CN115073273A - 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体公开了一种如式(Ⅰ)二苯烷类化合物和1‑氟‑3‑甲氧基‑5‑苯乙基苯(Ⅱ)和制备方法，及其在制备预防或治疗代谢综合征药物中的应用。该化合物具有明显的抗代谢综合征作用，可以单体或药用组合物形式在抗代谢综合征的临床治疗中应用。

Description

二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体为化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯或其药学上可接受的盐及其制备方法，及含有该化合物代谢产物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其在制备预防或治疗代谢综合征中的应用。
背景技术
代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：①多种代谢紊乱集于一身：包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血粘、高尿酸、高脂肪肝和高胰岛素血症，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。②有共同的病理基础：目前多认为共同原因为肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。③可造成多种疾病增加：如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌，以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。④有共同的预防及治疗措施：防治住一种代谢紊乱，也就有利于其他代谢紊乱的防治。
随着发病率的逐年增加，代谢综合征已成为世界性的公共卫生问题。全世界的代谢综合征患病率在10％～84％之间，其中大约有20％～25％的成年人患有代谢综合征。美国国家健康和营养调查数据估计，在美国，35％的成年人和50％的60岁以上人口(30.3％的男性和35.6％的女性)，经诊断患有代谢综合征；其中，墨西哥裔美国妇女的发病率最高。依据国际糖尿病联合会的诊断标准，在欧洲，男性代谢综合征的患病率约为41％，女性约为38％。中国的统计数据显示，15岁及以上人群的代谢综合征患病率为24.2％。另有研究显示，中国60岁及以上人群的患病率约为32.4％。
新近研究表明，棕色脂肪组织具有非震颤性产热功能，其产热功能源于其富含大量线粒体且特异性高表达线粒体内膜解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPl)，UCPl促进质子由线粒体内外膜间隙漏入线粒体内，从而使线粒体电子传递链产生电化学势能并以热能的形式散发。此外，在特定条件下，白色脂肪也可出现棕色脂肪的特征表现，这一过程称为“白色脂肪棕色化(Browning)”。棕色脂肪活化和白色脂肪棕色化可促进机体的能量消耗，改善糖脂代谢，可能是治疗代谢综合征的新途径。美国Scripps研究所的Kajimura教授认为，只要寻找到增加脂肪组织中UCP1的药物，将达到减少体内脂肪、抵抗肥胖及其代谢综合征的目的。然而，促进棕色脂肪活化和白色脂肪棕色化的药物研发始终未取得实质性进展。因此，我们通过构建UCP1启动子区域插入Luciferase和tdTomato的稳转棕色脂肪细胞株，优化UCP1诱导剂高通量筛选模型，并已申请了国家发明专利《抗代谢综合征药物靶点UCP1的基因工程细胞株和高通量药物筛选模型的建立及应用》(申请号：201811248715.3)，试图寻找通过促产热效应发挥抗代谢综合征的新型UCP1诱导剂。
代谢综合征易引发诸多并发症，如心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝、癌症、肾脏和胰脏功能障碍。然而，目前尚无有效治疗药物，因此寻找具有我国自主知识产权的安全有效的抗代谢综合征药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题在提供所述结构如式(Ⅰ)的二苯烷类化合物或其药学上可接受盐：
Figure BDA0002977151000000021
其中，X选自氢，F，Cl，Br，I，非取代C1-9的直链或支链烷基基，取代或非取代的C3-8环烷基；X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
Y选自C，O，S，N或Si；
R选自氢、取代或非取代的C1-16直链或支链烷基、取代或非取代的杂环或非杂环C3-8的环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的四氢萘基、取代或非取代的芴基、取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的吲哚基；
上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，-NO2，-NH2，-SH，-SO3，羧基，C1-6直链或支链烷基酰胺基，C1-6直链或支链烷酯基。
优选X选自氢，F，Cl，Br，I，C1-4的直链或支链烷基，或取代或非取代的C3-8环烷基；
X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
Y选自C，O，S，N或Si；
R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基；
上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，-NO2，-NH2，-SH，-SO3，羧基，C1-3直链或支链烷基酰胺基，C1-3直链或支链烷酯基。同时提供了结构如式(Ⅰ)的二苯烷类化合物或其药学上可接受盐的制备方法，即通过相应的芳香醛为起始原料，通过维希悌反应，再与碘代芳香化合物偶联，进而进行催化氢化得到式(Ⅰ)化合物。并提供一种具有新的化学结构特征的二苯烷类化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯及其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一种具有新的化学结构特征的二苯烷类化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002977151000000031
本发明二苯烷类化合物，结构新颖，分子式为C15H15FO，命名为1-fluoro-3-methoxy-5-phenethylbenzene，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯。
本发明技术方案的第二方面提供了所述式(Ⅱ)化合物的化学合成制备方法：
Figure BDA0002977151000000032
