PL150926B1 - Purine compounds. - Google Patents

Purine compounds.

Info

Publication number
PL150926B1
PL150926B1 PL1986272032A PL27203286A PL150926B1 PL 150926 B1 PL150926 B1 PL 150926B1 PL 1986272032 A PL1986272032 A PL 1986272032A PL 27203286 A PL27203286 A PL 27203286A PL 150926 B1 PL150926 B1 PL 150926B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen atom
groups
Prior art date
Application number
PL1986272032A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272032A1 (en
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858530813A external-priority patent/GB8530813D0/en
Priority claimed from GB868603228A external-priority patent/GB8603228D0/en
Priority claimed from GB868620849A external-priority patent/GB8620849D0/en
Priority claimed from GB868626041A external-priority patent/GB8626041D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of PL272032A1 publication Critical patent/PL272032A1/xx
Publication of PL150926B1 publication Critical patent/PL150926B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • General Factory Administration (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 150 926
[CZY 1
Patent dodatkowy
do patentu nr- 1 UrTiBu 1
Zgłoszono: 86 12 il /P. 272032/
HIS' Pierwszeństwo: β6 02 10 Wielka Brytania Int. Cl.® C07D 473/12
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 89 Ol 05
RP Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Beecham Group p.l.c·, Brentford /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZWIĄZKÓW POCHODNYCH GUANINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwięzków pochodnych guaniny wykazujęcych aktywność przeciwwirusowę i ich zastosowanie w charakterze farmaceutyków.
Znane zwięzki, takie jak 0-/2-hydroksyetoksy/metylo/guanina /Acyclovir/, 9/1,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guanina /DHPC/ i 9-/4-hydroksy-3-hydroksymetylobutylo-l/-guanina/ przedstawiona w europejskim opisie patentowym nr 141 927, sę wszystkie pochodnymi guaniny o aktywności przeciwwirusowej.
Odkryto nowę, strukturalnie różnę grupę zwięzków wykazujęcych również aktywność przeciwwirusowę·
Przedmiotem wynalazku jest więc zwięzek o wzorze 1 lub jego dopuszczalne w farmacji sole, w którym to wzorze R^ oznaczę atom wodoru lub grupę o wzorze -CH20H| R2 oznacza atom wodoru lub /gdy R^ oznacza atom wodoru/, grupę hydroksylowę lub grupę o wzorze -CHgOH; Rg oznacza grupę o wzorze -CH20H lub /gdy R^ i R2 oznaczaję atom wodoru/ oznacza grupę o wzorze -CH/0H/CH20H, R4 oznacza grupę hydroksylowę, a dowolna grupa -OH w grupie R^, R2 i/lub Rg może występować w postaci pochodnej O-acylowej fosforanowej, cyklicznego acetalu lub cyklicznego węglanu.
Mogę istnieć następujęce grupy zwięzków o wzorze 1:
a/ zwięzki, w których R^ i R2 oznaczaję atom wodoru, a Rg oznacza grupę o wzorze -CH^OHjOraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne, b/ zwięzki, w których R^ oznacza atom wodoru, a i R3 oznaczaję grupę o wzorze -CH^OH, oraz ich zdefiniowana uprzednio pochodne, c/ zwięzki, w których R^ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylowę, a Rg oznacza grupę o wzorze -CH2OH,oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne.
150 926
150 926 d/ związki, w których oznacza grupą o wzorze -CHgOH, Rg oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę o wzorze -CHgOH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodnej e/ związki, w których R^ 1 Rg oznaczają atom wodoru,a Rg oznacza grupę o wzorze -CH/OH/CH^OH, oraz ich zdefiniowane uprzednio pochodne·
Pochodnymi O-acylowymi eą zwykle takie, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych w R^, Rg i/lub Rg tworzy grupę estru karboksylowego, taką jak Cj_7-alkanoilowa i i benzoilową ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami, takimi jak grupa C^^-alkilowa, C^_4 -alkoksyIowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa· Korzystnymi grupami estrowymi są te grupy, w których grupę acylową etanowią grupy C^^-alkanoilowe, takie jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, heptanoilowa i heksanoilowa, najkorzystniejszymi są grupa acetylowa lub propionylowa·
Przykładami astrów fosforanowych związków o wzorze 1 są takie, w których jedna z acyklicznych grup hydroksylowych jast zastąpiona przez grupy o wzorze /H0/2-P02-lub ich sole lub w których dwie grupy hydroksylowe przy atomach węgla są zastąpione mostkową grupą o wzorze -O-POg□ośli R^, Rg 1 Rg zawierają razem więcej niż jedną grupę -OH, wówczas mogą się tworzyć cykliczne grupy acetalowe, takie jak grupa o wzorze -O-C/C^^-alkil/g-O- lub cykliczny węglan, taki Jak grupa o wzorze -0-C0-0Za korzystne grupy związków o wzorze 1 przyjmuje się związki z przedstawionych uprzednio grup /a/ i /b/.
Przykładem dopuszczalnych w farmacji soli związków o wzorze 1 są addycyjne sole kwasowe utworzone z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, takimi jak chlorowodór, kwas ortofosforowy i kwas siarkowy· Dopuczczalnymi w farmacji solami są również sole utworzone z organicznymi zasadami, korzystnie aminami, takimi jak etanoloamina lub dwuaminy oraz sole z metalami alkalicznymi, takie jak sodowa lub potasowa·
Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę fosforanową, wówczas do odpowiednich soli należą sole z metalami, takie jak glinowa, metalami alkalicznymi, takie jak sodowa lub potasowa, metalami ziem alkalicznych, takie jak wapniowa lub magnezowa oraz sole amoniowe lub podstawione amoniowe, np· sole z niższymi alkiloaminami, takimi jak trójetyloamina 1 sole z niższymi hydroksyalkiloaminami, takimi jak 2-hydroksyetyloamina, bis-/2-hydroksyetylo/amina lub tris-/2-hydroksyetylo/amina. Należy zwrócić uwagę, że niektóre ze związków o wzorze 1 mają co najmniej jedno centrum asymetrii i tym samym mogą występować w więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej. Wynalazek dotyczy każdej z tych indywidualnych postaci oraz ich mieszanin, w tym racematów. Izomery można rozdzielać konwencjonalnymi metodami chromatograficznymi lub stosować do tego celu czynniki rozdzielające. Alternatywnie, poszczególne izomery można syntetyzować drogą syntezy asymetrycznej, stosując chiralne półprodukty.
