。

脂環式基とは、場合によっては炭素原子数６．〜ｌＯを有する不飽和環状脂肪族 基、例えばシクロヘキシル−、シクロベンチルー、またはシクロヘキセニル基、 有利にシクロヘキシル基のことである。

複素環式基とは、例えばピリジニル−、ピペリジル−、モルホリニル−またはテ トラヒドロピラニル基のことである。

前記の基は、別記しない限り、場合によっては一つまたはそれ以上の次の基、例 えばヒドロキシル、ホルミル、カルぎキシル、アミン、シアノまたは７〜ログン 原子によって置換されていてよい。

タマネイ搾汁から単離できる化合物について、Ｒ１゜Ｒ，Ｆ′ｉメチルまたはプ ロピルであり、Ｒ１がメチルまたは１−プロイニルである場合には、Ｒ２は１− プロペニルまたはメチルであり、もしくはＲ１がプロピルまたは１−プロシェル である場合には、Ｒ１は１−プロペニルまたはプロピルであることが判明した。

炎症の概念は、本発明の範囲において理解されるように、一般に種々の損傷を与 える刺激に対する生物およびその組織の反応として定義される。損傷を与える刺 激とは、外因性ならびに内因性の刺激、例えば組織の負傷、異物質の侵入、化学 物質、細菌性毒素、アレルゲン、イムノコンプレックス、微生物、不健全な物質 代謝生成物、並びに腫瘍の分解生成物のことである。

古典的症状の痛みや熱は、炎症の発生と密接に結びついている。

特定の生体に特有な物質、いわゆるメディエータ−（Ｍｅｄｉａｔｏｒ　）が炎 症の経過と密接に結びついていることは、久しく公知である。罹めて病因的意味 の犬ぎいことが当然のことである前記メディエータ−は、損傷を与える確率事象 （病毒）によって体細胞から放出される。最も重要でよく知られているメディエ ータ−とシテハ、ヒスタミン、５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）、グラ ンキニン、プロスタグランジン、プロスタシフリン、ロイコトリエン、トロンぎ キサンおよび現代になって初めて改良研究された血小板の活性化因子（以下ＰＡ Ｆと称す：英語ではｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ　） が当て（ｉまる。

前記および他のメディエータ−は、平滑筋組織の収縮に極めて強く作用し、心臓 機能障害をまねき、葡管および粘膜、例えば気管支系の粘膜の完全な状態を損な い：さらにこれらのメディエータ−は過敏性の気管収縮、血圧降下、心臓不整脈 、血しよう滲出、組織浮腫、ヘモ濃度、血液濃度、血小板減少、白血球減少、肺 の毛細管中の血小板および多形核の白血球の凝固、最も重い呼吸障害および循環 不全という重大な結果をともなう血小板および多形核の白血球の凝集をひき起こ す。

メディエータ−もしくはそれらの薬理学的作用は、その広範な薬理学的作用スペ クトル、生物中でのその大きな伝播、数多くの物理学的、化学的、病理学的、病 生理学的および薬理学的作用によるその形成の故に、並びに多数の病理学的作用 へのその関与の故に、最も重要な医学的意義を有する（　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａ ｅｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｊｃｓ　、　Ｅｄ、 　Ｃｙｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇ１１ｒｎａｎ　＊第６版、１９８０、ＭｃＭｉ ｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｊｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ参照）。

従って、有利には本発明によれば、ＰＡＦを誘発する病理学的状態でのチオスル フィン酸誘導体の使用は、血小板活性因子（ＰＡＦ　）について以下に詳細に説 明することとする。

ＰＡＦ　Ｆｉ、化学的表記１−０−アルキル−２−７セチルーｓｔ＋−グリセリ ル−３−ホスフオリルコリンヲ有スるグリセロホスフォコリンである。これは、 一連の細胞、例えばマクロファージ、好塩基性および好中球性の顆粒性白血球か ら、これらの細胞のアレルゲンが原因となる活性化の結果として放出される。Ｐ ＡＦの放出は、すでに前記した一連の病理学的状態を惹起し、この場合ＰＡＦは 、直接に作用してはならず、むしろその作用は別のメディエーターの刺激により 発揮することができる。最近の実験では、臨床的な気管支喘息の発病の場合、並 びに肺の他の病理学的状態、例えば閉塞性気管支炎の場合に殊にＰＡＦの重要な 役割が示された。

ＰＡＦは、気管支喘息の発病の場合および過敏症の場合の重要な役割とともに、 すでに前記した病理学的作用を有する高い能力の炎症メディエーターとして見な すことができる。

ＰＡＦを含む多数の前記メディエータ−は、膜結合したホスホリ・や−ゼによっ て、細胞膜のリン脂質から遊離され、この際一方でアラキドン酸が形成され、他 方で１ｉＰＡＦ前段階が形成される。

アラキドン酸から出発して、２漫のメディエータ−が生成される。

１）酵素シクロオキシゲナーゼによるプロスタシフリンおよびトロンボキサンを 含むプロスタグランノン１１）酵素リポキシゲナーゼによる開鎖の過酸化水素酸 およびヒドロキシ酸、殊にロイコトリエン。

ＰＡＦ前段階（ハ、アセチルトランスフェラーゼによって活性の化合物に変換さ れる。

作用物質の２つの群は、炎症の治療の際に薬理学的に重要であり、：まず、いわ ゆる非ステロイド系抗炎症薬が問題となり、これはサリチル酸の化合物および誘 導体である。公知の抗炎症作用を有する別の化合物は、ピラゾロン誘導体、パラ −７ミノフ工ノール誘導体、インドール誘導体（例えばインドメタシン）および プロピオン酸の誘導体である。すべての前記化合物の薬理作用は、これらがシク ロオキシｒナーゼを阻害する能力があり、ひいてはプロスタグラ・シンまたはト ロンボキサンの合成を阻止することに基づくものである。

