DE3305951A1 - Arzneimittel zur behandlung des asthma bronchiale - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung des Asthma bronchiale und insbesondere des allergischen Asthma bronchiale, vor allem beim Menschen.

Oft ist das Asthma bronchiale allergisch bedingt. Als Allergene kommen u.a. Bettfedern, Tierhaare, Blütenstaub, Medikamente, chemische Stoffe, in Betracht. Weitere Ursachen sind u.a. körperliche Anstrengungen ("Anstrengungsasthma") und Infektionen ("Infekt-Asthma").

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und wirkungsvolles Mittel zur Behandlung des Asthma bronchiale bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Arzneimittel als Wirkstoff einen Extrakt aus Zwiebeln (Allium cepa) enthält.

Zwiebeln sind als altes Hausmittel bekannt. Beispielsweise können Entzündungsreaktionen nach Bienen- und Wespenstichen durch Auflegen von Zwiebelscheiben oder durch Einreiben der Stichstelle mit Zwiebelsaft deutlich abgemildert werden. Aufgrund epidemiologischer Beobachtungen vermutet man seit langem, dass sowohl Knoblauch als auch Zwiebeln Stoffe enthalten, die Gefäßleiden günstig beeinflussen können. Kürzlich gelang einer Forschergruppe der Nachweis (Biochem Pharmacol 1980; 29; 3169 - 3171), dass alkoholische Zwiebel- und Knoblauchextrakte die Biosynthese von Thromboxanen verhindern, d.h. hochwirksame Überträgersubstanzen, die die Aggregation von Blutplättchen bewirken. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde auch festgestellt, dass solche pflanzlichen Stoffe die Entstehung von Prostagladin D[tief]2 ein Entzündungsstoff, der von der Mastzelle während allergischer Reaktionen gebildet und freigesetzt wird, behindern (Biochemistry of the acute allergic reaction; Alan R. Liss, 1981, Seiten 239 bis 254).

In der Allergiediagnostik beobachtet man nach intrakutaner und inhalativer Allergengabe sowohl an der menschlichen Haut wie an der menschlichen Lunge eine zweiphasige Reaktion, und zwar eine Sofortreaktion sowie eine sogenannte verzögerte Reaktion. Die verzögerte Hautreaktion und die verzögerte bronchopulmonale Reaktion stellen Labormodelle des chronischen Asthma bronchiale dar. Frühere Studien haben gezeigt, dass Entzündungsstoffe, wie z.B. Thromboxane, an der Entstehung dieser Reaktionsform wesentlich beteiligt sind.

Die Erfindung ist im folgenden anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 die Quaddelfläche bei allergischen Hautreaktionen mit und ohne Behandlung mit alkoholischem Zwiebelextrakt,

Fig. 2 die Ödemdicke bei allergischen Hautreaktionen mit und ohne Behandlung mit alkoholischem Zwiebelextrakt,

Fign. 3 und 4 die durch Ganzkörperplethysmographie ermittelte Menge an komprimierter Luft in Abhängigkeit von der Zeit bei inhallativer Provokation mit Ovalbumin mit und ohne orale Vorbehandlung mit Zwiebelextrakt bei Meerschweinchen, und

Fig. 5 den Atemwegwiderstand bei einer Versuchsperson in Abhängigkeit von der Zeit nach Allergeninhallation mit und ohne Vorbehandlung mit Zwiebelextrakt.

Ein Indiz dafür, dass Bestandteile der Zwiebel (Allium cepa) zur Behandlung asthmatischer Erkrankungen, insbesondere des allergischen Asthma bronchiale, geeignet sind, ergibt sich aus der Feststellung, dass durch örtliche Anwendung von alkoholischem Zwiebelextrakt die cutane Sofort- und verzögerte Reaktion abgeschwächt werden können.