Związek o wzorze 1 może występować w korzystnej odmianie tautomerycznej o wzorze 2, ponieważ R4 oznacza grupę hydroksylową.
Związki o wzorze 1 i ich sole z metalami alkalicznymi mogą tworzyć solwaty, takie jak wodziany, które także wchodzą w zakres wynalazku.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli polega na tym, że grupę chlorową związku o wzorze 3, w którym R oznacza atom o wodoru lub grupę N-ochronną, taką jak grupa C1_7-alkanoiIowa, a R^, Rg i Rg mają odpowiednio znaczenie podane uprzednio dla R^, Rg i Rg lub oznaczają pochodne ich z ochronionymi grupami OH, poddaje się konwersji na drodze hydrolizy do związku o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę hydroksylową. Następnie przekształca się w razie potrzeby R* w R^, R* w Rg i/lub R* w R^, i/lub ewentualnie tworzy się dopuszczalną w farmacji sól lub zdefiniowaną uprzednio pochodną.
Gdy R*, R*·i/lub Rg stanowią rodniki zawierające ochronione grupy hydroksylowe, to grupy ochronne często dają się usuwać drogą wodorolizy, tak jak to jast w przypadku grupy benzylowej ewentualnie podstawionej. Ochronne grupy benzylowe można usuwać w znany sposób, np. drogą katalitycznego uwodorniania w obecności palladu na węglu.
150 926
Do Innych odpowiednich grup ochronnych należą podstawione grupy benzylowe, takie jak p-metokeybenzylowa, którą można usuwać w reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano1,4-benzochinonem /DDQ/, jak opisano w przykładzie XV·
Inną odpowiednią grupą ochronną Jest grupa Ill-rz· butylodwumetylosililowa, dająca eię usuwać działaniem 80% kwasu octowego w temperaturze podwyższonej do około 90°C, lub w reakcji z fluorkiem cztsrobutyloaminowym w pokojowej temperaturze, w rozpuszczalniku takim jak cztarowodorofuren.
Jeszcze inną metodą ochrony, gdy obecno są dwie grupy -OH przy atomach węgla w pozycjach oC lub β względem siebie, jest reakcja z 2,2-dwumetoksypropanem, w wyniku której tworzy się odpowiednio pierścień 1,3-dioksolanu lub 1,3-dioksanu. Tę grupę można usuwać za pomocą kwasowej hydrolizy·
Alternatywnie, gdy dwie grupy -OH znajdują się przy sąsiadujących atomach węgla, można ja zastąpić przez wiązanie, np· gdy R^ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupą hydroksylową i R3 oznacza grupę o wzorze -CH2OH, wówczas i Rz stanowią grupę R$ CHR2 CHR^-Ooznacza grupę o wzorze CH2«CH-CH2-O-· Powrotne utworzenie diolu /usuwanie grupy ochronnej/ zachodzi w zwykły sposób, np· w reakcji z czterotlenkiem osmu, korzystnie w obecności N-tlenku N-metylomorfoliny·
Dopuszczalne w farmacji sole, pochodne 0-acylowe i fosforany, można otrzymywać za pomocą znanych sposobów, takich np. jakie podano w europejskich opisach patentowych nr 141 927 i 182 024.
Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można otrzymywać drogą acylowania ewentualnie ochronionego związku o wzorze 1, stosując znane sposoby acylowania i usuwając następnie w razie potrzeby grupy ochronne, stosując się do tego celu czynnik acylujący zawierający odpowiednią grupę acylową. Przykładem odpowiednich czynników acylujących są kwasy karboksylowe, halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe i bezwodniki kwasowe, korzystnie bezwodniki lub kwasy· Gdy czynnikiem acylującym jest kwas karboksylowy, należy wówczas stosować środek kondensujący, taki jak dwucykloheksylokarbodwuimid· Nie jest on jednak niezbędny gdy stosuje się bezwodnik kwasowy.
W reakcji acylowania może powstawać pochodna jednoacylowa związku o wzorze 1 lub mieszanina pochodnych. Zależy to od wielu czynników, takich jak ilościowy stosunek i właściwości chemiczne reagentów, warunki reakcji i rozpuszczalniki. Mieszaninę można rozdzielać na czyste składniki, stosując standardowe techniki chromatograficzne.
Opisany powyżej proces acylowania w sposobie według wynalazku może dawać pochodne jedno-, dwu- lub trójacylowe związków o wzorze 1, w zależności od stosowanych sposobów ochraniania i usuwania grup ochronnych. Poniżej podano przykłady produktów otrzymywanych w zależności od stosowanej metody.
a/ Pochodne acylowe grupy hydroksylowej w grupach R^, R2 i R3, gdy wszystkie grupy acylowe są takie same, można otrzymywać drogą bezpośredniego acylowania związku o wzorze 1, b/ Jednoacylowe pochodne jednej z grup hydroksylowych, gdy grupy R^, R2 i Rg zawierają razem więcej niż jedną grupę -OH, można otrzymywać drogą acylowania ochronionych przejściowych związków o wzorze 1, w których inne grupy -OH, w R^, R2 i R3 są ochronione, np. grupą metoksytrytylową lub trytylową i następnie odblokowane w reakcji z kwasem. Pochodne dwu- lub trójacylowe o różnych grupach acylowych można następnie otrzymywać jak w punkcie /a/.
Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można przekształcać w związki o wzorze 1 drogą zwykłego deacylowania lub częściowego deacylowania· Np. w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym wszystkie grupy hydroksylowe są zdeacylowane, stosuje się reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. W reakcji ze słabą zasadą taką jak węglan potasowy, uzyskuje się częściową deacylację pochodnych dwu- lub trójacylowych i związek o wzorze 1, w którym obecna jest tylko jedna grupa acylowa.