サリチル酸もしくはその誘導体、および全種類の別の化合物は、一連のより重大 および最も重大な副作用を有している。すなわち、例えばサリチル酸誘導体の長 期間の投与は、胃潰瘍および腸潰瘍をまねく。同様に、ピラゾロン誘導体の相対 的不相容性、・母う−アミンフェノール誘導体の肝毒性因子作用、インドメタシ ンの一般的不相容性、並びにプロピオン酸誘導体の潰瘍作用が公知である。

非ステロイド系抗炎症薬の他の、同様に重大な欠点は、シクロオキシブナ−ぜの 抑制によって増殖した基質が、リポキシゲナーゼ、ひいてはロイコトリエンの形 成のために準備されていることにより、これらの非ステロイド系抗炎症薬が場合 によってはメディエータ−の病理学的作用を強化することにある。

非ステロイド系抗炎症薬に相対するステロイド系抗炎症薬は、コルチコステロイ ｒおよびその誘導体である。コルテコヌテロイＰの抗炎症作用は、ホスホリ・や −ゼならびにリポキシゲナーゼを抑制するという能力に基づいており、これによ って全体のアラキドン酸物質代謝が阻害される。コルチコステロイドを用いる治 療の欠点は、致命的な副作用であるが、それらのうち次のものが例示的にのみ挙 げられる： 十二指腸潰瘍または胃潰瘍、ミオパシー、骨多孔症、心的障害、高められた感染 感受性、補夾膜性白内障およびその類似症。

コルチコステロイドとともに、選択的リポキシゲナーゼ阻害物質、例えばペノキ サプロフエンが存在する。

この物質も、重大な副作用、例えば致死的剥脱性皮膚炎（火傷を負った皮膚の症 候群）と密接に結びついている。

本発明により使用した化合物は、シクロオキシゲナーゼ、トロンがキサンシンセ ターゼならびにリポキシゲナーゼを阻害し、かつさらにＲＡＪ’を誘発する作用 を閉塞する性質を有する。従って、この化合物は致命的な副作用を示すことなし にステロイド系抗灸症薬の性質を有するので、発生時に公知のメディエータ−例 えばプロスタグランジン、ヒスタミン、ＲＡＪ’、ロイコトリエンおよびトロン デΦサンが１つの役割を演じる炎症過程の治療に、最も広い範囲内で重要である 。

ロイコトリエン−形成を阻害しないので、慢性の炎症疾、りにおける白血球によ って呼び起こされた局面に対して作用しない非ステロイド系抗炎症薬とは異なり 、本ＢＡ細書中で使用した化合物は、意外な顕著に好ましい作用のゆえに、この 点でも公知の化合物を凌駕しているっ 炎症を抑制するコルチコステロイドは、プロスタグランジンの生成物もロイコト リエンの生成物も間接的に阻害し、それによって少なくとも部分的にこのコルチ コステロイドの顕著な治療効果が説明される。前記の通り、ステロイドを用いる 治ｇは、重大な局所的かつまた全体的副作用と結びついており、従ってコルチコ ステロイドの長期投与は、多くの炎症の状態において不適当である。

化合物の本発明による使用は、ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびトロ ンデキサンの合成を阻害し、かつＰＡＦの作用の妨げとなる非ステロイド系抗炎 症薬の必要性を満たす。この使用によりステロイド系または非ステロイド系抗炎 症薬に結びついた欠点はな℃）。

従って、化合物並びにその製薬学的に容認されうる調剤は、治療上の炎症抑制効 果を達成するために、低い用量で投与することができる。

本発明を次に記載の例により詳述する：本発明の範囲内において例に記載の化合 物の他に、次の化合物が有利である： ４−ブロム−ベンゼンチオスルフィン酸−８−フェニルエステル ４−クロル−ベンセンチオスルフィン酸−８−フェニルエステル ３−メチル−ベンゼンチオスルフィン酸−８−７エ二ルエヌテル ２．４−ツメチル−ベンゼンチオスルフィン酸−Ｓ−フェニルエステル ４−エトキシ−ベンゼンチオスルフィン酸−８−７エールエステル ４−クロル−ベンゼンチオスルフィン酸−３−４−メトキシ−フェニルエステル ３−ニトロ−ベンゼンチフスルフィン酸−８−４−メトキシ−フェニルエステル ４−メチルチオーベンゼンチ万スルフィン酸−８−フェニルエステル ４−フェニル−ベンゼンチオスルフィン酸−８−フェニルエステル ベンゼンテオスルフィン酸−５−２−カルブキシ−フェニルエステル ２−フエノキシーベンゼンチ万スルフィン酸−８−フェニルエステル ピリジン−３−チオスルフィンｉ？−８−フェニルエステル ベンゼンチオスルフィン酸−８−（２−ピリジル）エステル ベンゼンチオスルフィン２−８−（２−す７テル）エステル ナフタリン−２−チオスルフィン酸−８−フェニルエステル ベンゼンチオスルフィン酸−３−２−アミノ−フェニルエステル ベンゼンチオスルフィン酸−３−４−ヒドロキシ−フェニルエステル ベンゼンチオスルフィン酸−３−２，６−シクロルーフェニルニスチル ベンゼンチオスルフイン酸−５−３，５−ジーｔ−グｆルー４−ヒｐロキシーフ ェニルエステル。

本発明の範囲内で使用する化合物は、例えば次の方法によってタマネギから単離 することができる二人）出発物質： 皮をむき、細かく刻み、ホモジナイズしたタマネギ（ＡＡｌｌｌａ　ｅｅｐａ　 ）からタマネギ搾汁を得る。この均質物は圧搾の前に少なくとも２０分間放置す る。搾汁を、２回ジクロロメタン、クロロホルムまたは他の水と不混和性の有機 溶剤で振出し；有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、ろ別し、かつ溶剤を減 圧下で留去する。