(1)以3-氟-5-甲氧基苯甲醛为原料，通过维希替反应生成1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯；
Figure BDA0002977151000000041
(2)1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯和碘甲烷反应得到中间体1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯；
Figure BDA0002977151000000042
(3)1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯通过催化氢化得到化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯，即为化合物Ⅱ；
Figure BDA0002977151000000043
具体化学合成步骤如下：
1)向碘化甲基三苯基磷碘化物22.61mmol的50mL无水THF溶液中，分次添加1.5当量，28.26mmol t-BuOK，并在氩气下继续搅拌1h。然后加入18.84mmol 3-氟-5-甲氧基苯甲醛，并在0℃下继续搅拌过夜。冷却后，加入30mL乙醚以沉淀不溶性盐。通过抽滤收集混合物，用乙醚洗涤，并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷作为洗脱剂。获得产物1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯，为无色油状物，收率为80％。
2)在干燥的50mL圆底烧瓶中装入1.0mmol的1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯，1.1mmol的碘苯，2.0mmol的K2CO3和0.01mmol的tris-(二亚苄基丙酮)二钯。然后加入5.0mL的乙醇，并将混合物在空气气氛下加热至回流3小时。之后，将混合物冷却至室温，过滤，用乙醚洗涤，并真空浓缩。最后通过柱色谱法纯化得到1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯，产率为约50％。
3)将约15g的1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯在100mL的EtOH中搅拌，然后加入2g的10％Pd/C。将体系在氢气氛下搅拌4小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，得到产物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙苯，产率95％。
本发明技术方案的第三方面是提供一种新的可以用于制备预防和/或治疗代谢综合征的药物，即1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯在制备预防和/或治疗代谢综合征药物中的应用。所述的代谢综合征是指包括但不限于肥胖症、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖代谢异常、脂代谢异常、脂肪肝、高血压、高粘血症、高尿酸血症或痛风。
本发明技术方案的第四方面是提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的式(Ⅱ)的二苯烷类化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯及其药学上可接受的盐及药用载体。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量所述的化合物和药效学上可接受的载体的药物组合物。用于此目的时，如果需要，可与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。
根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化纳、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢纳与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酶、明胶、半合成甘油酶等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3一丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酶等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的治疗代谢综合征的目的。
本发明化合物的日剂量为0.001mg/kg体重～2000mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重～1000mg/kg体重，更优选0.1-500mg/kg体重，最优选1-100mg/kg体重。本发明显示1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯具有改善代谢综合征的作用，适用但不限于肥胖症、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖代谢异常、脂代谢异常、脂肪肝、高血压、高粘血症、高尿酸或痛风的治疗。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。
本发明技术方案的第五方面是提供了第一方面所述式(Ⅱ)的二苯烷类化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯及其药学上可接受的盐和第三方面所述药物组合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的应用。所述代谢综合征包括但不限于肥胖症、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖代谢异常、脂代谢异常、脂肪肝、高血压、高粘血症、高尿酸或痛风。所述的肥胖症是指人的身体质量指数BMI大于或等于28kg/m2；所述的胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性出现高胰岛素血症；所述的糖代谢异常是血糖值高于正常值。所述的糖代谢异常包括糖耐量异常，糖尿病；所述的脂代谢异常是指至少一种血脂指标浓度增高或者脂肪在机体任何组织的异常沉积；所述的血脂指标选自甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、游离脂肪酸；所述的脂肪肝是指肝细胞内脂肪堆积过多的病变；所述的高血压是指体循环动脉血压增高，收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱；所述的高粘血症是一种或几种血液粘滞因子升高，引发的血液过度粘稠与血流缓慢，表现为血液流变学参数异常；所述的血液流变学参数选自全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、全血还原粘度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数、红细胞刚性指数、血沉方程K值；所述的高尿酸血症是指血液中尿酸水平异常升高，超过正常上限；所述的痛风是指血中尿酸含量过高，即高尿酸血症而导致尿酸盐结晶沉积在关节内。