Entsprechende Untersuchungen wurden mit 12 Versuchspersonen, von denen 6 Atopiker und 6 Nicht-Atopiker waren, doppelt blind durchgeführt. Es wurde ein alkoholischer Zwiebelextrakt benutzt, der den Saft von frisch ausgepressten Zwiebeln in einer 45%igen alkoholischen Lösung ohne chemischen Zusatz enthielt. Cutane Sofort- und verzögerte Reaktionen wurden durch die reverse Anaphylaxie unter Verwendung von Kaninchen-anti-human-IgE-Antikörpern ausgelöst. Die Testlösungen enthielten den 1:9 verdünnten alkoholischen Zwiebelextrakt und 400 bzw. 40000 IE/ml Anti-IgE-Antikörper. Eine Kontrollösung enthielt 400 bzw. 4000 IE/ml Anti-IgE-Antikörper in einer 5%igen akoholischen Lösung. Die Lösungen wurden gleichzeitig zubereitet und in kleinen Portionen bei -60°C bis zur Verwendung gespeichert.

50 µl aller vier Lösungen wurden mit Tuberkulinspritzen an der volaren Seite der Unterarme der Versuchspersonen entsprechend einem Zufallsprogramm in Intervallen von 5 min injiziert. Entsprechende Anti-IgE-Antikörperkonzentrationen wurden in entsprechende Hautstellen injiziert. Die Durchmesser der Quaddeln und Rötungen wurden 10 min nach der Injektion gemessen. Danach wurden eine 45%ige Äthanollösung oder der 45%ige alkoholische Zwiebelextrakt unter Abschluß topisch aufgebracht. Die Flächen der entzündeten

Hautstellen wurden aus den Durchmessern der Hautreaktionen berechnet. Sie wurden von der ersten bis zur achten Stunde vom Arzt und danach solange wie möglich von der Versuchsperson selbst gemessen (Fig. 1). Die Intensität der Ödembildung während der verzögerten Hautreaktion wurde entsprechend einer willkürlichen Skala (+/++/+++) geschätzt und mit einer Lehre für die Hautdicke gemessen. Bei dieser Messung wurden zwei Flächen von 1 cm[hoch]2 mit einer konstanten Kraft von 10 g/mm[hoch]2 gegeneinandergepreßt. Dieser Druck wird auf eine Hautfalte 1 min lang ausgeübt, wobei das Ödem aus der Haut total herausgedrückt wird. Die Differenz der Hautdicke vor und nach der Messung wurde als Maß für die Ödemdicke benutzt (Fig. 2). Die Intensität der Ödembildung an entsprechenden Hautstellen wurde gesondert nach klinischen Aspekten verglichen (untenstehende Tabelle I). In den Figuren sind Mittelwerte und Standardabweichungen (x +/- kleines Sigma) angegeben. Die statistische Signifikanz der Unterschiede wurde entsprechend dem t-Test von Student für paarweise Daten abgeschätzt.

In Fig. 1 sind die Quaddelflächen für mit Zwiebel behandelte und entsprechend dem Kontrollverfahren behandelte Hautbereiche einander gegenübergestellt, und zwar bei Anwendung von 20 bzw. 200 IE-Kaninchen-IgE-Antikörpern. Die sofortige Hautreaktion nach niedrigen Dosen von Anti-IgE-Antikörpern war merklich herabgesetzt, während die Reaktion nach hohen Dosen nur leicht, aber immer noch signifikant verringert war.

Fig. 2 zeigt die Herabsetzung der Ödemdicke während der verzögerten Hautreaktion aufgrund von topischer Zwiebelbehandlung. Es ist hervorzuheben, dass diese Behandlung nur während der ersten Stunde nach Beginn des Versuchs durchgeführt wurde, gleichwohl aber die gesamte verzögerte Hautreaktion beeinflusste.

Die Tabelle I lässt erkennen, dass bei den meisten der getesteten Personen eine ausgeprägte verzögerte Hautreaktion auftrat. In 9 von 12 Fällen wurde eine verminderte, in einem Fall (8) eine verstärkte Ödembildung an den mit Zwiebeln behandelten Hautstellen beobachtet. In zwei Fällen waren keine signifikanten Änderungen festzustellen. Die Versuchsperson 10 zeigte 2 h nach Beginn des Tests eine ausgeprägte Verminderung der Ödembildung und danach einen leichten Anstieg, während bei der Versuchsperson 12 nur eine geringfügige Ödembildung zu beobachten war, die ähnlich der in den entsprechenden Hautbereichen war.