黄緑色の油状残分が得られる。

との残分を、クロマトグラフィー法によって分画化する。

Ｂ）分画化／方法Ｉ： １、粗分固化には、例えば溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（１０：３）を用 いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーが適する。

２、引続いて、濃縮された分画の再度のカラムクロマトグラフィーによる分離は 、溶離剤として例えばジクロロメタン／アセトン（１００：１）を用いるシリカ ゲル上の活性物質に、本発明による化合物を供給する。

この分離段階には、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルエーテルを１〜５ ％混入したクロロホルムまたはジクロロメタンを基礎とする展開剤系またはアセ トンもしくはエチル−メチルケトンを５〜１０チ混入した炭化水素、例えばヘプ タン、ペンタンまたはへキサンを基礎とする展開剤系が適する。

Ｂ）分画化／方法■： 化合物の単離は、タマネギ搾汁からの有機振出物の残分から出発して次のように 簡易化することができる。

１、　シリカゲル上で、部分的に単離すべき物質と重なりあっているトリテルペ ンを、まず最初ＶＣ破水性展開剤（例えばメタノール）の使用下で可逆相物質（ 例えば、Ｒｐｓ−ｉたはＲＰ１８）で１フラッシュ−クロマトグラフィー−（Ｆ １ａ５ｈ　−Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ　）　Ｋよって分離する。

２、　その後中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を用いて、チオスルフィ ン酸エステルの単離が一過程でできる。固定相として再びシリカゲルを使用し、 溶離剤としては方法■からの第２の分画過程の溶剤混合物が使用される（例１参 照）。

例２ 低級アルコール（例えばメタノール、エタノール）中での化合物の良好な溶解度 のゆえに、例えば凍結乾燥されたタマネギホモジネートからのアルコール抽出も 可能である。続いて、方法Ｉ（例１）または■（例１ａ）に従って分画化するこ とができる。

抽出： タマネギ搾汁を水と不混和性の有機溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム 、シエチルエーテルオヨび比較可能な極性の別の溶剤と一緒にして振出する。

著しく僅かな極性の有機溶剤は不適当である。

例４ 液汁またはホモジネートを、臨界超過ガス、例えばＣＯ７を用いて圧力下に抽出 する。

前記例のいずれかに従ってそれぞれ、次式の６個のチオスルフィン酸誘導体が得 られる： （トランス） （シス） 化合物■および■の構造は、場合によっては並び変えて関係づけができる。

抽出物、分画および純物質の貯蔵は、光および酸素の遮断下に一２０℃で行なわ れる。

タマネギから単離されたチオスルフィン酸エステルのクロマトグラフィーをでよ る定性 １）薄層クロマトグラフイｍ： ａ）固定相：　ＨＰＴＬＣ−既製のプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、層厚０． ２５ｍ ｂ）移動相　化合物　Ｒｆ−値 トルエン／酢酸エチル（１０：３）　ＩＩ　Ｏ，２５■　０，５０ クロロホルム／アセトン（１００：４）　ＩＩ　Ｏ，４７ＩＩ　Ｏ，４９ ■　０，５７ ジクロロメタン／アセトン（１ｏｏ：Ｄ　ＩＮ　Ｏ，２８■　０．４４ ｃ）ＵＶ挙動 すべてのチオスルフィン酸エステルはＵＶ２５４において明らかな螢光の減少を 示す。

ｄ）検出挙動 噴霧試薬　化合物　反　応 エタノール性硫酸５チ／／ぐニリン　■　な　しくＥｔＯＨ中１チ）／１１０′ ＣＩ！Ｉ　淡い赤褐色■　淡い赤 ■　同上 水中１チの塩化／＃ラジウム（Ｉｆ）　Ｉｆ　黄褐色溶液　■　褐　色 ■　褐色 ■　明黄色 ■　褐色 ■　褐色 水中５チのナトリウム−ニドロブ　■　明紅色ルシＰナトリウム／水酸化ナトリ 　■　同　上ラムエタノール溶液（１０％）　Ｐｉ’　同　上■　同上 ■　同上 ■　同上 ２）高圧液体クロマトグラフィー ａ）　固定相：ハイノー（Ｈｉｂａｙ　）の既製カラムＲＴ１２５−４　：リク ロスファ（Ｌｉｃｈｒｏａｐｈｓｒ　）　１００　ＣＨ−１８／２．５μ凧 ｂ）移動相ニアセトニトリル／水−勾配系ｅ）２００ｎｍでの検出 ｄ）保持時間ニ アセトニトリル８０％に対し勾配系２０％を３０分間使用する際、保持時間１． ８０分（化合物Ｉ　）、４．２５分（化合物Ｉ）、４．４０分（化合物■）、１ ０．１９分（化合物Ｖ）、９．９７分（化合物■）、および１０．１９分（化合 物■）が生じる。

さらにこれらの化合物は、類似化合物の公知製法による化学反応中に得ることが できる： 例５ 無水エーテル３０１１７中チオフエノール２．２ｇ（２０ｍモル）の溶液に、ピ リシン１．８ｇを加え、これに無水ｘ−ｆル２０／中ベンゼンスルフィン陵クロ リＰ３．２Ｉ！（２０ｍモル）の溶液を冷却下に加える。１０分間後攪拌させ、 希硫酸中に注ぎ、有機相を分離し、乾燥し、かつ蒸発濃縮する。融点６９〜７０ ℃（リグロインから）の目的化合物３．２．ＳＲ理論値の６８チ）が残る。