有益技术效果
本发明通过药理学研究发现：
1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯具有深入研究与开发的价值。有关该化合物的结构、制备方法及其药理活性研究迄今未见报道。具体而言，其有益技术效果如下：
(1)本发明为二苯烷类化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯，结构新颖；
(2)本发明制备方法新颖，原料易得，制备工艺简单，易于规范化生产；
(3)本发明能有效防治代谢综合征，在体外能有效激活解偶联蛋白1(UCP1)，作为UCP1诱导剂，有进一步开发成通过促产热效应发挥抗代谢综合征药物的潜力。
附图说明
图1化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的质谱
图2化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的1HNMR图谱
图3化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的13CNMR图谱
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些实施例。
一、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的化学(化合物Ⅱ)
Figure BDA0002977151000000081
化合物Ⅱ：分子式为C15H15FO，命名为1-fluoro-3-methoxy-5-phenethylbenzene，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯。
实施例1：1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的化学合成
Figure BDA0002977151000000082
步骤一，1)向碘化甲基三苯基磷碘化物22.61mmol的50mL无水THF溶液中，分次添加1.5当量，28.26mmo t-BuOK，并在氩气下继续搅拌1h。然后加入18.84mmol 3-氟-5-甲氧基苯甲醛，并在0℃下继续搅拌过夜。冷却后，加入30mL乙醚以沉淀不溶性盐。通过抽滤收集混合物，用乙醚洗涤，并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷作为洗脱剂。获得产物1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯，为无色油状物，收率为80％。
步骤二，2)在干燥的50mL圆底烧瓶中装入1.0mmol的1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯，1.1mmol的碘苯，2.0mmol的K2CO3和0.01mmol的tris-(二亚苄基丙酮)二钯。然后加入5.0mL的乙醇，并将混合物在空气气氛下加热至回流3小时。之后，将混合物冷却至室温，过滤，用乙醚洗涤，并真空浓缩。最后通过柱色谱法纯化得到1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯，产率约为50％。
步骤三，3)将约15g的1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯在100mL的EtOH中搅拌，然后加入2g的10％Pd/C。将体系在氢气氛下搅拌4小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，分离得到淡黄色油状液体化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙苯，产率95％。化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的分子式为C15H15FO，HRESIMS m/z 231.11777[M+H]+(calcd forC15H16FO：m/z231.11797)(图1)。化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的HNMR(400Hz,CDCl3)δ7.32(m,J＝16.00Hz,2H),7.20(m,3H),6.50(m,3H),3.78(s,3H),2.91(s,4H)(图2)。化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.83,162.40,160.83,144.85,141.31,128.46,126.10,110.08,107.71,99.26,76.73,55.47,37.90,37.88,37.47(图3)。
二、小鼠口服1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的药理学研究
实验小鼠：60只5周龄C57BL/6J雄性小鼠，适应性喂养1周后，从中随机抽取10只作为正常对照组，其余作为高脂饲料诱导代谢综合征组。正常对照组喂饲标准小鼠饲料，高脂饲料诱导代谢综合征组喂饲高脂饲料(60％热量来自脂肪,美国Research Diets公司)。每周记录小鼠体重1次，记录摄食摄水量2次，同时高脂饲料诱导代谢综合征组小鼠随机分为5组，每组10只，分别为：模型对照组、盐酸二甲双胍阳性对照组(200mg/kg)、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯药物治疗低剂量组(30mg/kg)、药物治疗中剂量组(100mg/kg)、药物治疗高剂量组(300mg/kg)，高脂饲料造模同时开始灌胃给药(采用0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)配制药物)，正常对照组及模型对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠，按照0.1mL/10g每天给药1次，连续给药51天。实验终末期，测定葡萄糖耐量与胰岛素耐量，检测血脂水平，磁共振检测脂水比与脂肪分布。1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯由中国医学科学院药物研究所吉腾飞课题组提供。
