CN101917980A - 用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物 - Google Patents

用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101917980A
CN101917980A CN2008801237801A CN200880123780A CN101917980A CN 101917980 A CN101917980 A CN 101917980A CN 2008801237801 A CN2008801237801 A CN 2008801237801A CN 200880123780 A CN200880123780 A CN 200880123780A CN 101917980 A CN101917980 A CN 101917980A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
independently
perhaps
another
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2008801237801A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101917980B (zh
Inventor
伊恩·L·斯科特
弗拉迪米尔·A·库克萨
马克·W·奥姆
洪峰
托马斯·L·Jr·利特尔
辽·洼田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acucela Inc
Original Assignee
Acucela Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40097866&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101917980(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Acucela Inc filed Critical Acucela Inc
Publication of CN101917980A publication Critical patent/CN101917980A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101917980B publication Critical patent/CN101917980B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/30—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

本发明提供了胺衍生化合物、其药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗眼科疾病和紊乱(如与年龄相关的黄斑变性和斯塔加特氏疾病)的方法。

Description

用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物
交叉引用
本申请要求享有在2007年11月1日提交的美国临时申请第60/984,667号的优先权，在此以引用的方式将其全部内容并入本文。
背景技术
全世界已经有数百万的病患患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，所以在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。
在美国有一千万至一千五百万的病患深受年龄相关性黄斑变性(AMD)之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。AMD影响中央视野并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型：干型和湿型。干型比湿型更为常见；大约90％的年龄相关性黄斑变性病患经诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的病患都曾经较长时间地患有干型AMD。AMD的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视野上产生“盲”区。
对于大多数的患有干型AMD的病患而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型AMD会逐步发展为湿型AMD，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的病患是有利的，并且可能降低湿型AMD的发病率。
病患察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型特征可能为AMD的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一体征。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视野出现暗区、模糊区域或者视野缺失的区域；并且/或者可能发生色觉变化。
不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻病患身上。在其它黄斑病变中，引起该疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。
青光眼是用来描述引起缓慢地渐进性视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的病患估计在两百二十万，其中大约有120,000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的病患没有失明，他们的视觉也通常受到严重的损害。
青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特异型投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全阻止病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久的变性。越来越多的正常眼压的青光眼的病例被观察到，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，而对防止或者逆转神经节细胞变性没有效果。
最近的报道提出，青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病，其类似于大脑中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其解释来自感光细胞的信号。
阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病病患。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在相对有限的一段时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全阻止精神功能的进行性减退。近来的研究表明在患有AD的病患中，支持神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因仍然未知。患有AD的病患似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，表明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理(参见Giasson，et al.Free Radic.Biol.Med.32：1264-75(2002)；Johnson et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：11830-35(2002)；Dentchev et al.，Mol.Vis.9：184-90(2003))。
神经细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现能够提高视网膜神经细胞存活率，特别是感光细胞存活率的组合物和方法非常少。因此，存在需要确认并开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或伴随因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基生色团向全反式-亚视黄基异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生物化学链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65：851-79(2003))。视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中生色团重新转化为11-顺式-构象(参见，例如，McBee et al.，Prog.Retin.Eye Res.20：469-52(2001))。首先，从视蛋白中释放出生色团，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被俘获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-87(2004))。
在斯塔加特氏病(Allikmets et al.，Nat.Genet.15：236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR运输体变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以导致脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-59(2000)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶抑制剂13-顺式-RA(异维A酸，
Figure BPA00001176863500031
，Roche)来治疗病患作为可能防止或减缓形成A2E并且可能对维持正常视力具有保护性作用的疗法(Radu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4742-47(2003))。13-顺式-RA已经被用来通过抑制11-顺式-RDH来减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.161：825-9(1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其他人提出通过与RPE65(其为在眼内异构化过程中的必需的蛋白质)结合，13-顺式-RA起到防止生色团再生的作用(Gollapalli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：10030-35(2004))。Gollapalli等人报道了13-顺式-RA阻断了A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关性黄斑变性中的开始丧失视觉的时间，这两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关。然而，阻断类视黄醇循环和形成未配位的视蛋白可能引起更严重的后果并使病患的预后恶化(参见，例如，Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002)；Woodruffet al.，Nat.Genet.35：158-164(2003))。没有形成生色团可以导致进行性视网膜变性并可能产生类似于利伯先天性黑矇(LCA)(其是一种侵袭初生儿童的非常罕见的遗传病)的表型。
发明内容
在本领域内需要应对的导致眼功能障碍的眼科疾病或紊乱(包括上述眼科疾病或紊乱)的有效疗法。特别是迫切需要用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的组合物和方法，而不引起其它不期望的副作用，例如进行性视网膜变性、类似LCA的疾病、夜盲症或全身性维生素A缺乏症。在本领域内也需要开发用于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
本发明涉及一种胺衍生化合物，其为类视黄醇循环的异构化步骤的抑制剂并且有益于治疗眼科疾病和紊乱。本发明还提供了包含该胺衍生化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗多种眼科疾病的方法。
因此，在一个实施方式中，提供了通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863500041
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地选自氢或烷基中；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了具有通式(B)结构的通式(A)化合物
Figure BPA00001176863500061
通式(B)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13、R22和R23各自独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R41各自独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(C)结构的通式(B)化合物
Figure BPA00001176863500081
通式(C)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13、R22和R23各自独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(D)结构的通式(C)化合物：
Figure BPA00001176863500091
通式(D)
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；以及R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。在又一实施方式中，提供了其中各个R3、R4、R14和R15均为氢的化合物。在又一实施方式中，提供了如下所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18选自氢、烷氧基或羟基中。
在又一实施方式中，提供了如下所述的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以及R18为氢或羟基。
在另一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R23，其中R23为烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，
n为0；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及
R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(E)结构的通式(C)化合物：
Figure BPA00001176863500111
通式(E)
其中，
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R34为氢或烷基；以及
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中n为0以及R11和R12各自为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中各个R3、R4、R14和R15均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
Z为一个单键、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；以及
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-。
在又一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(F)结构的通式(A)化合物：
Figure BPA00001176863500121
通式(F)
其中，
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，各个R3、R4、R14和R15均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；R16和R17均独立地选自C1-C13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
在一个实施方式中，提供了具有通式(I)结构的化合物：
Figure BPA00001176863500131
通式(I)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
X为-C(R9)(R10)-或-O-；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ia)结构的通式(I)化合物：
Figure BPA00001176863500132
通式(Ia)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各个R11和R12均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各个R9和R10均独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5为C5-C9烷基、芳烷基或碳环基烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基；以及
R5为C5-C9烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5为被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6为氢或烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基；以及
R5为芳烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基；以及
R5为碳环基烷基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ib)结构的通式(I)化合物：
Figure BPA00001176863500151
通式(Ib)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中R11和R12为氢。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各个R3和R4均为氢。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中
各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及
R5为C5-C9烷基、碳环基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
在又一实施方式中，提供了选自下列化合物中的通式(I)化合物：
3-(3-戊基苯基)丙-1-胺；
3-(3-己基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇；
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇；
3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇；
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(联苯基-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环己基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环庚醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氢-2H-噻喃-4-醇；
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇；
2-(3-(3-环戊基丙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和
2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R42为氢或C1-C3烷基；以及
R40为芳基或杂芳基。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；以及
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，一个、一个以上或所有的不可交换的1H原子被2H原子取代。
在又一实施方式中，提供了选自下列化合物中的通式(A)化合物：
Figure BPA00001176863500181
Figure BPA00001176863500191
Figure BPA00001176863500201
Figure BPA00001176863500211
Figure BPA00001176863500221
Figure BPA00001176863500231
Figure BPA00001176863500241
Figure BPA00001176863500251
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或者其可药用的溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863500261
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
Figure BPA00001176863500271
在另一实施方式中，提供了抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的该化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在又一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中该非类视黄醇化合物为烷氧基化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用的载体和如本申请所述的非视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，其抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1μM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定至少约一周。在又一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.1μM以下。在又一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.01μM以下。在又一实施方式中，抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物为非视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用的载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。
在另一实施方式中，提供了治疗受试者眼科疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用的溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863500281
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法，其中该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质减少，其中该该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其中，在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼内的局部缺血。
在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制杆杆状细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而抑制在视网膜中的新生血管形成。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或前体药物：
Figure BPA00001176863500311
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键，以及R37和R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物选自下列化合物中：
Figure BPA00001176863500341
Figure BPA00001176863500351
Figure BPA00001176863500361
Figure BPA00001176863500381
Figure BPA00001176863500401
以引用的方式并入
在本说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请在此以引用的方式并入，其程度将与各个单独的出版物、专利或专利申请具体地且单独地指出以引用的方式并入本文的程度是相同的。
附图说明
在所附权利要求书中特别说明了本发明的新颖特征。通过参考在下面的说明性实施方式(其中使用了本发明的原理)中所述的详细说明及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，其中，在附图中：
图1显示了实施例3化合物(化合物3)的异构酶抑制活性。以1mg/kg的化合物经口强饲动物，然后在用药后4、24和48小时对其进行“光漂白”(5000勒克司白光，10分钟)，接着将其放回黑暗环境中以使眼睛的11-顺式-视黄醇含量恢复。漂白后2小时处死小鼠，剜除眼球并通过HPLC分析类视黄醇含量。
图2显示了实施例19的化合物(化合物19)对异构酶活性的浓度依赖抑制性。图2A显示了对11-顺式-视黄醇(肟)恢复的浓度依赖抑制。图2B显示了剂量响应(对数剂量，mg/ml)，其中将数据标准化为异构酶活性的抑制百分数。对恢复的抑制是剂量相关的，ED50(达到抑制50％的11-顺式视黄醇(肟)恢复的化合物剂量)预计为0.651mg/kg。各治疗组包括5只动物。误差棒对应于标准误差。
具体实施方式
在此描述的胺衍生化合物抑制类视黄醇循环的异构化步骤。这些化合物和包含这些化合物的组合物用于抑制视网膜细胞的变性或用于提高视网膜细胞的存活率。因此，在此所述的化合物用于治疗眼科疾病和紊乱，包括视网膜疾病或紊乱，例如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病。
I、胺衍生化合物
在某些实施方式中，提供了一种胺衍生化合物，其包含以含氮部分封端的间位取代的连接的。所述含氮部分可以为，例如，胺基、酰胺基或N-杂环基。该连接包含3个连接原子，包括至少2个碳原子和至多1个如硫、氧和氮的杂原子。这些连接原子形成线性结构稳定的化学键的组合，其包括碳-碳单键、双键或三键，碳-氮键，氮-氮键，碳-氧键，碳-硫键等。
因此，在一个实施方式中，提供了通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863500421
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
Figure BPA00001176863500431
Figure BPA00001176863500441
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地选自氢或烷基中；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了具有通式(B)结构的通式(A)化合物
Figure BPA00001176863500451
通式(B)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(C)结构的通式(B)化合物
Figure BPA00001176863500461
通式(C)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(D)结构的通式(C)化合物：
Figure BPA00001176863500471
通式(D)
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基中；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；以及R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。在又一实施方式中，提供了一种化合物，其中各个R3、R4、R14和R15均为氢。在又一实施方式中，提供了如下所述的化合物：其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18选自氢、烷氧基或羟基中。
在又一实施方式中，提供了如下所述化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以及R18为氢或羟基。
在另一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R23，其中R23为烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，
n为0；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及
R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(E)结构的通式(C)化合物：
Figure BPA00001176863500491
通式(E)
其中，
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R34为氢或烷基；以及
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中n为0；以及各个R11和R12均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中各个R3、R4、R14和R15均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
Z为一个单键、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；以及
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-。
在又一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团一起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(F)结构的通式(A)化合物：
Figure BPA00001176863500501
通式(F)
其中，
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，n为0；以及各个R11和R12均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，各个R3、R4、R14和R15均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及R18为氢或羟基。
在又一实施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；R16和R17独立地选自C1-C13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
在一个实施方式中，提供了具有通式(I)结构的化合物：
通式(I)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
X为-C(R9)(R10)-或-O-；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ia)结构的通式(I)化合物：
Figure BPA00001176863500521
通式(Ia)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各个R11和R12均为氢。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各个R9和R10均独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5为C5-C9烷基、芳烷基或碳环基烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基；以及
R5为C5-C9烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5为被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6为氢或烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基；以及
R5为芳烷基。
在又一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基；以及
R5为碳环基烷基。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ib)结构的通式(I)化合物：
Figure BPA00001176863500531
通式(Ib)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中R11和R12为氢。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各个R3和R4均为氢。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中
各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及
R5为C5-C9烷基、碳环基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
在又一实施方式中，提供了选自下列化合物中的通式(I)化合物：
3-(3-戊基苯基)丙-1-胺；
3-(3-己基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇；
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇；
3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇；
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(联苯基-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环己基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环庚醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氢-2H-噻喃-4-醇；
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇；
2-(3-(3-环戊基丙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和
2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R42为氢或C1-C3烷基；以及
R40为芳基或杂芳基。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；以及
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，一个、一个以上或所有的不可交换的1H原子被2H原子取代。
在又一实施方式中，提供了选自下列化合物中的通式(A)化合物：
Figure BPA00001176863500561
Figure BPA00001176863500571
Figure BPA00001176863500581
Figure BPA00001176863500591
Figure BPA00001176863500601
Figure BPA00001176863500621
Figure BPA00001176863500641
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或者其可药用的溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基：
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
Figure BPA00001176863500651
在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在又一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中该非类视黄醇化合物为烷氧基化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用的载体和如本申请所述的非视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，其抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1μM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少稳定约一周。在又一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.1μM以下。在又一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.01μM以下。在又一实施方式中，抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物为非视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用的载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括对受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。
在另一实施方式中，提供了治疗受试者眼科疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用的溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863500661
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法，其中该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述治疗眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质减少，其中该该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，提供了治疗如本申请所述的受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了治疗如本申请所述的受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其中，在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼内的局部缺血。
在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而抑制在视网膜中的新生血管形成。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团的量的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或前体药物：
Figure BPA00001176863500701
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键，以及R37和R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，提供了治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物选自下列化合物中：
Figure BPA00001176863500711
Figure BPA00001176863500721
Figure BPA00001176863500731
Figure BPA00001176863500741
Figure BPA00001176863500761
Figure BPA00001176863500771
Figure BPA00001176863500781
Figure BPA00001176863500791
在某些实施方式中，提供了一种胺衍生化合物，其包含以含氮部分封端的间位取代连接的。所述含氮部分可以为，例如，胺基、酰胺基或N-杂环基。该连接包含3个连接原子，包括至少2个碳原子和至多1个如硫、氧和氮的杂原子。这些连接原子形成线性结构稳定的化学键的组合，其包括碳-碳单键、双键或三键，碳-氮键，氮-氮键，碳-氧键，碳-硫键等。
因此，所述化合物可由通式(I)表示
Figure BPA00001176863500792
通式(I)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者
R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
X为-C(R9)(R10)-或-O-；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方式中，各个R11和R12均为氢。
在其它实施方式中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R13，其中R13为烷基。
在某些实施方式中，各个R3和R4均为氢。
在其它某些实施方式中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。
在其它实施方式中，R9和R10各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中，R6为氢或烷基。
在另一具体的实施方式中，各个R1、R2、R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基。
在具体的实施方式中，R9和R10一起形成氧代基团。
在某些其它实施方式中，R5为C5-C9烷基。
在其它实施方式中，R5为芳烷基。
在其它实施方式中，R5为杂芳基烷基。
在其它的实施方式中，R5为杂环基烷基。
在某些其它实施方式中，R5为碳环基烷基。
在一个实施方式中，X为-C(R9)(R10)-，并且通式(I)的化合物可由通式(Ia)的结构表示：
Figure BPA00001176863500811
通式(Ia)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者
R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在具有由通式(Ia)表示的结构的化合物的某些实施方式中，各个R11和R12均为氢。
在其它实施方式中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R13，其中，R13为烷基。
在其它实施方式中，各个R3和R4均为氢。
在具体的实施方式中，各个R9和R10均独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中，R6为氢或烷基。
在某些实施方式中，R5为C5-C9烷基。
在其它某些实施方式中，R5为芳烷基。
在又其它某些实施方式中，R5为碳环基烷基。
在进一步的实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基，以及R5为C5-C9烷基。
在某些具体的实施方式中，R5为被-OR6取代的C5-C9烷基，其中，R6为氢或烷基。
在本申请中公开的某些化合物具有示于表1中的结构。实施例编号是指在本申请中记载了具有所示结构/命名的化合物的制备的具体实施例。
表1
Figure BPA00001176863500821
Figure BPA00001176863500831
Figure BPA00001176863500841
Figure BPA00001176863500851
Figure BPA00001176863500861
Figure BPA00001176863500871
Figure BPA00001176863500881
Figure BPA00001176863500891
Figure BPA00001176863500901
在另一实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基，以及R5为芳烷基。
在某些具体的实施方式中，R5的亚烷基部分为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在某些实施方式中，R5的芳基部分为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基或萘基。
在本申请中公开的某些化合物具有示于表2中的结构。实施例编号是指在本申请中记载了具有所示结构/命名的化合物的制备的具体实施例。
表2
Figure BPA00001176863500911
Figure BPA00001176863500921
在另一实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基，以及R5为碳环基烷基。在某些实施方式中，所述碳环基烷基可进一步被-OR6取代，其中，R6为氢或烷基。
在某些具体的实施方式中，R5的亚烷基部分为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在某些实施方式中，R5的碳环基部分为环己基、环戊基或环庚基。