例６ 例７ Ｒ１およびＲ１が同じ意味を表わすチオスルフィン酸誘導体を、カメタニ（Ｋｉ ｍｅｔｉｎｉ　）他、ジャーナル・オプ・ファーマコロジカル・ケミストリー（ Ｊａｐ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｒｎ、　）第３１巻（１９５９）６０頁、およびスモール （Ｓｍａｌｌ　）、ベイレイ（Ｂａ１ｌｅｙ　）他、ジャーナル・オプ・アメリ カン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、　Ａｎｄ、　ＣｈｅＩｌ！１．　Ｓｏｃ　 ）　ｇ　６９巻（１９４７）１７１２頁と同様にして、相当する二硫化物を当量 の３−クロル−過安息香酸（もしくは過安息香酸または過酢酸）を用いジクロロ メタン（もしくはトリクロロメタンまたは酢酸）中Ｏ℃で酸化することによって 得る。

硫化ジプロピル０．０５モルをジクロロメタン３００−中に溶解し、この溶液を 水浴中で冷却する。分液ロートを用いて、３−クロロ過安息香酸０．０４５モル をソクロロメタン７５−中に攪拌しながら徐々に滴下する。その後、さらに１５ 分間攪拌し、かつ沈澱物をろ別する。５％ＮａＨＣＯ）溶液、３％Ｎａ　ＨＣＯ ｓ溶液および水浴々３００−で洗浄した後、有機相をＮａ、ＳＯ２上で乾燥させ 、溶剤を減圧下で除去する。

副産物および未変換の硫化ジプロピルの精製は、クロマトーンまたはシリカゲル におけるフラッシュクロマトグラフィーを用いて行なった：この際まず最初に未 変換の硫化ジプロピルをｎ−ヘキサンで溶離し、そびプロピルチオスルホン酸プ ロピルエステルをジクロロメタンニア七トン（１００：１）で分離する。油状物 質の同定は、紫外線分光分析器（ｍａｚ＝２４０　ｎｍ（Ｄｉｏｄｅｎａｒｒ＆ ７　）　）およびＨＰ　Ｉ、Ｃ−クロマトグラフィーＲｔ：９．９分によって行 なう。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）には、アセトニトリル濃度の勾配溶離 を有する可逆相物質を用いる。色原体基を有しない物質を検出するために、２０ ０ｎｍで検定を行なう。

処理したすべての硫黄含有の化合物のための万能系において、アセトニトリル濃 度は３０分間に２０％から８０チに直線的に上昇する。

収率は理論値の６５チである。

例８ 例７と同様にして ａ）二硫化ジメチルからメチルチオスルフィン酸メチルエステルが得られる。

収＊：理論値の５０チ 融点：無色、易動性油 Ｒｔ：１．７分（ＨＰＬＣ） ＵＶ　：　ｍａｘ＝２４０　ｎｍ　（Ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ　）（チオスルフ ィン酸エステルのチオスルホン酸エステルからの分離は、展開剤系ジクロルメタ ン／アセトン（１００：２）中で行なわれる）： ｂ）二硫化ジアリルからアリルチオスルフィン酸了りルエステルが得られる。

収率：理論値の１０チ 融点二油 Ｒｔ：ｉｚ、３分（ＨＰＬＣ） ＵＶ　：　ｍａｘ　＝　２６０　ｎｍ　（Ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ　）展開剤系 ニジクロロメタン／アセトン（１（）０：１）：および ｅ）　二硫化ジフェニルからフェニルチオスルフィン酸フェニルエステルが得ら れる。

収率：理論値の１０チ 融点：６２〜６３℃ Ｒｔ：１８．４分（ＨＰＬＣ） ＵＶ　：　ｍ＊ｘ＝２２２　＋　２８３　ｎｍ　（Ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ　） 展開剤系ニジクロロメタン／ｎ−ヘキサン（１：１）。

例９ メチルチオスルフィン酸フェニルエステルおよび７チオフエノール０．２モルを 二硫化ジメチル０．２モルと一緒に、１チＫＯＨメタノール溶液８０−およヒ水 １０ｄを添加しながらメタノール５００−中にｆｊａｍｆる。

反応・ζツテは、ＨＰＬＣ−検定が二硫化ジメチルの不在を示すまで、ｒラフト 内で３時間、沸点まで加熱還流させる。

次いで、メタノール溶液に水３００−を加え、３回ｎ−ペンタン各々５００ばて 振出する。ペンタン相を乾燥させ、かつ溶剤を留去する。

その後、得られ九二硫化物を例７のように酸化し、かつノζツチに応じて後処理 する。純チオスルフィン酸塩の取得は、溶離液としてジクロロメタンを用いるシ リカダルでの、中圧−液体クロマトグランイー（ＭＰＬＣ）によって行なう。

油 Ｒｔニア、８分（ＨＰＬＣ） Ｕｖ　：　ｒｎ＊ｘ＝２２３　（ａｈ　）、２５０ｎｒｎ（ダイオードアレー　 （Ｄｉｏｄ＠ｎａｒｒａｙ　）　）Ｈ）　フェニルチオスルフィン酸メチルエス テル油 Ｒｔ；９−ｚ分（ＨＰＬＣ） Ｕｖ　：　ｍａｘ＝２２０　（ｓｈ　）、２６０　ｎｒｎ　（ダイオードアレー （Ｄｌｏｄｅｎｍｒｒａｙ　）　）例１０ ｎ−プロピルチオスルフィン酸メチルエステルおよびメチルチオスルフィン酸− ｎ−プロピルエステル例９と同様にして、プロパンチオールおよび二硫化ジメチ ルから２つの目的化合物を製造する。

たチオ硫化物は、好適条件下で合成（＋）−アルケニルマタハアルキルーＬ−シ スティンスルホキシドをアリイナーゼ製剤と一緒にインキュベーションすること によって入手することもできる。

例１２ 最後に化合物は、丁、Ｌ、モール（Ｍｏｏｒｅ　）、Ｄ、　Ｅ。

オ′クノール（０°Ｃｏｎｎｏｒ　）が類縁化合物について述べているように（ Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３１　（１９６６）、３５８７頁）、 塩化スルフィン酸およびチオールから出発して製造することができる。