实验例2、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠体重的影响
实验方法：每周记录小鼠体重。
实验结果：高脂饲料喂养后小鼠体重逐渐增加，喂养3天后，高脂饲料诱导代谢综合征组小鼠体重明显增加，与正常对照组相比具有统计学差异(P<0.001)。1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯各剂量组给药后均可剂量依赖性地抑制其体重增长，给药3天与模型对照组比较即具有统计学差异；至给药23天，高剂量组的减重效果优于盐酸二甲双胍组；给药37天，高剂量组可完全抵抗高脂饮食诱发的体重增长，实际体重数值低于正常对照组；至给药51天实验结束，药物治疗低、中、高三剂量组较模型对照组体重降低分别为7.70％、13.33％和21.73％(表1)。至给药终点，模型对照组体重增长率66.91％，盐酸二甲双胍阳性对照组为44.73％，药物治疗低、中、高三剂量组则分别为53.65％、44.52％和30.43％(表2)。可见，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯可剂量依赖性抑制高脂饮食诱发的体重增长，具有明显的抗肥胖作用。
表1 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠体重的影响
Figure BDA0002977151000000091
Figure BDA0002977151000000101
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析；*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001(与模型对照组相比)。
表2 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠体重增长率的影响
Figure BDA0002977151000000102
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析；**P<0.01，***P<0.001(与模型对照组相比)。
实验例3、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠摄食摄水量的影响实验方法：每周记录两次小鼠摄食摄水量。
实验结果：平均计算给药期间摄食摄水量发现，与正常对照组小鼠进食普通饲料相比，模型对照组小鼠进食高脂饲料的24小时摄食摄水量均有降低，且具有统计学差异，考虑与饲料含油脂量过多，小鼠进食量减少继而导致进水量相应减少有关。阳性对照药盐酸二甲双胍组的24小时摄食摄水量均较模型对照组明显减少，与盐酸二甲双胍组相似，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯高剂量组摄食摄水量也出现减少，考虑与体重降低，机体所需食物与水均随之减少有关(表3，表4)。
表3 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠24小时摄食量的影响
Figure BDA0002977151000000103
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05,***P<0.001(与模型对照组相比)。
表4 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠24小时摄水量的影响
Figure BDA0002977151000000111
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05(与模型对照组相比)。
实验例4、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠脂水比的影响
实验方法：实验终末期，采用核磁共振方法检测小鼠脂水比，脂水比越高，表明小鼠脂肪含量高，代谢综合征越严重。脂水比降低，表明小鼠脂肪含量降低，代谢综合征状况有所改善。
实验结果：与正常对照组相比，模型对照组脂水比出现明显升高(P<0.001)。与模型对照组相比，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯低、中、高三剂量连续给药51天后均能明显降低高脂饲料诱导代谢综合征小鼠的脂水比，其中，中剂量与高剂量具有统计学差异(分别为P<0.05,P<0.001)(表5)。结果表明，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯可降低体内脂肪含量，改善代谢综合征。
表5 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠脂水比的影响
Figure BDA0002977151000000112
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05，***P<0.001(与模型对照组相比)。
实验例5、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠糖代谢的影响
实验方法：1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯连续给药至终末期，小鼠自上午8:00开始禁食，灌胃给药，12:00尾尖取血，采用辅理善血糖仪和辅理善血糖试纸测定高脂饲料诱导代谢综合征小鼠禁食血糖值，记录为0min血糖值。随后立即腹腔注射20％葡萄糖，2g/kg。分别于30min、60min、120min尾尖取血，采用辅理善血糖仪和辅理善血糖试纸测定小鼠血糖值。通过AUC＝0.25×空腹血糖+0.5×30min血糖+0.75×60min血糖+0.5×120min血糖公式计算曲线下面积，比较造模及给药对葡萄糖耐量的影响。
实验结果：与正常对照组小鼠相比，模型对照组小鼠腹腔注射葡萄糖后血糖水平升高更为明显，说明模型对照组小鼠出现糖耐量异常。连续给药51天后，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯三个剂量组均显示出不同程度降低高脂饲料诱导代谢综合征小鼠血糖，改善葡萄糖耐量的作用，具有剂量依赖性；其中，中剂量与高剂量作用最明显，均具有显著统计学差异(P<0.01)，其改善糖耐量的生物活性优于阳性药盐酸二甲双胍(P<0.05)(表6，表7)。综上，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠的高血糖具有降低作用，纠正受损的葡萄糖耐量，从而改善代谢综合征引发的糖代谢异常。
表6 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠葡萄糖耐量的影响
Figure BDA0002977151000000121