Tabelle I

Einfluß von alkoholischem Zwiebelextrakt auf Ödembildung während verzögerten allergischen Hautreaktionen

Erläuterung der Symbole

+ ++ +++ Ödembildung nach willkürlicher Skala klinisch beurteilt

a atopische Versuchsperson (z.Zt. der Untersuchung symptonfrei)

* hohe (= 200 IE) Dosen an Antihuman-IgE-Antikörpern nicht verabreicht wegen starker Sofortreaktion bereits nach 20 IE

Pfeil nach unten

Pfeil nach oben Verminderung bzw. Verstärkung der Ödembildung während der gesamten verzögerten Reaktion entsprechend klinischer Beurteilung durch Vergleich von entsprechenden Hautflächen

Die erläuterten Versuche lassen erkennen, dass die Zwiebel Wirkstoffe enthält, die in der Lage sind, die Quaddelfläche während der cutanen Sofortreaktion sowie die Ödembildung während der verzögerten Hautreaktion als Immunreaktion auf Revers-Anaphylaxie zu verringern. Nach der Injektion von 20 IE-Anti-IgE-Antikörpern wurden die Quaddeln wirkungsvoller verringert als nach der Injektion von hohen Dosen (200 IE).

Die Sofort-Reaktionen wurden bei den Versuchspersonen nicht in gleichem Umfang inhibiert. Die Differenz der Quaddeldurchmesser an mit 20 IE gereizten Hautstellen variierte von 7 (18-->11) mm bis 2 (12-->10) mm. Diese große Varianz kann durch eine individuell variable Gruppe von Entzündungsmittlern verursacht werden, die während der sofortigen Reaktion produziert bzw. freigesetzt werden. Diese Feststellung spricht gegen eine Stabilisierung der Mastzellen durch den Zwiebelextrakt sowie für die Hypothese, dass dieser die Bildung und/oder den biologischen Effekt (oder mehrerer) entzündungsbegünstigender Substanz(en) verhindert.

Die Ödembildung während der verzögerten Hautreaktion wurde gleichfalls verringert.

In Weiterführung der vorstehend geschilderten Untersuchungen wurde im Tiermodell der Einfluß von Zwiebelextrakten auf das allergische Asthma bronchiale getestet.

13 männliche weiße Meerschweinchen (Körpergewicht etwa 300 g) wurden in bekannter Weise (W. Dorsch, U. Waldherr und J. Rosmanith "Continuous recording of intrapulnonary compressed air as a sensitive nonivasive method of measuring bronchial obstruction in guinea pigs", Pflügers Arch. 391 (1981), 236 - 241) auf Ovalbumin (OA) sensibilisiert. 3 Wochen später erfolgte eine inhalative Provokation unter Verwendung von 1 ml einer 1%igen Ovalbuminlösung, die mittels Ultraschall in einer Inhalationsbox vernebelt wurde, die 10 l Luft enthielt.

Die Versuche erfolgten entsprechend einem Zufallsüberkreuzungsprotokoll entsprechend der nachstehenden Tabelle II, um pharmakologische Fehlinterpretationen aufgrund von nicht-pharmakologischen Effekten zu minimieren (W. Dorsch und L. Frey "Allergen tachyphylaxis of guinea pigs in vivo: a Prostaglandin E mediated phenomenon? Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 317, (1981), 351 - 356).