本発明によれば、化合物は、関節、皮膚、粘膜並びに内臓の炎症の治療に使用す ることができ、これらが感染病原体、免疫学的経過または外傷によって惹き起こ されたかどうかには左右されない。これについては殊に気管系の炎症現象、例え ば気管支喘息または閉塞性気管支炎が有利に治療されるべき適応症である。さら に、化合物は、血管および心臓疾患の予防および治療使用することができ、この 際、血小板による炎症物質の生合成を妨げることは望ましいことと思われる。

化合物は、特に有利にＰＡＦおよび／またはロイコ）　ＩＪエンが誘発したすべ ての現象の予防または治療に、殊に気管支空間の治療に使用することができる。

さらに誘発Ｅ！ＡＫよれば、一般式（１）の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに おけるリポキシゲナーゼ、シクロオキシブナ−ぜおよびトロンがキサンシンセタ ーゼを阻害する方法場合に使用される。本発明は、さらにヒトを含む哺乳動物の 治９または予防、殊に前記の挾患または状態のひとつの治療のために化合物の使 用を提供する。

使用すべき化合物（以下、活性成分と称す）の治療効果に必要な量は、それぞれ の化合物、投与の種類および治療すべき対象、並びに各々の疾？［依存する。

前記のように炎症、痛みまたは熱のある状態の哺乳動物に投与するための化合物 の適切な用量は、体重１−当たり、活性成分的０．１μ２〜５００に９である。

体系的投与の場合、用量は体重１　ｋｇ当たり活性化合物０．５〜５００■の範 囲内にあり、かつ最も有利な用量は体重１ゆ当たり０．５〜５０′ｍ９の範囲内 、例えば体重１に５１当たり５〜２５■であることができ、−日に２または３回 投与される。

局所投与、例えば皮膚または粘膜上への投与の場合、適切な用量は明らかに高い 。

活性成分を単独で投与することは可能でＦｉ、あるが、一般式による化合物およ びそれに対し製薬的に相容性の担持剤を含有する製剤形で、この活性成分を投与 するのが有利である。通常この種の製剤中の活性成分は、製剤に対して０．１〜 ９９．９重量−の濃度で存在する。

Ａ常製剤の一回量は、活性成分０．１ダ〜１１！を含有する。局所投与のために は、活性成分の濃度は、有利に調剤１〜２重量％でちるが、活性成分は１０重量 ％にまでを成すことができる。鼻または口腔からの投与に適する調剤、例えば自 己飛散型粉末は、活性成分０．１〜２０重量％、例えば２重量％を含有してよい 。

獣医学およびヒト医学に訃いて本発明により使用する調剤は、活性成分をそれに 対し製薬的に相容性の担持剤および場合によっては別の治療上の活性成分との化 合物の形で含有する。担持剤は、製剤の他の成分と互換性があり、かつ製剤の被 投与側に欠点となる作用を有しないという意味において相容性であるべきである 。

調剤は、経口、眼科的、直腸、非経口的（皮下、筋肉内および静脈を含む）、関 節内、局所的、鼻または口腔の投与形の形で適当（（存在する。

製剤は、通常−目量の形で存在し、かつ製薬技術の分野で公知の全ての方法によ って製造することができる。すべての方法は、活性成分と担持剤と、場合によっ ては一つまたはそれ以上の付加的成分とを一緒にする過程を包含する。一般に調 剤は、活性成分と液状担持剤または微粒状固体担持剤または両者とな均一かつ緊 密に混合し、次いで必要をで応じて所望の調剤形に生成物を成形することによっ て製造される。

経口投与のだめの本発明シてよる調剤は、分離した単位、例えばカプセル、カシ ェ−剤、錠剤またはトローチの形で存在することができ、この際それぞれの形は 予め決められた量の活性成分を含有する。こＯ調剤は、同様に粉末の形または顆 粒の形または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは＠濁液の形、または水中 油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液の形て存在することができる。活性成分は、 同様に大丸薬、ニレクツアリウム（Ｅｌｅｋｔｕｉｒｌｕｍ　）　ｉたはペース トの形で存在することができる。

この化合物を含有する錠剤は、場合によっては一つまたはそれ以上の付加的成分 と一緒に、活性成分を圧縮するかまたは注型することによって製造することがで きる。圧縮された錠剤は、自由に溶ける形、例えば場合によっては結合剤、滑剤 、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末もしくは顆粒としての 活性成分を適切な機械で圧縮することによって製造できる。注型錠剤は、粉末の 形で存在する活性成分と、不活性液状希釈剤で湿ら褒せた適当な担持剤との混合 物を注型することによって、適当な機械で製造することができる。

直腸投与のための製剤は、生薬の形であってよく、この場合活性成分は、例えば カカオツタ−からの担持剤中に含有されており、またこの製剤は浣腸剤の形でお ってもよい。

非経口的投与に適する調剤は、通常活性成分の無菌水性調合剤を含有しており、 これは有利に被投与側の血液と等張性である。

関節内投与に適当な調剤は、活性成分の無菌水性調合剤の形で存在することがで き、この場合活性成分は、場合によっては微結晶の形で、例えば微結晶の水性懸 濁液の形で存在する。同様にリポソーム型調剤または生分解可能なポリマー系は 、活性成分の投与に使用することができる。

局所投与に適当な調剤は、液状または半液状調剤、例えば塗剤、ローション、包 帯、水中油型もしくは油中水型乳濁液、例えばクリーム、軟こうもしくはば一ス ト、または溶液もしくは懸濁液例えば調剤を包含する。例えば眼科学的投与のた めの活性成分は、水性眼薬の形、例えば０．１〜１，０チ溶液の形で存在するこ とができる。