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(与模型对照组相比)。
表7 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠葡萄糖耐量曲线下面积的影响
Figure BDA0002977151000000122
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(与模型对照组相比)。
实验例6、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠胰岛素抵抗的影响
实验方法：1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯连续给药至终末期，小鼠自上午8:00开始禁食，灌胃给药，12:00尾尖取血，采用辅理善血糖仪和辅理善血糖试纸测定高脂饲料诱导代谢综合征小鼠禁食血糖值，记录为0 min血糖值。随后立即腹腔注射用生理盐水新鲜配制的0.5 U/kg胰岛素(重组人胰岛素注射液(300U:3ml)，美国礼来公司)。分别于30 min、60min、90 min尾尖取血，采用辅理善血糖仪和辅理善血糖试纸测定小鼠血糖值。通过AUC＝0.125×空腹血糖+0.375×30 min血糖+0.5×60 min血糖+0.25×90 min血糖公式计算曲线下面积，比较造模及给药对胰岛素耐量的影响。
实验结果：与正常对照组相比，模型对照组小鼠胰岛素耐量曲线下面积明显增加(P<0.05)，出现明显的胰岛素抵抗。连续给药51天后，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯三剂量组均显示不同程度降低高脂饲料诱导代谢综合征小鼠血糖的作用，其中，中剂量与高剂量对胰岛素耐量具有明显统计学差异的改善作用(分别为P<0.05，P<0.001)，其作用优于阳性药盐酸二甲双胍，证实1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯具有改善代谢综合征引发胰岛素抵抗的作用(表8，表9)。
表8 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠胰岛素耐量的影响
Figure BDA0002977151000000131
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
表9 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠胰岛素耐量曲线下面积的影响
Figure BDA0002977151000000132
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
实验例7、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠脂代谢的影响
实验方法：实验终末期，麻醉小鼠后，取血置于肝素化EP管中。4℃，5000rpm离心10分钟。将上清液转移至新的EP管中，取12μL血浆用生理盐水稀释5倍至60μL，于全自动生化分析仪(TBA-40FR，东芝，日本)中检测甘油三酯(甘油三酯测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司)与总胆固醇(总胆固醇测定试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司)的浓度。
实验结果：与正常对照组相比，模型对照组小鼠血浆甘油三酯浓度有所升高，具有统计学差异(P<0.001)；与模型对照组相比，连续给药51天后，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯显示出剂量依赖性降低高脂饲料诱导代谢综合征小鼠血浆甘油三酯的作用，其中高剂量组具有统计学差异(P<0.05)(表10)。与正常对照组相比，模型对照组小鼠总胆固醇明显升高(P<0.01)；各剂量组给药51天均有剂量依赖性降低总胆固醇的趋势，且高剂量给药组出现统计学差异(P<0.05)(表10)。综上，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯给药51天对于代谢综合征引发的高脂血症具有降低作用。
表10 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对高脂饲料诱导代谢综合征小鼠血脂的影响
Figure BDA0002977151000000141
注：n＝10，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(与模型对照组相比)。
三、体外药理学实验
实验例8、1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的诱导作用
棕色脂肪组织具有非震颤性产热功能，其产热功能源于其富含大量线粒体且特异性高表达线粒体内膜解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPl)，UCPl促进质子由线粒体内外膜间隙漏入线粒体内，从而使线粒体电子传递链产生电化学势能并以热能的形式散发。因此，我们在本发明人申请的专利《抗代谢综合征药物靶点UCP1的基因工程细胞株和高通量药物筛选模型的建立及应用》(申请号：201811248715.3)的基础上，检测了1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对于脂肪细胞UCP1启动子活性的调节作用。
实验方法：将UCP1启动子区域插入Luciferase和tdTomato的稳转脂肪细胞株种于96孔板中，进行成脂诱导分化，Day 6分别加入10μmol/L的阳性对照药β3-肾上腺素能受体激动剂CL316,243(CAS:138908-40-4)与1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯处理细胞，于24h后采用报告基因方法检测Luciferase的活性，观察1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯是否对UCP1启动子活性具有调节作用。
实验结果：阳性对照药CL316,243可增加脂肪细胞UCP1的启动子活性(P<0.05)，与之相似，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯也可明显增强UCP1启动子活性(P<0.05)(表11)。综上，1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯的抗代谢综合征的作用可能与诱导UCP1有关，为UCP1诱导剂。
表11 1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯对解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPl)的诱导作用