在本申请中公开的某些化合物具有示于表3中的结构。实施例编号是指在本申请中记载的具有所示结构/命名的化合物的制备的具体实施例。
表3
Figure BPA00001176863500922
Figure BPA00001176863500931
Figure BPA00001176863500951
在另一实施方式中，X为-O-，并且通式(I)化合物可由通式(Ib)的结构表示：
Figure BPA00001176863500952
通式(Ib)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在具有由通式(Ib)表示的结构的化合物的某些实施方式中，各个R11和R12均为氢。
在其它实施方式中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R13，其中R13为烷基。
在其它实施方式中，各个R3和R4均为氢。
在某些实施方式中，R5为C5-C9烷基。
在其它某些实施方式中，R5为碳环基烷基。
在某些其它实施方式中，R5为杂芳基烷基。
在其它某些实施方式中，R5为杂环基烷基。
在另一实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及R5为C5-C9烷基。在某些具体实施方式中，R5为被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6为氢或烷基。
在其它实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及R5为杂芳基烷基，其中，R5的亚烷基部分为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在其它实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及R5为杂环基烷基，其中，R5的亚烷基部分为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在其它实施方式中，各个R11和R12均为氢，各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及R5为碳环基烷基，其中，R5的亚烷基部分为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在本申请中公开的某些化合物具有示于表4中的结构。实施例编号是指在本申请中记载了具有所示结构/命名的化合物的制备的具体实施例。
表4
Figure BPA00001176863500961
Figure BPA00001176863500971
Figure BPA00001176863500981
Figure BPA00001176863500991
Figure BPA00001176863501001
在本申请中公开的某些化合物具有示于表5中的结构。实施例编号是指在本申请中记载了具有所示结构/命名的化合物的制备的具体实施例。
表5
Figure BPA00001176863501002
Figure BPA00001176863501011
Figure BPA00001176863501021
II.定义
除非文中另有清楚地说明，如在此和所附权利要求中所使用的单数形式“一种(一个)(a)”、“和(and)”以及“该(the)”包括复数含义。因此，例如，所提及的”一种化合物”包括许多这种化合物，以及所提及的“该细胞”包括涉及一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。当在此使用范围来描述物理性能(例如分子量)或化学性能(例如化学通式)时，意欲将该范围内的所有组合或亚组合(subcombinations)及其中的具体的实施方式都包括在内。当提及数值或数值范围时，术语“大约”指的是提及的数值或数值范围为在实验变化率范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的1％-15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括“或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤的任意组合的实施方式等，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
“硫基”是指-S-基。
“亚磺酰基”是指-S(＝O)-基。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-基。
“氨基”是指-NH2基。
“氰基”是指-CN基。
“硝基”是指-NO2基。
“氧杂基”是指-O-基。
“氧代基”是指＝O基。
“亚胺基”是指＝NH基。
“硫代基”是指＝S基。
“烷基”指的是单独由碳和氢原子组成的不包含不饱和键且具有1-15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方式中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方式中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。所述烷基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另有特别说明，烷基非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“链烯基”指的是单独由碳和氢原子组成、包含至少一个双键、并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，链烯基包含2-8个碳原子。在其它实施方式中，链烯基包含2-4个碳原子。该链烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基(即，烯丙基)、1-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，链烯基基团非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“炔基”指的是单独由碳和氢原子组成的、包含至少一个三键、具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实施方式中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基是通过单键连接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，炔基非必须地由选自如下取代基中的一种或多中所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的、单独地碳和氢组成、不包含不饱和键、并且具有1-12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。该亚烷基链是通过单键连接在分子的其它部分上并通过单键连接在基团上。将亚烷基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚烷基链连接到基团上的点可以为亚烷基链中的一个碳原子或通过链内的任意两个碳原子。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“亚链烯基”或“亚链烯基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的单独由碳和氢组成、包含至少一个双键、并具有2-12个碳原子的直链或支链的二价烃链，，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正丁烯基等。亚链烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到基团上。将亚链烯基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚链烯基链连接到基团上的点可以为链中的一个碳原子或任意两个碳原子。除非在说明书中另有特别说明，亚链烯基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且除非另有特别说明，上述取代基各自为未取代的。
“芳基”指的是通过从环形碳原子中除去氢原子的芳香族单环或多环烃环状系统衍生的基团。芳香族单环或多环烃环状系统仅包含氢和6-18个碳原子，其中，在环状系统中至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔(Hückel)理论离域为(4n+2)π电子系统的环。芳基包括，但不限于如下基团：例如，苯基、芴基和萘基。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如”芳烷基”)指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且其中，除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。
“芳烷基”指的是通式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所限定的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。如上对于亚烷基链的描述，芳烷基的亚烷基链部分被非必须地取代。如上对于芳基的描述，芳烷基的芳基部分被非必须地取代。
“芳烯基”指的是通式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所限定的亚链烯基链。如上对于芳基的描述，芳烯基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚烯基的描述，芳烯基的亚链烯基链部分被非必须地取代。
“芳炔基”指的是通式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所限定的亚炔基链。如上对于芳基的描述，芳炔基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚炔基链的描述，芳炔基的亚炔基链部分被非必须地取代。
“碳环基”指的是单独由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃基团，其包括稠合或桥环状系统，其含有3-15个碳原子。在某些实施方式中，碳环基包含3-10个碳原子。在其它实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基非必须地是饱和的(即，仅仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有特别说明，术语“碳环基”指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。
“碳环烷基”指的是通式-Rc-碳环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。所述亚烷基链和碳环基如上所限定地被非必须地取代。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴、氯、氟或碘取代基。
“氟代烷基”指的是如上所限定的被一个或多个氟基所取代的烷基基团，如上所限定，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上对于烷基的定义，氟代烷基的烷基部分被非必须地取代。
“杂环基”指的是包含2-12个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子的稳定的3至18-元非芳香性环基。除非在说明书中另有特别说明，所述杂环基为单环、双环、三环或四环系统，并且包括稠合或桥环系统。在杂环基中的杂原子被非必须地氧化。如果存在一个或多个氮原子，被非必须地季胺化。所述杂环基为部分或者全部饱和的。所述杂环基通过环上的任意一个原子连接在分子的其余部分上。这种杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫吗啉基和1，1-二氧-硫吗啉基。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂环基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂环基，其中杂环基连接到分子的其余部分上的点是通过杂环基中的氮原子。如上对于杂环基的描述，N-杂环基被非必须地取代。这些N-杂环基基团的实例包括，但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”指的是如上所限定的杂环基，其包含至少一个杂原子，并且该杂环基与分子其余部分的连接点为通过杂环基中的碳原子。如上对于杂环基的描述，C-杂环基被非必须地取代。这些C-杂环基的实例包括，但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡唑烷基等。
“杂环烷基”指的是通式-Rc-杂环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基在氮原子上非必须地连接到烷基基团上。如上对于亚烷基链的定义，杂环烷基的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂环基的定义，杂环烷基基团的杂环基部分被非必须地取代。
“杂芳基”指的是由3-至18-元芳香环基团所衍生的基团，其包含2-17个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子。如在这里使用的，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环环状系统，其中，环状系统中的至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔理论的环状、离域的(4n+2)π-电子系统。杂芳基包括稠合或桥环系统。杂芳基基团中的杂原子非必须地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其被非必须地季胺化。杂芳基通过环上任一原子连接到分子的其它部分上。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂庚三烯、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-c]哒嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基)。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂芳基基团：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂芳基基团，并且其中，杂芳基基团与分子的其余部分连接的点是通过杂芳基基团中的氮原子。如上对于杂芳基的定义，N-杂芳基基团被非必须地取代。
“C-杂芳基”指的是如上所限定的杂芳基，并且该杂芳基与分子其余部分的连接点为通过杂芳基中的碳原子。如上对于杂芳基的描述，C-杂芳基被非必须地取代。
“杂芳烷基”指的是通式-Rc-杂芳基基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果所述杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基在氮原子处非必须地连接到烷基上。如上对于亚烷基链的定义，杂芳烷基基团的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂芳基基团的定义，杂芳烷基基团的杂芳基部分被非必须地取代。
所述化合物或者它们的可药用盐可以包含一个或多个非对称中心，因而可以引起对映异构体、非对映体和其它立体异构体形式，其根据绝对立体化学可以定义为对于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。当在此描述的化合物包含烯烃双键或其它几何非对称中心时，且除非另有特别说明，化合物意欲同时包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)。同样地，也意欲包括所有可能的异构体和它们外消旋且光学纯形式，以及所有互变异构体形式。
“立体异构体”为具有相同顺序的共价键而其原子在空间内的相对排布不同的化合物。“对映异构体”指的是彼此的镜像是非重叠的两个立体异构体。
除非另有说明，本申请描述的结构还包括其不同仅为存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，或者用13C-或14C-富集碳原子代替碳原子外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可在构成该化合物的一种或多种原子处含有原子同位素的非天然部分。例如，该化合物可用同位素标记，如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行同位素替代都是可以预期的。本发明的化合物的所有同位素型变化，无论有无放射性，都包含在本发明的范围内。
在某些实施方式中，在此公开的胺衍生化合物的部分或全部1H原子被2H原子替代。合成含氘的胺衍生化合物的方法为本领域公知并且包括(仅以非限制性实例的方式)下列合成方法。
氘化的原料，如酸i和酸ii，是容易获得的并经过本申请所述的合成法用于胺衍生化合物的合成。
如下面的反应式所示(以非限制性实例的方式)，在含氘胺衍生化合物的合成中还采用了其它氘化的原料。大量的含氘试剂和基本成分可从化学品商家如Aldrich Chemical Co.那里购得。
使用如氘化锂铝(LiAlD4)的氘转移剂来在还原条件下将氘转移给反应底物。在下面的反式中仅以举例的方式说明LiAlD4的使用。
Figure BPA00001176863501093
Figure BPA00001176863501094
Figure BPA00001176863501095
在下面的反应式中仅以举例的方式说明使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键并进行芳基碳-卤素键的还原取代。
Figure BPA00001176863501096
Figure BPA00001176863501098
在一个实施方式中，所述胺衍生化合物含有1个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物含有2个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物含有3个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物含有4个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物含有5个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物含有6个氘原子。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物全部用氘原子取代并不含有不可交换的1H氢原子。
“互变异构体”指的是质子从分子的一个原子上转移到相同分子的另一原子上。在此出现的化合物可以以互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移可以相互转化的化合物，其伴随有单键和相邻双键的转化。在可能发生互变异构化的成键排列中，将存在互变异构体之间的化学平衡。在此公开的化合物的所有互变异构体形式都是预期的。互变异构体的确切比率依赖于多个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
Figure BPA00001176863501101
“非必须的”或“非必须地”指的是在其后描述的事件或情况可能发生或者不发生，以及该描述包括当事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“非必须地取代的芳基”指的是芳基被取代或不被取代，并且该描述同时包括被取代的芳基和没有被取代的芳基。
“可药用盐”同时包括酸和碱加成盐。在此描述的任意一种胺衍生化合物的可药用盐意欲包括任意的和所有的可药用盐形式。在此描述的化合物的优选可药用盐为可药用的酸加成盐和可药用的碱加成盐。
“可药用的酸加成盐”指的是保留了生物有效性和游离碱性能的那些盐，其不为生物学上或其它方面不合需求的，并且其是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成的。也包括用有机酸(例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。同样可行的是氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M et al.，“Pharmaceutical Salts，”Journal ofPharmaceutical Science，66：1-19(1997)，在此将其全部内容以引用的方式并入本文)。根据本领域的技术人员所熟知的方法和技术，碱化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以制备盐。
“可药用的碱加成盐”指的是保留生物有效性和游离酸性能的那些盐，其不为生物学上或其它方面不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备的。可药用的碱加成盐可以用金属或胺来形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源于无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。源于有机碱的盐包括，但不限于下列有机碱的盐，伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然发生取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二(环己基)胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge et al.，supra。
除非另有说明，在此描述的结构还包括差别仅为存在一个以上同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代或者碳被13C或14C-富集碳取代外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素来放射性标记。本发明的化合物的所有同位素的变化，无论是有放射性还是没有放射性，都被涵盖在本发明的范围内。
“非类视黄醇化合物”指的是不属于类视黄醇的任何化合物。类视黄醇是具有含有三甲基环己烯基环和以极性末端基团封端的多烯链的二萜主链的化合物。类视黄醇的实例包括视黄醛及衍生的亚胺/酰肼/肟、视黄醇及任意的衍生酯、视黄基胺及任意的衍生酰胺、视黄酸及任意衍生酯或酰胺。非类视黄醇化合物可以包括，但非必需的内环基(例如，芳香基)。非类视黄醇化合物可以包括非必需的胺衍生的基团。
在这里使用的“治疗”或“医治”或“缓解”或“改善”可以互换使用。这些术语指的是获得有益的或所需的结果(包括但不限于治疗效果和/或预防效果的)的方法。治疗效果指的是使正在治疗的潜在紊乱的消除或改善。同样地，治疗效果是通过消除或改善与潜在紊乱相关的一种或多种生理症状来实现的，从而在病患身上观察到病情的改善，即使受试者仍然在遭受潜在紊乱的折磨。至于预防效果，可以将所述组合物施药给具有发展成特定疾病风险的病患，或者施药给显示疾病的一种或多种生理学症状的受试者，即使还没有对该疾病作出诊断。
“药物前体”指的是在生理条件下或通过溶剂分解转化为在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“药物前体”指的是可药用的生物活性化合物的前体。当施用给受试者时，药物前体可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。所述药物前体化合物通常具有在哺乳动物体内溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
在下列文献中有对药物前体的讨论：Higuchi，T.，等人，″Pro-drugs as Novel DeliverySystems，″A.C.S.Symposium Series，Vol.14；和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将两篇文献的全部内容以引用的方式并入本申请。
术语“药物前体”还是指包括任何共价键合的载体，当将这种药物前体给哺乳动物受试者施用时，其在体内释放活性化合物。在此所述的活性化合物的药物前体可以如下制备：通过改性存在于活性化合物中的官能团而制备以使变体可以以常规操作或者在体内分裂为母体活性化合物。药物前体包括其中将羟基、氨基或巯基连接到如下所述的任一基团上的化合物，在将活性化合物的药物前体施用给哺乳动物受试者时，所述化合物分裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。药物前体的实例包括，但不限于活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
本发明的化合物是通过通常为公知的合成方法的适当组合来合成。在合成本发明的化合物中有用的技术对于本领域技术人员而言既是显而易见的又是容易使用。
提供下面的讨论是为了大体说明怎样获得本发明要求保护的化合物，并详细说明了可用于合成本发明化合物的某些不同的方法。然而，这些讨论不是为了限定或限制用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序。本发明的化合物可通过在下面的实施例部分披露的步骤和技术以及已知的有机合成技术来制备。
III.胺衍生化合物的制备
一般而言，在这里描述的反应中所使用的化合物可以根据本领域技术人员熟知的有机合成技术从市售的化学药品和/或从在化学文献中描述的化合物开始来制备。“市售的化学药品”可以从可靠的商业渠道得到，包括Acros Organics(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、AldrichChemical(密尔沃基，威斯康星州，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park英国)、Avocado Research(兰开夏，英国)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英国)、Chemservice Inc.(西切斯特，宾夕法尼亚州)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge纽约)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(罗切斯特，纽约)、Fisher Scientific Co.(匹兹堡，宾西法尼亚州)、Fisons Chemicals(Leicestershire英国)、FrontierScientific(Logan犹他州)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa加拿大)、Key Organics(康瓦耳，英国)、Lancaster Synthesis(Windham新罕布什尔)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(康瓦耳，英国)、Parish Chemical Co.(奥勒姆，犹他州)、Pfaltz & Bauer，Inc.(沃特伯里，康涅狄格州)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯)、Pierce Chemical Co.(罗克福德，美国伊利诺斯州)、Riedel de Haen AG(汉诺威，德国)、Spectrum Quality Product，Inc.(新布伦兹维克，新泽西州)、TCI America(波特兰，俄勒冈州)、Trans World Chemicals，Inc.(罗克维尔，马里兰州)和Wako Chemicals USA，Inc.(里士满，弗吉尼亚)。
通过各种参考书和数据库可以确认本领域普通技术人员已知的方法。详述在制备本申请所述的化合物中有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的合适的参考书和专题论文包括，例如，“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork；S.R.Sandler et al.，“Organic Functional Group Preparations”2nd Ed.，AcademicPress，NewYork，1983；H.O.House，“Modem Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif，1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley& Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms andStructure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，NewYork，1992。详述在制备本申请所述的化合物中有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的其它合适的参考书和专题论文包括，例如Fuhrhop，J.and Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials”，Second，Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text”(1996)OxfordUniversity Press，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.“Comprehensive OrganicTransfbrmations：A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(editor)“Modem Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai′s1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin，L.D.et al.，“A Guide to Organophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-31824-8；Solomons，T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materialsand Intermediates：An Ullmann′s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons，ISBN：3-527-29645-X，共8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley & Sons，超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons，共73卷。
具体的和类似的反应物也可以通过美国化学会的化学摘要服务(Chemical AbstractService of the American Chemical Society)制作的已知化学药品索引进行确认，在大多数公共图书馆和大学图书馆中可以获得这项服务，也可以通过在线数据库获得这项服务(可以联系美国化学会，华盛顿，D.C.，获得更多信息)。已知的但商业目录上没有出售的化学药品可以通过订制化学品合成的机构制备，其中，许多标准的化学品供应机构(例如，上面列出的那些)都提供了订制合成服务。参考P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook of PharmaceuticalSalts”，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002来制备和选择在这里描述的胺衍生化合物的药用盐。
术语“保护基团”是指直到除去保护基团之前都能封闭化合物的部分或所有反应基团并防止这些基团参与化学反应的化学基团，例如，在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd ed.John Wiley & Sons(1999)中列出并描述的那些基团。当使用不同的保护基团时，各种(不同的)保护基团可以通过不同的方式除去可能是有利的。在完全不同的反应条件下分离的保护基团允许这些保护基团的以不同的方式去除。例如，可以通过酸、碱和水解来除去保护基团。如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔-丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的并可在用Cbz基团(可通过水解除去)和Fmoc基团(为碱不稳定的)保护的氨基存在下用于保护羧基和羟基反应基团。羧酸基团可以用如(但不限于)甲基或乙基的碱不稳定基团来封闭，而羟基反应基团可以在用如叔-丁基氨基甲酸酯的酸不稳定基团或用酸和碱都稳定的，但可通过水解除去的氨基甲酸酯封闭的胺存在下用如乙酰基的碱不稳定基团来封闭。
羧酸和羟基反应基团也可以用如苄基的可水解除去的保护基团来封闭，同时胺基可以用如Fmoc的碱不稳定基团来封闭。羧酸反应基团可以用如2，4-二甲氧基苄基的可氧化除去的保护基团来封闭，同时共存的氨基可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来封闭。
烯丙基封闭基团在酸-和碱-保护基团存在下是有用的，因为前者是稳定的并随后能够通过金属或π-酸催化剂来除去。例如，烯丙基-封闭的羧酸在酸不稳定的叔-丁基氨基甲酸酯或碱-不稳定的乙酸酯胺保护基团存在下能够用钯(0)-催化的反应来脱保护。保护基团的其它形式为可以连接化合物或中间体的树脂。只要残基与树脂连接，那么该官能团就被封闭而不能反应。一旦从树脂释放，该官能团又能够反应。
典型的封闭/保护基团是本领域公知的并且包括，但不限于下列基团：
Figure BPA00001176863501151
总体而言，通式(I)的化合物能够以分步的方式来制备，这些步骤包括最初的乙炔或烯烃形成，接着是氢化以在苯基上提供链烷基(alkanyl)取代基。通过在链烷基的间位上形成并改性侧链能够将含氮基团连接到苯基上。
1、链烷基的形成
下面的方法A-C描述了在苯环上形成链烷基的多种途径。
更具体而言，方法A说明了通过炔的氢化来形成链烷。方法B显示了通过顺式或反式烯烃的氢化来构成链烷中间体。
适于氢化反应的催化剂是本领域技术人员公知的。示例性的催化剂包括，例如，炭载钯、氢氧化钯、铂、氧化铂、阮内镍(Raney nickel)、铑、威尔金森氏催化剂(氯代三(三苯基膦)铑)和林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbO)。
适于通过氢化反应将炔还原成链烷的氢源是本领域技术人员公知的。示例性的氢源包括，例如，氢气、甲酸铵、硼氢化钠、环己烯、环己二烯和肼。
方法A
Figure BPA00001176863501152
方法B显示了通过顺式或反式烯烃的氢化来构成链烷中间体。
方法B
Figure BPA00001176863501161
根据本领域已知的方法(参见，例如，方法C-G)可以制备炔(A-1)和烯烃(A-3)。
方法C-G说明了苯基(由Ar表示)上的炔或烯烃侧链的形成。更具体而言，方法C显示了基于Sonogashira反应将苯基与三键的偶联。典型的是，将钯(0)催化剂与碱联合使用来偶联卤化芳基和炔衍生物。R′可为，例如，烷基、芳基、杂环基、杂芳基、碳环基或其衍生物，并且如本申请所述，其可被进一步改性。
2、链烷基的形成
方法C
Figure BPA00001176863501162
方法D显示了末端炔的形成。典型的是，用Sonogashira反应将卤化芳基连接到如2-甲基-3-丁炔-2醇的乙炔衍生物上。在后面的步骤中，用碱使末端炔显现出来。该炔可以在后面的Sonogashira型反应中被进一步改性。
方法D
Figure BPA00001176863501163
方法E显示了基于赫克(Heck)反应的烯烃与苯基的偶联。典型的是，将钯(0)催化剂与碱联合使用来偶联卤化芳基与乙烯衍生物。如本申请所述，R′可以被进一步改性。
方法E
方法F显示了基于维蒂希(Wittig)反应的烯键的形成。典型的是，在适合的碱存在下将膦盐与醛偶联，其间除去一分子的三芳基氧化膦。
方法F
Figure BPA00001176863501165
方法G显示了通过在酸的存在下除去H2O来形成烯键。
方法G
此外，可以通过例如在基于Pd的催化剂存在下将硼化烷基(alkyl boronate)与苯基卤化物偶联来进行苯基的直接烷基化。用于苯环的直接烷基化的其它方法包括，例如，将芳烷基或烷基格氏试剂与苯环偶联。
含氮侧链的形成和改性
下面的方法H-T描述了侧链形成和改性的多种途径。
大体而言，适合的取代的苯基衍生物可与各种各样的侧链偶联，该侧链可被进一步改性来提供通式(I)化合物的最终连接和含氮部分。
方法H显示了在钯(0)催化剂存在下卤化芳基与烯丙基醇的偶联。烯丙基醇的末端醇基同时被氧化为醛基，该醛基通过还原胺化而被进一步改性成胺(-NR11R12)。
方法H
Figure BPA00001176863501172
方法I说明了芳基醛或芳基酮与含有至少一个α-氢的腈试剂之间的羟醛缩合。得到的缩合中间体可以被继续还原成胺(-NR11R12)。
方法I
Figure BPA00001176863501173
方法J显示了形成基于酮的连接的酰化反应。本领域技术人员会认为R′基可包含能够被进一步改性的官能团。
方法J
Figure BPA00001176863501174
方法K显示了在除去了1个分子H2O的缩合反应中通过氧原子连接到芳基衍生物上的侧链前体(R′OH)。R′可包含能够被进一步改性的官能团而形成通式(I)化合物的连接和含氮部分。
方法K
Figure BPA00001176863501181
此外，可根据如上所述的方法C-G首先制备基于炔或烯烃衍生物的侧链。可以进一步氢化并改性该炔或烯烃衍生物以提供末端含氮部分。
下面的方法显示了多种合成路径以通过还原、氧化、亲核或亲电取代、酰化等来处理或改性侧链部分。结果，能够合成各种各样的连接基团。
方法L说明了其中将羧酸转化成胺的胺化工艺。典型的是，可以首先将羧酸(或酯)还原成伯醇，接着，该伯醇可以通过甲磺酰化物、卤化物、叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或Mitsunobu反应等将该伯醇转化成胺。适合的还原剂包括，例如，硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)、氢化铝锂(LiAlH4)等。如本申请所示，得到的胺可通过本领域技术人员已知的方法而被进一步官能化。
方法L
Figure BPA00001176863501182
在方法M中说明了一种胺化工艺，其中，首先将羧酸转化成酰氯并用适合的胺合成基团取代该卤素。得到的酰胺可以通过本领域技术人员已知的方法来还原和/或进一步官能化。
方法M
根据下面显示的方法能够进行其它的或可替换的改性。
方法N
Figure BPA00001176863501184
方法O
Figure BPA00001176863501185
方法P
Figure BPA00001176863501191
方法Q
Figure BPA00001176863501192
方法R
Figure BPA00001176863501193
方法S
Figure BPA00001176863501194
方法T
Figure BPA00001176863501195
反应式I说明了用于制备通式(I)化合物的完整的合成顺序。
反应式I
Figure BPA00001176863501201
在反应式I中，首先构建侧链部分并使胺被保护。然后根据方法C通过与末端乙炔偶联来形成乙炔部分。接着使偶联产物脱保护而生成炔。通过炔的氢化(参见，例如，方法A)来形成链烷连接。根据本领域已知的方法，还可以从末端胺衍生其它含氮部分。
除了上述通用反应流程和方法外，还提供其它示例性反应流程以说明用于制备具有通式(I)结构或具有其任何亚结构(包括通式(Ia)和(Ib))的任何化合物的方法。
IV、眼科疾病和紊乱的治疗
在此详细描述的胺衍生化合物，包括具有在通式(I)中列出的结构及其亚结构的化合物，通过抑制视觉周期中的一个或多个步骤用于治疗眼科疾病或紊乱。
在另一实施方式中，提供了抑制11-顺式视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE内，并且其中当施用给受试者时所述化合物的ED50值为1mg/kg以下。在又一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中在给所述受试者施用单剂量的化合物约2小时或者更长时间后测量ED50值。在又一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中所述非类视黄醇化合物为一种烷氧基化合物。在另一实施方式中，提供了一种包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了用于治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了一种抑制11-顺式视黄醇产生的化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测量时，其IC50为约1μM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中，所述化合物在室温下在溶液中稳定至少约1周。在又一实施方式中，化合物抑制11-顺式视黄醇的产生，其IC50为约0.1μM以下。在又一实施方式中，化合物抑制11-顺式视黄醇的产生，其IC50为约0.01μM以下。在又一实施方式中，抑制11-顺式视黄醇产生的化合物为一种非类视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了包含可药用载体和如本申请所述抑制11-顺式视黄醇产生的化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了用于治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述抑制11-顺式视黄醇产生的化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，该方法包括向受试者施用如本申请所述的抑制11-顺式视黄醇产生的化合物。
在另一实施方式中，提供了用于治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括给受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure BPA00001176863501211
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，该方法包括给受试者施用通式(G)的化合物。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法。在又一实施方式中，提供了使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少的方法，其中该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质减少，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。在又一实施方式中，提供了如本申请所述的治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了减缓受试者眼内局部缺血的方法，其中，在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼内的局部缺血。
在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而抑制在视网膜中的新生血管形成。
在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与通式(G)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。
在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。在又一实施方式中，提供了抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和通式(G)化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含可药用载体和如本申请所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物的药物组合物。在另一实施方式中，提供了减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，其包括给受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或前体药物：
Figure BPA00001176863501241
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键，以及R37和R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R33各自独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
在又一实施方式中，提供了用于治疗受试者体内的眼科疾病或紊乱的方法，其包括对受试者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物选自下列化合物中：
Figure BPA00001176863501261
Figure BPA00001176863501271
Figure BPA00001176863501281
Figure BPA00001176863501291
Figure BPA00001176863501311
Figure BPA00001176863501321
Figure BPA00001176863501331
Figure BPA00001176863501341
在一些实施方式中，在本申请中公开的化合物通过抑制或阻断视觉周期顺式-反式异构酶的活性而发挥作用。本申请公开的化合物可以抑制、阻断或以某些方式干扰视觉周期中的异构化步骤。在具体的实施方式中，所述化合物抑制全反式视黄基酯的异构化；在某些实施方式中，所述全-反式-视黄基酯为全反式视黄醇的脂肪酸酯，并且所述化合物抑制全反式-视黄醇向11-顺式-视黄醇的异构化。该化合物可以与异构酶结合、或者以某种方式与异构酶相互作用，并抑制至少一种视觉周期异构酶的异构酶活性，异构酶在此和在本领域内也可称作视黄醛异构酶或同分异构水解酶(isomerohydrolase)。该化合物可以阻断或抑制全反式-视黄基酯底物与异构酶结合。可选地，或此外，该化合物可以结合至异构酶的催化部位或区域，从而抑制酶对全反式-视黄基酯底物异构化的催化能力。基于目前的科学数据，认为至少一种催化全反式-视黄基酯的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物还没有阐明(参见，例如，Moiseyevet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006)；Lamb et al.supra)。