鼻を通じてのまたは口腔内への投与に適当な調剤は、自己微粉化粉末またはスプ レー調剤、例えばエアロゾールの形で存在する。調剤は分散後、１０〜２００μ ｍの範囲内の粒径を生じる。

本発明により使用される調剤は、活性成分をアルコール水溶液または希アルコー ル溶液中に含有していてよい。活性成分は、場合によっては噴霧装置によって患 者が吸入する微細な霧に変換することができる。この種の調剤は、通常矯味剤、 例えばサッカリンナトリウムおよびエーテル性油を含有する。同様に緩衝物質お よび／または界面活性剤は、保存剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエートと一 緒にこの種の調剤中に含有されていてよい。

鼻を通じて投与するのに適する他の調剤は、粒径２０〜５００μｍを有する粗粉 末から成り、これは嗅ぎ夕・ｑコと同じ方法で投与される。

本発明で使用する調剤は、前記成分に対して付加的に、一つまたはそれ以上の付 加的成分、例えば希釈剤、緩衝物質、矯味剤、結合剤、界面活性剤、濃稠化剤、 滑剤、保存剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート（酸化防止剤を含む）、乳 化剤および類似物を含有することができる。

次に、一般式（Ｉ）の化合物の作用を試験管内および生体内実験に基づいて示す 。

１、化合物の喘息保護作用に関する生体内実験。化合物１）（前記の弐■と同様 ）および化合物２）（前記の式■と同様）との混合物が使用されたつ１）　：　 ２）の比は約１＝２である。

生体内における喘息保護作用の実験のために、モルモットを用いる相応した実験 が行なわれた。（ＤｏｒｓｃｈＷ１等Ｐｆｌｉｉｇｅｒｓ　Ａｒｅｈ、　３９１ ．２６３頁（１９８１））。

ａ）　ＰＡＦで誘発された気管支障害の保護作用。

モルモット７匹は、任意に選びＸ印を符した場合の試験報告に相応して、オリー ブ油中の活性成分を与えられるか、または担持剤オリーブ油を単独で受けた。

活性成分の用量は、体重１ゆ当たり２０ｒｎ９でおる。３０分後、動物はＰＡＦ 　１０μＦを吸入した。生じる気管支障害は、全身プレチスモグラフによって３ ０分間５分間隔で検出された（気管支障害の尺度としてパラメーター°圧縮空気 ″を使用する）。

結果を次の第１表並びに第１図に表わした。

第　１　表 ＰＡＦ吸入に対するモルモットの喘息性反応（圧縮空気０．１ｍ）動物　対　照 　化合物（２０〜／に９経口）０’　５’ＩＯ’１５’２０’２５’３０’　Ｏ ’　５’ＩＯ’１５’２０’２５’３０’（蘇生が必要） （蘇生が必要） さらに次の実験においては、化合物１）および２）から成る混合物の代わりに、 式中Ｒ８およびＲ１がＣＨ。

（化合物３、例８ａを参照）であるかもしくはＲ１およびＲ２がフェニル（化合 物４、例８ｃを参照）である化合物を使用する。結果は第２図もしくは第３図に 表わした。化合物３）の場合、用量は５０１９／ｋＩ！であり、化合物４）の場 合には１００■／に９であった。

表並びに第１図〜第３図から、これらめ化合物で処置した動物の場合に投与した ＰＡＦの作用は、対照動物（大多数が重い喘息でちる）の場合よりも本質的に弱 いことが容易に認めることができる。その差は統計学的に明らかであった：第１ 図；吸入してから５分径Ｐ　＜　０．０２．１０分後ｐ＜ｏ、ｏｌ（対のデータ に関するシュトウデフ　）　（５ｔｕｄｅｎｔ　）によるｔ−試験）。

ｂ）モルモットのアレルギー誘発性気管支喘息の場合の保護作用 ９匹のモルモットに１轟）Ｋ記載のように任意に選びｘ印を符した場合の試験報 告に相応して、オリーブ油中の活性成分を与えたか、または担持剤にオリーブ油 を単独で与えた。投与した化合物の用量は、２０１１９／体重ゆであった。３０ 分後、動物は、１０分間隔で２回、各々２０秒間、１％の卵アルブミン溶液を吸 入するが、この物質に対し、動物は３週間前に過敏化しておいた。生じる気管支 障害の程度を、同様に全身プレチスモグラフによって１０分間２分間隔で２回検 出した。（次の方法を参照：　Ｄｏｒｓｅｈ　Ｗ、、　Ｗａｉｔｅｒ　Ｏ，。

Ｒｏｓｍａｎｉｔｈ　Ｊ、　：　Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｒｅｅｏｒｄｉｎｇ　 ｏｆＩｎｔｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙ　−Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ　Ａｉｒ　’　ａ ｍ　ａＳｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｎｏｎ１ｎｖａｓｉｖｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｍ ｅａｓｕｒｉｎｇＢｒｏｎｅｈｉａｌ　０ｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｇｕｉ ｎｅａ　Ｐｉｇｓ、　Ｐｆｌｔ＋ｇｅｒｓＡｒｅｈ、　３９１　：　２３６−２ ４１　（１９８１）　）。

前記実験の結果は、化合物１）および２）の混合物については第４図に、化合物 ３）もしくは４）については第５図に表わした。投与量は１ｍ）に記載の通りで ある。

図面から、投与した物質がモルモットのアレルゲン吸入に対する喘息性反応を明 らかに弱めることが推論される（Ｐ＜０．０５、喘息性反応の量大と最小との比 −の場合ｐ＜ｏ、０５、Ｐ＜０．０５：第４図；対のデータ値に関するシュトウ デフ）　（５ｔｕｄｅｎｔ　）によるｔ−試験） λ　化合物の酵素阻害作用に関する試験管内実験。