Figure BDA0002977151000000142
注：n＝4，mean±SD，采用t检验进行统计学分析。*P<0.05(与正常对照组相比)。

Claims (21)

1.式(Ⅰ)所示的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002977150990000011
其中，X选自氢，F，Cl，Br，I，非取代C1-9的直链或支链烷基基，取代或非取代的C3-8环烷基；X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
Y选自C，O，S，N或Si；
R选自氢、取代或非取代的C1-16直链或支链烷基、取代或非取代的杂环或非杂环C3-8的环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的四氢萘基、取代或非取代的芴基、取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的吲哚基；
上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，-NO2，-NH2，-SH，-SO3，羧基，C1-6直链或支链烷基酰胺基，C1-6直链或支链烷酯基。
2.根据权利要求1的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自氢，F，Cl，Br，I，C1-4的直链或支链烷基，或取代或非取代的C3-8环烷基；
X的取代位置选自其苯环上1、2、3或4位；
n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
Y选自C，O，S，N或Si；
R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基；
上述所述的取代或非取代中的取代基选自F，Cl，Br，I，-NO2，-NH2，-SH，-SO3，羧基，C1-3直链或支链烷基酰胺基，C1-3直链或支链烷酯基。
3.根据权利要求1或2的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
Figure FDA0002977150990000021
4.制备权利要求3所述的化合物Ⅱ的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002977150990000022
(1)以3-氟-5-甲氧基苯甲醛为原料，通过维希替反应生成1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯；
Figure FDA0002977150990000023
(2)1-乙烯基-3-氟-5-甲氧基苯和碘甲烷反应得到中间体1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯；
Figure FDA0002977150990000031
(3)1-氟-3-甲氧基-5-苯乙烯基苯通过催化氢化得到化合物1-氟-3-甲氧基-5-苯乙基苯，即为化合物Ⅱ；
Figure FDA0002977150990000032
5.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由有效剂量的权利要求1-3任一项所述的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
7.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自缓释制剂、控释制剂、及各种微粒给药系统。
8.权利要求1-3任一项所述的二苯烷类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防代谢综合征药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的代谢综合征选自肥胖症、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、糖代谢异常、脂代谢异常、脂肪肝、高血压、高粘血症、高尿酸血症或痛风。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肥胖症是指人的身体质量指数BMI大于或等于28kg/m2。
11.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性出现高胰岛素血症。
12.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的糖代谢异常是血糖值高于正常值。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的糖代谢异常包括糖耐量异常，糖尿病。
14.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的脂代谢异常是指至少一种血脂指标浓度增高或者脂肪在机体任何组织的异常沉积。
15.根据权利要求14的应用，其特征在于，所述的血脂指标选自甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、游离脂肪酸。
16.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的脂肪肝是指肝细胞内脂肪堆积过多的病变。
17.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的高血压是指体循环动脉血压增高，收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱。
18.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的高粘血症是一种或几种血液粘滞因子升高，引发的血液过度粘稠与血流缓慢，表现为血液流变学参数异常。
19.根据权利要求18的应用，其特征在于，所述的血液流变学参数选自全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、全血还原粘度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数、红细胞刚性指数、血沉方程K值。
20.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的高尿酸血症是指血液中尿酸水平异常升高，超过正常上限。
21.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的痛风是指血中尿酸含量过高，即高尿酸血症而导致尿酸盐结晶沉积在关节内。
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