正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行化合物对异构酶活性的效果测定(Stecher et al.，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；另也可参见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶的来源。胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测定来确定。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简称“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda et al.，J.Neurochem 85：944-956(2003)；VanHooser et al.，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。可以进行如前述的视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleer et al.，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo et al.，J.Toxicol.Sci.22Suppl 2：315-25(1997)；Keating et al.，DocumentaOphthalmologica 100：77-92(2000))。也可参见Deigne et al.，Science，244：968-971(1989)；Gollapalli et al.，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu et al.，Proc Natl AcadSci USA 101：5928-33(2004))。在某些实施方式中，用于治疗那些患有这里所述的任意一种眼科疾病紊乱和或视网膜疾病或紊乱的受试者或者具有患上述疾病的风险的受试者的化合物具有IC50浓度(异构酶活性的50％被抑制时的化合物浓度；其由在此所述的或者本领域内公知的异构酶测试来测定)小于大约1μM；在其它实施方式中，测定的IC50浓度小于大约10nM；在其它实施方式中，测定的IC50浓度小于大约50nM；在某一其它实施方式中，测定的IC50浓度小于大约100nM；在其它某些实施方式中，测定的IC50浓度小于大约10μM；在其它实施方式中，测定的IC50浓度小于大约50μM；在其它某些实施方式中，测定的IC50浓度小于大约100μM或大约500μM；在其它实施方式中，测定的IC50浓度在大约1μM至10μM之间；在其它实施方式中，测定的IC50浓度在大约1nM至10nM之间。当给受试者施药时，一种或多种本发明的化合物显示出大约5mg/kg的ED50值，5mg/kg以下的值是通过抑制导致产生11-顺式视黄醇的异构酶反应确定的。在一些实施方式中，当施药给受试者时，本发明的化合物具有大约1mg/kg的ED50值。在其它实施方式中，当施药给受试者时，本发明的化合物具有大约0.1mg/kg的ED50值。可以在将化合物或其药物组合物施药给受试者约2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测量ED50值。
在此描述的化合物可用于治疗患有眼科疾病或紊乱，特别是视网膜疾病或紊乱(例如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良)的受试者。在一个实施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、减少、减缓、消除或最小化)眼内脂褐质色素和与脂褐质有关的和/或相关的分子的积聚。在另一实施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)在眼内的积聚。所述眼科疾病可能，至少部分地由眼内的脂褐质色素的积聚和/或A2E的积聚导致。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或阻止受试者眼内脂褐质色素和/或A2E积聚的方法。这些方法包括给受试者施用包含可药用的或合适的赋形剂(即，可药用的或合适的载体)和在此详细描述的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有在通式(I)中列出的结构及其子结构的化合物，以及在此所述的具体的胺化合物。
视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质色素积聚已经证实与包括年龄相关性黄斑变性的致盲性视网膜疾病的进展有关(De Laey et al.，Retina 15：399-406(1995))。脂褐质微粒为自体荧光(autofluorescent)的溶酶体的残余体(也称作年龄色素)。脂褐质的主要荧光物质为A2E(发橙色光的荧光体)，其是全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺(2∶1比率)形成的带正电的希夫碱缩合产物(参见，例如，Eldred et al.，Nature 361：724-6(1993)；另参见Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4353-54(2003))。人们认为，很多不被吸收的脂褐质色素起源于感光细胞；由于RPE陷入感光细胞每天排出的膜状碎屑中，所以在RPE中发生沉积。人们认为这种化合物的形成没有经过任何酶的催化，而是通过自发的循环反应而形成A2E。此外，A2E具有一旦形成就不会被酶降解的吡啶双类视黄醇(pyridinium bisretinoid)结构。因而，脂褐质和A2E随着人的眼睛的老化而积聚，而且它们也在称作斯塔加特氏病的黄斑变性幼态形式(juvenile form)和几种其它的先天性的视网膜营养不良的受试者的眼内积聚。
A2E可以通过不同的机制导致视网膜损害。在低浓度时，A2E抑制在溶酶体中正常的蛋白水解作用(Holz et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：737-43(1999))。在更高和充足浓度下，A2E可以起到带正电的溶酶体洗涤剂的作用，溶解细胞膜，并可以改变溶酶体的功能，从线粒体中释放出凋亡前体蛋白，并最终杀死RPE细胞(参见，例如，Eldred et al.，supra；Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：2988-95(1999)；Holz et al.，supra；Finneman et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：3842-347(2002)；Suter et al.，J.Biol.Chem.275：39625-30(2000))。A2E为光敏毒性的并且在RPE细胞中引发蓝光诱导的凋亡(参见，例如，Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1222-27(2002))。当在蓝光下曝光时，形成了损害细胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化产物(例如，环氧化物)(Sparrow et al.，J.Biol.Chem.278(20)：18207-13(2003))。A2E自己产生的单线态氧与A2E反应在碳-碳双键上生成环氧化物(Sparrow et al.，supra)。当A2E光致激发时产生的氧活性种造成细胞的氧化损伤，这通常会导致细胞死亡。已经有人描述了通过抑制A2E的直接前体全反式-视黄醛的生物合成来阻断A2E形成的间接方法(参见美国专利申请公开第2003/0032078号)。然而，其中描述方法的实用性有限，因为全反式视黄醛的产生是视觉周期的重要组成部分。其它描述的疗法包括通过使用超氧化物歧化酶拟酶来中和由氧化基团物种引起的损伤(参见，例如，美国专利申请公开第2004/0116403号)和用与带负电的磷脂来抑制视网膜细胞中的A2E诱导的细胞色素C氧化酶(参见，例如美国专利申请公开第2003/0050283号)。
在此描述的胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或减少RPE中A2E及与A2E相关的和/或衍生的分子的积聚(即，沉积)。不限于理论，由于RPE对保持感光细胞的完整性十分关键，因而防止、降低或抑制对RPE的损害可以抑制视网膜神经细胞，特别是感光细胞的变性(即，增强细胞的存活率或者提高或延长细胞活力)。与A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子特异性结合或者与它们相互作用或者影响A2E形成或积聚的化合物也可以降低、抑制、防止或减少导致视网膜神经细胞(包括感光细胞)损伤、死亡或神经变性，或者以某种方式降低视网膜神经细胞活力的A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子的一种或多种毒性作用。这些毒性作用包括诱导凋亡、单线态氧的自体产生和活性氧的产生；单线态氧的自体产生形成引起DNA损伤的A2E-环氧化物，从而使细胞DNA损伤并导致细胞损伤；溶解细胞膜；改变溶酶体的功能；和影响凋亡前体蛋白从线粒体中的释放。
在其它一些实施方式中，在此描述的化合物可以用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视锥-视杆营养不良、视网膜脱落、出血性或高血压性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、先天性视网膜营养不良、视神经的创伤性损伤(例如物理损伤、过度曝光损伤或激光)、遗传的视神经病变、由于毒剂或由不良的药物反应或维生素缺乏导致的神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱；与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与病毒性感染(巨细胞病毒或单纯疱疹病毒)相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与AIDS相关的视网膜紊乱或其它形式的进行性视网膜萎缩或变性。在其它具体的实施方式中，所述疾病或紊乱还可由机械损伤、化学或药物引起的损伤、热损伤、辐射损伤、光损伤、激光损伤引起。所述的主题化合物用于治疗遗传性或非遗传性视网膜营养不良。这些方法也用于防止由于环境因素导致的眼部损伤，例如光引起的氧化性视网膜损伤、激光导致的视网膜损伤、“光炸弹损伤”或“光炫目”，包括但不限于近视的屈光不正(参见例如Quinn GE et al.，Nature 1999；399：113-114；Zadnik K et al.，Nature 2000；404：143-144；Gwiazda J et al.Nature 2000；404：144)等。
在其它一些实施方式中，这里提供了使用任意一种或多种在此详细描述的胺衍生化合物抑制在视网膜中的新生血管形成(包括但不限于新生血管性青光眼)的方法，所述胺衍生化合物包括具有在通式(I)中列出的结构及其子结构的化合物，以及在此所述的具体的胺衍生化合物。在某些其它的实施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低视网膜缺氧的方法。这些方法包括根据受试者的需要对其施用一种组合物，该组合物包含可药用的或合适的赋形剂(即，可药用的或合适的载体)和在这里详细描述的胺衍生化合物，所述胺衍生化合物包括具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中任一种结构的化合物，以及在此所述的具体的胺衍生化合物。
仅仅通过解释的方式而不限于任何理论，以及如在此的进一步详细的描述，暗适应的视杆细胞导致非常高的新陈代谢需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧气消耗)。导致的缺氧可以导致和/或加剧视网膜变性(这种变性在视网膜脉管系统已经受损伤的情况下可能恶化)，所述的视网膜变性包括但不限于如下疾病：例如糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、糖尿病性黄斑病变、视网膜血管阻塞(其包括视网膜静脉闭塞和视网膜动脉闭塞)、早产儿视网膜病、与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤和湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)。此外，视网膜变性和缺氧可以导致新生血管形成，其反过来可能使视网膜变性的程度恶化。可以施用在这里描述的调整视觉周期的胺衍生化合物以防止、抑制和/或延迟视杆细胞的暗适应，并且可以因而降低新陈代谢的需求，因此缓解了缺氧并抑制了新生血管形成。
在这种背景下，氧是保持哺乳动物的视网膜功能的关键分子，并且视网膜缺氧可能是许多以局部缺血作为要件的视网膜疾病和紊乱的因素。在大部分具有视网膜双重血管供应的哺乳动物(包括人)中，视网膜内部的氧合作用是通过视网膜内的微脉管系统实现的，与向RPE和感光细胞供氧的脉络膜毛细管层相比，其是稀疏的。不同的血管供应网横跨视网膜的厚度产生不均匀的氧张力(Cringle et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1922-27(2002))。横跨视网膜层的氧的波动与不同的毛细血管密度和各种视网膜神经元和神经胶质的耗氧量差异都有关系。
局部的氧张力通过调节一系列包括例如血管内皮生长因子(VEGF)的血管活性物质可以显著地影响视网膜及其微脉管系统。(参见，例如Werdichet al.，Exp.Eye Res.79：623(2004)；Arden et al.，Br.J.Ophthalmol.89：764(2005))。人们认为视杆细胞具有体内任何细胞的最高的代谢率(参见，例如，Arden et al.，supra)。在暗适应的过程中，所述视杆细胞通过cGMP控制的钙通道恢复了它们高细胞质钙浓度，同时排出钠离子和水。钠从细胞中的外流为ATP依赖性过程，使得在暗视(即，暗适应)条件中视网膜神经元消耗的氧比光适应(即，明适应)条件下消耗的氧多大约5倍多。因而，在感光细胞在典型的暗适应过程中，高代谢需求导致在暗适应的视网膜中氧浓度的局部显著降低(Ahmed et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34：516(1993))。
不受限于任何理论，在患有疾病或紊乱(例如，中心视网膜静脉阻塞，其中视网膜脉管系统已经受到损伤)的受试者的视网膜中的视网膜缺氧进一步加剧。缺氧的加剧会增加患威胁视力的视网膜新生血管形成的易感性。新生血管形成是其中灌注了红细胞的新的功能性微血管网络的形成，并且是视网膜变性紊乱的一个特征，所述视网膜变性紊乱紊乱包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、湿型AMD和中心视网膜静脉阻塞。防止或抑制视杆细胞的暗适应，从而降低能量的消耗和氧气的消耗(即，降低新陈代谢的需求)，可以抑制或减缓视网膜变性，和/或可以促进包括视杆细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞的视网膜细胞的再生，并且可以缓解缺氧并可以抑制新生血管形成。
这里描述了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)视网膜细胞(包括在此描述的视网膜神经细胞和RPE细胞)的变性和/或减缓(即，以生物学上或统计学上显著的方式防止或减缓、抑制、消除)视网膜局部缺血的方法。这里还提供了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)眼睛中，特别是视网膜中的新生血管形成的方法。这些方法包括在可以防止、抑制或延迟视网膜内杆感光细胞细胞的暗适应的条件和时间下，用至少一种在此描述的抑制至少一种视觉周期反式-顺式异构酶(可包括抑制全-反式-顺式-视黄基酯的异构化)的胺衍生化合物与视网膜接触，从而与视网膜细胞(包括在此描述的视网膜神经细胞和RPE细胞)接触。如在此的进一步详细描述，在具体的实施方式中，与视网膜接触的化合物与视网膜中的RPE细胞的异构酶或酶络合物(enzymatic complex)相互作用，并抑制、阻断，或者以某种方式干扰异构酶的催化活性。因此，抑制或降低了全反式-视黄基酯的异构化。可以对受试者施用在此描述的胺衍生化合物或包含该化合物的组合物，所述受试者已经形成并表现出眼科疾病或紊乱或者存在形成眼科疾病或紊乱的风险，或者所述受试者存在形成如视网膜新生血管形成或视网膜局部缺血的风险。在这种背景下，视觉周期(也称作类视黄醇循环)指的是发生在在眼内的感光细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞中的11-顺式和全反式形式的视黄醇/视黄醛之间的一系列酶和光介导的转化。在脊椎动物的感光细胞中，光子引起11-顺式-亚视黄基生色团向与视觉视蛋白受体配对的全反式-亚视黄基的异构化。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其依次，引发称作光转导(phototransduction)的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))。在吸收光和11-顺式-视黄醛向全反式视黄醛的光致异构化之后，视觉生色团的再生是使感光细胞恢复至其暗适应状态的关键步骤。视色素的再生需要生色团返转化为11-顺式-构象(参见McBee et al.，Prog.Retin Eye Res.20：469-52(2001))。从视蛋白中释放出生色团并在感光细胞中用视黄醇脱氢酶将其还原。在已知为视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中，产物全反式-视黄醇以不溶性的脂肪酸酯的形式被俘获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-78(2004))。
在杆状受体细胞的视觉周期中，视色素分子内的11-顺式-视黄醛生色团(称作视紫质)吸收光的光子并异构化成全反式构型，因而激活光转导级联过程。视紫质为一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其是由七个通过细胞外和细胞质环相互连接的跨膜的螺旋组成的。当全反式形式的类视黄醇仍然共价地连接在色素分子上时，该色素称作变视紫质，其存在不同的形式(例如，变视紫质I和变视紫质II)。接着所述全反式类视黄醇被水解，并且视色素为脱辅蛋白质、视蛋白的形式，其在本领域内和在此也称作脱辅基视紫质。这种全反式类视黄醇被传输或者陪伴离开感光细胞并穿过细胞外间隙至RPE细胞中，其中类视黄醇转化为11-顺式异构体。类视黄醇在RPE与感光细胞之间的移动被认为是通过在各种细胞类型中的不同陪伴多肽实现的。参见Lamb et al.，Progress in Retinal and Eye Research 23：307-80(2004)。
在存在光的条件下，视紫质通过三种形式(视紫质、变视紫质和脱辅基视紫质)不停地转变。当大部分的视色素是以视紫质的形式(即，与11-顺式视黄醛结合)时，视杆细胞为“暗适应”状态。当视色素大部分为变视紫质形式(即，与全反式视黄醛结合)时，感光细胞的状态称作“光适应”，以及当视色素为脱辅基视紫质(或视蛋白)并且不再具有结合的生色团时，感光细胞的状态称作“视紫质缺失”。感光细胞的所述三种状态各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗适应状态下，视紫质对阳离子通道不具有调节的作用，所述阳离子通道是开放，导致阳离子(Na+/K+和Ca2+)流入。为了在暗状态的过程中使这些阳离子在细胞中保持适当的浓度，感光细胞通过ATP依赖性泵主动地向细胞外传输阳离子。因而维持这种“暗电流”需要大量的能量，从而导致高代谢需求。在光适应状态下，变视紫质引起导致GMP水解的酶级联过程，其依次，关闭了感光细胞膜中的阳离子特异性通道。在视紫质缺失状态，生色团从变视紫质水解以形成脱辅蛋白质、视蛋白(脱辅基视紫质)，其部分地调节了阳离子通道，使得视杆细胞显示比暗适应状态下的感光细胞减弱的电流，导致中度的代谢需求。
在正常光的条件下，在暗适应状态下的视杆细胞的发生机率较低，一般为，2％以下，并且，该细胞主要在光适应或视紫质缺失状态，与在暗适应状态下的细胞相比，其将总体上导致相对低的新陈代谢需求。然而，在晚上，由于不存在光适应和在RPE细胞中的“暗”视觉周期持续地工作(其用11-顺式-视黄醛补充视杆细胞)，导致暗适应的感光细胞状态的出现的相对发生率显著增加。这种视杆细胞的暗适应的转变导致新陈代谢需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最终导致视网膜缺氧并后续引起血管发生。因而，大多数的视网膜的局部缺血性损伤发生在暗态，例如在晚上睡觉时。
不限于任何理论，在“暗”的视觉周期内的医疗介入可以防止视网膜缺氧和由暗适应下的视杆细胞的高代谢活性引发新生血管形成。仅举一个例子，通过施用在此描述的任意一种化合物(其为异构酶抑制剂)来改变“暗”视觉周期，可以减少或耗尽视紫质(即，与11-顺式视黄醛结合)，从而防止或抑制视杆细胞的暗适应。依次可以降低视网膜代谢需求，降低视网膜局部缺血和新生血管形成的夜间风险，并因此抑制或减缓视网膜变性。
在一个实施方式中，至少一种在这里描述的化合物(即，在此所述的具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中任一种结构的化合物)以统计学上或生物学上显著的方式例如阻止、减缓、抑制、或以某种方式减弱视觉周期异构酶的催化活性，其可以防止、抑制或延缓视杆细胞的暗适应，从而抑制(即，以统计学上或生物学上显著的方式减缓、消除、防止、延缓病情发展，或者减少)眼睛中的视网膜的视网膜细胞的变性(或提高视网膜细胞的存活率)。在另一实施方式中，所述胺衍生化合物可以防止或抑制视杆细胞的暗适应，从而降低了局部缺血(即，以统计学上或生物学上显著的方式减少、防止、抑制、减缓局部缺血的发展)。在又一实施方式中，在此描述的任意一种胺衍生化合物可以防止视杆细胞的暗适应，从而抑制眼睛中的视网膜的新生血管形成。因此，这里提供了抑制视网膜细胞变性、抑制受试者的眼睛中的视网膜的新生血管形成和减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，其中，这些方法包括在足以防止、抑制或延缓视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用至少一种这里描述的胺衍生化合物。因而这些方法和组合物用于治疗眼科疾病或紊乱，其包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤。
这里描述的胺衍生化合物(即，在此详细描述的胺衍生化合物，包括在此所述的具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中任一种结构的化合物，以及具体的胺化合物)可以防止(即，延缓、减缓、抑制或降低)视色素生色团的恢复，其可以防止或抑制或延缓视黄醛的形成，并且可以增加视黄基酯的浓度，其扰乱视觉周期，抑制视紫质的再生，并且其防止、减缓、延缓或抑制视杆细胞的暗适应。在某些实施方式中，当在所述化合物存在下视杆细胞的暗适应被阻止时，就基本防止了暗适应，并且与在没有所述药剂存在下视紫质缺失或光适应的细胞的数量或百分率相比，视紫质缺失或光适应的视杆细胞的数量或百分率增加。因此，在某些实施方式中，当视杆细胞的暗适应被阻止时(即，基本被阻止)，仅仅至少2％的视杆细胞为暗适应，这类似于在正常光照条件下，处于暗适应状态的细胞的数量或百分率。在其它实施方式中，在施用所述药剂后，至少5-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％或60-70％的视杆细胞为暗适应。在其它实施方式中，所述化合物起到延迟暗适应的作用，并且与没有该化合物存在下的视杆细胞的暗适应相比，在该化合物的存在下，视杆细胞的暗适应可以延迟30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时。通过对比，当施用胺衍生化合物以使得该化合物在光适应的条件下有效地抑制底物的异构化时，该化合物是以使暗适应的视杆细胞的百分率最小化的方式施用的，例如，仅仅2％、5％、10％、20％或25％的视杆细胞为暗适应(参见，例如，美国专利申请公开第2006/0069078号；专利申请No.PCT/US2007/002330)。
在存在至少一种胺衍生化合物的视网膜中，至少部分地，通过防止视黄醛的形成、降低视黄醛的浓度和/或增加视黄基酯的浓度，可以抑制视杆细胞中的视紫质的再生或者降低再生的速率(即，以统计学上或生物学上显著的方式抑制、降低或减少)。为了测定视杆细胞中视紫质的再生浓度，在使化合物与视网膜接触前(即，施用药剂前)可以测定视紫质再生浓度(其也称作第一浓度)。在经过使化合物与视网膜和视网膜中的细胞相互作用足够长的时间后(即，在施用所述化合物之后)，可以测定视紫质的再生浓度(其可以称作第二浓度)。与第一浓度相比，第二浓度的降低表明所述化合物抑制了视紫质的再生。可以在每次施药后或在任意次施药后测量视紫质产生的浓度，并继续在整个治疗方案中测量其浓度以确定所述药剂对视紫质再生的作用的特点。
在某些实施方式中，需要在此描述的治疗的受试者可能患有导致或引起视网膜中视杆细胞再生视紫质能力减弱的疾病或紊乱。以示例的方式，视紫质再生的抑制(或视紫质再生速率的降低)可能是患有糖尿病受试者的症状。除了在施用在此描述的胺衍生化合物之前和之后测定糖尿病受试者的视紫质再生浓度外，所述化合物作用的特点也可以通过如下比较表现出来：比较在施用所述化合物的第一受试者(或者第一组或多个受试者)与患有糖尿病但没有施用药剂的第二受试者(第二组或多个受试者)的视紫质再生的抑制效果。
在另一实施方式中，提供了防止或抑制视网膜的视杆细胞(或者多种视杆细胞)暗适应的方法，其包括在足以使药剂与存在于视网膜细胞(例如RPE细胞)中的异构酶之间相互作用的条件和时间下使视网膜与至少一种在此描述的胺衍生化合物(即，在此详细描述的化合物，包括具有如通式(I)列出的结构及其子结构的化合物，以及在此所述的具体的胺衍生化合物)接触。可以测定在所述化合物存在下视杆细胞中的11-顺式-视黄醛的第一浓度，并与在没有所述化合物存在下视杆细胞中11-顺式-视黄醛的第二浓度相比较。当11-顺式-视黄醛的第一浓度小于11-顺式-视黄醛的第二浓度时表明防止或抑制了视杆细胞的暗适应。
抑制视紫质的再生也可以包括与没有所述化合物存在下(即，在施用药剂之前)存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度。可以使用双光子成像技术观察和分析RPE中的视网膜体结构，其结构被认为是用来存储视黄基酯(参见，例如，Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-83(2004)，Epub 2004 January 26)。可以在施用所述化合物之前测定视黄基酯的第一浓度，以及可以在第一次施药后或随后任意次施药后测定视黄基酯的第二浓度，其中，与第一浓度相比，第二浓度的增加表明所述化合物抑制视紫质的再生。
根据本领域常用的方法采用梯度HPLC分析视黄基酯(参见，例如，Mata et al.，Neuron36：69-80(2002)；Trevino et al.J.Exp.Biol.208：4151-57(2005))。为了测量11-顺式和全反式视黄醛，在进行等度HPLC(参见，例如，Trevino et al.，supra)分析之前可以使用通过甲醛法(参见，例如，Suzuki et al.，Vis.Res.28：1061-70(1988)；Okajima and Pepperberg，Exp.EyeRes.65：331-40(1997))或通过羟胺法(参见，例如，Groenendijk et al.，Biochim.Biophys.Acta.617：430-38(1980))萃取类视黄醇。可以使用分光光度计监测类视黄醇(参见，例如，Maeda etal.，J.Neurochem.85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002))。
在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制视网膜细胞变性(或提高视网膜细胞存活率)、抑制新生血管形成以及降低视网膜的局部缺血、防止或抑制视网膜中视杆细胞的暗适应的方法的又一实施方式中包括增加感光细胞中的脱辅基视紫质(又称视蛋白)的浓度。视色素的总浓度接近视紫质和脱辅基视紫质的总量，并且总浓度保持恒定。因此，防止、延缓或抑制视杆细胞的暗适应可以改变脱辅基视紫质与视紫质的比率。在具体的实施方式中，与没有所述药剂存在(例如，施用所述药剂之前)的比率相比，通过施用在这里描述的胺衍生化合物防止、延缓或抑制暗适应可以提高脱辅基视紫质浓度与视紫质浓度的比率。脱辅基视紫质与视紫质的比率的增加(即，统计学上或生物学上的显著增加)表明视紫质缺失的视杆细胞的百分率或数目是增加的，以及暗适应的视杆细胞的百分率或数目是减少的。在整个治疗过程中可以测定脱辅基视紫质与视紫质的比率以监测所述药剂的作用。
对化合物防止、延缓或抑制视杆细胞暗适应能力的测定和表征，可以从动物模型研究中测定。可以在施用所述药剂之前测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第一浓度或第一比率)，接着在第一次或随后任意次施药后测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第二浓度或第二比率)以测定或证明脱辅基视紫质的浓度大于没有施用所述药剂的动物的视网膜中的脱辅基视紫质的浓度。根据本领域内常用和在这里提供的方法可以测定视杆细胞中的视紫质的浓度(参见，例如，Yan et al.J.Biol.Chem.279：48189-96(2004))。
需要这种治疗的受试者可以为人或者可以为非人的灵长类或其它动物(即，兽医用途)，这些受试者已经形成了眼科疾病或紊乱的症状或者处于发展成眼科疾病或紊乱的风险。非人的灵长类和其它动物的实例包括，但不限于农场动物，宠物和动物园动物(例如，马、牛(cow)、牛(buffalo)、美洲驼、山羊、兔子、猫、狗、黑猩猩(chimpanzee)、猩猩(orangutan)、大猩猩(gorilla)、猴、象、熊、大型猫科动物等)。
这里也提供了抑制(降低、减缓、防止)变性和提高视黄醛神经细胞的存活率(或延长细胞活力)的方法，其包括给受试者施用包含可药用载体和在这里描述的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中任一种结构的化合物，以及在此列举的具体的胺衍生化合物。视网膜神经细胞包括感光细胞、双极细胞、水平细胞、神经节细胞和无长突细胞。在另一实施方式中，提供了提高成熟视网膜细胞(例如RPE细胞和米勒胶质细胞(Müller glial cell))存活率或抑制其变性的方法。在其它一些实施方式中，提供了防止或抑制受试者眼内感光细胞变性的方法。防止或抑制受试者眼内感光细胞变性的方法包括使受试者眼内的感光细胞功能恢复的方法。这种方法包括给受试者施用包含如在此所述的胺衍生化合物和可药用载体(即，赋形剂或辅料)的组合物。更具体而言，这些方法包括给受试者施用可药用的赋形剂和在此所述的胺衍生化合物，所述化合物包括具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中的任一种结构的化合物。不限于理论，这里所述的化合物可以抑制眼内的类视黄醇循环(即，视觉周期)的异构化步骤和/或可以减少类视黄醇循环中的生色团量。
眼科疾病，至少部分地由眼内脂褐质色素积聚和/或由N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积聚引起。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或防止受试者眼内的脂褐质色素和/或A2E的积聚的方法。这些方法包括给受试者施用包含可药用载体和在此详细描述的胺衍生化合物的组合物，所述化合物包括具有如通式(I)中列出的结构及其子结构中的任一种结构的化合物。
可以将胺衍生化合物施用给在眼内含有过量的类视黄醇(例如，过量的11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)、过量的在全反式-视黄醛循环中的类视黄醇废物或中间体等的受试者。在施用这里描述的任意一种化合物的过程中或之后，可以使用在此描述的和在本领域内常用的方法测定受试者中一种或多种内源性的类视黄醇的浓度是否改变(以统计学上或生理学上显著的方式增加或减少)。由蛋白质视蛋白和视黄醛(维生素A形式)组成的视紫质位于眼睛视网膜内感光细胞的细胞膜中，并催化视觉中唯一的光敏感步骤。所述11-顺式-视黄醛生色团位于蛋白质的囊中，并且当吸收光时异构化成全反式视黄醛。视黄醛的异构化导致视紫质形状的改变，这引发了一个级联反应，该级联反应导致由视神经传递至大脑的神经冲动。
例如，在美国专利申请公开第2005/0159662号(其公开的内容在此全部以引用的方式并入)中公开了测定脊椎动物眼内的内源性类视黄醇浓度以及这种类视黄醇过量或不足的方法。测定受试者的内源性类视黄醇的浓度(其用于确定这种类视黄醇的浓度是否高于正常范围)的其它方法包括例如通过受试者的生物样本的类视黄醇高压液相色谱(HPLC)分析。例如可以在来自受试者的生物样本(其为血液样本(包括血清和血浆))中测定类视黄醇的浓度。生物样本也可以包括玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下积液或眼泪。
例如，可以从受试者身上得到血液样本，并且通过正相高压液相色谱(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，4.6mm×250mm柱子，使用10％乙酸乙酯/90％己烷，流速1.4ml/min)分离和分析样本中的不同的类视黄醇化合物和一种或多种类视黄醇化合物的浓度。例如，可以使用二极管阵列检测器和HP ChemstationA.03.03软件在325nm处检测类视黄醇。例如，通过将样本中的类视黄醇的特征(即，定性，例如特定化合物的确定，以及定量，例如特定化合物的各自的浓度)与正常人的样本相比较，可以测定过量的类视黄醇。熟悉这种检测和技术的本领域的技术人员将容易理解包括适合的对照。
如在此所述，内源性类视黄醇(例如，11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)的增加的或过量的浓度指的是高于在相同种群的幼小的脊椎动物的健康眼内检测的内源性类视黄醇浓度的内源性类视黄醇浓度。施用胺衍生化合物可以减少或消除对内源性类视黄醇的需求。在某些实施方式中，可以比较在给受试者施用任意一次或多次剂量的胺衍生化合物之前或之后内源性类视黄醇的浓度以测定该化合物对受试者体内的内源性类视黄醇浓度的作用。
在另一实施方式中，在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制新生血管形成和减少视网膜的局部缺血的方法包括施用至少一种这里描述的胺衍生化合物，因此导致代谢需求降低，其包括导致视杆细胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗适应视杆细胞的ATP和氧消耗大于光适应或视紫质缺失的视杆细胞的ATP和氧消耗；因此，与暗适应的视杆细胞(例如在施用所述化合物或与该化合物接触之前的细胞或者那些没有暴露于所述化合物的细胞)相比，在这里所述的方法使用所述化合物可以防止、抑制或延迟暗适应而降低视杆细胞中的ATP消耗。
在这里描述的可以防止或抑制视杆细胞暗适应的方法因而可以缓解视网膜的缺氧(即，以统计学或生物学上显著的方式缓解)。例如，在开始治疗方案之前，也就是说，在第一次施用所述化合物(或如在此所述的包含所述化合物的组合物)之前，可以测定缺氧的程度(第一程度)。在第一施药和/或任意的第二次或后续的施药之后测定缺氧的程度(例如，第二程度)以检测或表征在整个治疗方案中的缺氧。与在开始施药之前的缺氧程度相比，第二(或任意的后续的)缺氧程度的降低(缓解)表明所述化合物和治疗方案防止了视杆细胞的暗适应，并可以用于治疗眼科疾病和紊乱。氧的消耗、视网膜的氧合作用和/或视网膜的缺氧可以使用本领域常用的方法测定。例如，视网膜的氧合作用可以通过测量视网膜的黄素蛋白的荧光来测定(参见美国专利第4,569,354号)。另一示例性的方法为视网膜血氧定量法，其是测量靠近视神经盘的视网膜的大血管的血液的氧饱和度。这种方法可以用于在可以检测视网膜血管结构的变化之前来确认和测定视网膜的缺氧程度。
生物样本可以为从受试者或其它生物源上得到的血液样本(由其可以制备血清和血浆)、活检标本、体液(例如，玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下液或眼泪)、组织外植体(tissue explant)、器官培养物或任何其它组织或细胞制品。样本可以进一步涉及组织或细胞制品，其中，完整形态或物理状态已经被如下的操作破坏，例如解剖、分离、增溶、分级分离、匀化、生物化学或化学萃取、粉碎、低压冻干、声裂法、或其它用于处理源自受试者或生物源的样本的方法。所述受试者或生物源可以为人或非人的动物、原代细胞培养物(例如，视网膜细胞培养物)、或培养细胞系，包括但不限于，可以包含染色体整合的或附加体的重组核酸序列的遗传性的细胞系、无限增殖的或可无限增殖的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化的或可分化的细胞系(differentiated或differentiatable cell lines)、变异细胞等。包括视网膜神经细胞、RPE细胞和米勒胶质细胞的成熟视网膜细胞可以存在于在此所述的生物样本中或从其中分离出来。例如，可以从原代细胞培养物或长期细胞培养物中得到成熟视网膜细胞，或者成熟的视网膜细胞可以存在于从来自受试者(人或非人的动物)的生物样本或从其中分离得到。
3.视网膜细胞
视网膜是神经组织纤薄层，位于眼内的玻璃体和脉络膜之间。在视网膜中主要界标是视网膜中央凹、黄斑和视神经盘。视网膜在后极区附近是最厚的，并在周边附近变薄。黄斑位于视网膜后部，包含视网膜中央凹和视小凹。视小凹包含视锥细胞密度最大的区域，因此它具有视网膜上最敏锐的视觉。视小凹包含在视网膜中央凹内，视网膜中央凹是在黄斑内。
视网膜的周边部分增加了视野。周边视网膜沿眼睛睫状体向前方延伸，且分为四个区：近周边(最后部)、中周边、远周边、和锯齿缘(最前部)。锯齿缘指的是视网膜的末端。
在本领域中所理解的和在此处所使用的术语神经元(或神经细胞)表示从神经上皮细胞前体中产生的细胞。成熟的神经元(即完全分化的细胞)显示几项具体的抗原标记。按功能可将神经元分为三组：(1)传入神经元(或感觉神经元)，其传送信息到大脑用于意识知觉和运动协调；(2)运动神经元，其将指令传递到肌肉和腺体；(3)中间神经元，其负责局部环路；和(4)投射中间神经元，其将信息从大脑的一个区域传递到另一区域，因此具有长的轴突。中间神经元处理大脑的具体子区域内的信息，并具有相对较短的轴突。一个神经元一般有四个确定的部位：细胞体(胞体)；轴突；树突；和突触前末梢。树突主要负责从其它神经细胞传入信息。轴突负载着从细胞体发起的到其它神经元或效应器官的电信号。在突触前末梢，神经元传送信息到另一细胞(突触后细胞)，其可能是另一神经元、肌肉细胞或分泌细胞。
视网膜是由几种类型的神经细胞组成。如本文所述，可用此方法在体外培养的视网膜神经细胞的类型包括感光细胞、神经节细胞以及如双极细胞、水平细胞和无长突细胞的中间神经元。感光细胞是特异性的感光神经细胞，主要包括两大类，视杆细胞和视锥细胞。视杆细胞涉及暗适应或弱光下的视觉，而光适应或亮光下的视觉是由视锥细胞引起的。导致视力损失的许多神经变性疾病(例如AMD)会影响感光细胞。
从它们的细胞体延伸，感光细胞具有两个形态上不同的部分，内节和外节。外节在感光细胞细胞体最远端，包含将入射光能量转换成电脉冲(光转导)的圆盘状结构。外节由非常细小和脆弱的纤毛附到内节。外节的大小和形状在杆状和锥状之间变化并且由在视网膜中的位置所决定。参见Hogan，″Retina″in Histology of the Human Eye：an Atlas and Text Book(Hogan et al.(eds)。WB Saunders；Philadelphia，PA(1971))；Eye and Orbit，8th Ed.，Bron etal.，(Chapman and Hall，1997)。
神经节细胞是将信息从视网膜中间神经元(包括水平细胞、双极细胞、无长突细胞)传递到大脑的输出信号神经元。双极细胞根据其形态命名，并从感光细胞接受输入信号，与无长突细胞连接，并将输出信号呈放射状地发送到神经节细胞。无长突细胞具有平行于视网膜平面的突起，并典型地抑制向神经节细胞的输出信号。无长突细胞常常再细分为神经递质或神经调质或肽(如钙网膜蛋白和钙结合蛋白)，并彼此相互作用、与双极细胞相互作用，并与感光细胞相互作用。双极细胞是视网膜中间神经元，其根据形态命名；双极细胞从感光细胞接受输入信号，并发送输入信号到神经节细胞。水平细胞调制和转化从大量感光细胞得到的视觉信息，并水平整合(而双极细胞通过视网膜呈放射状传递信息)。
其它可能在本文所述的视网膜细胞培养物中出现的视网膜细胞包括胶质细胞，如米勒胶质细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。胶质细胞包围着神经细胞体和轴突。胶质细胞不携带电脉冲但有助于大脑正常功能的保持。米勒胶质细胞，其为视网膜内胶质细胞的主要类型，其提供视网膜的支撑结构，并与视网膜的代谢相关(例如，有助于离子浓度的调节、神经递质的降解及一些代谢物的排除(例如，参见Kljavin et al.，J.Neurosci.11：2985(1991))。米勒纤维(也称为视网膜的支持纤维)是视网膜的支持神经胶质细胞，其贯穿视网膜的厚度，从内界膜到视杆细胞和视锥细胞的基底层，在此他们形成一行连接复合体。
视网膜色素上皮(RPE)细胞构成视网膜的最外层，其通过布鲁赫膜(脉络膜基底膜)与富集血管的脉络膜分离。RPE细胞是一类吞噬性上皮细胞，具有一些巨噬细胞样的功能，其直接处在视网膜感光细胞下方。RPE细胞的背面紧密贴附于视杆细胞的端部，而从视杆细胞外节脱落的圆盘状结构被RPE细胞消化和吸收。类似的过程发生在视椎体的视盘中。RPE细胞还产生、储存和运输帮助感光细胞正常功能和生存的多种要素。RPE细胞的另一项功能是回收维生素A，因为它在被称为视觉循环的光适应与暗适应的过程中，在感光细胞和RPE之间移动。
本文所述的是示例性的体外长期细胞培养体系，其允许并促进成熟视网膜细胞(包括视网膜神经元)在培养基中存活至少2-4周、超过2个月、或达到6个月。细胞培养体系可用于识别和标记胺衍生化合物，该化合物用于在本文所述的治疗和/或预防眼科疾病或紊乱，或防止或抑制脂褐质和/或A2E在眼中积聚的方法。视网膜细胞从非胚胎组织、非致瘤性组织中分离，且没有通过任何方法(如用致癌病毒转化或转染)而使其无限生长。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可能包括其它成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。
例如，血液样本可从受试者获得，而不同的类视黄醇化合物和样本中一种或多种类视黄醇化合物的浓度可以通过正相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6mm×250mm柱，在流速1.4ml/分钟使用10％乙酸乙酯/90％己烷)分离和分析。类视黄醇可以通过例如，采用二极管阵列检测器在波长为325nm处并用惠普化学工作站A.03.03(HP Chemstation A.03.03)软件检测到。，例如，通过对一个正常受试者的样本中类视黄醇的轮廓线的比较(即定性的，如具体化合物的识别，和定量的，例如每种具体化合物的浓度)可以确定类视黄醇是否过量。熟悉这些分析和技术的本领域技术人员将容易理解地是，适合的对照也包括在内。
正如在此所使用的，内源性类视黄醇(如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)的增加或过量的浓度，是指内源性类视黄醇的浓度高于相同种群的年轻脊椎动物健康的眼内发现的内源性类视黄醇的浓度。胺衍生化合物的施用，减少或消除了对内源性类视黄醇的要求。
4.确定化合物疗效的体内及体外方法
在一个实施方式中，其提供了使用在此所述的化合物加强或延长视网膜细胞的存活(包括视网膜神经细胞的存活和RPE细胞的存活)的方法。在此还提供了使用在此所述的化合物抑制或防止视网膜细胞变性的方法，所述视网膜细胞包括视网膜神经细胞(如，感光细胞细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞和神经节细胞)和其它成熟的视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。这些方法包括：在某些实施方式中，施用在此所述的胺衍生化合物。这种化合物用于增强视网膜细胞的存活，包括感光细胞存活和视网膜色素上皮细胞的存活，抑制或延缓视网膜细胞变性，从而提高视网膜细胞活力，如本文所述这可能导致延缓或停止眼科疾病或紊乱或视网膜损伤的发展。
胺衍生化合物对视网膜细胞存活(和/或视网膜细胞变性)的作用可通过使用细胞培养物模型、动物模型和本文所描述的和本领域技术人员使用的其它方法确定。这些方法和检验的非限制性例子包括如下文献中所述的方法：Oglivie et al.，Exp.Neurol.161：675-856(2000)；美国专利第6,406,840号；WO01/81551；WO98/12303；美国专利申请第2002/0009713号；WO00/40699；美国专利第6,117,675号；美国专利第5,736,516号；WO99/29279；WO01/83714；WO01/42784；美国专利第6,183,735号；美国专利第6,090,624号；WO01/09327；美国专利第5,641,750号；美国专利申请公开第2004/0147019号；和美国专利申请公开第2005/0059148号。
可以用于治疗眼科疾病或紊乱(包括视网膜疾病或紊乱)的在此所述的化合物可以抑制、阻断、减缓或者以某种程度干扰视觉周期(在此和在本领域中又称类视黄醇周期)中的一步或多步。不希望受限于任何特定的理论，胺衍生化合物可以抑制或阻断视觉周期中异构化步骤，例如，通过抑制或阻断视觉周期的反顺异构酶的功能性活动。在此所述的化合物可以直接或间接地抑制全反式视黄醇向11-顺式视黄醇的异构化。该化合物可以结合至视网膜细胞中的至少一种异构酶上、或者以某种方式与其相互作用，并抑制其的异构酶活性。在此所述的任意一种化合物也可以直接或间接地抑制或降低视觉周期中涉及的异构酶的活性。该化合物可以阻止或抑制异构酶与一种或多种底物结合的能力，所述底物包括但不限于全反式视黄基酯底物或全反式视黄醇。可选地，或此外，该化合物可以结合至异构酶的催化部位或区域，从而抑制酶催化至少一种底物异构化的能力。基于科学数据，认为在视觉周期中，至少一种催化底物异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物还没有阐明。然而，已经在RPE细胞中细胞质与细胞膜边界处发现的称作RPE65的多肽被假定具有异构酶活性(在本领域中也称作具有异构水解酶活性)(参见，例如，Moiseyev et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006))，本领域的其他技术人员认为RPE65主要起到全-反式-视黄基酯陪伴分子的作用(参见，例如，Lamb et al.supra)。