Pochodne fosforanowe otrzymuje się w reakcji z czynnikiem fosforylującym, takim jak tlenochlorek fosforu w pirydynie. Grupę -NH2 i ewentualnie grupy -OH w R^, R2 i/lub R3 ochrania się w razie potrzeby, stosując korzystnie grupę trytylową lub metoksytrytylową,
150 926 które dają się usuwać drogą hydrolizy kwasowej z zastosowaniem kwasu octowego·
Jeśli fosforyluje 9ię więcej niż Jedną grupę hydroksylową w R^, R2 i Rg w reakcji z tlenkochlorkiem fosforu powstaje cykliczny fosforan, gdy grupy te znajdują się w pozycjach c£ lub fi względem siebie·
Innym odpowiednim czynnikiem fosforylującym jest kwas cyjanoetylofosforowy·
W tym przypadku produkt reakcji traktuje się zwykle wodnym roztworem amoniaku i otrzymuje się jako produkt końcowy sól amonową estru fosforowego· Jednofoeforan można przekształcać w cykliczny fosforan za pomocą środka odwadniającego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid·
Cykliczne acetale związków o wzorze 1 można otrzymywać ze związku o wzorze 1, w którym obecne są dwie grupy -OH w łańcuchu bocznym, korzystnie w pozycji fi ze względu na siebie, w reakcji za cyklicznym acetalem, takim jak związek o wzorze R^g-o-C/C^_g-alkil/2“0R10» w którym R^q oznacza grupę C^_^-alkilową taką jak metylowa lub etylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub dwumetyloformamid, w obecności kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy·
Cykliczny węglan związku o wzorze 1 można wytwarzać ze związku o wzorze 1, w którym grupa aminowa jest korzystnie chroniona, w reakcji z fosgenem lub 1,1-karbonylodwuimidazolem. W razie potrzeby z produktu usuwa się grupy ochronne· Odpowiednimi grupami ochronnymi są grupy trytylową i metoksytrytylową· Reakcję korzystnie prowadzi się w bezwodnej pirydynie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Hydrolizę można prowadzić stosując wodny roztwór kwasu nieorganicznego, takiego jak chlorowodór lub korzystniej stosując kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy, w podwyższonej temperaturze, np· 70-150°C, korzystnie 100°C·
Związki o wzorze 3 można wytwarzać drogą chlórowania odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym. R4 oznacza grupę hydroksylową lub korzystniej w reakcji związku o wzorze 4, w którym Rg oznacza grupę formylową, ze związkiem o wzorze R^CHR*CHR*ΟΝΗ^, w którym R^, R2 i Rg mają wyżej podane znaczenie. Otrzymany produkt o wzorze 5, w którym Rg oznacza grupę formylową, poddaje się reakcji cyklizacji, albo za pomocą odpowiedniego czynnika cyklizującego, takiego jak octan dwuetoksymetylu lub ortomrówczanu trójetylu, albo stapiania. Warunki odpowiednie dla powyższych reakcji opisano szczegółowo w przykładach I-IV·
Związek o wzorze 4, w którym Rg oznacza grupę formylową, można wytwarzać w reakcji odpowiedniego związku o wzorze A, w którym Rg oznacza atom wodoru, z kwasem mrówkowym i bezwodnikiem octowym·
Związek o wzorze 4, w którym Rg oznacza atom wodoru, czyli 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloropirymidyna, jest związkiem znanym i opisanym przez C.Temple*a Ira, S.M. Smitha i J.A.Montgomerego w J.Org.Chem., 40, 21, 3141/1975/s· Związki o wzorze 5 są związkami nowymi i są objęte zakresem wynalazku· Należy zwrócić uwagę, że wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, który to sposób obejmuje usuwanie grup ochronnych, gdy grupy hydroksylowe w R , R2 i/lub Rg są ochronione·
Korzystnymi sposobami usuwania grup ochronnych są uwodornianie grup benzylowych, usuwanie grupy p-metoksybenzylowej za pomocą DDQ, usuwanie grupy III-rz· butylodwumetylosililowej i utlenianie /gdy jest to możliwe/ związku, w którym grupy -OH przy sąsiadujących atomach węgla są zastąpione wiązaniem·
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku są użyteczne do zwalczania infekcji wywoływanych przez wirusy, zwłaszcza wirusy opryszczki, takie jak herpes eimplex typ 1, herpes simplex typ 2, wirusy ospy 1 półpaśca, lentiwirusy, takie jak visme wirus 1 wirus ludzki braku odporności.
Ze związków o wzorze 1 można sporządzać preparaty farmaceutyczna. Wynalazek dotyczy więc również preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub Jego dopuszczalną w farmacji sól, razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
150 926
Preparat do podawania doustnego dla ludzi może mieć poetać syropu, tabletek lub kapsułek· W przypadku tabletek można stosować dowolny, odpowiedni do tego calu nośnik farmaceutyczny, taki jak stearynian magnezu, skrobia, laktoza, glukoza, męczka ryżowa lub kreda· Preparat może mieć również postać ulegajęcych trawieniu kapsułek, np· żelatynowych, zawierajęcych zwlęzek lub postać syropu, roztworu lub zawiesiny· Do odpowiednich ciekłych nośników należę alkohol etylowy, gliceryna, roztwór chlorku sodowego 1 woda, do których można dodawać środki aromatyzujęce lub.barwniki i tworzyć syropy· Można także sporzędzać roztwory zwięzków do iniekcji w jałowym ciekłym nośniku. Można również sporzędzać preparaty do stosowania miejscowego na 6kórę lub do oczu. Do stosowania miejscowego na skórę preparat może mleć postać kremu, płynu do przemywania lub maści. Takie preparaty eę dobrze znane w praktyce 1 opisane np. w monografiach dotyczęcych farmaceutyków i kosmetyków, takich jak Harry*s Cosmeticology wydanej przez Leonard Hill Books oraz Farmakopea Brytyjska. Preparat do podawania do oczu może mieć postać dobrze znanych w praktyce kropli do oczu lub maści. Preparat zawierajęcy zwlęzek wytworzony sposobem według wynalazku ma korzystnę poetać dawek jednostkowych lub innę postać, którę można dozować. Korzystna dawka jednostkowa może zawierać od 50 mg do 1 g czynnego składnika, np. 100-500 mg.
Dawki powyższe można podawać 1-4 razy dziennie lub częściej 2 lub 3 razy dziennie, skuteczna dawka zwięzku generalnie wynosi od 1,0 do 20 mg/kg ciężaru ciała dziennie lub częściej 2,0 do 10 mg/kg/dzień. Przy takich poziomach dawki, nia obserwuje się działania toksycznego.