化合物の酵素阻害作用は、試験管内で測定された；化合物１）および２）とから 成る混合物の使用。

ａ）　）ロンピン刺激された血小板を多く含む血漿のトロンデキサン生合成の阻 害。

ヒト献血者から、血小板を多く含む血漿を常法で取得し、かつ面小板数を９００ ００／ｒＪに調節した。この血漿は溶剤（１チソメチルスルホキシ）’（ＤＭＳ Ｏ）、生理学的食塩溶液）またＦｉ種々の濃度の化合物の何れか１つと一緒にし てインキュベートした（ｇｌＩ表参照）。

第　■　表 化合物のＩ！に度　（ダ／１） ０．０　０．００１　０．０１　０．１　１．０血小板を多く含有する血漿の上 澄液中のトロンボキサンＢ、−含有量（ｐｇ／ｍ）トロンビンの　０２８０ 総量　１　２４００　３４００　３３００　１２００　６１８（ＩＵ）　１０　 １５９００　１４５００　８６００　２５００　８２８第■表：ヒト血小板にお けるトロン〆キサンＢ、の生合成への化合物の影響（ｐｇ／血小板を多く含有す る血榮ｄ＝ｐｇ／血小板９００００）。

５分後、３７℃において血小板をトロンビン（酵素の国際単位＝　１．Ｕ、　１ もしくは１０）で刺激した。１５分後、反応を水冷却したメタノール（容量比１ ：ｌ）を用いて中止し、その後に３０００Ｕ／分で１０分間の遠心分離すること （４℃）１（よって分離を行なった。

常法に従いラジオイムノアッセイにより、上澄液中にトロンボキサンＢ２が測定 され：この実験の結果は第■表に示す。この表からこれらの化合物が、トロンビ ン−刺激を受けたヒト血小板中のトロンボキサンの生合成を抑制することが明ら かになる。

化合物３）もしくは化合物４）　０．００１　ｑ／ｗｌ〜０．１■／−を使用し た場合、トロンビン刺激を受けた血小板を多く含有する血漿のトロンざキサンＢ ２生合成カニ、投与量に依存して最高６１チ（化合物３）もしくは７６％（化合 物４）抑制されることが判明する。

ｂ）単離されたブタ白血球の５−リポキシゲナーゼ活性の抑制。化合物１）と２ ）とから成る混合物の使用。

ブタ白血球はその生化学的活性においてヒト白血球に相応し、すなわち記載した 実験結果から、化合物の阻害活性に対する直接の結論は、ヒト顆粒球に関連させ ることができる。酵素５轡リポキシゲナーゼは、アラキドン酸から高い能力を有 する炎症物質、すなわちロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４およびＬＴＤ、を合 成する。

ブタの全血を、へｚ４１Ｊンおよびクエン酸Ｎ＆を用いて非凝固性にし、その後 デキストラン沈降法によって白血球な単離する。高張性塩化アンモニウム溶液に よって汚染された赤血球の溶血および数回の洗浄後、細胞数をリン酸塩緩衝液（ ｐ）（７，４）１＊当たり、４　Ｘ　１０’細胞に調節した。エイコサテトライ ン酸（ＥＴＹＡ）１０μモルの添加によって、選択的に１２−リポキシゲナーゼ を遮断した。被検化合物を最高２％のエタノール溶液に溶解し、かつ次の０８度 で細胞ｇ濁液に加えた：５．１０１２０，３０μモル。

その後直ちに、カルシウムイオノホル（Ａ　２３１８７　。

１５μモル）および放射性標識アラキドン酸（＋ＡＣ−アラキドン酸、０，７μ モル＝Ｃ１０，１μ）の添加によって、３７℃で５分間、細胞を刺激した。

灰石を１チギ酸によって停止させ、細胞の上澄液を酢酸エチル４　Ｉｌｌ　Ｘ　 ２で抽出し、その後に高圧液体クロマトグラフィーな用いて分離する。この実験 の結果を第■表に示す： 第　Ｉｌ　表 化合物の濃度 ０　１　２．５　５　１０　２０　３０μ砂５−リポキシゲナーゼ 活性の抑制 （抑制率　％）　０　２４　４０　１００　１００　１００　１００第ｍ表に示 しであるように、５μＭ以上の化合物濃度は、ブタ白血球のり♂キンゲナーゼを １００チ抑制する。これによってロイコトリエンの発生を完全に阻止される。

本発明の対象は、例に記載の化合物以外に、殊に例に記載した置換基のそれぞれ 可能な組み合わせを有するすべての物質である。

圧然１望マ、〔−〕 圧繞党人　Ｃへ】 ノミ　、、４−ｂ　ベト　気　（社λν」厄糸を９虱　〔ｍｌユ 圧稿　電入　〔−〕 圧誼を気　［ｍ１１ 国際調査報告 ｉ−へ惰−「＾−−虞馴一・　ＰＣτ／ＥＰ８ａ１００６２ε１ｍ＋＋□ｍ１Ａ ｓｏ＊ｈ＊ＰｃＴ／””εε／’００６２εｔ−１−−ａ、−、ＩＡＩ＠ｂ−１ ＝−Ｍ、　ＰＣＴ／Ｅ？Ｂ８１００６２ｇ国際調査報告