在此将描述示例性方法，并且本领域技术人员将在本文所述的任一化合物的存在下使用这些方法来确定视觉循环的异构酶的酶活性浓度。减少异构酶活性的化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱。因此，在此提供了检测异构酶活性抑制作用的方法，该方法包括使包含异构酶的生物样本与在此所述的胺衍生化合物接触(即混合、结合或以某种方式使所述化合物和异构酶相互作用)，然后确定异构酶的酶活性浓度。本领域技术人员将意识到，作为对照，可确定在没有化合物存在下或在已知不会改变异构酶的酶活性的化合物存在下异构酶的活性浓度，并与在所述化合物存在下的活性浓度相比较。与所述化合物不存在下异构酶的活性浓度相比在所述化合物存在下的异构酶活性浓度的降低表明，该化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱，如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏病。与所述化合物不存在下异构酶的活性浓度相比在所述化合物存在下的异构酶活性浓度的降低表明，该化合物也可用于本文所述的方法，该方法用于抑制或预防暗适应、抑制形成新血管和减缓缺氧，从而用于治疗眼科疾病或紊乱，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或视网膜局部缺血再灌注损伤。
本文所述的胺衍生化合物通过抑制视紫质的再生而抑制或阻止视杆细胞的暗适应的能力可由体外测试和/或动物模型体内实验来确定。举例来说，抑制再生可在一个化学诱发糖尿病样状况的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中确定(参见，如，Phipps et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：3187-94(2006)；Ramsey et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5116-24(2006))。可以测定(如，用分光光度分析)在施用药剂前动物视网膜中视紫质的浓度(第一浓度)并与施用药剂后测定的动物视网膜中视紫质的浓度(第二浓度)相比较。与视紫质的第一浓度相比视紫质的第二浓度减少表明，该药剂抑制了视紫质的再生。本领域技术人员可以容易地确定和实施用于确定视紫质的再生是否以统计学意义上或生物学意义上的方式被抑制的适当的对照和研究设计。
确定或表征本文所述的任何一种化合物对哺乳动物(包括人)的暗适应和视杆细胞视紫质再生的作用的方法和技术，可以根据本文所描述和本领域中实践的步骤来完成。例如，在黑暗中光照(即光漂白)后的视觉刺激对时间的检测可在化合物第一次给药前和第一次给药和/或后续的任意次给药后一段时间确定。第二种确定视杆细胞暗适应的防止或抑制的方法包括测量至少一个、至少两个、至少三个或更多个的视网膜电图组成部分(electroretinogram component)的波幅，所述视网膜电图组成部分包括例如，a波和b波。参见，例如，Lamb et al.，supra；Asi et al.，Documenta Ophthalmologica 79：125-39(1992)。
通过本文所述的胺衍生化合物抑制视紫质的再生包括减少在PRE细胞中产生并存在的生色团，11-顺式-视黄醛，的浓度，因而减少了感光细胞中存在的11-顺式视黄醛的浓度。因此，当在适当条件下使该化合物接触视网膜，且以足够的时间以阻止视杆细胞暗适应和抑制视杆细胞中视紫质的再生时，该化合物引起视杆细胞中11-顺式-视黄醛浓度的减少(即，统计学意义或生物学意义上的减少)。也就是说，与化合物第一次给药和/或后续的任意次给药后的感光细胞中11-顺式-视黄醛的浓度相比，施用该化合物前视杆细胞中11-顺式-视黄醛浓度是较高的。可在施用该化合物前，测定11-顺式视黄醛的第一浓度，在第一剂量或随后的任何剂量施用该化合物后测定11-顺式视黄醛的第二浓度以监测该化合物的效果。与第一浓度相比，第二浓度的减少表明，该化合物抑制了视紫质的再生，从而抑制或阻止视杆细胞的暗适应。
用于确定或表征胺衍生化合物减少视网膜缺氧能力的示例方法包括测试视网膜氧合作用的水平，例如，通过磁共振成像(MRI)来量度氧气压力的变化(参见，例如，Luan et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：320-28(2006))。在本领域内还可以使用并且可以常规实施用于测定或表征在此描述的化合物抑制视网膜细胞变性能力的方法。
动物模型可以用来表征和确定可用于治疗视网膜疾病和紊乱的化合物。Ambati等人已经描述了一种最近开发的可用于评估视网膜黄斑变性的治疗的动物模型(Nat.Med.9：1390-97(2003)；Epub 2003 Oct 19)。该动物模型是仅有的极少数目前可利用的示例动物模型之一，所述的动物模型用以评价用于治疗(包括预防)视网膜疾病或紊乱的进程或发展的化合物或任何分子。其中编码ATP结合盒转运体(ATP-binding cassette transporter)的ABCR基因位于感光细胞外节的圆盘状结构边缘的动物模型可用于评估化合物的反应。ABCR基因的突变与斯塔加特氏病相关，而ABCR中的杂合体突变与AMD相关。因此，已产生的ABCR功能部分或全部丧失的动物可被用来表征本文所述的胺衍生化合物。(参见，例如，Mata et al.，Invest.Ophthalmol.Sci.42：1685-90(2001)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999)；Mata et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-49(2000)；US 2003/0032078；美国专利第6,713,300号)。其它动物模型包括使用ELOVL4突变转基因小鼠来测定视紫质的积聚、电生理学和感光细胞的变性，或者其预防或抑制(参见，例如，Karan et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：4164-69(2005))。
本文所述的任意一种化合物的作用可以如Luan等人所描述在糖尿病性视网膜病的动物模型中测定，或可以在正常的动物模型中测定，其中，所述动物已在本文所述的任意一种化合物存在和不存在时进行光适应或暗适应。另一测定药剂减少视网膜缺氧能力的示例方法是通过沉积羟基探针来测量视网膜的缺氧(参见，例如，de Gooyer et al.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5553-60(2006))。这种技术也可在使用Rho-/Rho-敲除小鼠的动物模型(参见de Gooyer et al.，supra)中进行，其中将至少一种本文所述的化合物在至少一种化合物存在和不存在的情况下施用于动物组，或可在正常的、野生型动物中进行，其中将至少一种本文所述的化合物在至少一种化合物存在和不存在的情况下施用于动物组。其它动物模型包括测定感光细胞功能的模型，如测量电子视网膜成像(ERG)振荡电位的大鼠模型(参见，例如，Liu et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5447-52(2006)；Akula et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48：4351-59(2007)；Liu et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：2639-47(2006)；Dembinska et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：2481-90(2002)；Penn et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.35：3429-35(1994)；Hancock et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45：1002-1008(2004))。
正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行测定化合物对异构酶活性的效果的方法(Stecher et al.，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；另也可参见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测试来测定。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda et al.，J.Neurochem 85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。视网膜电流图(ERG)记录可以如前述进行(Haeseleer et al.，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo et al.，J.Toxicol.Sci.22 Suppl 2：315-25(1997)；Keating et al.，Documenta Ophthalmologica 100：77-92(2000))。也可参见Deigne et al.，Science，244：968-971(1989)；Gollapalli et al.，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu etal.，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004))。
细胞培养方法，如本文所述的方法，也可用于测定本文所述的化合物对于视网膜神经细胞存活的作用。示例性的细胞培养模型描述在本文中并详细描述在美国专利申请公开第US2005-0059148号和美国专利申请公开第US2004-0147019号(将它们的全部内容以引用方式并入本文)中，其用于测定本文所述的胺衍生化合物增强或延长神经细胞(特别是视网膜神经细胞)和视网膜色素上皮细胞的存活的能力以及抑制、预防、减缓或者阻碍眼或视网膜或其视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞变性的能力，并确定哪些化合物对于治疗眼科疾病和紊乱有益。
细胞培养模型包括成熟视网膜细胞的长期或扩展培养，该成熟视网膜细胞包括视网膜神经细胞(例如，感光细胞、无长突细胞、神经节细胞、水平细胞和双极细胞)。细胞培养体系和生产细胞培养体系的方法提供感光细胞的扩展培养。细胞培养体系还可以包括视网膜色素上皮(RPE)细胞和米勒胶质细胞。
视网膜细胞培养体系还可以包括细胞应激物。在体外，应激物的应用或存在以对研究在视网膜疾病或紊乱中观察到的疾病病理有益的方式影响成熟的视网膜细胞(包括视网膜神经细胞)。细胞培养模型提供了体外神经细胞培养体系，该体系将用于对胺衍生化合物的鉴定和生物测试，该化合物通常适用于治疗神经系统疾病或紊乱，且特别是治疗眼部和脑部的变性疾病。在应激物的存在下，经过一段较长的时间，保持来自包括视网膜神经元的成熟视网膜组织的原代体外培养的细胞的能力，使得能够测试细胞与细胞的相互作用、选择和分析刺激神经的化合物和材料，使用用于体外CNS和眼科试验的对照细胞培养体系，和分析对来自一致的视网膜细胞种群中的一种细胞的影响。
细胞培养体系和视网膜细胞应激模型包括培养的成熟视网膜细胞、视网膜神经元和视网膜细胞应激物，其可用于筛选和表征胺衍生化合物，该化合物能够诱使或刺激已被疾病破坏的CNS组织的再生。细胞培养体系提供了成熟视网膜细胞培养物，它是成熟视网膜神经细胞和非视网膜神经细胞的混合物。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可以包括其它成熟视网膜细胞，如RPE和米勒胶质细胞。通过把这些不同类型的细胞植入体外细胞培养体系，体系基本上类似于一个“人造器官”，这更近似于视网膜的体内自然状态。
对一种或多种从视网膜组织和组织培养中分离(获得)并平铺用于组织培养的成熟视网膜细胞类型的活力可维持较长的时间，例如，从2个星期到6个月。视网膜细胞的活力可能根据本文所述的和所属技术领域公知的方法测定。类似于常规神经细胞，视网膜神经细胞在体内并没有进行活跃地细胞分裂，因此视网膜神经细胞的细胞分裂不一定是活力的指标。细胞培养体系的优势是能够长时间的培养无长突细胞、感光细胞以及相关的神经节投射神经元和其它成熟视网膜细胞，从而提供一个机会以确定本文所述的用于治疗视网膜疾病的胺衍生化合物的有效性。
视网膜细胞或视网膜组织的生物源可以是哺乳动物(如人类、非人类灵长类动物、有蹄类动物、啮齿目动物、犬科动物、猪、牛或其它类型哺乳动物)、鸟类或其它属。可以使用包括来自出生后非人类灵长动物、出生后猪或出生后鸡的视网膜神经细胞的视网膜细胞，但任何成体或出生后视网膜组织都可适用于这种视网膜细胞培养体系。
在某些情况下，细胞培养体系可提供相当长期的健康视网膜细胞存活，而不包括从非视网膜组织得到或分离或提纯的细胞。这种细胞培养体系包括单独从眼睛的视网膜分离出的细胞从而基本上不含源自从视网膜分离出来的眼睛的其它部分或区域的各种细胞类型，如睫状体、虹膜、脉络膜和玻璃体。其它细胞培养方法包括添加非视网膜细胞，如睫状体细胞和/或干细胞(可以是也可以不是视网膜干细胞)和/或其它纯化神经胶质细胞。
本文所述的体外视网膜细胞培养体系可作为生理性视网膜模型，其可用于表征视网膜的生理学特征。这个生理性视网膜模型也可用作更广泛的常规神经生物学模型。细胞应激物可以包括在模型细胞培养体系中。本文所述的细胞应激物是视网膜细胞应激物，其不利地影响活力或减少细胞培育体系中一种或多种不同类型的视网膜细胞的活力(包括视网膜神经细胞的类型)。本领域技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(如，在本文所述的无细胞应激物的细胞培养体系)中培养的视网膜细胞相比，作为本文所述的呈现出降低的活力的视网膜细胞意味着视网膜细胞在细胞培养体系中存活的时间减少或降低(减少寿命)和/或视网膜细胞呈现出下降、抑制，或对生物或生化功能的不利影响(如代谢减少或异常；细胞凋亡开始；等等)。视网膜细胞活力的减少可能是由以下现象所指示：细胞死亡；细胞结构或形态的改变或变化；细胞凋亡的诱导和/或进展；视网膜神经细胞神经变性病变(或神经细胞损伤)的开始、增强和/或加速。
此处将详细地描述测定细胞活力的方法和技术，而且这些方法和技术是本领域技术人员所熟悉的。这些测定细胞活力的方法和技术可用于监测细胞培养体系中视网膜细胞的健康和状态，且用于测定本文所述的胺衍生化合物的改变(优选增加、延长、加强、改善)视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞活力或视网膜细胞存活的能力。
细胞培养体系中细胞应激物的添加可用于测定胺衍生化合物除去、抑制、消除或减轻应激物影响的能力。视网膜细胞培养体系可以包括细胞应激物，所述细胞应激物是化学的(例如，A2E、香烟烟雾浓缩物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉样蛋白；脂多糖)；或非化学的，如物理应激物、环境应激物或机械力(例如，增加压力或曝光)(参见，例如，US2005-0059148)。
视网膜细胞应激物模型体系还可以包括细胞应激物，例如但不限于，可以作为疾病或紊乱的风险因子的应激物或可能有助于使疾病或紊乱发展或进展的应激物，其包括但不限于，改变波长和强度的光；A2E；香烟烟雾浓缩物接触；氧化应激(如，与过氧化氢、硝普盐、Zn++或Fe++的存在或接触有关的应激)；增加压力(例如，大气压力或静水压力)、谷氨酸或谷氨酸激动剂(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)；红藻氨酸；使君子氨酸；鹅膏蕈氨酸；喹啉酸，天门冬氨酸酯；反式-1-氨基环戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天门冬氨酸、L-半胱氨酸；β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金属(如铅)；各种毒素(例如线粒体毒素(如，丙二酸酯，3-硝基丙酸；鱼藤酮、氰化物)；MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶)，其代谢为活性毒性代谢产物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羟基多巴胺；α-突触核蛋白；蛋白激酶C激活剂(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亚甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一种或多种应激物的组合。可用的视网膜细胞应激物包括模仿那些影响本文所述的任何一种或多种成熟视网膜细胞的神经变性疾病的应激物。慢性疾病模型特别重要，因为大多数神经变性疾病是慢性的。通过利用这一体外细胞培养体系，由于细胞分析的时期可以延长，因此可能会确定长期疾病发展过程中的最早发生的事件。
视网膜细胞应激物可以改变(即以统计学上显著的方式增加或减少)视网膜细胞的活力，如通过改变视网膜细胞(包括视网膜神经细胞和RPE细胞)的存活，或通过改变视网膜神经细胞和/或RPE细胞的神经变性病变。优选地，视网膜细胞应激物不利地影响视网膜神经细胞或RPE细胞，以使视网膜神经细胞或RPE细胞存活率下降或受到不利影响(即在应激物的存在下细胞存活的时间减少)或者细胞的神经变性病变(或神经细胞损伤)增加或加强。应激物在视网膜细胞培养基中可能只影响单一的视网膜细胞类型，或者应激物可能影响两种、三种、四种或更多不同的细胞类型。例如，应激物可以改变感光细胞的活力和存活率而不影响其它所有主要的细胞类型(如神经节细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞、视网膜色素上皮和米勒胶质细胞)。应激物可缩短视网膜细胞(在体内或体外)的存活时间，提高视网膜细胞的神经变性病变的速度或程度，或以一些其它方式不利地影响视网膜细胞的活力、形态、成熟或寿命。
在细胞培养体系中细胞应激物对视网膜细胞活力的影响(在胺衍生化合物存在和不存在时)可由一种或多种不同的视网膜细胞类型测定。细胞活力的测定可包括在视网膜细胞培养体系制备后，在一段连续的时间间隔或一个特定时间点评价视网膜细胞的结构和/或功能。一种或多种不同类型的视网膜细胞或一种或多种不同类型的视网膜神经细胞的活力或长期存活可以在观察到形态或结构的变化之前根据一种或多种表明活力减少的生化或生物参数而测定，例如的细胞凋亡或代谢功能下降。
当在本文所述的用于保持长时间细胞培养的条件下将化学、生物或物理细胞应激物添加到细胞培养基中时，该应激物可减少细胞培养体系中存在的一种或多种类型的视网膜细胞的活力。或者，可以调节一种或多种培养条件，以使应激物对视网膜细胞的作用可以被更容易地观察到。例如，当细胞暴露于特定的细胞应激物时，可以从细胞培养物中减少或除去胎牛血清的浓度或百分比(参见，例如，US2005-0059148)。或者，可以将在含有特定浓度血清(用于养护细胞)的培养基中培养的视网膜细胞突然暴露于不包含任何浓度的血清的培养基。
视网膜细胞培养基可持续暴露于细胞应激物一段时间，该时间取决于一种或多种在视网膜细胞培养体系中的视网膜细胞类型的活力的减少。从视网膜组织分离后，一旦平铺该视网膜细胞，这些细胞就会立即暴露于细胞应激物。或者，视网膜细胞培养物可在培养物建立或其后的任何时间以后暴露于应激物。当两种或更多种的细胞应激物包含在视网膜细胞培养体系内时，在培养视网膜细胞体系时，可同时且以同样长度的时间，或者分别以同样长度的时间或以不同长度的时间在不同时间点，将各个应激物添加到细胞培养体系中。胺衍生化合物可在视网膜细胞培养物暴露于细胞应激物之前添加，可与细胞应激物同时添加，或者可在视网膜细胞培养物暴露于应激物之后添加。
可使用与感光细胞特异性蛋白质(如视蛋白、外周蛋白等)特异性结合的抗体来确定感光细胞。细胞培养基中的感光细胞也可以通过使用泛-神经元标记(pan-neuronal marker)作为免疫细胞化学标记的细胞的形态亚型来确定，或者在活培养物的增强对比图像中根据形态来确定。外段作为感光细胞的连接物可通过形态来检测。
包括感光细胞的视网膜细胞也可以通过功能分析被检测。例如，电生理学方法和技术可用于测试感光细胞对光的反应。感光细胞在对光的分级反应上显示出特别的动力学。钙敏感的染料也可用于在含有活性感光细胞的培养物中检测对光的分级反应。为分析应激诱导化合物或潜在神经疗法，视网膜细胞培养物可以被处理用以免疫细胞化学，并且通过使用显微照相和成像技术，感光细胞和/或其它视网膜细胞可由手动或由计算机软件计数。在本领域中已知的其它免疫测定(如ELISA，免疫印记法，体外)也可用于识别和表征本文所述的细胞培养模型体系的视网膜细胞和视网膜神经细胞。
视网膜细胞培养应激模型也可以用于通过目的生物活性药剂(例如，如本文所述的胺衍生化合物)直接和间接地测定药用药剂的作用。例如，在一种或多种视网膜细胞应激物的存在下加入到细胞培养体系中的生物活性药剂可通过加强或减少其它细胞类型的存活率的方式刺激一种细胞类型。细胞/细胞的相互作用和细胞/细胞外成分的相互作用可能在理解疾病和药物作用的机制上是重要的。例如，一种神经细胞类型可以分泌影响其它类型的神经细胞的生长或存活的营养因子(参见，例如，WO99/29279)。
在另一实施方式中，将胺衍生化合物加入到包括本文所述的视网膜细胞培养应激模型体系的筛查实验中，以确定化合物是否和/或在何种浓度或程度上增加多个视网膜细胞的活力(即以统计学上显著或生物学显著的方式增加)。本领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(例如，本文所述的不存在该化合物的细胞培养体系)中培养的视网膜细胞相比，本文所述的视网膜细胞显示出活力的增加意味着在细胞培养体系中视网膜细胞存活的时间增加(增加寿命)和/或视网膜细胞维持生物或生化功能(正常的新陈代谢和细胞器官的功能、细胞凋亡的缺乏，等等)。视网膜细胞活力的增加可能由如下现象指示：细胞死亡的推迟或者已死亡或正在死亡的细胞数量的减少；结构和/或形态的维持；凋亡的缺乏或推迟启动；延迟、抑制、放慢进展和/或消除视网膜神经细胞的神经变性病变；或推迟或消除或阻止神经细胞损伤的影响。确定的视网膜细胞活力的方法和技术以及由此视网膜细胞是否展示出增加的活力在此更详细的描述，且对于本领域的技术人员是已知的。
在某些实施方式中，提供了确定胺衍生化合物是否提高了感光细胞的存活的方法。一种方法包括使胺衍生化合物在允许视网膜神经细胞与所述化合物充分相互作用的条件下和时间内接触本文所述的视网膜细胞培养体系。增强的存活(存活时间的延长)的测量可根据本文所述的和本领域已知的方法，包括检测视紫质的表达。
胺衍生化合物提高视网膜细胞活力和/或加强、促进或延长细胞的存活(即延长包括视网膜神经细胞的视网膜细胞的生存时间)；和/或减弱、抑制或阻碍由本文所述的应激直接或间接导致的变形的能力，可由本领域技术人员已知的多种方法中的任何一种来确定。例如，在所述化合物存在和不存在的情况下，细胞形态的变化可通过视觉检查确定，如通过光学显微镜、共聚焦显微镜或本领域已知的其它显微镜方法确定。例如，细胞的存活率也可以通过计数生存的和/或非生存的细胞确定。免疫化学或免疫组织学技术(如固定细胞染色或流式细胞计数)可用于鉴别和评价细胞骨架结构(例如，通过使用细胞骨架蛋白(如胶质纤维酸性蛋白、纤维粘连蛋白、肌动蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)特异性的抗体)或评价本文所述的细胞标记物的表达。胺衍生化合物对细胞的完整性、形态和/或存活的影响也可通过测定神经细胞多肽的磷酸化状态来确定，神经细胞多肽例如，细胞骨架多肽(参见，例如，Sharma et al.，J.Biol.Chem.274：9600-06(1999)；Li et al.，J.Neurosci.20：6055-62(2000))。细胞存活率或细胞死亡也可根据本文所述的和本领域已知的检测凋亡的方法(例如，膜联蛋白V结合、DNA断裂检测、半胱天冬酶活化、标记物分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)来确定。
在脊椎动物的眼睛，例如，哺乳动物的眼内，A2E的形成是一个光依赖过程且其积聚导致在眼内产生一些不利影响。这包括视网膜色素上皮(RPE)细胞膜的不稳定，细胞为蓝光损伤的敏化和磷脂的受损变性。发现被分子氧(环氧乙烷)氧化的A2E的产物(和A2E相关的分子)在培养的RPE细胞中诱导DNA的损伤。所有这些因素导致视敏度逐渐下降，并最终视力损失。如果在视觉过程中减少视黄醛的形成是可能的，那么这种减少将导致眼内A2E的量的减少。不被理论所限制的，降低A2E的积聚可能会减少或延迟RPE和视网膜内的变性过程，因此可以减缓或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的视力丧失。
在另一实施方式中，提供了治疗和/或预防变性疾病和紊乱(包括本文所述的视网膜神经变性疾病和眼科疾病，以及视网膜疾病和紊乱)的方法。需要接受这种治疗的受试者可以是人类或非人类灵长类动物或其它动物，这些受试者已经显现视网膜变性疾病的症状，或有发展成视网膜变性疾病的风险。本文所描述的方法提供了通过向受试者施用包含可药用载体和胺衍生化合物(即，具有通式(I)的结构和其子结构的化合物)的组合物来治疗(包括防止或预防)眼科疾病或紊乱。如本文所述，提供了一种方法，该方法通过施用本文所述的包含胺衍生化合物的药物组合物，用于提高神经细胞(如包括感光细胞的视网膜神经细胞)的存活率，和/或抑制视网膜神经细胞变性。
在胺衍生化合物存在下，一种或多种视网膜细胞类型的增强的存活率(或延长或增长存活)表明，该化合物可能是治疗变性疾病，尤其是视网膜疾病或紊乱，并包括视网膜神经变性疾病或紊乱的有效药剂。细胞存活率和增强的细胞存活率可以根据本文所述的和本领域技术人员已知的方法确定，包括活力测试和检测视网膜细胞标记蛋白的表达测试。为了确定感光细胞增强的存活率，可以检测视蛋白，例如，包括由视杆表达的视紫质蛋白。
在另一实施方式中，受试者因斯塔加特氏病或斯塔加特氏黄斑变性而接受治疗。在与ABCA4(也称为ABCR)转运体突变有关的斯塔加特氏病中，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素A2E的形成的原因，A2E对视网膜细胞有毒性，且导致视网膜变性而因此损失视力。
在另一实施方式中，受试者因年龄相关性黄斑变性(AMD)而接受治疗。在不同的实施方式中，AMD可为干型或湿型。在AMD中，当疾病晚期的并发症既引起黄斑下新生血管生长又引起黄斑萎缩时，通常发生失明。不被任何特定的理论所限制，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和A2E相关的分子形成的原因，其对RPE和视网膜细胞有毒性，且导致视网膜变性从而导致视力损失。
可用本文所述的化合物和方法来治疗、治愈、预防、改善症状，或减缓、抑制或停止发展的视网膜神经变性疾病或紊乱，是一种导致视网膜神经细胞损失或以其为特征的疾病或紊乱，它造成了视力损害。这样的疾病或紊乱包括但不限于年龄相关性黄斑变性(包括干型和湿型黄斑变性)和斯塔加特氏黄斑营养不良。
本文所述的年龄相关性黄斑变性是一种影响黄斑区(视网膜中央区域)且导致中央视力下降和损失的疾病。年龄相关性黄斑变性通常发生在55岁以上年龄的病患。年龄相关性黄斑变性的病因可能既包括环境影响也包括遗传因素(参见，例如，Lyengar et al.，Am.J.Hum.Genet.74：20-39(2004)(Epub 2003 December 19)；Kenealy et al.，Mol.Vis.10：57-61(2004)；Gorin et al.，Mol.Vis.5：29(1999))。罕见地，黄斑变性也发生在年轻人身上，包括儿童和婴儿，且通常，这些疾病是基因突变的结果。少年黄斑变性的类型包括斯塔加特氏病(参见，例如，Glazer et al.，Ophthalmol.Clin.North Am.15：93-100，viii(2002)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))；多恩蜂巢状视网膜营养不良(参见，例如，Kermani et al.，Hum.Genet.104：77-82(1999))；Sorsby眼底营养不良，Malattia Levintinese，黄点状眼底和常染色体显性出血性黄斑营养不良(又参见Seddon et al.，Ophthalmology 108：2060-67(2001)；Yates etal.，J.Med.Genet.37：83-7(2000)；Jaakson et al.，Hum.Mutat.22：395-403(2003))。RPE的地图状萎缩是非新生血管性干型年龄相关性黄斑变性的晚期形式，并与脉络膜、RPE和视网膜的萎缩有关。
斯塔加特氏黄斑变性属于隐性遗传性疾病，其是一种儿童的遗传性视力损失疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐质色素(如A2E)在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的积聚。这种积聚似乎是在斯塔加特氏病病患中发现的感光细胞死亡和严重的视力损失的原因。本文所述的化合物可能通过在视觉周期中抑制异构酶而减缓11-顺式-视黄醛(11cRAL或视黄醛)的合成和视紫质的再生。视紫质的光激活导致其全反式视黄醛的释放，全反式视黄醛构成了A2E生物合成的第一反应物。用胺衍生化合物治疗可以抑制脂褐质的积聚，从而延缓斯塔加特氏病和AMD病患的视力损失的发生，且没有会妨碍用胺衍生化合物治疗的毒性效果。本文所述的化合物可用于与脂褐质积聚相关的其它形式的视网膜或黄斑变性的有效治疗。
给受试者施用胺衍生化合物可以防止对视网膜细胞有毒性且引起视网膜变性的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的形成。在一些实施方式中，胺衍生化合物的施用可以减少生产废物，如脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)，改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的发展，并减少或延缓视力损失(例如，脉络膜新生血管和/或脉络膜视网膜萎缩)。在以前的研究中，已经给病患施用13-顺式-视黄酸(爱优痛
Figure BPA00001176863501541
或异视黄酸(Isotretinoin))(通常用于治疗痤疮的药物和11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂)以防止RPE中的A2E积聚。然而，这个建议疗法的主要缺点是13-顺式-视黄酸可以很容易异构化为全反式视黄酸。全反式视黄酸是一个强有力的致畸化合物，其会不利地影响细胞的增殖和发育。视黄酸还积聚在肝脏中并可能是肝脏疾病的成因。
在另一些实施方式中，胺衍生化合物被施用于受试者，如具有眼中ABCA4转运体突变的人。胺衍生化合物也可以施用于老年病患。正如本文所述的，老年人病患通常是至少45岁，或至少50岁，或至少60岁，或至少65岁。在与ABCA4转运体的突变有关的斯塔加特氏病中，已经提出全反式视黄醛的积聚是对视网膜细胞有毒性的并导致视网膜变性并因此导致最终失明的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)形成的原因。不被理论所限制的，本文所述的胺衍生化合物可以是与视觉周期有关的异构酶的强抑制剂。用本文所述的胺衍生化合物治疗病患可以阻止或减缓A2E(和A2E相关分子)的形成，并对正常视力具有保护性能。
在其它一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼玻璃膜炎、视网膜损伤、视神经病变；以及与其它神经变性疾病相关的视网膜紊乱，所述神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病或其它影响脑细胞的神经变性疾病；与病毒性感染或其它条件有关的视网膜紊乱，如AIDS。视网膜紊乱还包括视网膜的光损害，这与增加光照(即过度曝光)有关，例如，在手术过程中偶然的强烈的或剧烈的光线照射；强烈的、激烈的或长期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在战斗中，例如，在观察照明弹或爆炸或激光装置等时。视网膜疾病可为变性或非变性的性质。视网膜变性疾病的非限制例子包括年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏黄斑营养不良。非变性的视网膜疾病的例子包括但不限于出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病、或视网膜局部缺血再灌注损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化相关的视网膜紊乱、与帕金森氏病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与过度曝光相关的视网膜紊乱和与艾滋病相关的视网膜紊乱。
在其它一些实施方式中，至少一种本文所述的化合物可用于治疗、治愈、预防、改善症状，或减缓、抑制或制止某些眼科疾病和紊乱的进展，所述眼科疾病和紊乱包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜局部缺血、视网膜局部缺血再灌注损伤和视网膜血管阻塞(包括静脉阻塞和动脉阻塞)。
糖尿病性视网膜病是人类失明的首要原因，是糖尿病的一种并发症。当糖尿病损害视网膜内部的血管时会出现糖尿病性视网膜病。非增殖性视网膜病变是普通、通常是温和的形式，一般不会妨碍视力。异常仅限于视网膜，只有当涉及黄斑时，视力才会受到损害。如果不治疗，视网膜病会发展为增殖性视网膜病变，这是糖尿病性视网膜病更为严重的形式。当新的血管在视网膜中和其周围增殖时，发生增殖性视网膜病变。因此，可能发生出血进入玻璃体、视网膜水肿和/或视网膜脱离，而导致失明。
可使用本文所述的方法和组合物来治疗的其它眼科疾病和紊乱包括与视网膜内局部缺血相关、由视网膜内局部缺血导致加剧或由其引起的疾病、紊乱和状况。视网膜局部缺血包括内视网膜和外视网膜的局部缺血。视网膜局部缺血可由脉络膜或视网膜血管疾病引起，如中央静脉或视网膜分支静脉阻塞、胶原血管疾病和血小板减少性紫癜。与在视网膜静脉周围炎和系统性红斑狼疮中可以看到视网膜脉管炎和阻塞。
视网膜局部缺血可能与视网膜血管阻塞有关。在美国，分支和中央视网膜静脉阻塞是糖尿病性视网膜病变后第二大常见的视网膜血管疾病。在一只眼睛患有视网膜静脉阻塞性疾病的病患中，有约7％至10％的病患最终双边染疾。视野丧失通常由黄斑水肿、局部缺血或在血管内皮生长因子的释放诱导的视盘或视网膜新血管化后的玻璃体出血引起。
在视网膜动静脉交叉处(动脉和静脉分享一个共同的外膜套的区域)的小动脉硬化因交叉动脉导致视网膜静脉壁的收缩。收缩导致血栓形成和随后的静脉阻塞。阻塞的静脉可导致在静脉流经区域的血-视网膜屏障崩溃后继发的黄斑水肿和出血，伴有静脉流中的湍流的循环中断，内皮细胞损伤和局部缺血。临床上，局部缺血性视网膜区域出现称为棉絮状渗出点的羽毛状白色斑块。
伴有大量局部缺血的视网膜分支静脉的阻塞导致与相关的视网膜象限位置对应的急性中央或周边视野缺失。由于局部缺血导致的视网膜新生血管形成可能造成玻璃体出血以及亚急性或急性视力损失。
根据是否存在普遍的视网膜局部缺血可能发生两种类型的中心视网膜静脉阻塞，即，局部缺血型和非局部缺血型。即使在非局部缺血型中，黄斑仍可能局部缺血。大约25％的中心视网膜静脉阻塞是局部缺血型的。中心视网膜静脉阻塞的诊断通常可以根据特异的检眼镜的检查结果作出，其包括所有象限的视网膜出血、静脉扩张、静脉扭曲和棉絮状渗出点。黄斑水肿和中心凹局部缺血可导致视力损失。细胞外液增加间质的压力，这可能导致视网膜区域的毛细血管闭合(即片状局部缺血性视网膜白化)或睫状体视网膜动脉阻塞。
具有局部缺血性中心视网膜静脉阻塞的病患更可能出现视力损失的突然发作，并且该类病患具有低于20/200的视觉灵敏度、相关的传入性瞳孔缺陷、大量的视网膜内出血和荧光血管造影的普遍非灌注。局部缺血性中心视网膜静脉阻塞的自然病史与不良后果相关：最终大约三分之二有局部缺血性中心视网膜静脉阻塞的病患将患有眼睛新生血管形成，而三分之一的病患将有新生血管型青光眼。后一种情况是严重的青光眼类型，可能导致快速的视野和视觉损失、角膜上皮水肿，并伴随继发的上皮侵蚀和诱发细菌性角膜炎、严重的疼痛、恶心和呕吐，并最终形成眼球痨(眼球无光感并萎缩)。
本文使用的病患(或受试者)可以是包括人类的任何哺乳动物，所述病患(或受试者)可以患有包括眼科疾病或紊乱的神经变性疾病或状况或者受其困扰，或者所述病患(或受试者)可以是没有可检测的疾病。因此，治疗可以是向已有疾病的受试者给药，或者治疗可以是向有发展为疾病或病状风险的受试者预防或者给药。处理或治疗是指任何在治疗或改进损伤、病状或状况中成功的征象，包括任何客观或主观的参数，如消减；消退；症状减少或使损伤、病状或状况对受试者而言是更可耐受的；减缓变性或衰退的速度；使变性的最终结果不至于使病患太过虚弱；或改善受试者的身体或精神的健康状态。
治疗或改善症状可以根据客观或主观的参数，包括身体检查的结果。因此，术语“治疗”包括本文所述的化合物或药剂的施用以治疗疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延迟，缓解，或阻止或抑制与疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、疼痛性事件或其它紊乱相关的症状或状况的发展。术语“疗效”是指减少、消除或预防受试者的疾病、该病的症状或该病的后遗症。治疗还包括经过一段时间后测量(例如，几个星期或几个月内测试)时，恢复或改善脊椎动物视觉系统中视网膜神经细胞的功能(包括感光细胞功能)，例如，如视觉灵敏度和视野测试等。治疗还包括稳定疾病进程(即放缓、减少或停止的眼科疾病及相关症状的进程)，并最小化脊椎动物视觉系统的其它变性。治疗还包括预防，是指胺衍生化合物施用于受试者以防止脊椎动物受试者的视觉系统的变性或进一步变性或者恶化或进一步恶化，并防止或抑制疾病和/或相关症状的发展和后遗症。
医疗和眼科领域技术人员用以确定和评价疾病状态和/或监测并评估治疗方案而使用的各种方法和技能包括，例如，荧光素血管造影、眼底照相、吲哚青绿染料示踪脉络膜循环系统、眼底检查法、光学相干断层扫描(OCT)和视敏度测试。
荧光素血管造影包括静脉注射荧光染料，然后在其通过眼镜循环时观察任何染料的渗漏。吲哚青绿染料的静脉注射也可用于确定眼内血管是否受损，特别是在正好位于视网膜后的脉络膜循环系统。眼底摄影可用于检查视神经、黄斑、血管、视网膜和玻璃体。微血管瘤是糖尿病性视网膜病变的可见损害，其可以于疾病早期在眼底的数码影像中发现(参见，例如，美国专利申请公开No.2007/0002275)。眼底镜可用于检查视网膜和玻璃体。眼底检查法通常随瞳孔放大进行，以得到眼内的最佳视野。可使用两种类型的检眼镜：直接和间接的。直接检眼镜通常用于查看视神经和中心视网膜。外围或整个视网膜可通过使用间接检眼镜查看。光学相干断层扫描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性的身体组织的横截面图像。OCT是非侵入性的，并提供了组织破坏的早期迹象的微观检测。
受试者或病患是指任何施用本文所述的组合物的脊椎动物或哺乳动物病患或受试者。术语“脊椎动物”或“哺乳动物”包括人类和非人类的灵长类动物，以及实验动物如兔子、大鼠和小鼠，和其它动物，如家养宠物(如猫，狗，马)、农场动物和动物园里的动物。需要用本文所述的方法治疗的受试者可按照在医疗领域公认的筛查方法确定，其用来确定与本文所述的眼科疾病或状况相关的风险因子或症状，或者确定受试者中现有的眼科疾病状态或情况。这些以及其它常规方法使临床医生选择需要使用本文所述的方法和配方治疗的病患。
V.药物组合物
在某些实施方式中，胺衍生化合物可作为纯化学品施用。在其它的实施方式中，胺衍生化合物可与药学上的载体(在此也称为可药用的赋形剂(即，药学上合适和可药用的载体、稀释剂等，其为不与活性成分的活性相互作用的无毒、惰性材料))结合，该载体/赋形剂是基于所选择的施用途径和如下文献中所述的标准制药实践进行选择，如，在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro，21stEd.Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))，其全部公开内容在此以引用的方式并入本文。
因此，此处提供了一种药物组合物，该药物组合物包含在此所述的化合物中的一种或多种胺衍生化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物前体、可药用盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物、N-氧化物或其同构体的结晶形式，及一种或多种可药用的载体，以及非必须的其它治疗和/或预防性成分。如果载体(或赋形剂)与组合物的其它成分兼容且不对组合物的受体(即，受试者)有害，载体就是可接受的或合适的。可药用的或合适的组合物包含眼科合适的或可接受的组合物。
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
不同的实施方式进一步提供了多种药物组合物，其包含可药用赋形剂和通式(I)化合物：
通式(I)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
X为-C(R9)(R10)-或-O-；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
药物组合物(例如，用于口服或以注射、或组合装置的方式给药，或用于作为滴眼液应用)可以是液体或固体形式。液体药物组合物可以包括，例如，以下所述的一种或多种：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。生理盐水通常用作赋形剂，且可注射药物组合物或经眼睛给药的组合物优选是无菌的。
可对人或其它非人的脊椎动物施用至少一种胺衍生化合物。在某些实施方式中，化合物基本上是纯的，因为其包含小于约5％或小于约1％，或者小于约0.1％的其它有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的中间体污染物或副产品。在其它的一些实施方式中，可施用一种或多种胺衍生化合物的组合。
胺衍生化合物可以由任何适当的方式给受试者给药，该方式包括，例如，口服、胃肠外、眼内、静脉内、腹膜内、鼻内(或其它输送到例如，鼻、咽喉和支气管的粘膜的方法)、或通过眼睛局部施用、或通过眼内或眼周装置。局部给药的方式可以包括，例如，眼药水、眼内注射或眼周注射。眼周注射通常涉及将异构化合成抑制剂，即将如在此所述的胺衍生化合物注射到结膜下或Tennon间隙(覆盖眼睛的纤维组织下方)内。眼内注射通常涉及将胺衍生化合物注射入玻璃体内。在某些实施方式中，给药是非侵入性的，如通过眼药水或口服剂型，或作为联合装置。
胺衍生化合物可以使用可药用的(适当的)载体或媒质及本领域内常规技术配制成药剂型。药学上可接受或合适的载体包括眼科合适的或可接受的载体。载体根据胺衍生化合物的溶解度选择。适合眼科的组合物包括那些可在眼睛局部施用的组合物，如眼药水，注射剂等。在眼药水的情况下，该制剂还可选的包括，例如，眼科相容剂，如，如氯化钠、浓缩甘油等的等渗剂；缓冲剂，如磷酸钠、醋酸钠等；表面活性剂，如聚乙二醇山梨糖醇单油酸酯(也称为Polysorbate 80)、聚烃氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等；稳定剂，如柠檬酸钠、依地酸钠等；防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等；及其它成分。可以采用的防腐剂浓度为，例如，约0.001到约1.0％重量/体积。制剂的pH值通常是在眼科配方可以接受的范围内，如pH值约为4到8、或pH值约为5到7、或pH值约为6到7、或pH值约为4到7、或pH值约为5到8、或pH值约为6到8、或pH值约为4到6、或pH值约为5到6、或pH值约为7到8。
在其它实施方式中，在此所述的组合物进一步包含环糊精。环糊精为含有6个、7个或8个吡喃葡萄糖单元的环状低聚糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。已经发现环糊精在药物制剂中具有特别的用途。环糊精具有提高水溶性的亲水性外部和形成空腔的疏水性内部。在水性环境中，其它分子的疏水性部分通常会进入环糊精的疏水性空腔以形成包合物(inclusion compound)。此外，环糊精也能够与不在疏水性空腔内的分子进行其它类型的非结合性的相互作用。环糊精的每个吡喃葡萄糖单元都具有3个自由的羟基，α-环糊精具有18个羟基，β-环糊精具有21个羟基，而γ-环糊精具有24个羟基。这些羟基中的一个或多个可以与任意数量的试剂反应而形成大量不同的环糊精衍生物。环糊精的常见衍生物中的一部分为羟基丙基醚、磺酸酯和硫代烷基醚。下面显示的是β-环糊精和羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构。
Figure BPA00001176863501611
由于经常使用环糊精和环糊精衍生物来提高药物的溶解度，因此将环糊精用于药物组合物是本领域公知的。在许多提高溶解度的情况下会涉及包合物；但环糊精和不溶化合物间的其它相互作用也能够提高溶解度。羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)是市售可得的无致热源产品。其为容易溶解在水中的非吸湿性的白色粉末。HPβCD是热稳定的并在中性pH值下不降解。
已经披露了使用环糊精的眼科制剂。例如，US 5,227,372公开了与在眼组织内保留眼科药剂有关的方法。US专利申请公开2007/0149480教导了使用环糊精来制备具有差水溶性的小分子激酶抑制剂的眼科制剂。
在本文所述的组合物和方法中使用的环糊精的浓度可以根据下列因素变化：生理化学特性、药物代谢动力学特性、副作用或有害事件、制剂方面的考虑或者与治疗活性剂或其盐或其药物前体有关的其它因素。组合物中其它赋形剂的特性也很重要。因此，根据本文所述的组合物和方法使用的环糊精的浓度或量可以变化。在某些组合物中，环糊精的浓度为10％至25％。
对注射来说，胺衍生化合物可以如下形式提供：注射等级盐溶液、可注射脂质体溶液的形式、缓释聚合物体系等。眼内和眼周注射对本领域技术人员而言是已知的，并在许多出版物中有所描述，所述出版物包括，例如，Spaeth，Ed.，Ophthalmic Surgery：Principles ofPractice，W.B.Sanders Co.，Philadelphia、Pa.，85-87，1990。
对于通过粘膜途径输送的包括至少一种本文所述的化合物的组合物，所述粘膜途径包括输送到鼻腔、咽喉和气管，该组合物可能以气溶胶形式输送。该化合物可以液体或粉末形式进行粘膜内输送。例如，该组合物可以通过具有合适的推进剂的加压气溶胶容器输送，如碳氢化合物推进剂(例如，丙烷、丁烷、异丁烯)。组合物可通过非加压输送系统输送，如喷雾器或雾化器。
适合的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂(sachets)，或硬或软明胶、甲基纤维素或其它容易在消化道分解的合适的材料的胶囊剂。可使用适合的无毒固体载体，所述载体包括，例如，制药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、21stEd.Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))。