środek zawierajęcy zwlęzek wytworzony sposobem według wynalazku stosuje się do zwalczania infekcji wirusowych u ludzi i zwierzęt przez podawanie skutecznej, nie toksycznej ilości zwięzku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
Zwlęzek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól stosuje się w charakterze aktywnej substancji terapeutycznej, w szczególności do zwalczania infekcji wirusowych.
Aktywność przedwwirusowa
1. Test na zmniejszenie ilości łysinek dla wirusów opryszczki Herpes Simplex 112. Komórki /Vero lub MRC-5/ hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach /średnica wgłębienia 1,5 cm/· Każdę osuszonę pojedyńczę warstwę komórek zakażono około częsteczkami infekcyjnymi wirusa opryszczki Herpes Simplex 1 /HSV-1, szczep HFEM/ lub Herpes Simplex-2 /HSV-2, szczep MS/ w 100^ul solanki buforu buforowanej fosforanem sodu. Wirus był wchłaniany w cięgu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eagne*s MEM zawisrajęcego 5% surowicy noworodka cielęcia i 0,9% agarozy /A37/· Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczony roztwór testowanego zwięzku w podłożu Eagle*s MEM /zawierajęcym 5% surowicy noworodka cielęcia/ tak, by każde wgłębienie było przykryte warstwę 0,5 ml cieczy. Testowany zwlęzek rozcieńczono dle uzyskania następujęcych serii stężeń: 200, 60, 20, 6 ···· 0,06^-g/ml, końcowe stężenia w badaniach wynosiły więc od 100 do 0,03^g/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierajęcej 5% COg, do czasu aż łysinki stały się wyraźnie widoczne /2 lub 3 dni dla komórek Vero, zwykle 1 dzień dla komórek MRC-5/·
2. Test na zmniejszenie ilości łysinek dla wirusa ospy i półpaśca /varicella zoster wirus/· Komórki MRC-5 hodowano do zlania się w całość na płytkach o 24 wgłębieniach /średnica wgłębienia 1,5 cm/. Każdę osuszonę pojedyńczę warstwę komórek zakażono około 50 częsteczkami infekcyjnymi wirusa ospy i półpaśca /VZV, szczep Ellen/ w 100 ^j1 solanki buforowanej fosforanem sodu. Wirus był wchłaniany w cięgu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Po zakończeniu wchłaniania pozostałe inokulum usuwano z każdego wgłębienia i zastępowano 0,5 ml podłoża Eegle*s MEM zawierajęcego 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia i 0,9% agarozy. Gdy tylko agaroza ścięła się dodawano rozcieńczony roztwór testowanego zwięzku w podłożu Eagle*e MEM /zawierajęcym 5% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia/ tak.
150 926 by każde wgłębienie było przykryte warstwę 0,5 ml tej cieczy· Testowany zwięzek rozcieńczano dla uzyskania następujęcych serii stężeń: 200, 60, 20, 6 ···· 0,06 yug/mlj końcowe stężenia w badaniach wynosiły więc od 100 do 0,03 /jg/ml. Zakażone hodowle Inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierajęcej 5% C02, do czasu gdy łyslnkl stały się wyraźnie widoczne /5 lub 6 dni/·
Hodowle z testów 112 utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem, po czym warstwę agarozy starannie odmyto i pojedyńcza warstwy komórek barwiono fuksynę· Do obliczania łyslnek stosowano mikroskop stereoskopowy· Obliczano dla testowanego zwlęzku wartość IC5q /stężenie leku hamujęce w 50% ilość łysinak w stosunku do ilości łysinek obserwowanych w warstwach kontrolnych/. Ponadto, warstwy komórek badano na objawy występowania wywoływanej przez lek cytotoksyczności 1 zapisywano najmniejsze stężenie, przy którym pojawia eię cytotoksyczność.
3. Test na hamowania afektu cytopatycznego /CPE/ dla wirusa opryszczki herpes elmplex 1·
Komórki MRC-5 w podłożu Eagle*s MEM zawierajęcym 5% surowicy noworodka cielęcia zakażono w zawiesinie wirusem herpes simplex 1, szczep SC16 /około jednę częsteczkę infekcyjnę na 10 komórek/· Porcje po 100/jl zawiesiny zakażonych komórek około 2 x 104 komórek umieszczano w każdym wgłębianiu płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, zawierajęcych takie same objętości testowanego zwlęzku w podłożu /podłoże Eagle*s MEM zawierajęce 5% surowicy noworodka cielęcia/, w stężeniach od 200 do 0,09 jug/ml/3-krotne rozcieńczenia/· Końcowe stężenia wynosiły więc od 100 do 0,045 ytig/ml. Płytki inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierajęcej 5% C02, w cięgu 3 dni, gdy wywoływany działaniem wirusa afekt cytopatyczny /CPE/ w kontrolnych wgłębieniach osięgnęł 100%· Płytki utrwalano w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fuksynę. Następnie płytki badano dla ustalenia stężenia testowanego zwięzku, przy którym CPE zmniejszyło się o 50% /IC5q/· Równocześnie płytki z niezakażonymi komórkami badano dla określenia minimalnego stężenia testowanego zwięzku, wywołujęcego cytotoksyczność.
4. Test na hamowanie efektu cytopatycznego /CPE/ dla lentiwirusów. Porcje po x 104 komórek splotu naczyniowego owcy /SCP/ umieszczono we wgłębieniach płytki do miareczkowania w skali mikro o 96 wgłębieniach, w 100 jul podłoża Eagle*osa MEM z solami Hanksa zawiera jęcego 10% inaktywowanej ciepłem surowicy płodu cielęcia /FSC/· Gdy manowarstwy zostały ustabilizowana /po 1 lub 2 dniach wzrostu/ przemywano je 200 /jl podłoża Eagle*s MEM z solami Hanksa zawierajęcego 0,5% FCS i zakażono 100 /jl wirusa visna /szczep K184/ w powyższym podłożu /30 TCIDso/ml/. Testowane próbki rozcieńczano tym samym podłożem na następnych płytkach do mikromiareczkowania o 96 wgłębieniach do zakresu stężeń od 200 do 0,09 yug/ml, drogę trzykrotnego rozcieńczania· Porcje po 100 yul rozcieńczonych próbek przenoszono bezpośrednio na zakażone wirusem nowowarstwy /końcowe stężenia wynosiły więc 100 - 0,045 /jg/ml/ i inkubowano w temperaturze 37°C, w nawilżonej atmosferze zawierajęcej 5% C02, aż do uzyskania maksymalnego CPE w zakażonych wirusem i nie traktowanych lekiem próbach kontrolnych /zwykle 12-14 dni/· Płytki utrwalono w roztworze chlorku sodowego z dwumetoksymetanem i barwiono fioletem krystalicznym. Wywoływany przez wirus CPE zliczano pod mikroskopem i oznaczano najmniejsze stężenie próbki całkowicie chronięce komórki /MIC/. Otrzymane wyniki zestawiono w tablicy 1.