Tabelle II

Die Zeitdauer der Allergenprovokation betrug entweder 2 x 30 s (Kurzzeitprovokation bei 5 Tieren) oder 2 x 60 s (Langzeitprovokation bei 8 Tieren). Die Bronchialobstruktion wurde durch Ganzkörperplethysmographie gemessen; wobei das sogen. "Kompressionsvolumen" = die Menge der komprimierten Luft (in ml) als Parameter benutzt wurde (W. Dorsch, U. Waldherr und J. Rosmanith a.a.O.). Es wurde ein alkoholischer Rohzwiebelextrakt hergestellt. Ein Liter der Lösung wurde aus 2 kg Zwiebeln (Allium cepa) extrahiert. Der fertige Extrakt enthielt 12 Vol.% Äthanol ohne zusätzliche Stabilisatoren. Ein ml dieser Lösung wurde den Tieren 30 min vor der ersten Allergeninhalation oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten 1 ml Äthanol 12%ig.

In den Fign. 3 und 4 sind die Mittelwerte und die Standardabweichung für die komprimierte Luft dargestellt. Die statistische Auswertung erfolgte entsprechend dem t-Test von Student für nichtgepaarte Daten.

Es zeigte sich, dass bei der oralen Vorbehandlung der Meerschweinchen mit 1 ml alkoholischem Zwiebelextrakt das asthmatische Ansprechen auf die inhalative Allergenprovokation in ausgeprägter Weise vermindert wird. Dieser inhibitorische Effekt war, die die Fig. 4 erkennen lässt, nach den Kurzzeitprovokationen ausgeprägter. Die Menge der komprimierten Luft erreichte nur Werte von 0,12 +/- 0,18 ml nach Zwiebelvorbehandlung im Gegensatz zu den Kontrollwerten von 0,62 +/- 0,36 ml (n = 5, p < 0,02). Gemäß Fig. 3 sind bei der zweiten Folge von inhalativen Provokationen von längerer Dauer (2 x 60 s) die Unterschiede der komprimierten Luft zwischen der Kontrollgruppe und der mit Zwiebelextrakt behandelten

Gruppe weniger ausgeprägt (Zwiebelgruppe 0,32 +/- 0,20 ml; Kontrollgruppe 0,96 +/- 0,56 ml) jedoch noch immer signifikant (n = 8, p < 0,02).

Diese Beobachtungen lassen erkennen, dass Zwiebeln einen pharmakologischen Wirkstoff enthalten, der sich für die Behandlung von Asthma bronchiale bei Meerschweinchen eignet.

Ein Versuch, Zwiebeln im Falle von allergeninduziertem Asthma bronchiale beim Menschen therapeutisch einzusetzen, verlief ebenfalls positiv. Eine 33-jährige Patientin inhalierte mit 3 Atemzügen eine 1:1000 verdünnte Lösung aus Hausstaubmilbenextrakt. Danach trat eine bronchialobstruktive Sofortreaktion und eine verzögerte Reaktion auf, wie dies in Fig. 5 in ausgezogener Linie dargestellt ist, wo der Atemwegwiderstand über der Zeit aufgetragen ist. 4 Wochen später wurde der Test wiederholt, nachdem die Patientin 2 x 100 ml alkoholischen Zwiebelextrakt (12%) getrunken hatte, und zwar 1 h vor und 3 h nach der Allergeninhalation. Sowohl die allergische Sofortreaktion wie auch die verzögerte Reaktion waren deutlich abgeschwächt, wie dies in Fig. 5 aus der gestrichelt eingetragenen Kurve für den Atemwegwiderstand folgt.

Während in den vorstehend erläuterten Versuchen ein alkoholischer Zwiebelextrakt benutzt wurde, sind andere Extraktionsmethoden z.B. auch chromatografische Trennverfahren, ebenso wie andere Verabreichungsformen des in der Zwiebel enthaltenen Wirkstoffes möglich. Weitere Anwendungsgebiete, z.B. Quaddelsucht, kommen in Frage. Die Erfindung ist auch nicht auf eine orale oder inhalative Verabreichung beschränkt. Möglich sind u.a. auch eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung.

Claims (3)

1. Arzneimittel zur Behandlung des Asthma bronchiale, insbesondere des allergischen Asthma bronchiale, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff einen Extrakt aus Zwiebeln (Allium cepa) enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Extrakt aus rohen Zwiebeln.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen alkoholischen Zwiebelextrakt.