本文所述的胺衍生化合物可配制成为持续或缓慢释放的制剂。这种组合物通常可使用众所周知的技术制备并通过例如，口腔、眼周、眼内、直肠或皮下植入施用，或通过在预期目标位置植入施用。持续释放制剂可以包含分散在载体母质中和/或包含在由速率控制膜包围的储集层中的药剂。这种制剂使用的赋形剂为生物相容性的，且也可以是可生物降解的；优选该制剂提供了相对恒定水平的活性成分释放。持续释放制剂中活性化合物的量取决于植入的位置、释放的速率和预期时间、以及要治疗或预防的病症的性质。
通过眼部途径给药的药物或组合物的全身药物吸收对本领域技术人员而言是已知的(参见，例如，Lee et al.，Int.J.Pharm.233：1-18(2002))。在一个实施方式中，胺衍生化合物通过眼睛局部给药方法给药(参见，例如，Curr.Drug Metab.4：213-22(2003))。组合物可以为眼药水、膏或软膏等形式，如水性眼药水、水性眼科悬浮液、非水性眼药水和非水性眼科悬浮液、凝胶、眼膏等。为制备凝胶，可以使用例如，聚羧乙烯、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯顺丁烯二酸酐聚合物等。
包括至少一种本文所述的胺衍生化合物的组合物的剂量可有所不同，这取决于病患(如人)的病况(即疾病的阶段)、一般健康状况、年龄以及其它医疗领域技术人员用于确定剂量的因素。当组合物用作眼药水，例如，每单位剂量一至数滴，优选是1或2滴(每滴约50μl)，每日可用约1次至约6次。
药物组合物可以由医疗领域技术人员所确定的适于治疗(或预防)疾病的方式施用。用药的适当剂量和合适时间和频率将取决于如下因素：受试者的状态、受试者疾病的种类和严重程度、有效成分的特定形式以及给药方法。一般情况下，适当的剂量和治疗方案提供了足量的组合物以提供治疗和/或预防效果(例如，改善临床结果，如更快速的全部或部分缓和，或更长的时间无疾病和/或总存活期，或症状严重程度的缓解)。对于预防性用途，剂量应足以防止、延缓发病，或降低与视网膜神经细胞的神经变性病变和/或其它成熟视网膜细胞(例如RPE细胞)变性相关的疾病的严重程度。最佳剂量通常可利用试验模型和/或临床试验确定。最佳剂量取决于受试者的身体质量、体重或血液量。
胺衍生化合物的剂量可以根据受试者的临床状态、病症和年龄以及剂型等适当选择。在眼药水的情况下，胺衍生化合物可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg、或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg。根据需要，眼药水每天可以施用一次或多次。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的胺衍生化合物，每周一次到七次。在其它的实施方式，约1.0到约30mg胺衍生化合物，可每周施用一次到七次。
口服剂量通常可以是从1.0到1000mg范围，每天一次到四次、或更多。示例性的口服剂量为10至250mg范围内，每天一至三次。如果组合物是液体制剂，该组合物每单位体积载体以特定质量或重量(例如，从1.0到1000mg)的包含至少0.1％的活性化合物，例如，从约2％到约60％。
在某些实施方式中，至少一种本文所述的胺衍生化合物可在可以抑制或阻止视杆细胞的暗适应条件下施用。在一些实施方式中，睡觉前至少30分钟(半小时)、60分钟(一小时)、90分钟(1.5小时)或120分钟(2小时)将这种化合物施用给受试者。在一些实施方式中，可在受试者晚上睡觉之前施用这种化合物。在其它的实施方式中，通过将受试者置于移除光线的环境中，如将受试者置于黑暗的房间或通过在受试者的眼睛上用眼罩，可在白天或在正常光照条件下阻止或移除光刺激。当光刺激以这种方式或其它本领域中考虑的手段消除时，可以在睡觉前施用药剂。
用以防止或抑制视杆细胞暗适应而施用的化合物的剂量可以根据受试者的临床状态、病况和年龄以及剂型等适当选择。在眼药水的情况下，化合物(或包含化合物的组合物)可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、到约90mg。在注射剂的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg、至约90mg的化合物，其在睡觉前或将受试者移除所有光源前，每星期施用一到七天间的任何天数。在其它一些实施方式中，对于由眼药水或注射剂施用化合物，其剂量为1-10mg(化合物)/kg(受试者的体重)(即，例如，对于体重为80kg的受试者每次剂量总共为80-800mg)。在其他实施方式中，每周可以施用约1.0至约30mg的化合物1-7次。口服剂量通常可以为约1.0至约1000mg，并在每周的1-7天之间的任意天数施用。口服给药的示例性剂量范围为睡前每天一次约10至800mg。在其他实施方式中，可以通过玻璃体内给药来施用所述组合物。
本发明还提供了制备本申请所述的化合物和药物组合物的方法。可以通过根据在此描述的或在本领域内常用的任一种方法合成化合物，接着将该化合物与可药用载体一起配制成制剂来制备在此描述的包含可药用赋形剂或载体和在此描述的至少一种胺衍生化合物的组合物。该组合物的制剂将是合适的并取决于几个因素，包括但不限于，化合物的给药途径、剂量和稳定性。
参照本公开，对本领域技术人员而言，其他实施方式和用途将会是显而易见的。提供下面的实施例仅用于对不同实施方式的解释说明而不应以任何方式将其理解为是对本发明的限制。
尽管在此已经显示并描述了本发明的优选实施方式，但对本领域技术人员而言显而易见的是这些实施方式仅以示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下本领域技术人员将会进行多种变化、改变和替换。应该理解的是在实施本发明时可以采用在此描述的本发明的实施方式的多种替换方案。意图用随附的权利要求限定本发明的范围，从而其意欲涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同替代。
具体实施方式
实施例
除非另有说明，使用的试剂和溶剂从商业供应商得到后直接使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转换反应。除非另有说明，在硅胶上进行快速柱层析和薄层层析(TLC)。如上所述，用如下仪器得到质子和碳核磁共振谱：Varian VnmrS400(400MHz得到质子谱，以及100MHz得到碳谱)，或者，Bruker AMX 500或300光谱仪(500或300MHz得到质子谱，125或75MHz得到碳谱)。光谱以ppm(δ)给出，且偶联常数J以Hz给出。对于质子谱图，或者将四甲基硅烷用作内标物，或者将溶剂峰用作参考峰。对于碳谱，溶剂峰用作参考峰。使用Chiralpak IA柱(4.6mmx250mm，5μ)和二极管阵列检测器(diode array detection)进行手性HPLC分析。流速为1mL/min。
HPLC分析方法
使用Hypersil BDS C18柱(250×4.6mm，Phenomenex)在254nm检测并使用标准溶剂梯度程序(方法1)得到HPLC分析。
HPLC分析方法1：
  时间(min)   流速(mL/min) ％A ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  20.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
HPLC分析方法2：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  10.0   1.0   5.0   95.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
柱＝Gemini C18，4.6x150mm，5μ
制备HPLC方法
在环境温度下，用5毫升的注射量以标准梯度洗脱程序(方法1P或2P)使用YMCODA-A柱(500mm×30mm×10μ)进行制备HPLC，在220nm处检测。
制备HPLC方法1P：
  时间(min)   流速(mL/min) ％A ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   20   80
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
制备HPLC方法2P：
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   20   80
A：水
B：乙腈
制备HPLC方法3P：
  时间(min)   流速(mL/min) ％A ％B
  0.0   30   50   50
  5.0   30   50   50
  25   30   0   100
  35   30   0   100
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
用于样品制备的溶剂：甲醇、乙腈，乙腈/甲醇(1∶1)
制备HPLC方法4P：
  时间(min)   流速(mL/min) ％A ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   20   80
A：水
B：乙腈
用于样品制备的溶剂：甲醇、乙腈，乙腈/甲醇(1∶1)
实施例1
3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501661
按照反应式1所示的方法制备3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺。
反应式1
Figure BPA00001176863501671
步骤1：在20分钟以内向0℃下搅拌着的2，6-二甲基苯甲酸(1)(10.0g，66.6mmol)的THF(100mL)溶液中滴加加入硼烷-THF混合物(80mL的1M THF溶液，80.0mmol)，然后将反应混合物升温到室温。64小时后，缓慢加入甲醇(70mL)以淬灭反应混合物，并减压浓缩所得溶液。使反应混合物悬浮在EtOAc(300mL)中，并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到白色固体状的醇2。收率(9.10g，＞99％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.03-7.13(m，3H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，2.43(s，6H)，1.28(t，J＝5.2Hz，1H)；ESIMS m/z 119[M+H-H2O]+。
步骤2：向搅拌着的三苯基膦氢溴酸盐(22.0g，64.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入醇2(8.72g，64.0mmol)的甲醇(70mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应溶液减压浓缩，并将残留物与丙酮(20mL)和乙醚(50mL)的混合物研磨。将沉淀物通过真空过滤收集，用乙醚(30mL)和己烷(30mL)洗涤，并减压浓缩以得到白色固体状的三苯基膦盐3。收率(23.0g，78％)：mp 240-246℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.95(m，15H)，7.15(dt，J＝7.7，2.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，2H)，4.94(d，J＝14.6Hz，2H)，1.76(s，6H)；ESI MS m/z 381[M-Br]+；HPLC(方法1)97.0％(AUC)，tR＝13.78min。
步骤3：向-78℃搅拌着的三苯基膦盐3(8.76g，19.0mmol)的THF(60mL)悬浮液中加入正丁基锂(7.8mL，2.5M己烷溶液，19.5mmol)，并将反应混合物升温到室温。30分钟后，将反应混合物再次冷却至-78℃，加入3-碘苯甲醛(4.41g，19.0mmol)的THF(15mL)溶液，并将反应混合物升温到室温。1小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并减压浓缩，并将得到的残留物溶于MeOH(70mL)中。将MeOH溶液在己烷和水之间分配。合并有机相，用70％的MeOH-水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物用快速柱层析纯化(100％己烷)以得到白色固体状的反式链烯烃4(2.12g，33％)和无色油状的顺式链烯烃5(1.15g，18％)。4：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-7.10(m，5H)，6.49(d，J＝16.6Hz，1H)，2.35(s，6H)。5：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(t，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，2.14(s，6H)。
步骤4：向搅拌着的反式链烯烃4(1.86g，5.60mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaHCO3(1.49g，17.7mmol)、四丁基氯化铵(1.58g，5.70mmol)和烯丙基醇(0.683g，11.8mmol)。将反应瓶通入氮气排空净化10分钟，然后加入Pd(OAc)2(0.029g，0.130mmol)。用氮气排空净化额外10分钟后，将溶液在室温、氮气下搅拌。18小时后，将溶液用EtOAc(50mL)稀释，将得到的混合物用清水、5％的LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩以得到黑色油状物。用快速层析(0～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的醛6。收率1.05g(71％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(t，J＝1.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.07-7.12(m，5H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38-2.84(m，2H)，2.37(s，6H)。
步骤5：在氮气下在Parr烧瓶中向醛6(0.200g，0.76mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿，0.020g)。将烧瓶用氢气加压至30PSI，并将混合物振荡1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤饼用EtOH(50mL)洗涤，并将滤液减压浓缩为黄色残留物。用快速层析(0～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的醛7。收率(0.100g，50％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.82(t，J＝1.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00-7.06(m，5H)，2.88-2.95(m，4H)，2.71-2.78(m，4H)，2.32(s，6H)。
步骤6：向搅拌着的醛7(0.100g，0.38mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入7M NH3的MeOH溶液(1mL)和一小铲粉末状分子筛。将烧瓶密封并搅拌1.5小时，然后加入NaBH4(0.022g，0.58mmol)。将溶液额外搅拌3小时，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(50毫升)冲洗，并减压浓缩滤液。将得到的残留物通过快速层析(5％7M NH3的MeOH溶液-CH2Cl2)纯化得到游离碱的3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺。收率(0.050g，50％)。通过以下步骤将游离碱转化为盐酸盐：向搅拌着的3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺(0.050g，0.17mmol)的乙醚(2mL)溶液中加入1N HCl的醚溶液(0.2mL，0.2mmol)。搅拌1小时以后，通过过滤收集固体并将固体真空干燥以得到白色固体状的实施例1化合物的盐酸盐。收率(0.022g，42％)：mp 106-108℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，2H)，6.99-6.96(m，4H)，2.89-2.92(m，4H)，2.72-2.75(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.93(t，J＝7.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.8，141.7，139.3，127.1，129.7，129.6，129.1，127.6，127.0，126.9；ESI MS m/z 268[M+H]+；HPLC(方法1)98.9％(AUC)，tR＝11.77min。HRMS C19H25N[M+H]计算值：268.2065，实测值：268.2064。
实施例2
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863501691
按照反应式2所示的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇：
反应式2
Figure BPA00001176863501692
步骤1：向搅拌着的3-(3-溴苯基)丙酸(8)(25.0g，109.1mmole)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入草酰氯(27.7g，218.3mmol)，然后加入DMF(2滴)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩以得到粗制酰基氯，其直接用于下一反应中。
步骤2：将粗制酰基氯溶于无水THF(150ml)中，并在冰浴中冷却。将氨气通入到溶液中起泡3～4分钟，并将混合物升温到室温并搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。合并有机相，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到白色固体状的酰胺9。收率(23.9g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.35(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.26(br s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.75(br s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：向搅拌着的酰胺9(23.85g，104.6mmole)的THF(250mL)冰冷溶液中加入BH3-THF(209mL的1.0M THF溶液，209mmol)。将溶液升温到室温并搅拌18小时。通过缓慢加入6N HCl直到pH值达到1以淬灭反应。将溶液在室温下搅拌4小时，然后加入50％的NaOH水溶液将pH值调整到＞10。将溶液用EtOAc萃取，有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗制3-(3-溴苯基)丙-1-胺，其直接用于下一反应。
步骤4：将粗制3-(3-溴苯基)丙-1-胺(约104.6mmol)与三氟乙酸乙酯(30ml)搅拌过夜。将混合物减压浓缩。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到三氟乙酰胺10。收率(21.1g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤5：将N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10)(0.930g，3mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-醇(11)(0.670g，6mmol)的三乙胺(4mL)和DMF(12mL)的溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)2(0.053g，0.075mmol)、P(o-Tol)3(0.046g，0.15mmol)和CuI(0.014g，0.075mmol)。将得到的混合物脱气并在90℃和氩气下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩并用乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)稀释。剧烈振荡以后分层。将有机层用活性碳处理，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。通过快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(12)。收率(0.663g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.17-7.28(m，4H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，4H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤6：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(12)(0.660g，1.93mmol)溶于MeOH(15mL)中，并加入K2CO3水溶液(0.42g/3mL)。将得到的混合物在45℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。合并有机相，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(80～100％梯度(9∶1EtOAc∶7M NH3的MeOH溶液)∶己烷)纯化以得到浅黄色油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇(13)。收率(0.421g，89％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.26(m，4H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝5.2Hz，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.39(br s，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤7：将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇(13，0.130g，0.53mmol)的EtOH溶液脱气后，与催化剂量的10％Pd/C在氩气气氛(大气压)下搅拌16小时。通过0.45μm膜过滤器过滤并减压浓缩以得到清澈油状的实施例2化合物。收率(0.120g，91％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.99(m，3H)，3.91(br s，1H)，2.45-2.56(m，6H)，1.50-1.62(m，4H)，1.40(br s，2H)，1.38(q，J＝7.6Hz，4H)，0.79(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例3
4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863501711
按照实施例2中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10)(2.29g，7.4mmol)和4-乙炔基庚-4-醇(2.4g，18.5mmol)的三乙胺(2mL)和DMF(18mL)的溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)2(0.130g，0.185mmol)、P(o-Tol)3(0.113g，0.37mmol)和CuI(0.070g，0.37mmol)。将得到的混合物脱气并在90℃和氩气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤除去固体。将滤液在乙醚和水之间分配，并合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(6～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到琥珀色油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(12)。收率(2.6g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：向N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.6g，7.0mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入浓NH4OH水溶液(约25mL)，并将溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的浓NH4OH水溶液(5mL)，并将混合物搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发成分，并将残留物用EtOAc萃取两次。将有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(0～20％梯度(20％7M NH3的MeOH溶液-EtOAc)-EtOAc)纯化以得到清澈油状的4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(1.58g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.12(s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t obs，J＝7.2Hz，2H)，1.42-1.63(m，12H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：除了反应进行2小时以外，按照实施例2中所使用的方法将4-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)庚-4-醇进行氢化以得到清澈油状的实施例3化合物。收率(0.2516g，50％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98-7.02(m，3H)，2.55-2.67(m，6H)，1.77(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.67(dt，J＝8.0，4.4Hz，2H)，1.43-1.49(m，4H)，1.31-1.42(m，4H)，0.93(t，J＝7.2，6H)。
实施例4
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇的制备
Figure BPA00001176863501721
按照实施例2中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇。
步骤1：在不使用三邻甲苯基膦的情况下在70℃下将2-甲基丁-3-炔-2-醇与溴化物10在THF中偶联以得到2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.5g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.17-7.28(m，4H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。将产物通过快速层析(80％～100％梯度(10％EtOAc中7N NH3-MeOH)-己烷)纯化以得到浅黄色油状物。收率(0.212g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.41(br s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.50(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.44(s，6H)，1.36(br s，2H)。
步骤3：除了反应进行3.5小时以外，按照实施例2中所使用的方法将4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇进行氢化以得到实施例4的化合物。收率(0.0488g，80％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.99(m，3H)，4.19(br s，1H)，2.45-2.57(m，6H)，1.55-1.62(m，4H)，1.48(br s，2H)，1.12(s，6H)。
实施例5
3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501722
按照实施例4中所使用的方法制备3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：将3-甲氧基丙-1-炔与溴化物10偶联以得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-丙基)乙酰胺。收率(0.193g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，4.30(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺。收率(0.069g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.28(m，4H)，4.29(s，2H)，3.31(s，3H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48-2.51(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.36(br s，2H)。
步骤3：按照用于制备实施例4化合物的方法将3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺氢化以得到实施例5的化合物。收率(0.018g)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.45-2.57(m，6H)，1.71-1.78(m，2H)，1.59(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.50(br s，2H)。
实施例6
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863501731
按照实施例4中所使用的方法制备3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将丙-2-炔-1-醇与溴化物10偶联以得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.148g，26％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.19-7.29(m，4H)，5.28(t，J＝5.6Hz，1H)，4.27(d，J＝6.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76(q，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇。收率(0.073g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.27(m，4H)，5.28(br s，1H)，4.27(d，J＝3.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.49(m，2H)，1.52-1.63(m，4H)。
步骤3：按照用于制备实施例4的化合物的方法将3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇氢化以得到清澈油状的实施例6化合物。收率(0.018g)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，4.41(br s，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.56(m，6H)，1.55-1.70(m，6H)。
实施例7
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863501732
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例4中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇。
步骤1：向溴化物10(2.0g，6.45mmol)和1-乙炔基环己醇(1.2g，9.67mmol)的三乙胺(40.mL)溶液中加入CuI(0.0246g，0.129mmol)。将混合物用氩气脱气2～3分钟，然后加入PdCl2(PPh3)2(0.0905g，0.129mmol)。将反应混合物用氩气再次脱气，然后在70℃和氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩并悬浮于乙酸乙酯-己烷(50％，50mL)中。经过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩。通过快速层析纯化以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.74g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，5.37(s，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.15-1.83(m，12H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.51g，1.44mmol)的MeOH(15mL)溶液用氩气脱气2分钟。向此溶液中加入10％Pd/C(0.075g)，并将混合物在40PSI的H2中在Parr振荡器内过夜。经过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩以得到清澈油状的粗产物。此化合物不进行纯化应用于下一合成步骤。收率(0.509g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-7.00(m，3H)，3.96(s，1H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，2.51-2.57(m，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.15-1.59(m，12H)。
步骤3：除了使用5当量的K2CO3并将反应混合物在55℃加热3小时以外，按照实施例2中所使用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-CH2Cl2)纯化得到白色固体状的实施例7化合物。收率(0.840g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93-6.99(m，3H)，3.96(br s，1H)，2.49-2.57(m，4H)，1.16-1.63(m，18H)。
实施例8
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863501741
按照实施例4中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇。
步骤1：将己-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.271g，41％)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(0.086g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.26(m，4H)，5.36(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41(dt，J＝6.4，5.2Hz，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.49(m，2H)，1.38-1.64(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：按照用于制备实施例4化合物的方法将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇氢化以得到实施例8化合物。收率(0.0296g)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.99(m，3H)，4.33(d，J＝5.2Hz，1H)，3.89(m，1H)，2.45-2.67(m，6H)，1.23-1.62(m，10H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863501751
按照反应式3所示的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式3
Figure BPA00001176863501752
步骤1：向3-溴苯酚(14)(36.38g，210.3mmol)的丙酮(175ml)溶液中加入K2CO3(0.033g，237mmol)和2-溴乙醇(20ml，283.3mmol)。将反应混合物在氩气下加热回流4天。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液减压下浓缩。将残留物溶于乙醚(150ml)中，并将溶液依次用水、10％NaOH水溶液、5％NaOH水溶液、水和盐水洗涤。将溶液用MgSO4干燥，并减压浓缩以得到浅褐色油状的2-(3-溴苯氧基)乙醇(15)。收率(21.07g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.85(ddd，J＝7.8，2.4，1.3Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.95(m，2H)，2.11(t，J＝12.3Hz.1H)。
步骤2：在氩气下向2-(3-溴苯氧基)乙醇(15)(16.06g，74.0mmol)和三乙胺(9.12g，90.13ml)的无水CH2Cl2(120ml)冰冷混合物中缓慢加入纯甲磺酰氯(6ml，77.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将混合物减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机相，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩以得到呈褐色油状的甲磺酸2-(3-溴苯氧基)乙酯(16)。此产物不进一步纯化即应用于下一反应。收率(21.32g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.39(ddd，J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.22(m，2H)，3.08(s，3H)。
步骤3：向甲磺酸酯16(24.05g，81.5mmol)的无水DMF(160ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(15.53g，83.8mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌14小时。将混合物减压浓缩，并将残留物在己烷-乙酸乙酯(7∶1)和水之间分配。通过过滤收集形成的沉淀，将其用过量的水和己烷洗涤，然后真空干燥以得到白色蓬松晶体的N-(2-(3-溴苯氧基)乙基)邻苯二甲酰亚胺(17)(22.05g)。将滤液的有机层减压浓缩以收集第二批晶体。将残留物悬浮于10％乙酸乙酯-己烷中。将溶液用水洗涤，通过过滤收集沉淀物，并用过量的水、然后己烷洗涤，真空干燥以得到邻苯二甲酰亚胺17(5.65g)。总收率(21.18g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.73(m，2H)，7.03-7.12(m，3H)，6.80(ddd，J＝8.0，2.5，1.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤4：向邻苯二甲酰亚胺17(22.82g，65.9mmol)的无水EtOH(200ml)悬浮液中加入水合肼(6ml，123.7mmol)，并将反应混合物在氩气下加热回流1.5小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液减压下浓缩。将残留物重悬浮于己烷(100ml)中，并通过过滤去除固体。将滤液减压浓缩。然后，将残留物溶于EtOH中，并减压浓缩。用甲苯重复此步骤以得到深黄色油状的胺18。收率(10.63g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.15(m，3H)，6.84(ddd，J＝8.0，2.5，1.2Hz，1H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，3.07(t，J＝5.09Hz，2H)，1.43(s，2H)。
步骤5：向胺18(10.63g，49.2mmol)的无水THF(80mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(12ml，100.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液减压浓缩，并将残留物溶于50％乙酸乙酯-己烷中。将溶液用硅胶层过滤，并用50％乙酸乙酯-己烷洗脱。减压浓缩以得到淡黄色油状的溴化物19，其静置结晶为淡黄色固体。收率(13.69g，89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，6.83(ddd，J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，6.75(br s，1H)，4.09(t，J＝4.9Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.5Hz，2H)。
步骤6：除了反应进行20小时以外，按照实施例2所述的方法将溴化物19与炔醇20偶联以得到黄色油状的炔21。收率(0.89g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.77(br s，1H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.5Hz，2H)，2.00(s，1H)，1.67-1.73(m，4H)，1.57-1.61(m，4H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H)。
步骤7：除了用5当量的K2CO3在室温下反应7小时以外，按照实施例2所述的方法将炔21脱保护，然后通过快速层析(洗脱液90％EtOAc∶(7M NH3的MeOH溶液))纯化以得到奶油色固体状的胺22的三氟乙酸酯。收率(5g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.42-1.60(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.28，130.47，124.49，124.26，117，34，115.80，94.78，83，15，71.03，70.26，44.86，41.60，17.96，15.01.ESI MS m/z 276.39[M+H]+，258.38[M+H-H2O]+。
步骤8：按照用于制备实施例2化合物的方法将胺22进行氢化。将粗产物的10％MeOH-CH2Cl2(5mL)溶液通过硅藻土/二氧化硅/沙子过滤。将漏斗中的固体用大量10％MeOH-CH2Cl2洗涤，然后将滤液减压浓缩以得到无色油状的实施例9化合物。收率(0.201g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.80(m，3H)，3.98(t，J＝5.2Hz，2H)，3.07(t，J＝5.2Hz，2H)，2.58-2.62(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.45-1.50(m，7H)，1.32-1.37(m，4H)，0.94(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例10
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环庚醇的制备
Figure BPA00001176863501771
按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环庚醇：
步骤1：除了使用1.5当量的炔和三乙胺且反应加热2小时以外，按照实施例2所述的方法将溴化物19与1-乙炔基环庚醇偶联。将反应混合物冷却至室温后，在乙酸乙酯和水之间分配，然后合并有机相，通过硅藻土过滤。将滤液用Na2SO4干燥，并用活性炭处理。过滤后，将溶液在减压下浓缩。通过快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到橙色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.078g，60％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(br s，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.2，0.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.81(ddd，J＝8.4，2.4，0.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72(q，J＝5.3Hz，2H)，2.43(br s，1H)，2.05-2.11(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，1.53-1.70(m，8H)。