150 926
Tablica
Związek z przykładu nr wirus Herpes simplex typ 1
Wirus herpes simplex 3 Wirus i varclcella . zoster
MIC
Z^aZcł-Z.
Wirus vlsna
-f-
1 Szczep 1 Szczep 1 Szczep Szczep i Szczep 1 Szczep
I HFEM, | SC16, 1 MS, MS. , Ellen, | K184
komórki komórki komórki komórki komórki komórki
1 Vero 1 MRC-5 1 Vero MRC-5 1 MRC-5 1 SCP
- L , .1 - 1 - J--- - _ . . i
IX 1 0 ,4. 0,2 1 1,0, 0,3 1 0,3 0,2 0.1 1 0,8 0,3 1 3,0
X 1 1 4.3 1 1 0,4 0,6 1 1 1.1 1 1 1
XI 1 2.8 1 1.2 1 2.1 1 1
XII 1 1.5 1 1,8 1,8 1 1,5 1,5 1.5 i 2,9 1 0,1
XIII 1 1 8,6 1 1 1.9 1 1 1.6 0.7 : 2·3 1 1 10
XIV 1 1 11 1 1 1 30
XV 1 0.7 1 0,1 1 1 0,1 | 1 1
XVI 1 1 1 100 1 1 1 1
XVII 1 1 7,4 1 1 1
, - L -1 - i - J__-___ . L
a/ Każda liczba reprezentuje wartość uzyskaną w pojedyńczym teścia
Toksyczność· W stężeniu do 30 /jg/ml żaden ze związków nie był cytotokeyczny dla stosowanych w testach niezakażanych komórek· Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku· Przykłady Ι-ΙΧ dotyczą wytwarzania półproduktów.
Przykład I. a/ 4,6-dwuchloro-2,5-dwuformamidopirymidyna.
Do mieszaniny 8,0 g /44,7 milimoli/ 2,5-dwuamino-4,6-dwuchloroplrymidyny i 100 ml kwasu mrówkowego wkroplono w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut 40 ml bezwodnika octowego. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 20°C, po czym odparowano, dodano toluenu i znów odparowano do sucha. Pozostałość zestaliła się w mieszaninie acetonu i heksanu. Otrzymano 6,1 9 /60%/ tytułowego związku. ,
Widmo IR /KBr/sVmax 3230« 1715, 1680, 1575, 1550, 1485, 1415 cm1
Widmo masowe: obliczone dla cgH4N4°2C^2 9709: znaleziono m/e 233, 9695.
b/ 6-/3-benzylooksypropoksy-l-amino/-4-chloro-2,5-dwuformamidopirymidyna·
Mieszaninę 5,4 g /23,00 milimols/ 4,6-dwuchloro-2,5-dwuformamidopirymidyny,
4,14 g /23,0 milimole/ 3-benzylooksypropoksy-l-aminy, 10 ml trójetyloaminy i 50 ml dioksanu mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia, po czym chłodzono, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę 25:1 chloroformu i etanolu. Otrzymano 4,38 g /50%/ tytułowego związku.
Widmo IR /KBr/j\)max 3248, 1692, 1589, 1570, 1473, 1420 cml.
Widmo PMR £ /CD3/2S0 ] ξ s 1,88 /kwintet, 2H, 3=6, 3Hz, CH2CH2CH2/, 3,57 /t, 2H, 3=6,3 Hz, CH20CH2-fenyl/, 3,95 /t, 2H, 6,3Hz, CH20NH/, 4,47 /s, 2H,CH2-fenyl/, 7,32 /m, 5H, fenyl/, 8,14 /s, 1H, CHONH/, 9,26 /s, 1H, CHONH/, 9,42 szeroki s, 1H, wymienialny z 020,
NH0CH2/, 10,83 /szeroki s, 2H, x NHCHO/.
c/ 9-/3-benzylooksypropoksy-l-/6-chloro-2-formamidopuryna· Mieszaninę 4,3 g /11,3 mM/ 6-/3-benzylooksypropoksy-l-amino/-4-chloro-2,5-dwuformamidopirymidyny w 40 ml octanu dwuetoksymetylu ogrzewano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 120°C. Następnie mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość o konsystencji syropu rozpuszczono w 40 ml metanolu i 5 ml stężonego roztworu wodnego amoniaku. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano metanolu i powtórnie odparowano. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę 50:1
150 926 chloroformu 1 metanolu. Otrzymano 3,89 g /95%/ tytułowego zwięzku.
Widmo IR ii? max 3120 , 3080, 1700, 1615, 1580, 1500, 1435 cm-1.
Widmo PMR /C0Cl3/ ci S 2,15 /kwintet, 2H, 3=6Hz, CH2CH2CH2/, 3,75 /t, 2H, 3=6Hz, CH20CH2-fenyl/, 4,55 /m, 4H, CHg-fenyl, CHgON/, 7,40 /m, 5H, fenyl/, 8,10 /s, 1H, H,8/,
8,40 /d, 1H, 3=10Hz, wymienialny z D2 /, NHCHO/, 9,60 /d, 1H, 3=10Hz, NHCHO/.
Przykład II. a/ 6-3/-benzylookey-2-benzylooksymetylopropoksy-l-amino/-4-chloro-2,5-dwuformamidopirymidyna·
Roztwór 3,3 g /14,0 mM/ 4,6-dwuchloro-2,5-dwuformamidopirymidyny,4,2 g /14,0 mM/ 3-benzylooksy-2-benzylook9ymetylopropoksy-l-aminy, 5,8 ml /41,6 mM/ trójetyloaminy w 100 ml dioksanu mieszano w cięgu 2,5 godzin w temperaturze 100°C.