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．炎症疾患の治療における一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）〔式中、同一または異なつていてよいＲ１およびＲ２は、場合によつては一 回またはそれ以上置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基、脂環式基 または複素環式基を表わす〕のチオスルフイン酸誘導体の使用。
2. ２．炎症疾患を治療するための薬剤の製造における一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、同一または異なつていてよい Ｒ１およびＲ２は、場合によつては一回またはそれ以上置換されたアルキル基、 アリール基、アラルキル基、指環式基または複素環式基を表わす〕のチオスルフ イン酸誘導体の使用。
3. ３．Ｒ１および／またはＲ２がＣ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、 アントリル基、ベンジル基、フエネチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル 基、ピリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基またはテトラヒドロピラニル 基を表わし、この際これらの基は場合によつては、１つまたはそれ以上のヒドロ キシル基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基またはシアノ基、並びにハロ ゲン原子、もしくはフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基および アントリル基の場合には、１つまたはそれ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリ ール基またはアラルキル基によつて置換されていてよい請求項１又は２記載の化 合物の使用。
4. ４．Ｒ１＝Ｒ２＝メチルまたはプロピルである、請求項１から３までのいずれか １項記載の化合物の使用。
5. ５．Ｒ１がメチルまたは１−プロペニルを表わす場合には、Ｒ２が１−プロペニ ルまたはメチルである請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
6. ６．Ｒ１がプロピルまたは１−プロペニルを表わす場合には、Ｒ２が１−プロペ ニルまたはプロピルである請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の使 用。
7. ７．Ｒ１および／またはＲ２が場合によつては置換されたフェニルを表わす請求 項１から３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
8. ８．化合物が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（トランス） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（シス） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＶＩ）（シス） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）のうちの１つを表わす請求項１か ら６までのいずれか１項記載の化合物の使用。
9. ９．気管支喘息の治療における請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物 の使用。
10. １０．一般的アレルギー性疾患の治療における請求項１から８までのいずれか１ 項記載の化合物の使用。
11. １１．閉塞性血管の疾患の治療または予防における請求項１から８までのいずれ か１項記載の化合物の使用。
12. １２．リポキシゲナーゼ阻害物質としての請求項１から８までのいずれか１項記 載の化合物の使用。
13. １３．シクロオキシゲナーゼ阻害物質としての請求項１から８までのいずれか１ 項記載の化合物の使用。
14. １４．ＰＡＦが誘発した炎症状態の治療における請求項１から８までのいずれか １項記載の化合物の使用。
15. １５．リューマチ性同型団の疾患、例えば多発性関節炎の治療における請求項１ から８までのいずれか１項記載の化合物の使用。
16. １６．請求項８記載の化合物の製法において、ｉ）タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ　ｃ ｅｐａ）をホモジナイズし、室温で放置後そこからタマネギ搾汁または凍結乾燥 物を取得し、 ｉｉ）タマネギ搾汁もしくは凍結乾燥物を、前者の場合には極性で水と不混和性 の溶剤で、もしくは後者の場合には低級アルコールまたは圧力下に臨界超過ガス を用いて抽出し、 ｉｉｉ）この抽出物を自体公知の分離法によりその成分に分離する 請求項８記載の化合物の製法。
17. １７．請求項１６記載の方法において、ｉ）タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ　ｃｅｐａ ）をホモジナイズし、そのホモジネートを少なくとも２０分間室温で放置し、次 いでそこからタマネギ搾汁を取得し、ｉｉ）タマネギ搾汁をジクロロメタン、ク ロロホルムまたは他の氷と不混和性の有機溶剤で２回振出し、有機相を硫酸ナト リウム上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に留去し； ｉｉｉ）残分を溶離剤としてトルエン／酢酸エチルを用いシリカゲルを通適させ るカラムクロマトグラフィーによつて粗分画化し、 ｉｖ）活性成分をシリカゲルに通過させる再度のクロマトグラフィー分離に付し 、この場合溶離剤として、アセトンまたはエチルメチルケトンまたはジエチルエ ーテル１〜５％の混入物を含有するクロロホルム、もしくは炭化水素を基礎とす る展開剤系、例えばアセトンまたはエチルメチルケトン５〜１０％の混入物を含 有するヘプタン、ペンタンまたはヘキサンを使用する請求項１６記載の方法。
18. １８．請求項１７記載の方法において、過程（ｉｉ）で得られた残分を、親水性 展開剤を使用し、可逆相物質でフラツシュークロマトグラフイーを用いて粗分画 化し、次いで溶離剤として請求項１６の過程（ｉｖ）に記載された溶液のうち一 種を使用し、シリカゲルに通過させる中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によ つて活性成分を分離する請求項１７記載の方法。
19. １９．炎症限害物質として使用する請求項１から８に記載の、または請求項１６ ，１７または１８で得られた化合物のうち少なくとも一種を含有する製薬的調剤 。
20. ２０．気管支喘息の治療において使用するための請求項１９記載の製薬的調剤。
21. ２１．ＰＡＦによつて誘発された炎症状態の治療において使用するための請求項 １９記載の製薬的調剤。
22. ２２．リウマチ性同型団の疾患、例えば多発性関節炎の治療において使用するた めの請求項１９記載の製薬的調剤。
23. ２３．炎症阻止剤として使用する、一般式Ｉ′Ｒ′１−■−Ｓ−Ｒ′２（Ｉ′） 〔式中Ｒ′１およびＲ′２は同一または異なつていてよく、かつ場合によつては 一回またはそれ以上置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基、脂環式 基または複素環式基を表わす〕のチオスルフイン酸誘導体。
24. ２４．気管支喘息の治療において使用する請求項２３記載の一般式Ｉ′の化合物 。
25. ２５．ＰＡＦによつて誘発された炎症状態の治療において使用する請求項２３記 載の一般式Ｉ′の化合物。
26. ２６．リウマチ性同型団の疾患、例えば多発性関節炎の治療において使用する請 求項２３記載の一般式Ｉ′の化合物。
27. ２７．一般式Ｉ′′ Ｒ′′１−■−Ｓ−Ｒ′′２（Ｉ′′）〔式中、Ｒ′′１は場合によつて一回ま たはそれ以上置換されたアルキル基、アリール基、アラルキル基、指環式基また は複素環式基を表わし、かつＲ′′２が場合によつては置換されたα，β−不飽 和アルキル基を表わす〕のチオスルフイン酸誘導体。
28. ２８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（トランス） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（シス） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＶＩ）（シス） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（トランス） のチオスルフイン酸誘導体。