步骤2：向2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺(1.07g，2.9mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入饱和K2CO3水溶液(约10mL)。将反应混合物剧烈搅拌并在50℃加热2小时。通过减压浓缩去除挥发成分后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-EtOAc)纯化得到淡黄色固体状的1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环庚醇。(收率0.70g，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dt，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，3.07(br s，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，1.59-1.74(m，11H)。
步骤3：按照用于制备实施例2化合物的方法将1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环庚醇氢化以得到无色油状的实施例10化合物。收率(0.186g，52％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.79(m，2H)，6.70(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，2H)，2.63-2.67(m，2H)，2.10(br s，2H)，1.72-1.76(m，2H)，1.67-1.69(m，4H)，1.36-1.65(m，8H)。
实施例11
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氢-2H-噻喃-4-醇的制备
按照实施例2和9所用的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氢-2H-噻喃-4-醇。
步骤1：除了在60℃和THF中反应过夜以外，按照实施例2所用的方法将4-乙炔基四氢-2H-噻喃-4-醇与溴化物19进行偶联。通过快速层析(1∶2乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.822g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(t，J＝4.5Hz，1H)，7.07(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.79(q，J＝5.5Hz，2H)，2.73-2.92(m，4H)，2.26-2.31(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)。
步骤2：除了使用2当量的K2CO3并将反应在50℃加热2小时以外，按照用于制备实施例9化合物的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 85∶14∶1)纯化得到白色非晶固体状的4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇。收率(0.41g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.28(m，1H)，6.93-6.98(m，3H)，5.69(brs，1H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(t，J＝5.6Hz，4H)，2.09(dt，J＝13.0，4.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝6.6Hz，2H)，1.60(br s，2H)。
步骤3：除了使用EtOAc-MeOH(90％)作为反应溶剂以外，按照用于制备实施例2化合物的方法将4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇进行氢化。分离出无色油状的实施例11化合物。收率(0.179g，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.34-6.88(m，3H)，4.26(br s，1H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.57-2.88(m，4H)，2.53-2.56(m，2H)，2.32-2.37(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.42-1.62(m，6H)。
实施例12
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863501791
按照反应式4所示的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇。
反应式4
Figure BPA00001176863501792
步骤1：向3-溴苯酚(14)(2.0g，11.56mmol)、N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(2.21g，11.6mmol)和三苯基膦(3.03g，11.6mmol)的无水THF(25mL)冰冷溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(2.57g，12.7mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。减压浓缩以后，加入50％乙酸乙酯-己烷(100mL)，并将混合物加热至60℃。冷却至室温后，通过过滤去除固体，并将滤液减压浓缩。通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到白色固体状的溴化物17。收率(1.92g，48％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.88(m，4H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，6.87-6.90(m，1H)，4.22(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤2：按照实施例7中所用的方法将溴化物17与1-乙炔基环己醇偶联，然后通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到淡黄色油状的化合物24。收率(1.22g，57％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.88(m，4H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(dt，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.84-6.88(m，2H)，5.38(br s，1H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，1.78-1.82(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.41-1.53(m，4H)，1.22-1.94(m，1H)。
步骤3：按照实施例7中所使用的方法将化合物24氢化以得到醇25。收率(0.512g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.88(m，4H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.64-6.71(m，3H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(s，1H)，2.47-2.53(m，4H)，1.15-1.56(m，10H)。
步骤4：除了使用5当量的水合肼并将反应在70℃下加热4小时以外，按照实施例9中所使用的方法对醇25进行脱保护。冷却至室温后，通过过滤去除固体，并将滤液减压浓缩。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-CH2Cl2)纯化得到实施例12化合物。产率(0.341，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.75(m，3H)，3.96(br s，1H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52-2.56(m，2H)，1.16-1.60(m，12H)。
实施例13
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇的制备
Figure BPA00001176863501801
按照反应式5所示的方法制备6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇：
反应式5
Figure BPA00001176863501802
步骤1：向3-溴苯酚(14)(5.0g，28.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(9.3g，161mmol)和PPh3(30g，115mmol)。在室温下滴加加入偶氮二甲酸二异丙酯(22.6mL，115.6mmol)的THF(40mL)溶液。将反应在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的溴化物26。收率(8.34g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，4.96(br s，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52(q，J＝4.8Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将溴化物26(0.600g，1.89mmol)和醇27(0.241mL，2.27mmol)的Et3N(20mL)溶液脱气(以N2起泡)后，加入PdCl2(PPh3)2(0.040g，0.056mmol)和CuI(0.011g，0.056mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，溶于乙酸乙酯并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的炔28。收率(0.500g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.72(brs，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(m，2H)，3.48-3.55(m，2H)，2.46(d，J＝6.8Hz，2H)，1.66-1.79(m，4H)，1.58(s，1H)，1.45(s，9H)。
步骤3：将炔28(500mg，1.52mmol)溶于HCl-二噁烷(12mL的饱和溶液)中并在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，然后通过制备HPLC使用方法2P纯化以得到褐色固体状的胺29的盐酸盐。收率(0.161g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(br s，3H)，7.22-7.27(m，1H)，6.92-6.97(m，3H)，4.14(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.14-3.15(m，2H)，2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，1.51-1.53(m，4H)。
步骤4：在氮气下向搅拌着的胺29的盐酸盐(0.100g，0.42mmol)的MeOH溶液中加入5％Pd/C(30％w/w，0.023g)。将混合物用氢气起泡，然后在50℃、氢气下搅拌2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤以去除固体。将滤饼用额外的MeOH洗涤，并将滤液减压浓缩。分离得到奶油色固体状的实施例13化合物的盐酸盐。收率(0.048g，47％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.83(m，3H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34(t，J＝5.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.24-1.42(m，4H)。
实施例14
2-(3-(3-环戊基丙基)苯氧基)乙胺的制备
按照实施例13中所使用的方法制备2-(3-(3-环戊基丙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将丙-2-炔基环戊烷与溴化物26偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到白色固体状的2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.500g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-7.21(m，3H)，6.80-6.84(m，1H)，4.97(br s，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(q，J＝4.4Hz，2H)，2.40(d，J＝6.8Hz，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.48-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)，1.29-1.40(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl的二噁烷溶液脱保护以得到白色固体状的2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.160g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.24(m，1H)，6.89-6.94(m，3H)，4.00(t，J＝5.0Hz，2H)，3.00(br s，2H)，3.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.04(quint，J＝7.2，1H)，1.71-1.78(m，2H)，1.44-1.62(m，4H)，1.20-1.31(m，2H)。
步骤3：按照用于制备实施例13化合物的方法将2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺氢化以得到白色固体状的实施例14化合物的三氟乙酸酯。收率(0.063g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(br s，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，3H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.42-2.53(m，2H)，1.62-1.73(m，3H)，1.38-1.58(m，6H)，1.22-1.28(m，2H)，0.92-1.04(m，2H)。
实施例15
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863501821
按照反应式6所示的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇：
反应式6
Figure BPA00001176863501822
步骤1：除了将反应加热2小时以外，按照实施例7中所使用的方法将3-溴苯甲醛与炔醇23偶联。将反应混合物冷却至室温后，将其减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到炔31。收率(3.52g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，7.84-7.90(m，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，5.50(s，1H)，1.19-1.87(m，10H)。
步骤2：除了使用EtOAc作为溶剂并将反应进行3小时以外，按照实施例2中所使用的方法将炔醇31氢化。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的醛32。收率(2.82g，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，4.03(s，1H)，2.68-2.72(m，2H)，1.19-1.63(m，12H)。
步骤3：向-78℃的LDA(13.3mL的2M庚烷/THF/乙基苯溶液，26.51mmol)的无水THF(50mL)溶液中缓慢加入乙腈(1.33mL，25.31mmol)，并将混合物搅拌15分钟。通过注射器加入醛32(2.8g，12.05mmol)的THF(30mL)溶液。缓慢升温到室温以后，将反应混合物以饱和NH4Cl(30mL)水溶液淬灭反应。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相用硫酸钠干燥，并将溶液减压浓缩。通过快速层析(40％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到淡黄色油状的氰醇33。收率(2.21g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07-7.24(m，4H)，5.86(d，J＝4.0Hz，1H)，4.83(q，J＝6.0Hz，1H)，3.99(br s，1H)，2.74-2.88(m，2H)，2.57-2.62(m，2H)，1.14-1.61(m，12H)。
步骤4：通过注射器向氰醇33(2.2g，8.05mmol)的无水THF(50mL)冰冷溶液中缓慢加入LiAlH4(10.0mL的2M THF溶液，20mmol)。加入过程中，形成沉淀物并加入额外的THF(100mL)。在2小时内将反应混合物缓慢升温至室温，然后缓慢加入固体Na2SO4·10H2O直到不再放出气体。经过滤除去固体，然后将滤液以Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-CH2Cl2)纯化以得到油状的实施例15化合物，其静置后固化。收率(1.15g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-7.12(m，3H)，4.59-4.62(m，1H)，3.98(br s，1H)，2.49-2.67(m，4H)，1.16-1.63(m，17H)。
实施例16
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环庚醇的制备
按照反应式7所示的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环庚醇：
反应式7
Figure BPA00001176863501841
步骤1：向-50℃的叔丁醇钾(703mL的1.0M THF溶液，703mmol)溶液中在5分钟以内通过注射器加入乙腈(27.73g，675.6mmol)。将混合物在-50℃下搅拌30分钟，然后在5分钟以内加入3-溴苯甲醛(22)(100g，540.5mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后升温到0℃。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭，并分层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到淡黄色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(34)。此材料不进行进一步纯化应用于下一合成步骤。收率(117.6g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6，2.0，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝4.8Hz，1H)，2.80-2.94(m，2H)。
步骤2：向腈34(2.15g，9.5mmol)、1-乙炔基环庚醇(35)(2.62g，19mmol)和P(t-Bu)3(0.95mL的1M二噁烷溶液，0.95mmol)的二异丙胺(6mL)和二噁烷(30mL)溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.33g，0.47mmol)和CuI(0.090g，0.47mmol)。将混合物脱气(氩气/真空)然后在45℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。通过快速层析(1∶2～1∶1乙酸乙酯-己烷)纯化两次以得到淡黄色油状的炔36。收率(2.35g，87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.46(m，4H)，4.99-5.04(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，2.72-2.78(m，2H)，1.56-2.13(m，12H)。
步骤3：除了使用EtOAc作为溶剂并将反应搅拌1.5小时以外，按照实施例2中所使用的方法将炔36氢化。产物二醇37不经纯化使用。收率(1.26g，97％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.26(m，4H)，4.95(t，J＝6.4Hz，1H)，3.55-3.60(m，2H)，2.63-2.71(m，4H)，1.32-1.72(m，12H)。
步骤4：按照实施例15中所用的方法还原二醇37。使用NaOH(0.3mL的50％w/w溶液)淬灭反应，然后过滤并减压浓缩。通过快速层析(10％MeOH-CH2Cl2然后10～20％7MNH3的MeOH溶液/CH2Cl2)纯化以得到无色油状的实施例16化合物，其静置后固化为白色固体。收率(约0.149g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，3.97(br s，1H)，3.25(br s，2H)，2.56-2.66(m，4H)，1.26-1.64(m，16H)。
实施例17
3-氨基-1-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-醇的制备
按照反应式8所示的方法制备3-氨基-1-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-醇。
反应式8
Figure BPA00001176863501852
步骤1：在氩气下、30分钟内向3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(34)(117.5g，519.8mmol)的THF(300mL)溶液中通过额外的漏斗加入硼烷-二甲基硫醚复合物(68mL；BH3中10.0M，675.7mmol)。将反应混合物加热回流2.5小时。冷却至室温以后，在30分钟以内加入HCl-MeOH(350mL的1.25M溶液)以淬灭反应。将混合物减压浓缩，然后加入水，并将混合物的pH值用50％NaOH水溶液调节为～12。将水溶液混合物用CH2Cl2萃取，并合并有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于10％MeOH-CH2Cl2中，并用10％MeOH-CH2Cl2然后10％7M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2通过氧化硅垫洗脱以得到胺38。此材料不进行进一步纯化应用于随后的合成步骤。收率(106g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.37(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2：向胺38(5.628g，26.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(5.43mL，39.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.52g，39.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(13％乙酸乙酯-己烷)纯化得到深褐色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(39)。收率(4.0g，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.87(br s，1H)，4.71(d，J＝6.4Hz，1H)，3.64(br s，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，1.77-1.87(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3：按照实施例13化合物的合成中所用的方法将乙炔基环戊烷(40)与3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(39)偶联以得到褐色油状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(41)。收率(0.386g，92％)。
步骤4：按照实施例13中所使用的方法将3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(41)脱保护并通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到白色固体状的化合物42的三氟乙酸酯。收率(0.15g，74％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，4H)，4.85(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，3.11-3.17(m，2H)，2.69(quint，J＝7.2Hz，1H)，1.56-2.02(m，10H)。
步骤5：除了在室温下反应过夜以外，根据实施例13中所用的方法将化合物42的三氟乙酸酯氢化。分离得到白色粘稠固体状的实施例17化合物的三氟乙酸酯。收率(0.094g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(br s，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，5.48(br s，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，2.76-2.87(m，2H)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H)，1.63-1.84(m，5H)，1.38-1.58(m，6H)，1.02-1.14(m，2H)。
实施例18
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863501861
按照实施例17中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇：
步骤1：将丙-2-炔基苯与溴化物39偶联以得到褐色油状的3-羟基-3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.404g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.45(m，3H)，7.32-7.36(m，3H)，7.20-7.29(m，3H)，4.87(br s，1H)，4.72(br s，1H)，3.83(s，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.35(br s，1H)，3.12-3.19(m，1H)，1.81-1.84(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将3-羟基-3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护然后通过制备HPLC(方法1P)纯化得到白色固体状的3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的三氟乙酸酯。收率(0.114g，27％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，2H)，7.26-7.37(m，5H)，7.16-7.23(m，4H)，4.79(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.02-3.16(m，2H)，1.93-1.98(m，2H)。
步骤3：除了使反应在50℃下进行1小时以外，按照实施例13中所使用的方法将3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的三氟乙酸酯氢化，得到白色固体状的实施例18化合物的三氟乙酸酯。收率(33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(br s，3H)，7.24-7.31(m，3H)，7.09-7.21(m，6H)，5.52(br s，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，1H)，2.67-2.89(m，2H)，2.52-2.64(m，4H)，1.78-1.91(m，4H)。
实施例19
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863501871
按照反应式9所示的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式9
Figure BPA00001176863501872
步骤1：向胺38(1.70g，7.39mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(10mL)。混合物搅拌4小时，然后减压浓缩。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到清澈油状的芳基溴43。收率(0.820g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，5.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，3.20-3.23(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)。
步骤2：根据用于制备实施例7化合物的方法将4-乙炔基庚-4-醇(44)与溴化物43进行偶联。通过快速层析(40％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到清澈油状的炔45。收率(0.520g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(m，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.22-7.26(m，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.59(dt，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.25(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝8.0Hz，2H)，1.44-1.63(m，8H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：除了使用的溶剂为EtOAc且反应时间为2小时以外，按照实施例2中所使用的方法将炔45进行氢化。分离得到油状的醇46，且其不经过纯化即用于下一步骤。收率(0.519g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(t，J＝5.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，5.23(br s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，1H)，3.93(br s，1H)，3.20(q，J＝6.8Hz，2H)，2.44-2.50(m，2H)，1.72-1.77(m，2H)，1.19-1.33(m，10H)，0.82(t，J＝6.8Hz，6H)。
步骤4：向醇46(0.510g，1.31mmol)的10％H2O-MeOH(20mL)溶液中加入K2CO3(0.905g，6.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)纯化得到清澈油状的实施例19化合物。收率(0.202g，53％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，3.96(br s，1H)，2.57-2.66(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，1.53-1.65(m，4H)，1.22-1.36(m，10H)，0.84-0.86(m，6H)。
实施例20
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环庚醇的制备
Figure BPA00001176863501881
按照用于制备实施例7化合物的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环庚醇：
步骤1：按照用于制备实施例7化合物的方法将1-乙炔基环庚醇与溴化物10偶联。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.78g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，5.26(s，1H)，3.16(q，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.73-1.79(m，4H)，1.45-1.63(m，8H)。
步骤2：除了使用5当量的K2CO3并将反应在室温下搅拌过夜以外，按照用于制备实施例2化合物的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)纯化以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环庚基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.635g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.32(m，4H)，5.13(s，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，2.56-2.64(m，2H)，1.44-1.63(m，12H)，0.90(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤3：按照用于制备实施例7化合物的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环庚基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺氢化以得到无色油状的实施例20化合物。收率(0.305g，100％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.98(m，3H)，4.01(br s，1H)，2.47-2.58(m，4H)，1.32-1.62(m，20H)。
实施例21
3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501891
按照反应式10所示的方法制备3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺。
反应式10
Figure BPA00001176863501892
步骤1：将3-(3-溴苯基)丙-1-醇(47)(0.95g，4.5mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(48)(1.6mL，16mmol)的三乙胺(25mL)溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)3(0.095g，0.14mmol)和CuI(0.027g，0.14mmol)。将得到的混合物脱气并在70℃和氩气下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯(50mL)稀释。通过过滤去除痕量固体，然后将滤液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速层析(10～100％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到浅褐色油状的4-(3-(3-羟基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(49)。收率(0.78g，80％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.29(m，4H)，5.46(s，1H)，4.48(t，J＝4.0Hz，1H)，3.38(q，J＝4.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(m，2H)，1.46(s，6H)。
步骤2：向4-(3-(3-羟基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(49)(0.750g，3.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入粉末KOH(0.390g，7mmol)。将得到的混合物加热回流45分钟。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩至10～15mL并在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到浅褐色油状的3-(3-乙炔基苯基)丙-1-醇(50)。收率(0.272g，49％)。
步骤3：将醇50(0.5g，3.12mmol)和2-溴萘(51)(0.54g，2.60mmol)的Et3N(13mL)溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)2(0.055g，0.078mmol)和CuI(0.015g，0.078mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残留物溶于EtOAc中，并过滤掉固体。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(8％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的醇52。收率(0.40g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(br s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.58(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.77(br s，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99(quint，J＝6.8Hz，2H)。
步骤4：向醇52(0.35g，1.22mmol)的THF(20mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.18g，1.28mmol)和PPh3(0.40g，1.52mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并滴加加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.32g，1.61mmol)的THF(5mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，并加入20％乙酸乙酯-庚烷。将混合物超声处理10分钟，然后滤掉沉淀物。将滤液减压浓缩。通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色固体状的炔53。收率(0.40g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.76(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤5：向炔53(0.40g，0.96mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入水合肼(0.17mL，2.89mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入乙醚并过滤除去固体。将滤液减压浓缩。通过制备HPLC使用方法2P纯化得到白色固体状的胺54。收率(0.12g，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.80-7.95(m，3H)，7.69(br s，2H)，7.57-7.62(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤6：按照实施例13中所使用的方法使炔54氢化，得到白色固体状的实施例21化合物的三氟乙酸酯。收率(0.019g，23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.88(m，3H)，7.71(s，1H)，7.68(br s，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，3.02-3.06(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6，2H)，1.81(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例22
3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501911
按照反应式11所示的方法制备3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺：
反应式11
步骤1：除了反应在室温下进行以外，按照实施例13中所述的方法将醇47与邻苯二甲酰亚胺进行偶联。通过快速层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到奶油色固体状的邻苯二甲酰亚胺55。收率(8.6g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.87(m，4H)，7.44(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.94(m，2H)。
步骤2：除了将反应混合物加热回流1.5小时以外，按照实施例21中所使用的方法对邻苯二甲酰亚胺55脱保护以得到黄色油状的胺56。此化合物不经过纯化即进入下一合成步骤。收率(5.4g，98％)。
步骤3：按照实施例17所用的方法将胺56用二碳酸二叔丁酯保护以得到浅黄色油状的氨基甲酸酯57。氨基甲酸酯57不进行进一步纯化应用于下一合成步骤。收率(6.97g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.08-7.20(m，2H)，4.55(br s，1H)，3.15(q，J＝6Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤4：根据实施例13所用的方法将苯乙炔(58)与溴化物57进行偶联。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(59)。收率(0.32g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝7.2，2Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，1H)，4.54(br s，1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.63(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤5：按照用于制备实施例13化合物的方法将3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(59)进行脱保护。由乙醚研磨得到灰白色固体状的3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的盐酸盐(60)。收率(0.19g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(br s，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.21-7.46(m，6H)，7.21-7.30(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.93(m，2H)。
步骤6：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺进行氢化。将此化合物通过制备HPLC使用方法1P纯化以得到奶油色固体状的实施例22化合物的三氟乙酸酯。收率(0.080g，36％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(br s，2H)，7.24-7.28(3H)，7.16-7.20(m，3H)，6.93-7.03(m，3H)，2.85-2.87(m，5H(显然低的积分))，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(quint，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ142.20，141.71，139.72，128.62，128.46，128.44，128.30，126.55，125.88，125.77，39.35，37.84，37.79，32.28，28.90.