Ochłodzonę mieszaninę reakcyjnę przesęczono i osad przemyto 2 x 25 ml dioksanu. Połęczone roztwory dioksanowe odparowano i pozostałość o konsystencji syropu chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluujęc mieszaninę 50:1 chloroformu i metanolu. Otrzymano 4,9 g /70%/ tytułowego zwięzku.
Widmo IR /KBr/: 3240, 2910, 2860, 1690, 1565, 1475, 1420 cm1. Widmo PMR max £ /CDg/2S0 J <£ : 2,29 /kwintet, 1H, 0=60 i 5 Hz, CH/, 3,56 /d, 4H, 0=5,6Hz, 2 x CH20CH2fenyl/, 3,94 /d, 2H, 0 = 6 0Hz, CH20H/, 4,46 /s, 4H, 2 x CH^fenyl/, 7,30 /m, 10H, 2 x fenyl/, 9,28 /szeroki s, 1H, NCHO/, 9,42 /szeroki s, 1H, NCHO/, 10,86 /szeroki s, 2H, wymienialne z D20, 2 x NHCHO/.
b/ 9-/3-benzylooksy-2-benzylooksymetylopropoksy-l-/6-chloro-2-formamidopuryna·
4,8 g /9,6 mM/ 6-/3-benzylooksy-2-benzylooksymetylo-propoksy-l-amino/-4-chloro2,5-dwuformamidopirymidyny w 50 ml octanu dwuetoksymetylu mieszano w cięgu 1,5 godziny w temperaturze 120°C, po czym mieszaninę ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 80 ml metanolu i 2 ml stężonego roztworu amoniaku i całość mieszano w cięgu 30 minut w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano metanolu i powtórnie odparowano. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosujęc do elucji najpierw chloroform, a następnie mieszaninę 50:1 chloroformu i etanolu. Otrzymano tytułowy zwięzek w ilości 4,11 g /89%/.
Widmo IR /KBr/: i? max 3110, 2900, 2860, 1700, 1610, 1575, 1500, 1440 cm1.
Widmo PMR £ /CD3/2S0 J £ : 2,40 /kwintet, 1H, 3=6,1 i 6,7 Hz, CH/, 3,64 /4H,
3=6,7Hz, 2 x CH20CH2-fenyl/, 4,50 /m, 6H, CH20N, 2 x CH2-fenyl/, 7,30 /m, 10H, 2 x CH2-fenyl/, 9,36 /s, 1H, OCHNH/, 11,31 /s, 1H, NHCHO/.
Analiza elementarna: obliczono dla c24H24N5°4c^>Of5C2H50H: C - 59,45, H - 5,40,
N - 13,86; znaleziono: C - 59,44, H - 5,00, N - 13,62%.
Przykład III. Następujęce półprodukty syntetyzowano stosujęc sposób analo giczny do opisanego w przykładach I i II.
Tablica 2
Wzór i- - Ri 1 1 -i - r2 R3 i 1 R6 i Temperatura i_ topnienia °C “ - 1
5 1 H 1 | =ch2 = ch2 1 | CHO 1 170 - 181
3 1 H 1 =ch2 = ch2 1 H i 137 - 139
3 1 H 1 1 -1 - OH ch2oh 1 1 - 1“ H , 173 - 175 I- - -- -- -- -- -- - _ _ -i
Przykład IV. Następujęce półprodukty otrzymano stosujęc sposób analogiczny do opisanego w przykładach I i II.
150 926
Tablica 3 r
I
L
L
------- -| - Wzór | _ _l _ T 1 J R2 ! R3 “l “ _ _ . 1 R6 i |- - -- -- -- -- -| i Właściwości , ( fizyczne ,
*CHR CHR*ONH 1 CH OCH /Ar 1 H 1 CH OCH Ar 1 1 olej 1
3 2 111 2 2 1 1 2 2 1
5 1 1 CH2OCH2Ar 1 1 H i CH^H^r 1 CHO 1 pianka
3 1 I CH20CH2Ar 1 I H i CH20CH2Ar | 1 H 1 1 szklisty osad 1 1 |
3 i CH OCH Ar 2 2 1 J H 1 CH OCH Ar 2 2 1 i CHO _i _ i szklisty osad i l_ _ _ _____ _l
Ar oznacza grupę o wzorze - CgH^-OCHg.
Przykład VI VI półprodukty dla przykładu XVI· Izomery S podanych związków otrzymywano w sposób analogiczny do opisanego w przykładach I i II.
Tablica 4
Γ----- — . , Wzór 1 1 - - - - - |- · 1 R* 2 I Γ 1 1 R6 -<---- — - - i Właściwości ( fizyczne
, R*CHR2CHR*PNH2 1 1 CH^OBz i 1 H 1 1 CHpBz 1 1 -
1 5 1 1 CH2OBz 1 1 H 1 1 CH20Bz 1 1 CHO J olej
1 3 1 1 CH20Bz 1 1 H 1 1 CH20Bz 1 1 CHO 1 olej 1
Przykład VII. półprodukty dla przykładu XVIII. Izomery R poniższych związków otrzymywano stosując sposób analogiczny do opisanego w przykładach I i II.
Tablica 5
1 1 i Wzór i 1 1 Ri 1 1 R2 i R3 1 1 R6 i 1 1 i Właściwości i i fizyczne i
1 1 , r'chr'chr*onh2 , 1 1 H 1 1 grupa o 1 wzorze B 1 1 1 1 i bladożółta i , ciecz ,
i 5 1 ι i H i grupa o 1 wzorze 8 i CHO 1 i bladożółta i i ciecz |
1 3 H 1 grupa o wzorze 8 1 CHO 1 1
L_________i . - 1_____ 1 1 1
Przykład VIII. /półprodukty dla przykładu XIX/· Poniższe związki
otrzymano stosując sposób analogiczny do opisanych w przykładach I 1 1 1 i II. Właściwości ( fizyczne ,
I- - -- -- -- - i Wzór 1 T ; κί a b 1 1 1 i c a r2' 6 R6
·' R3 1 Ί ’ 1 1
, R*CHR*CHR*ONH2 1 H 1 1 H 1 , ch=ch2 1 l 1 l białe płytki
3 2 1^ 1 i 5 ' H 1 1 H i i CH=CH2 1 1 CHO 1 1 /chlorowodorek/ bladożółty |
1 1 3 I ι H 1 1 I H i 1 CH=CH2 1 1 H 1 1 osad ,
i 3 1 H 1 1 H I , CH/OH/CH 1 2 1 H 1 1
1.-.--.--- . J - . J______ j .