实施例23
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇的制备
按照用于制备实施例2化合物的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇：
步骤1：将丁-3-炔-1-醇与溴化物10偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.9g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(brs，1H)，7.15-7.26(m，4H)，4.86(br s，1H)，3.56(app t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.47-2.56(m，4H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：除了将产物通过快速层析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 85∶14∶1)纯化以外，按照实施例2中所使用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。收率(0.236g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.24(m，4H)，3.56(t，J＝6.9Hz，2H)，2.47-2.57(m，6H)，1.59(quint，J＝6.9Hz，2H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇氢化以得到白色固体状的实施例23化合物的三氟乙酸酯。收率(0.040g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(br s，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.06(m，3H)，4.37(m，1H)，3.27-3.41(m，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45-2.62(m，4H)，1.78-1.86(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.39-1.46(m，2H)。
实施例24
3-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501932
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照实施例22中所使用的方法将乙炔基环戊烷与溴化物57进行偶联。通过快速层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.70g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06-7.33(m，4H)，2.85(quint，J＝7.4Hz，1H)，2.57-2.66(m，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.55-1.64(m，4H)，1.45(m，9H)。
步骤2：将3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到白色固体状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.22g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(br s，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.24(m，3H)，2.85(quint，J＝7.6Hz，1H)，2.75(br s，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.56-1.66(m，4H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺氢化以得到白色固体状的实施例24化合物的三氟乙酸酯。收率(80mg，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(br s，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，2.78(t，J＝8.4Hz，2H)，2.54-2.62(m，4H)，1.66-1.85(m，4H)，1.42-1.64(m，7H)，1.18-1.15(m，2H)。
实施例25
3-(3-(2-环己基乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501941
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-(2-环己基乙基)苯基)丙-1-胺：
步骤1：按照实施例22中所使用的方法将乙炔基环己烷与溴化物57进行偶联。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g，57％)。
步骤2：将3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，然后通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到奶油色固体状的3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.21g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(br s，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，2.74-2.79(m，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，4H)，1.82(quint，J＝7.2Hz，4H)，1.67-1.68(m，2H)，1.32-1.52(m，6H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺进行氢化。通过制备HPLC使用方法1P纯化得到白色固体状的实施例25化合物的三氟乙酸酯。收率(0.050g，33％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(br s，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.94(m，2H)，2.87(m，2H)，2.53-2.62(m，4H)，1.63-1.76(m，5H)，1.43-1.49(m，2H)，1.13-1.29(m，6H)，0.87-0.96(m，2H)。
实施例26
3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501942
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺：
步骤1：根据实施例22所用的方法将丙-2-炔基苯与溴化物57进行偶联。通过快速层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.85g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.43(m，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.28(m，5H)，4.52(br s，1H)，3.84(s，2H)，3.14-3.16(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护然后通过制备HPLC(方法-001P)纯化得到白色固体状的3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.45g，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(br s，2H)，7.35-7.42(m，4H)，7.25-7.31(m，4H)，7.20-7.22(m，1H)，3.89(s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氢化以得到实施例26化合物，其使用方法1P进行HPLC纯化以得到无色油状的实施例26化合物的三氟乙酸酯。收率(0.180g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(br s，3H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16-7.24(m，4H)，7.01-7.05(m，3H)，2.88(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56-2.62(m，6H)，1.88-1.91(m，4H)。
实施例27
3-(3-戊基苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501951
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-戊基苯基)丙-1-胺：
步骤1：根据实施例22所用的方法将1-戊-1-炔与溴化物57进行偶联。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.33(m，4H)，4.52(br s，1H)，3.14-3.15(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.64(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：将3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护然后通过制备HPLC(方法1P)纯化得到白色固体状的3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.17g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(br s，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氢化以得到实施例27化合物，其进行HPLC纯化以得到奶油色固体状的实施例27化合物的三氟乙酸酯。收率(0.050g，20％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(br s，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00-7.03(m，3H)，2.88(m，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.56(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)，1.22-1.34(m，4H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例28
3-(3-己基苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501961
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-己基苯基)丙-1-胺：
步骤1：根据实施例22所用的方法将己-1-炔与溴化物57进行偶联。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.64g，64％)。
步骤2：将3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护然后通过制备HPLC(方法4P)纯化得到白色固体状的3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺盐酸盐。收率(0.17g，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(br s，2H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.52(quint，J＝7.0Hz，2H)，1.44(quint，J＝7.0Hz，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺盐酸盐氢化以得到无色油状的实施例28化合物的盐酸盐。收率(0.085g，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(br s，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00-7.03(m，3H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.56(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.56(m，2H)，1.20-1.30(m，6H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例29
3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501962
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺：
步骤1：根据实施例22所用的方法将3，3-二甲基丁-1-炔与溴化物57进行偶联。通过快速层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.43g，54％)。
步骤2：将3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，通过制备HPLC(方法1P)纯化得到淡黄色固体状的3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.08g，18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(br s，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.22(m，3H)，2.75-2.77(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.29(s，9H)。
步骤3：按照用于制备实施例18化合物的方法将3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氢化以得到奶油色固体状的实施例29化合物的三氟乙酸酯。收率(0.040g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(br s，3H)，7.18-7.22(m，1H)，6.99-7.28(m，3H)，2.78(t，J＝5.2Hz，2H)，2.61(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50-2.55(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，0.95(s，9H)。
实施例30
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇的制备
Figure BPA00001176863501971
按照用于制备实施例22化合物的方法制备6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇：
步骤1：按照实施例22所用的方法将己-5-炔-1-醇与溴化物57进行偶联。通过快速层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化得到白色固体状的3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.350g，66％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.23(m，3H)，7.07-7.10(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，4.53(br s，1H)，3.72(q，J＝6.0Hz，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63-1.83(m，6H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，通过制备HPLC使用方法1P纯化得到白色固体状的3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.140g，34％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dm，J＝7.2Hz，1H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6，2H)，2.43(t，J＝6.4，2H)，2.06(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)。
步骤3：按照实施例18中所使用的方法将6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇的三氟乙酸酯氢化以得到白色固体状的实施例30化合物的三氟乙酸酯。收率(33％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(br s，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-7.20(m，3H)，4.38(br s，1H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，1.38-1.42(m，2H)，1.24-1.32(m，4H)。
实施例31
3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501972
按照反应式12所示的方法制备3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺：
反应式12
Figure BPA00001176863501981
步骤1：按照实施例21所述的方法将醇50与邻苯二甲酰亚胺偶联以得到黄色固体状的炔61。收率(6.0g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.70(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04(s，1H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，2.02(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：将炔61(0.6g，2.07mmol)和2-碘甲苯(0.543g，2.49mmol)的三乙胺(25mL)溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)2(0.0435g，0.062mmol)和CuI(0.0117g，0.062mmol)。将反应在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残留物溶于EtOAc中，并通过过滤去除固体。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的炔62。收率(0.48g，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.15-7.24(m，5H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤3：向炔62(0.48g，1.26mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入水合肼(0.23mL，3.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙醚加入反应混合物中。滤掉形成的固体，且将滤液在减压下浓缩。通过制备HPLC(方法2P)纯化得到淡黄色油状的胺63。收率(80mg，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.53(m，8H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.65-1.72(m，2H)。
步骤4：按照实施例17中所使用的方法将3-(3-(邻甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺氢化以得到实施例31化合物，其经过HPLC纯化得到白色半固体状的实施例31化合物的三氟乙酰胺。收率(0.021g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(br s，3H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99-7.13(m，7H)，2.72-2.83(m，6H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.74-1.81(m，2H)。
实施例32
3-(3-(2-(联苯-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863501991
按照用于制备实施例21化合物的方法制备3-(3-(2-(联苯-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺：
步骤1：按照实施例21所述的方法将醇50与3-溴联苯进行偶联以得到3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状物。收率(0.560g，67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(br s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70(dt，J＝6.2，5.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.27(t，J＝5.2Hz，1H)。
步骤2：按照实施例21所述的方法将3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇与邻苯二甲酰亚胺进行偶联。通过快速层析(6％乙酸乙酯-己烷)纯化得到2-(3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.320g，42％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.32-7.57(m，8H)，7.18-7.25(m，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤3：按照实施例21所述的方法将2-(3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，然后通过制备HPLC(方法1P)纯化得到白色粘稠固体状的3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.16g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(br s，1H)，7.71-7.15(m，3H)，7.67(br s，2H)，7.38-7.55(m，8H)，7.28-7.30(m，1H)，2.77-2.82(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤4：按照实施例13中的方法将3-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氢化以得到白色固体状的实施例32化合物的三氟乙酸酯。收率(0.019g，23％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.60(m，2H)，7.40-7.45(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.12-7.20(m，2H)，6.96-7.04(m，3H)，2.84-2.93(m，6H)，2.48-2.53(m，2H)，1.52-1.11(m，2H)。
实施例33
3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502001
按照用于制备实施例22化合物的方法制备3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺：
步骤1：按照用于制备实施例13化合物的方法将芳基溴57与6-甲氧基己-1-炔偶联。通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.20g，36％)。
步骤2：除了在反应(HCl-二噁烷溶液∶CH2Cl2 7∶5)中使用CH2Cl2作为共溶剂以外，按照实施例13中所使用的方法将3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护。通过制备HPLC(方法2P)纯化以得到灰白色固体状的3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺盐酸盐。收率(0.050g，30％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(br s，3H)，7.10-7.24(m，4H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.82-1.89(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)。
步骤3：按照实施例17中的方法将3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺盐酸盐氢化以得到白色半固体状的实施例33化合物的盐酸盐。收率(0.025g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(br s，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-7.01(m，3H)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.48-1.57(m，4H)，1.25-1.33(m，4H)。
实施例34
3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502002
按照反应式13所示的方法制备3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺：
反应式13
Figure BPA00001176863502011
步骤1：向-78℃的化合物57(0.650g，2.07mmol，粗品)的无水THF(20mL)溶液中加入MeLi(1.36mL的1.6M乙醚溶液，2.17mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。加入叔丁基锂(2.5mL的1.7M戊烷溶液，4.24mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。将5-壬酮(0.324g，2.28mmol)加入到混合物中。混合物升温到室温以后，加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)以淬灭反应，并用1M HCl将pH调节为5。将混合物用EtOAc萃取，并合并有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩以得到油状的醇64。收率(0.090g，12％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝4.0Hz，1H)，4.48(s，1H)，2.92(q，J＝8.0Hz，2H)，2.53(t，J＝8.0Hz，2H)，1.59-1.74(m，6H)，1.37(s，9H)，1.15-1.23(m，6H)，0.84-0.91(m，2H)，0.77(t，J＝8.0Hz.6H)。
步骤2：将醇64(0.081g，0.215mmol)的HCl(2mL的4.2M乙酸乙酯溶液，8.4mmol)溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩以后，得到油状的链烯烃65的盐酸盐，并不经纯化使用。(收率0.066g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(br s，3H)，7.11-7.37(m，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(t，J＝8.0Hz，1H)，2.77-2.80(m，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.15(q，J＝8.0Hz，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.44(q，J＝8.0Hz，2H)，1.17-1.27(m，4H)，0.93(t，J＝8.0Hz，3H)，0.83(t，J＝8.0Hz，3H)。
步骤3：除了使用EtOAc作为溶剂以外，按照实施例2中所使用的方法将化合物65进行氢化。通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-CH2Cl2)纯化得到油状的实施例34化合物。收率(0.013g，30％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.03(m，3H)，2.75(t，J＝8.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.41-2.48(m，1H)，1.75-1.84(m，2H)，1.48-1.67(m，4H)，1.44(br s，2H)，1.05-1.34(m，8H)，0.84(t，J＝8.0Hz，6H)。
实施例35
3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502021
按照实施例22中所使用的方法制备3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照实施例22所用的方法将芳基溴57与丁-3-炔基苯偶联。通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.40g，82％)。
步骤2：按照实施例22中所使用的方法将3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(br s，3H)，7.14-7.28(m，9H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：除了反应时间为2小时以外，按照实施例17中所使用的方法将3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺盐酸盐氢化，得到白色固体状的实施例35化合物的盐酸盐。收率(0.040g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(br s，3H)，7.24(t，J＝7.6Hz，2H)，7.12-7.19(m，4H)，6.98-6.99(m，3H)，2.73(t，J＝7.6，2H)，2.56-2.59(m，6H)，1.77-1.84(m，2H)，1.54-1.55(m，4H)。
实施例36
2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502022
按照反应式14所示的方法制备2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺：
反应式14
Figure BPA00001176863502031
步骤1：按照实施例13中所用的方法将溴化物26与2-甲基丁-3-炔-2-醇(48)偶联以得到米色固体状的炔66。收率(0.90g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51-3.52(m，2H)，1.62，(s，6H)，1.56(s，9H)。
步骤2：按照实施例21中所使用的方法将炔66用KOH处理以得到褐色油状的炔67。收率(0.20g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.00-7.02(m，1H)，6.90(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.06(s，1H)，1.45(s，9H)。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将炔67与3-溴吡啶偶联以得到褐色油状的炔68。收率(0.340g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝4.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(br s，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(q，J＝5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)
步骤4：按照实施例13中所使用的方法用HCl-二噁烷使炔68脱保护以得到灰白色固体状的胺69的盐酸盐。收率(0.230g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(br s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.11(br s，3H)，8.02-8.04(m，1H)，7.51(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.20(t，J＝4.8Hz，2H)，3.19(dd，J＝10.4，5.6Hz，2H)。
步骤5：按照实施例35所用的方法将胺69的盐酸盐进行氢化。搅拌2小时后，经过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并将残留物溶于浓氢氧化铵中。将水溶液用CH2Cl2萃取。合并有机相，减压浓缩以得到无色油状的实施例36化合物。收率(0.080g，39％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，4.8，1H)，7.14(t，J＝8.0，1H)，6.71-6.77(m，3H)，3.85(t，J＝5.6，2H)，2.82-2.84(m，6H)。
实施例37
2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502041
按照实施例36中所使用的方法制备2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺：
步骤1：根据实施例13所用的方法将炔67与2-溴吡啶进行偶联。通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.21(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.12-7.13(m，1H)，6.93(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.03(t，J＝5.2，2H)，3.54-3.56(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：按照实施例13中所使用的方法将2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl-二噁烷脱保护以得到白色固体状的2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(dt，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.20(br s，3H)，7.92(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.6，5.2，1.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.08(ddd，J＝8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.18(dt，J＝5.6，5.2Hz，2H)。
步骤3：除了反应时间为3小时以外，按照实施例17中所使用的方法将2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺盐酸盐氢化以得到白色固体状的实施例37化合物的盐酸盐。收率(0.150g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(br s，4H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(t，J＝6.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.84(d，J＝7.6，1H)，6.80(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.27(t，J＝8.0Hz，2H)，3.17(d，J＝4.4Hz，1H)，3.15(d，J＝4.4Hz，1H)，3.03(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例38
2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502051
按照实施例36中所使用的方法制备2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺：
步骤1：根据实施例13所用的方法将炔67与2-溴噻吩进行偶联。通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.605g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.03-7.04(m，1H)，7.02(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.99(br s，1H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，3.55(dd，J＝10.0，5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：按照实施例13中所使用的方法将2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl-二噁烷脱保护以得到白色固体状的2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(br s，3H)，7.66(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.03(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(t，J＝5.2，2H)。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺盐酸盐氢化以得到白色固体状的实施例38化合物的盐酸盐。收率(0.15g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，3H)，7.27(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.2，3.2Hz，1H)，6.81-6.84(m，3H)，6.77(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.16(t，J＝5.2Hz，2H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)。
实施例39
5-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)壬-5-醇的制备
Figure BPA00001176863502052
按照实施例2中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)壬-5-醇。
步骤1：将3-乙炔基壬-5-醇与溴化物10偶联以得到褐色油状的N-(3-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.346g，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.14-7.26(m，4H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.43-1.62(m，14H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到浅黄色油状的5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇。收率(0.219g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.26(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，1.25-1.62(m，14H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇氢化以得到无色油状的实施例39化合物。收率(0.133g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，2.72(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56-2.65(m，4H)，1.68-1.80(m，4H)，1.45-1.52(m，4H)，1.24-1.38(m，11H)，0.91(t，J＝6.8Hz，6H)。ESI MS m/z 306.7[M+H]+，288.6[M+H-H2O]+。
实施例40
3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502061
按照实施例2所用的方法制备3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：将4-乙炔基-4-甲氧基庚烷与溴化物10偶联以得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.596g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，3.25(s，3H)，3.14-3.20(m，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.64(t，J＝8.4Hz，4H)，1.34-1.44(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。收率(0.341g，93％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.18(m，4H)，3.25(s，3H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.66(m，6H)，1.32-1.44(m，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺氢化以得到无色油状的实施例40化合物。收率(0.188g，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95-7.04(m，3H)，3.16(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48-2.55(m，2H)，1.64-1.80(m，4H)，1.41-1.48(m，4H)，1.24-1.35(m，4H)，1.20(br s，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI MS m/z 292.5[M+H]+。
实施例41
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502062
按照实施例2中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-3-醇。
步骤1：将3-甲基己-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到含有炔二聚体的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.699g，＞100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.25(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，5.29(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.48-1.61(m，4H)，1.39(s，3H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(72∶8∶20～90∶10∶0EtOAc/7M NH3的MeOH溶液/己烷)纯化以得到黄色油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇。收率(两步0.371g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.14-7.18(m，3H)，5.29(br s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.41-1.62(m，6H)，1.39(s，3H)，1.34(br s，2H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤3：将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例41化合物。收率(0.260g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8Hz，1H)，6.97-7.02(m，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.66(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.44-1.52(m，2H)，1.35-1.44(m，2H)，1.26-1.35(br s，3H)，1.21(s，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI MS m/z250.5[M+H]+，232.4[M+H-H2O]+。
实施例42
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502071
按照实施例2和3中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-3-醇。
步骤1：除了在脱气以后加入炔醇以外，按照实施例3所述的方法将3，5-二甲基己-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.287g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，5.25(s，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.96(m，1H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.42(s，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：除了将反应混合物在室温下搅拌过夜以外，按照实施例3的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-1-炔-3-醇。收率(0.141g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.27(m，4H)，5.25(s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝6.0Hz，2H)，1.93(quint，J＝6.4Hz，1H)，1.60(q，J＝6.8Hz，2H)，1.54(t，J＝6.0Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.35(br s，2H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤3：按照实施例2的方法将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-1-炔-3-醇氢化，然后快速层析(5％(7N NH3/MeOH)/二氯甲烷)以得到无色油状的实施例42化合物。收率(0.048g，41％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57-2.68(m，4H)，1.70-1.88(m，5H)，1.36-1.52(m，5H)，1.24(s，3H)，0.97(dd，J＝6.4，2.8Hz，6H)。ESI MS m/z 264.5[M+H]+，246.5[M+H-H2O]+。
实施例43
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)-2，2，6，6-四甲基环己醇的制备
Figure BPA00001176863502081
按照实施例2和4中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)-2，2，6，6-四甲基环己醇。
步骤1：按照实施例4中所使用的方法将1-乙炔基-2，2，6，6-四甲基环己醇与溴化物10偶联以得到浅褐色泡沫状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基-2，2，6，6-四甲基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.192g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.23(m，3H)，4.92(s，1H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.22-1.50(m，6H)，1.14(s，6H)，1.04(s，6H)。
步骤2：除了将产物通过快速层析(10％7M NH3的MeOH溶液-EtOAc)纯化以外，按照实施例4所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基-2，2，6，6-四甲基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护以得到白色固体状的1-((3-(3-氨基丙基)-苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇。收率(0.016g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.27(m，4H)，4.92(s，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.66(m，10H)，1.14(s，6H)，1.04(s，6H)。
步骤3：按照实施例2所用的方法将1-((3-(3-氨基丙基)-苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇氢化以得到无色油状的实施例43化合物。收率(0.075g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.06(m，3H)，2.60-2.77(m，6H)，1.86-1.92(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.54-1.69(m，3H)，1.49(br s，3H)，1.36-1.44(m，1H)，1.11-1.22(m，2H)，1.05(s，6H)，1.01(s，6H)。ESI MS m/z 318.7[M+H]+，300.7[M+H-H2O]+。
实施例44
4-(3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502091
按照反应式15所示的方法制备4-(3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯乙基)庚-4-醇：
反应式15
Figure BPA00001176863502092
步骤1：将在烘箱中干燥的烧瓶在氩气下加入异丁腈(2.15mL，24.0mmol)和无水THF(60mL)并冷却至-78℃。在20分钟以内以等分试样加入二异丙基氨基锂(12mL的2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液，24mmol)溶液，然后将反应搅拌25分钟。加入3-溴苯甲基溴化物(70)(3.98g，15.92mmol)并去除冷却浴。额外搅拌2小时以后，缓慢加入水以淬灭反应，然后加入EtOAc。以氯化钠使水溶液层不完全饱和。分层，并用EtOAc萃取水溶液层两次。合并有机相，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到橙色油状的腈71，其随后固化(定量收率4.16g)。此材料不进行进一步纯化应用于下一合成步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.45(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，2.78(s，2H)，1.36(s，6H)。
步骤2：向粗制3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙腈(71)(3.0g，12.6mmol)的无水THF(20mL)冰冷混合物中缓慢加入BH3-THF(20mL的1M THF溶液，20mmol)。将溶液缓慢加热并搅拌19小时。滴加6M HCl而淬灭反应，然后搅拌1.5小时。减压去除挥发性物质。将水溶液层以乙醚萃取两次，然后加入乙酸乙酯，并将混合物以5M KOH水溶液碱化。分层，并用EtOAc萃取水溶液层两次。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺(2.3g)。此材料不经过进一步纯化即进入下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.35(m，1H)，7.30(t，J＝1.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，2.50(s，2H)，2.47(s，2H)，0.84(s，6H)。
步骤3：将粗制3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺(2.3g)溶于THF(40mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.5mmol)然后三乙胺(2.8mL，20.1mmol)，并将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并将产物通过快速层析(0～35％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的芳基溴化物72。收率(3.3g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝1.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.58(br s，1H)，2.98(d，J＝6.5Hz，2H)，2.48(s，2H)，1.45(s，9H)，0.85(s，6H)。
步骤4：将3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(72)(3.2g，9.35mmol)溶于EtOAc(55mL)中，并加入HCl-EtOAc(～4.2M，20mL，84mmol)溶液。将反应用针开孔并在室温下搅拌2.5小时。然后将反应用己烷稀释，并在多空玻璃漏斗上收集白色固体。将母液减压浓缩，悬浮于～5-10％乙酸乙酯-己烷中，收集白色固体并与第一批混合。将固体在室温下真空烘箱中干燥过夜以得到白色固体状的纯3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐。收率(1.52g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(br s，2H)，7.37(dq，J＝1.2and 8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，2.83-2.84(m，2H)，2.67(s，2H)，1.09(s，6H)。
步骤5：将3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐(1.52g，5.45mmol)溶于无水THF(50mL)中。缓慢加入Et3N(1.5mL，10.76mmol)以得到白色浆液。加入三氟乙酸乙酯(2mL，16.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌15.5小时。加入额外的三氟乙酸乙酯(～0.75mL，6.2mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4mmol)，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。将此产物溶于EtOAc中，并将溶液用饱和NaHCO3水溶液(2X)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到黄色油状的N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(73)。收率(两步收率1.84g，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz，1H)，7.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.16(br s，1H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，2.53(s，2H)，0.93(s，6H)。
步骤6：按照实施例16所述的方法将N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(73)(0.489g，1.45mmol)与4-乙炔基庚-4-醇(44)(0.28g，2.0mmol)偶联，并将产物通过快速层析(0 to 50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(74)。收率(0.350g，61％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.25(m，3H)，7.12-7.15(m，1H)，3.19(s，2H)，2.54(s，2H)，1.58-1.71(m，8H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)，0.85(s，6H)。
步骤7：按照实施例2所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(74)(0.345g，0.87mmol)进行脱保护，并将产物通过快速层析(90～100％乙酸乙酯-己烷然后10％3.5M MeOH中NH3-EtOAc)纯化以得到与回收的原料一起的油状的炔75。收率(0.0847g，32％收率)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.24(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，2.53(s，2H)，2.44(s，2H)，1.56-1.72(m，8H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)，0.85(s，6H)。
步骤8：按照实施例2所用的方法将炔75氢化以得到淡黄色油状的实施例44化合物。收率(0.077g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，3.93(s，1H)，2.40(s，2H)，2.26(s，2H)，1.50-1.55(m，2H)，1.43(br s，2H)，1.21-1.34(m，8H)，0.83(t，J＝7.0Hz，6H)，0.71(s，6H)。ESI MS m/z 306.4[M+H]+
实施例45
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502111
按照实施例2中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-3-醇。
步骤1：将3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到琥珀色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.98g，89％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3.27-3.31(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.90(m，3H)，1.50(s，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.456g，65％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，2.60-2.65(m，4H)，1.85(quint，J＝6.8Hz，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.47(s，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤3：将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇氢化以得到无色油状的实施例45化合物。收率(0.384g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.69(m，4H)，1.70-1.82(m，5H)，1.50(br s，3H)，1.14(s，3H)，0.93(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)。ESI MS m/z 250.5[M+H]+，232.5[M+H-H2O]+。
实施例46
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502112
按照实施例2和4中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-2-醇。
步骤1：将2-苯基丁-3-炔-2-醇与溴化物10偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.36(m，2H)，7.26(m，4H)，6.15(s，1H)，3.16(m，2H)，2.57(m，2H)，1.78(m，2H)，1.69(s，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇。产率(两步0.122g，27％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.63(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.18-7.28(m，7H)，6.16(brs，1H)，2.57(m，2H)，2.51(m，2H)，1.69(s，3H)，1.56-1.63(m，2H)，1.34(br s，2H)。
步骤3：将4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇氢化以得到无色油状的实施例46化合物。收率(0.073g，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.14-7.29(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.84-6.91(m，3H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46-2.57(m，3H)，2.29-2.38(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.60-1.80(m，5H)，1.51(s，3H)。ESIMS m/z 284.5[M+H]+，266.5[M+H-H2O]+。
实施例47
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502121
按照实施例2和4中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇。
步骤1：将4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到被炔二聚体污染的黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其不经过纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，5.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝5.6Hz，1H)，3.16(dt，J＝6.8，6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.81(m，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(两步10.174g，47％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.27(m，4H)，4.29(d，J＝5.6Hz，1H)，2.63(m，4H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇氢化以得到无色油状的实施例47化合物。收率(0.091g，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.04(m，3H)，3.37(ddd，J＝8.8，4.8，3.2Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.65(m，3H)，1.71-1.82(m，3H)，1.61-1.71(m，2H)，1.52(br s，3H)，0.90(dd，J＝1.2，6.8Hz，6H)。ESI MS m/z 236.4[M+H]+。
实施例48
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环戊醇的制备
Figure BPA00001176863502131
按照实施例2和4中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环戊醇。
步骤1：将1-ethynylcyclopentanol与溴化物10偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其不经过纯化即用于下一步骤：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97-2.00(m，2H)，1.73-1.91(m，8H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇。产率(两步0.478g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.34(m，4H)，2.59-2.64(m，4H)，1.97-2.00(m，4H)，1.71-1.87(m，6H)。
步骤3：将1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇氢化以得到无色油状的实施例48化合物。收率(0.261g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，2.69-2.76(m，4H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.92(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)，1.37(br s，3H)。ESI MS m/z 248.5[M+H]+，230.4[M+H-H2O]+。
实施例49
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502132
按照实施例2中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-3-醇。
步骤1：将3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物10在1∶1的DMF和三乙胺混合物中偶联以得到橙色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4，4-三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.84g，73％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.86(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.49(s，3H)，1.09(br s，9H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4，4-三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.493g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.24(m，4H)，2.60-2.65(m，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.49(s，3H)，1.09(s，9H)。
步骤3：将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇氢化以得到无色油状的实施例49化合物。收率(0.388g，82％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，2.70-2.79(m，3H)，2.58-2.68(m，3H)，1.67-1.87(m，4H)，1.31(br s，3H)，1.21(s，3H)，0.94(s，9H)。ESI MS m/z 264.6[M+H]+，246.5[M+H-H2O]+。
实施例50
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502141
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-3-醇。
步骤1：将3-乙基戊-1-炔-3-醇与溴化物19进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯/己烷)以得到琥珀色油状的N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.1g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(m，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.96(m，3H)，5.12(s，1H)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53(q，J＝6.4Hz，2H)，1.54-1.65(m，4H)，0.96(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤2：将N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺氢化，然后通过快速层析(5-20％梯度乙酸乙酯/己烷)以得到淡黄色蜡状固体状的N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.06g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(m，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.68-6.76(m，3H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，3.91(s，1H)，3.53(q，J＝5.6Hz，2H)，2.45-2.50(m，2H)，1.49-1.55(m，2H)，1.36(q，J＝7.6Hz，4H)，0.78(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤3：将N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例50化合物。收率(0.557g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.64-6.73(m，3H)，3.91(brs，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.43(brs，2H)，1.36(q，J＝7.6Hz，4H)，0.78(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例51
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502142
按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-3-醇。
步骤1：除了反应进行20小时以外，按照实施例9所述的方法将3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物19偶联以得到油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺，其静置后固化。收率(0.94g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.70(br s，1H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.79(dt，J＝5.1Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.80(s，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到白色固体状的1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.529g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，6.87-6.88(m，1H)，4.83(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.47(br s，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.29，130.48，124.58，124.32，117.46，115.72，92.60，84.54，76.74，71.04，41.62，34.95，18.98，17.21.ESI MS m/z 276.39[M+H]+，258.37[M+H-H2O]+。