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
150 926
Przykłady IX- XX· Stosując opisane poniżej w przykładzie IX postępowanie, otrzymano następujące związki o wzorze 1, zestawione w tablicy 7·
Tablica 7
i 1
Przykład R 1 R 1 R I R
1 , 2 1 3 I 4
nr _ J _ |- - - - - - 1 - r - -
IX 1 1 H i H 1 CH20H 1 OH
X 1 H 1 H 1 1 CH20C0CH3 1 1 OH
XI 1 1 H 1 H 1 I , CH20C0C6H5 1 1 OH
XII 1 1 H 1 CH2OH i 1 CH20H 1 1 OH
XIII 1 1 H ' OH I , ch2oh 1 I OH
XIV 1 1 ch2oh 1 i H 1 CH_OH 1 4 1 OH
XV 1 H 1 i H 1 ch2ococ5h11 1 1 OH
XVI /R/ 1 1 ch2oh 1 H I , ch2oh 1 | OH
XVII /s/ 1 | ch2oh i H 1 CH OH 1 2 1 OH
XVIII /s/ 1 ch2ococh3 1 H | i CH2OCOCH3 1 I OH
XIX /R/ 1 I H , OH 1 CH20H 1 OH
XX /s/ 1 _ _l - H 1 OH 1 i CH2OH 1 1 OH
Struktury wszystkich związków potwierdzono za pomocą analiz spektroskopowych /IR, UV, PMR i spektroskopia masowa/ oraz analizy elementarnej.
Przykład IX. 9-/3-hydrokeypropoksy-l/guanina /wzór 6/. 3,40 g /9,41 mM/ 9-/3-benzylooksypropoksy-l-/6-chloro-2-formamidopuryny w 100 ml 80% kwasu mrówkowego ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 100uC, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono i mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze 20°C w atmosferze wodoru, z 2,0 g 10% palladu na węglu aktywnym. Katalizator następnie odsączono, roztwór odparowano i pozostałość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 100°C, z 50 ml wody i 4 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Roztwór następnie ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z wody otrzymano 800 mg /33%/ 9-/3-hydroksypropoksy-l-/guaniny·
Widmo PMR /CD3/2S0/ : 1,80 /kwintet, 2H, 0=6,3 i 6,6, CH2CH2CH2/, 3,55 /q, 2H,
3=5,50 i 5,8Hz, 0Η20Η/, 4,32 /t, 2H, 0=5,6Hz, CH20N/, ,57 /t, 1H, 0=5,5Hz, wymienialny w
D20/, HC/, 6,57 /szeroki s, 2H, wymienialne w D20, NH2/, 7,91/s, 1H, H-8/, 10,63 /szeroki s,
1H, wymienialny w D20, H-l/.
Przykład XII. 9-/3-hydroksy-2-hydroksymetylopropoksy-l/guanina /związek o wzorze 7/. Mieszaninę 2,5 g /5,2 mM/ 9-/3-benzylooksy-2-benzylooksymetylopropoksy-l/-2-formamido 6- chloropuryny w 100 ml 80% kwasu mrówkowego mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze 100°C, po czym ochłodzono i dodano 2,0 g 10% palladu na węglu. Całość mieszano w ciągu 45 minut pod azotem, następnie odsączono katalizator i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano do wrzenia w 100 ml wody, dodano 4 ml stężonego roztworu wodnego amoniaku, ogrzewano w ciągu dalszych 15 minut, ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z wody i oczyszczeniu węglem aktywnym otrzymano 430 mg /32%/ 9-/3hydroksy-2-hydroksymetylopropoksy-l/guaniny.
Widmo IR/KBr/ max 3380, 3183, 1679, 1637, 1605, 1541, 1479, 1395 cm-1.
Widmo PMR /CE3/2S0/ £ : 1,93 /m, 1H, CH/, 3,53 /m, 4H, 2 x CH20H/, 4,26 /d,
2H, 0=6,3Hz/, 4,57 /t, 2H, 0 = 5,2Hz, wymienialne w D20, 2 x OH/, 6,58 /szeroki s, 2H, NH2/,
7,92 /s, 1H, H-8/, 10,64 /szeroki s, 1H, wymienialny w DgO, H-l/.
150 926
Analiza elementarna: obliczono dla CgH^Np. 0^:0- 42,34, H - 5,14, N - 27,44;
znaleziono C - 42,08, H - 5,15, N - 27,41%.
Zwięzki z przykładów XIII, XIV, XVI, XVIII, XIX i XX wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX i X.
Zwięzki z przykładów X, XI. XV 1 XVIII otrzymywano za pomocę acylowanla odpowiednich zwięzków zawierajęcych wolne grupy hydroksylowe w podstawnikach R^, Rg i/lub Rg.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych zwięzków pochodnych guanlny o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze R^ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CHgOH; R2 oznacza atom wodoru lub gdy Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylowę lub grupę o wzorze -CH2OHj Rg oznacza grupę o wzorze -CH20H lub, gdy R^ i R2 oznaczaję atom wodoru, grupę o wzorze - CH/OH/CH2OH, a R^ oznacza grupę hydroksylowę, przy czym dowolne grupy hydroksylowe w.Rp R2 i/lub Rg mogę występować w postaci pochodnej O-acylowej, fosforanu, cyklicznego acetalu lub cyklicznego węglanu, znamienny tym, że grupę chlorowę w zwięzku o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronnę, a Rj, Rg i Rg maję odpowiednio znaczenie podane wyżej dla R^, Rg i Rg lub oznaczaję ich pochodne z ochronionymi grupami OH poddaje się konwersji na drodze hydrolizy i następnie w razie potrzeby lub konieczności przekształca się w Rj w R^, R2 w R2 i/lub Rg w Rg i/lub ewentualnie wytwarza jego dopuszczalnę w farmacji sól lub pochodnę określonę powyżej.
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że poddaje się konwersji grupę chlorowę zwięzku o wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronnę, Rj i Rg oznaczaję atom wodoru, a Rg oznacza grupę o wzorze -CHgOH lub OH ochronionę pochodnę, na drodze hydrolizy z otrzymaniem zwięzku o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę hydroksylowę, po czym ewentualnie usuwa grupy ochronne Rg i Rg.
  3. 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że poddaje się konwersji grupę chlorowę zwięzku o wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupę N-ochronnę, R^ oznacza atom wodoru, Rg i Rg oznaczaję grupę o wzorze -CHgOH lub OH ochronionę pochodnę, na drodze hydrolizy z otrzymaniem zwięzku o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę hydroksylowę, po czym ewentualnie usuwa grupy ochronne Rg, Rg i/lub Rg.
  4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania 9-/3-hydroksypropoksy-l/guaniny poddaje się reakcji 9-/3-benzyloksypropoksy-l/guaninę.
    nh2
    Wzór 1
    Wzór 2
    150 926
    Cl
    Ν τ < Il
    N I o
    CH-Ro i
    ch-r9. I Ł r3,
    Wzór 3
    NHRt
    Cl
    RcHN
    Cl
    NHRt
    Wzór 4
    NHRi
    O
    NH2
    HO(CH2)3O
    Wzór 6 <' A n^n'^nh2 o
    Ćh2
    ĆH(CH2OH)2
    Wzór 7
    CHo CH2 I l O O
    X
    Wzór 8
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1986272032A 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds. PL150926B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858530813A GB8530813D0 (en) 1985-12-13 1985-12-13 Compounds
GB868603228A GB8603228D0 (en) 1986-02-10 1986-02-10 Compounds
GB868620849A GB8620849D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Compounds
GB868626041A GB8626041D0 (en) 1986-10-31 1986-10-31 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272032A1 PL272032A1 (en) 1989-01-05
PL150926B1 true PL150926B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27449713

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986272032A PL150926B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986272031A PL150925B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986262930A PL150841B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986272031A PL150925B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.
PL1986262930A PL150841B1 (en) 1985-12-13 1986-12-11 Purine compounds.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0242482B1 (pl)
JP (1) JPH085886B2 (pl)
KR (1) KR940010033B1 (pl)
AT (1) ATE127466T1 (pl)
AU (1) AU599066B2 (pl)
CA (1) CA1296726C (pl)
DE (1) DE3650384T2 (pl)
DK (1) DK166823B1 (pl)
ES (1) ES2076139T3 (pl)
FI (1) FI85143C (pl)
GR (1) GR3018105T3 (pl)
HU (1) HU200461B (pl)
IL (1) IL80947A (pl)
MA (1) MA20828A1 (pl)
MY (1) MY101126A (pl)
NO (1) NO166226C (pl)
NZ (1) NZ218598A (pl)
PL (3) PL150926B1 (pl)
PT (1) PT83911B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
GB8713695D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Beecham Group Plc Process
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
GB8712744D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Beecham Group Plc Active compounds
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DK135489D0 (da) * 1989-03-20 1989-03-20 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8918827D0 (en) * 1989-08-17 1989-09-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5252575A (en) * 1989-08-17 1993-10-12 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption
GB9107896D0 (en) * 1991-04-13 1991-05-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2720681B2 (ja) * 1992-01-06 1998-03-04 株式会社村田製作所 移動体の移動検出装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
AU573540B2 (en) * 1982-10-14 1988-06-16 Wellcome Foundation Limited, The 6-hydrogen purine derivatives
IL72173A0 (en) * 1983-06-24 1984-10-31 Merck & Co Inc Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT39145A (en) * 1984-12-12 1986-08-28 Syntex Inc Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2076139T3 (es) 1995-11-01
DK595886D0 (da) 1986-12-11
DK595886A (da) 1987-06-14
ATE127466T1 (de) 1995-09-15
FI85143C (fi) 1992-03-10
FI865075A (fi) 1987-06-14
MY101126A (en) 1991-07-31
NO865014D0 (no) 1986-12-11
DE3650384T2 (de) 1996-06-13
EP0242482A3 (en) 1989-02-08
FI85143B (fi) 1991-11-29
IL80947A (en) 1990-01-18
AU6644386A (en) 1987-06-18
AU599066B2 (en) 1990-07-12
EP0242482A2 (en) 1987-10-28
PL272031A1 (en) 1989-01-05
HUT43069A (en) 1987-09-28
HU200461B (en) 1990-06-28
KR880005129A (ko) 1988-06-28
CA1296726C (en) 1992-03-03
NO166226B (no) 1991-03-11
NZ218598A (en) 1990-10-26
PT83911B (pt) 1989-05-12
NO865014L (no) 1987-06-15
EP0242482B1 (en) 1995-09-06
PL150925B1 (en) 1990-07-31
KR940010033B1 (ko) 1994-10-21
GR3018105T3 (en) 1996-02-29
JPS62181279A (ja) 1987-08-08
DK166823B1 (da) 1993-07-19
NO166226C (no) 1991-06-19
PL272032A1 (en) 1989-01-05
PL150841B1 (en) 1990-07-31
FI865075A0 (fi) 1986-12-12
MA20828A1 (fr) 1987-07-01
PT83911A (en) 1987-01-01
PL262930A1 (en) 1988-09-01
JPH085886B2 (ja) 1996-01-24
DE3650384D1 (de) 1995-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
EP0398231B1 (en) Nucleoside analogs
US4548819A (en) Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine
US5055458A (en) Purine derivatives having antiviral activity
US4816447A (en) Anti-viral guanine compounds
CA1276635C (en) 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines
EP0205826A2 (en) Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases
PL150926B1 (en) Purine compounds.
US5356886A (en) Antiviral phosphono-alken derivatives of purines
US4965270A (en) Purine derivatives
IE914171A1 (en) Pharmaceuticals
US5108994A (en) Antiviral purine derivatives
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
AU617724B2 (en) 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals
EP0458312B1 (en) Novel cyclobutane derivatives
JPH02286682A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0294069A2 (en) Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions
WO1995009855A1 (en) Amino acids esters of penciclovir and brl 44385
HU190787B (en) Process for producing new guanine derivatives
EP0381531A2 (en) Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides
JPH05178746A (ja) 抗ウイルス剤
JPH013185A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物