步骤3：将1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇氢化以得到无色油状的实施例51化合物。收率(0.238g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69-6.80(m，3H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.06(t，J＝5.2Hz，2H)，2.58-2.64(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.43(br s，3H)，0.98(t，J＝7.2Hz，12H)。ESI MS m/z280.6[M+H]+，262.5[M+H-H2O]+。
实施例52
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)壬-5-醇的制备
Figure BPA00001176863502151
按照实施例9中所使用的方法制备5-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)壬-5-醇。
步骤1：将5-乙炔基壬-5-醇与溴化物19偶联以得到N-(2-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.06g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6and 1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.72(br s，1H)，4.10(t，J＝5.3Hz，2H)，3.79(dt，J＝5.3Hz，2H)，1.96(s，1H)，1.70-1.75(m，4H)，1.50-1.58(m，4H)，1.34-1.43(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将N-(2-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到无色油状的5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)-乙炔基)壬-5-醇，其静置后固化。收率(0.695g，92％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.52-1.60(m，6H)，1.40-1.49(m，4H)，1.25-1.34(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.28，130.49，124.50，124.26，117.35，115.76，94.87，83.08，71.03，70.27，42.19，41.60，26.85，23.15，14.74.ESI MS m/z 304.42[M+H]+，286.42[M+H-H2O]+。
步骤3：将5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇氢化以得到无色油状的实施例52化合物。收率(0.154g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69-6.81(m，3H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.06(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56-2.63(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.44-1.52(m，4H)，1.36-1.42(br s，3H)，1.24-1.36(m，8H)，0.91(t，J＝6.8Hz，6H)。ESI MSm/z 308.6[M+H]+，290.6[M+H-H2O]+。
实施例53
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502161
按照实施例9中所使用的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-2-醇。
步骤1：除了反应进行19小时以外，按照实施例9所述的方法将2-甲基丁-3-炔-2-醇与溴化物10偶联以得到2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.667g，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6and 1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.2，2.5，1.0Hz，1H)，6.74(br s，1H)，4.09(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80(dt，J＝5.5Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.61(s，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到白色固体状的4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。收率(0.240g，52％)：1HNMR(400NHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，5.43(br s，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.9Hz，2H)，1.45(br s，2H)，1.44(s，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.27，130.45，124.38，124.20，117.21，116.00，96.57，80.99，71.03，64.27，41.59，32.28.ESI MS m/z 220.31[M+H]+，202.28[M+H-H2O]+；HPLC(方法A)tR＝2.79min。
步骤3：将4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇氢化以得到无色油状的实施例53化合物。收率(0.143g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.07(t，J＝5.2Hz，2H)，2.63-2.70(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，1.47(s，3H)，1.27(s，6H)。ESI MS m/z 224.4[M+H]+，206.3[M+H-H2O]+。
实施例54
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环戊醇的制备
按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环戊醇。
步骤1：除了反应进行19.5小时以外，按照实施例9所述的方法将1-乙炔基环戊醇与溴化物19偶联以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.055g，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.72(brs，1H)，4.09(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.1Hz，2H)，2.00-2.09(m，4H)，1.76-1.93(m，5H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到油状的1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇，其静置后固化。收率(0.502g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，5.28(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.82-1.89(m，4H)，1.63-1.74(m，4H)，1.48(brs，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.27，130.45，124.50，124.18，117.20，115.93，95.65，81.97，73.44，71.01，42.66，41.58，23.75.ESI MS m/z 246.33[M+H]+，228.30[M+H-H2O]+；HPLC(方法A)tR＝4.19min。
步骤3：将1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇氢化以得到无色油状的实施例54化合物。收率(0.353g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68-6.81(m，3H)，3.95(t，J＝5.2Hz，2H)，3.04(t，J＝5.2Hz，2H)，2.72(m，2H)，1.86(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.40-1.72(m，9H)。ESI MS m/z 250.4[M+H]+，232.4[M+H-H2O]+。
实施例55
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502172
按照实施例2和13中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-3-醇。
步骤1：按照实施例13中所使用的方法将3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物10偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.375g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，4.81(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：按照实施例2中所使用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(9∶1 CH2Cl2∶7M NH3的MeOH溶液)以得到清澈油状的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.835g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.26(m，4H)，4.82(br s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.52(m，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.59(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.56(br.s，2H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法将1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇氢化以得到无色油状的实施例55化合物。收率(0.538g，68％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.60(m，3H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.65(m，4H)，1.92-2.04(m，2H)，1.72-1.82(m，4H)，1.30-1.40(br s，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，12H)。ESI MSm/z 278.6[M+H]+，260.5[M+H-H2O]+。
实施例56
4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)-2，6-二甲基庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502181
按照实施例55中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)-2，6-二甲基庚-4-醇。
步骤1：将4-乙炔基-2，6-二甲基庚-4-醇与溴化物10偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丁基-5-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.25g，63％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.14-7.28(m，4H)，5.02(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.93-1.99(m，2H)，1.75(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.47-1.56(m，4H)，0.86-0.98(m，12H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丁基-5-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇。收率(0.73g，77％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.22-7.26(m，1H)，7.12-7.18(m，3H)，5.04(br s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.47-1.62(m，6H)，0.98(m，6H)，0.96(m，6H)。
步骤3：将4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇氢化以得到无色油状的实施例56化合物。收率(0.559g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56-2.65(m，4H)，1.72-1.88(m，6H)，1.40-1.48(m，7H)，0.98(dd，J＝6.8，4.8Hz，12H)。ESI MS m/z 306.7[M+H]+，288.6[M+H-H2O]+。
实施例57
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502191
按照实施例2、13和23中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-2-醇。
步骤1：除了将反应在室温下进行以外，按照实施例13中所使用的方法将戊-4-炔-2-醇与溴化物10偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.95g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.14-7.26(m，4H)，4.80(s，1H)，3.81(q，J＝5.6Hz，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝5.6Hz，2H)，2.39(dd，J＝16.8，6.8Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.17(d，J＝5.6Hz，3H)。
步骤2：按照实施例23所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到清澈油状的5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇。收率(0.34g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.25(m，1H)，7.23(t，J＝1.6Hz，1H)，7.20(ddd，J＝7.4，7.4，0.6Hz，1H)，7.11(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，4.04(dq，J＝12.5，6.3Hz，1H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51-2.64(m，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.65(br s，3H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法将5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇氢化以得到无色油状的实施例57化合物。收率(0.173g，64％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.22(m，1H)，6.97-7.04(m，3H)，3.80(quint.，J＝6.4Hz，1H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.65(m，4H)，1.57-1.82(m，4H)，1.52(br s，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)。ESI MSm/z 222.5[M+H]+。
实施例58
3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-胺的制备
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例22中所使用的方法制备3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：除了使用二异丙胺代替三乙胺且将反应混合物加热回流以外，按照实施例22中所使用的方法将溴化物57与2-乙炔基苯甲醚进行Sonogashira反应。获得了黄色油状的3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.42g，72％)：MS：366[M+1]+。
步骤2：将3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯还原以得到灰白色固体状的3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.242g，85％)：MS：370[M+1]+。
步骤3：将3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到黄色油状的实施例58化合物。收率(0.192g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.0-7.07(m，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，3.79(s，3H)，2.74-2.84(m，6H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77-1.86(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：157.5，142.4，141.2，130.0，129.8，128.8，128.7，127.8，126.5，126.2，120.6，111.1，55.8，38.8，35.9，32.3，32.2，29.2。MS：270[M+1]+。
实施例59
6-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-1-醇的制备
按照实施例17中所使用的方法制备6-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-1-醇。
步骤1：将己-5-炔-1-醇与溴化物39偶联以得到褐色油状的3-羟基-3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.405g，77％)。
步骤2：将3-羟基-3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，然后通过制备HPLC(方法2P)纯化得到白色固体状的6-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇盐酸盐。收率(0.12g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(br s，2H)，7.25-7.35(m，4H)，5.51(br s，1H)，4.68(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.40-3.44(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，1.56-1.62(m，4H)。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将6-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇盐酸盐氢化，然后通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到白色固体状的实施例59化合物的三氟乙酸酯。收率(21mg，14％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(br s，3H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，5.49(br s，1H)，4.63(t，J＝6.3Hz，1H)，4.31(t，J＝4.9Hz，1H)，3.35(dd，J＝11.1，6.1Hz，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.54(t，J＝7.7，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.27-1.40(m，6H)。
实施例60
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502202
除了在氢化之前进行胺的脱保护以外，按照实施例19中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-1-醇。
步骤1：将溴化物19与丁-3-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.23-7.36(m，3H)，4.84-4.87(m，1H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66-3.69(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.93-1.99(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺、碳酸钾(1.6g，11.5mmol)和水(3mL)在MeOH(15mL)中的混合物加热回流4小时。将反应混合物减压下浓缩至干，通过用15％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM进行快速层析纯化以后得到淡黄色油状的4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。收率(0.38g，60％)。此化合物直接用于下一转换过程。
步骤3：将4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇(5)的2-PrOH(10mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入C载Pd(0.08g，10％)。将烧瓶排空并用氢气填充。重复此步骤三次以后，将反应混合物在室温H2下搅拌。在约72小时以后，将此混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩以得到黄色油状物。通过快速层析(0-15％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化粗产物以得到黄色油状的实施例60化合物。收率(0.14g，37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝7.6，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60-4.63(m，1H)，4.36(bs，1H)，3.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.44-1.46(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.0，141.8，127.7，126.4，125.6，123.0，71.4，60.5，42.4，38.9，35.1，32.1，27.5。MS：224[M+1]+。
实施例61
3-氨基-1-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502211
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将溴化物43与1-乙炔基-2-甲氧基苯进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.12g，96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，2H)，7.28-7.37(m，3H)，6.90-6.96(m，2H)，4.84-4.87(m，1H)，3.92(s，3H)，3.66-3.69(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，2.32(bs，1H)，1.93-1.99(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺还原以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.1g，粗品)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(bs，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.13-7.20(m，3H)，7.08(s，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，7.2Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，4.83-4.86(m，1H)，3.81(s，3H)，3.61-3.66(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，2.17(bs，1H)，1.93-1.99(m，2H)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到暗色油状物，其通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到浅绿色油状的实施例61化合物。收率(0.616g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.04-7.23(m，6H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(t，J＝7.2Hz，1H)，4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.78(s，4H)，2.66-2.73(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.1，145.7，141.6，129.6，129.3，128.0，127.3，126.7，125.5，123.1，120.2，110.6，70.5，55.3，37.6，35.6，31.8。MS：286[M+1]+。
实施例62
3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502221
按照实施例31中所使用的方法制备3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：将炔61与2-溴噻吩偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色固体状的2-(3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.490g，50％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05(quint.，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并将反应混合物用乙醚稀释，并将沉淀物通过过滤去除。将滤液减压浓缩，并重复乙醚沉淀的步骤。通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到奶油色固体状的3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.210g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(br s，3H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-1.99(m，2H)。
步骤3：氢化然后通过制备HPLC(方法1P)纯化以得到灰白色固体状的实施例62化合物的三氟乙酸酯。收率(170mg，29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(br s，3H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.0，3.4Hz，1H)，6.82(d，J＝3.4Hz，1H)，3.08(t，J＝7.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，2.71-2.79(m，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.7Hz，2H)。
实施例63
3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502231
除了在氢化之前进行胺的脱保护以外，按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：按照实施例19中所使用的方法将芳基溴43与丁-3-炔基苯偶联并通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.340g，52％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.36(m，7H)，7.24-7.27(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.41(ddd，J＝17.6，8.0，4.4Hz，1H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(d，J＝1.6Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)。
步骤2：除了将反应加热过夜以外，按照实施例19所用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。通过制备HPLC(方法004P)纯化以得到褐色固体状的3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇。收率(0.085g，33％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.34(m，9H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.74(m，4H)，1.68(q，J＝6.4Hz，2H)，0.86-0.92(m，1H)。
步骤3：将3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇在2-PrOH中室温下还原14小时以在检验后得到黄色油状物。通过快速层析(0-15％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化粗产物。然后，将其溶解在2-PrOH(10mL)中并与HCl的二噁烷溶液(1mL，4M)搅拌一小时。将混合物在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(0～15％梯度MeOH-DCM)纯化得到白色半固体状的实施例63化合物。收率(0.13g，19％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.26(m，3H)，7.09-7.15(m，5H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(t，J＝7.2Hz，1H)，2.78-2.88(m，2H)，2.55(m，4H)，1.78-1.84(m，2H)，1.53-1.55(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.3，142.2，142.0，128.3，128.1，126.9，125.6，125.5，123.0，69.7，36.7，36.4，35.0，34.9，30.7。MS：284[M+1]+。
实施例64
2-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502232
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例9中所使用的方法制备2-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与4-甲基-1-戊炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.955g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(m，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.57(m，2H)，2.31(d，J＝6.4Hz，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.0(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺还原以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.815g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.25(m，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.73(m，2H)，4.10(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76-3.80(m，2H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，1.53-1.64(m，2H)，1.30-1.38(m，3H)，0.87(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤3：将5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例64化合物。收率(0.415g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.23(m，1H)，6.77-6.82(m，3H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.16(t，J＝5.2Hz，2H)，2.53(t，J＝7.6Hz，2H)，1.50-1.60(m，3H)，1.14-1.20(m，2H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.9，144.1，129.3，121.2，114.6，111.8，64.6，38.5，38.0，35.4，28.7，27.3，22.5。MS：222[M+1]+。
实施例65
2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
按照实施例9中所使用的方法制备2-(3-(3-苯基丙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与3-苯基-1-丙炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.1g，粗品)。粗制材料直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到褐色油状的2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.74g，94％)。粗制材料直接用于进一步的还原反应。
步骤3：还原2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺以得到褐色油状的实施例65化合物。收率(0.078g，23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.30(m，2H)，7.17-7.25(m，4H)，6.77-6.83(m，3H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.15(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56-2.60(m，4H)，1.82-1.90(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，144.1，142.3，129.8，128.8，128.7，126.2，121.7，115.1，112.4，65.2，39.1，35.2，33.0。MS：256[M+1]+。
实施例66
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-醇的制备
按照实施例64中所使用的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-1-醇。
步骤1：将溴化物19与丁-3-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.9g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.25(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(bs，1H)，6.85(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76-3.85(m，4H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羟基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.42g，63％)。MS：304[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羟基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例66化合物。收率(0.121g，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.71-6.76(m，3H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.38-1.45(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.1，144.4，129.6，121.0，115.0，112.0，70.4，61.0，41.4，35.5，32.6，27.8。MS：210[M+1]+。
实施例67
2-(3-(苯乙基苯氧基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502252
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(苯乙基苯氧基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与乙炔基苯进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.755g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(bs，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.41-7.47(m，3H)，7.34-7.36(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.0(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，4.14(t，J＝5.4Hz，2H)，3.55-3.60(m，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-苯乙基苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.61g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(bs，1H)，7.15-7.21(m，4H)，7.15-7.20(m，2H)，6.80-6.83(m，2H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54-3.60(m，2H)，2.81-2.90(m，4H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-苯乙基苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到灰白色固体状的实施例67化合物。收率(0.205g，41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.28(m，6H)，6.83-6.85(m，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.11(t，J＝5.0Hz，2H)，3.18(t，J＝5.0Hz，2H)，2.83-2.87(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.8，143.2，141.4，129.3，128.3，128.2，125.8，121.3，114.7，112.1，64.6，38.2，37.0，36.9。MS：242[M+1]+。
实施例68
2-(3-(4-苯基丁基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502261
按照实施例9中所使用的方法制备2-(3-(4-苯基丁基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与丁-3-炔基苯进行Sonogashira反应以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(2.8g，粗品)。粗制材料直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.700g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.33(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，6.88-6.93(m，2H)，6.84-6.87(m，1H)，3.89(t，J＝5.6，2H)，2.80-2.88(m，4H)，2.69(t，J＝7.2，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，140.5，129.7，128.6，128.2，126.2，124.2，123.5，116.6，114.9，90.0，81.1，70.3，40.9，34.3，20.9。MS：266[M+1]+。
步骤3：还原2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺以得到黄色油状的实施例68化合物。收率(0.178g，89％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.27(m，6H)，6.76-6.80(m，3H)，4.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.15(t，J＝5.0Hz，2H)，2.49-2.57(m，4H)，1.53-1.58(m，4H)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.9，143.9，142.1，129.3，128.3，128.2，125.6，121.2，114.6，111.8，64.5，38.5，34.9，30.6，30.5。MS：270[M+1]+。
实施例69
2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502262
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与2-乙炔基苯甲醚进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.4g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.08(s，1H)，6.95-7.01(m，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.60(m，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.253g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.86(m，4H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.56(t，J＝5.4Hz，2H)，2.75-2.83(m，4H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例69化合物。收率(0.122g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.74-6.79(m，3H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76-2.84(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.8。157.5，144.0，130.0，129.7，129.6，127.7，121.3，120.6，115.0，112.3，111.1，68.1，55.8，40.6，35.9，32.0。MS：272[M+1]+。
实施例70
(S)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502271
按照反应式16所示的方法制备(S)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式16
Figure BPA00001176863502281
步骤1：向羟胺38(37.61g，163.4mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(28mL，209.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。之后加入硅藻土(70g)，然后加入氯铬酸吡啶鎓(75.65g，350.9mmol)和CH2Cl2(200mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，减压去除溶剂以得到褐色固体，将其转移到玻璃滤器中并用大量MTBE∶己烷(1∶1)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物由己烷∶乙酸乙酯(95∶5)中结晶以得到白色固体状的酮76。收率(26.52g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br.t，1H)，8.06(t，J＝1.8Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，3.50(q，J＝6.5Hz，2H)，3.30(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤2：除了将反应在+80℃下搅拌3小时以外，根据用于制备实施例2化合物的方法将4-乙炔基庚-4-醇(44)与溴化物76进行偶联。通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到暗黄色油状的醛77。收率(3.15g，定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br.t，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，1H)，3.51(q，J＝5.7Hz，2H)，3.30(t，J＝6.7Hz，2H)，1.40-1.64(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：(+)-二异松蒎基氯硼烷((+)-Ipc2B-Cl)溶液的制备：在5分钟以内在氩气下向(+)-α-蒎烯(26.38g，193.6mmol)的己烷(18mL)冰冷溶液中加入单氯硼烷-甲硫醚混合物(9.5mL，91.12mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后升温到室温。将反应混合物加热至30℃持续3小时。得到的溶液大约为1.67M。
在氩气下向酮77(14.34g，37.4mmol)和二异丙基乙胺(6.5mL，37.31mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入(+)-Ipc2B-Cl(上面制备的55mL的1.67M溶液，91.12mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物再次冷却到0℃，并小心加入NaHCO3饱和水溶液(80mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后置于-20℃过夜。分层，用MTBE萃取水溶液层，有机层合并，用NaHCO3，然后盐水洗涤，然后减压浓缩。通过快速层析(10～100％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到呈黄色油状的(S)-炔78。收率(10.55g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(br.s，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，5.36(br.s，1H)，5.12(s，1H)，4.56(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，3.15-3.27(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.40-1.61(m，8H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：除了使反应在室温下进行2小时以外，根据实施例13所用的方法将(S)-炔78氢化。通过快速层析(20～80％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的炔79。(收率5.13g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(br.s，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.12(m，2H)，6.99-7.03(m，1H)，5.25(d，J＝4.3Hz，1H)，4.52(q，J＝4.7Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.23(q，J＝7.0Hz，2H)，2.48-2.53(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.20-1.36(m，8H)，0.84(t，J＝6.9Hz，6H)。
步骤5：除了使用3当量的K2CO3并将反应在+40℃下搅拌4小时以外，按照用于制备实施例9化合物的方法对三氟乙酰胺79进行脱保护。通过快速层析(50％～100％梯度20％7M NH3的MeOH溶液/乙酸乙酯-己烷)纯化得到浅黄色油状的实施例70化合物。收率(3.18g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.96-7.00(m，1H)，4.59(dd，J＝5.3，7.4Hz，1H)，3.95(s，1H)，2.54-2.66(m，2H)，2.48-2.52(m，2H)，1.50-1.64(m，4H)，1.20-1.35(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。Chiral HPLC 95.3％(AUC)，tR＝22.2min。
实施例71
(R)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502291
按照实施例70中所使用的方法制备(R)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将酮77用(-)-Ipc2B-Cl还原以得到无色油状的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(9.53g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(br.s，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，5.36(br.s，1H)，5.12(s，1H)，4.56(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，3.15-3.27(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.40-1.61(m，8H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺氢化以得到浅黄色油状的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(4.81g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(br.s，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.12(m，2H)，6.99-7.03(m，1H)，5.25(d，J＝4.3Hz，1H)，4.52(q，J＝4.7Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.23(q，J＝7.0Hz，2H)，2.48-2.53(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.20-1.36(m，8H)，0.84(t，J＝6.9Hz，6H)。
步骤3：将(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例71化合物。收率(2.87g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.96-7.00(m，1H)，4.59(dd，J＝5.3，7.4Hz，1H)，3.95(s，1H)，2.54-2.66(m，2H)，2.44-2.66(m，2H)，1.50-1.64(m，4H)，1.20-1.35(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。RP-HPLC(方法2)tR＝6.21min，96.5％(AUC)；ESI MS m/z 294.51[M+H+]+。Chiral HPLC 95.1％(AUC)，tR＝16.6min
实施例72
3-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502301
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物43与甲基炔丙基醚进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.401g，82％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，4.32(s，2H)，3.66-3.69(m，1H)，3.44(s，3H)，3.39-3.42(m，1H)，2.37(bs，1H)，1.94-1.99(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺还原以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.298g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.13-7.24(m，3H)，4.84-4.88(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.49(m，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色凝胶，其通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到黄色半固体状的实施例72化合物。收率(0.597g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.72-2.77(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66-1.79(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.1，142.0，128.5，127.3，126.0，123.5，71.6，70.8，58.3，38.7，37.7，32.2，31.4。MS：224[M+1].
实施例73
3-氨基-1-(3-己基苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502311
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-己基苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物43与1-己炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(1.53g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25-7.34(m，3H)，4.88(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(d，J＝2.0，1H)1.93-1.99(m，2H)，1.45-1.61(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺的EtOAc(20mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入C载Pd(0.2g，10％)。将烧瓶排空并用氢气填充。重复此步骤三次以后，将反应混合物在氢气球下搅拌14小时，然后将此混合物通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-己基苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.93g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(bs，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，4.86-4.88(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.56-1.60(m.4H)，1.30-1.35(m，4H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-己基苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺、碳酸钾(1.55g，11.2mmol)和水(4mL)在2-PrOH(20mL)中的混合物回流加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到黄色油状物。将此粗产物溶于甲醇(5ml)中并向其中加入HCl的二噁烷溶液(1mL，4M)。将混合物搅拌约30分钟，之后减压下浓缩至干燥。通过快速层析(0～10％梯度MeOH-DCM)纯化得到淡黄色半固体状的实施例73化合物的盐酸盐。收率(0.174g，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(bs，3H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.65(m，1H)，2.78-2.87(m，2H)，2.49(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，1.54(m，2H)，1.27(m，6H)，0.85(t，J＝6.8，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.3，142.2，128.1，126.9，125.5，122.9，69.7，36.7，36.4，35.3，31.1，31.0，28.4，22.1。MS：236[M+1]+。
实施例74
2-(3-(2-环丙基乙基)苯氧基)乙胺的制备
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(2-环丙基乙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与环丙基乙炔偶联以得到清澈油状的N-(2-(3-(2-环丙基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.0g，71％)：此粗制材料直接氢化。
步骤2：还原N-(2-(3-(环丙基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺以得到黄色油状的N-(2-(3-(2-环丙基乙基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.205g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(bs，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.72-6.80(m，3H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.62-0.70(m，1H)，0.37-0.40(m，2H)，0.02-0.10(m，2H)。MS：300[M-1].
步骤3：将N-(2-(3-(2-环丙基乙基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到绿色油状的实施例74化合物。收率(0.121g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.19(m，1H)，6.71-6.77(m，3H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，1.43-1.50(m，2H)，0.64-0.72(m，1H)，0.47-0.50(m，2H)，0.02-0.06(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.6，143.7，129.1，120.5，114.5，111.6，69.8，40.9，36.0，35.4，10.6，4.4。MS：206[M+1]+。
实施例75
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502322
按照实施例64中所使用的方法制备5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊-1-醇。
步骤1：将溴化物19(2.5g，8mmol)、戊炔-1-醇(1.34g，16mmol)在三乙胺(6mL，60mmol)和DMF(18mL)中的混合物用氮气净化10分钟。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.28g，0.4mmol)、P(o-Tol)3(0.122g，0.4mmol)和CuI(0.076g，0.4mmol)，并将烧瓶再次用氮气净化，将得到的混合物在90℃下加热过夜。然后，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(0～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.61g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.8，1.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，6.76(bs，1H)，4.06-4.10(m，2H)，3.76-3.84(m，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.90(m，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羟基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.513g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，4.34(t，J＝5.0Hz，2H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52-3.59(m，2H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)。MS：318[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羟基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例75化合物。收率(0.175g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，1H)，6.71-6.76(m，3H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(t，J＝8.0Hz，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.36-1.46(m，2H)，1.22-1.30(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，144.0，129.2，120.7，114.6，111.6，68.4，60.7，40.3，35.3，32.4，30.8，25.2。MS：224[M+1]+。
实施例76
3-(3-(2-环丙基乙基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502331
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例13和22中所使用的方法制备3-(3-(2-环丙基乙基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：将3-(3-溴苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(57)(1.0g，3.1mmol)和环丙基乙炔(2.9mL，3.4mmol，70％的甲苯溶液)的二异丙胺(4mL)的溶液脱气后，加入PdCl2(PPh3)2(0.120g，0.17mmol)、三邻甲苯基膦(0.048g，0.16mmol)和CuI(0.026g，0.16mmol)。将得到的混合物脱气并在90℃氮气下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到3-(3-(环丙基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.756g，79％)。此炔不进一步纯化即用于脱保护。
步骤2：按照实施例22中所使用的方法将3-(3-(环丙基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯还原以得到黄色油状的3-(3-(2-环丙基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.404g，98％)：MS：304[M+1]+。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将3-(3-(2-环丙基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护以得到黄色油状的实施例76化合物。收率(0.19g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.21(m，1H)，6.99-7.04(m，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.66(m，4H)，1.75-1.83(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.64-0.71(m，1H)，0.36-0.41(m，2H)，0.01-0.06(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：142.7，141.1，128.8，128.7，126.5，126.0，38.8，36.6，35.8，32.3，29.3，11.1，4.9。MS：204[M+1]+。
实施例77
2-(3-己基苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502341
按照实施例9中所使用的方法制备2-(3-己基苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与1-己炔进行Sonogashira反应以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。产率(1.8g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.80(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.80(m，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.43-1.50(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.620g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.25(m，1H)，6.87-6.93(m，3H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，2.79-2.87(m，2H)，2.38(t，J＝6.4Hz，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.9，130.1，124.8，124.1，117.2，115.3，90.9，80.9，70.3，41.1，30.7，21.9，18.7，13.9。ESI MS m/z 218[M+1]+。
步骤3：还原2-(3-己-1-炔基-苯氧基)乙胺以得到黄色油状的实施例77化合物。收率(0.154g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ7.13-7.18(m，1H)，6.70-6.75(m，3H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝5.6Hz，2H)，1.20-1.28(m，6H)，1.52(t，J＝7Hz，2H)，0.82(t，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.1，144.4，129.6，121.0，114.9，112.0，69.9，35.7，31.6，31.3，28.8，22.5，14.6。MS：222[M+1]+。
实施例78
2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502342
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与3-甲氧基丙炔进行Sonogashira反应以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g，21％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.27(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，6.71(bs，1H)，4.32(s，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.45(s，3H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.355g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.22(m，1H)，6.74-6.79(m，3H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.33(s，3H)，3.28(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.8Hz，2H)，1.73-1.81(m，2H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例78化合物。收率(0.125g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(bs，2H)，7.20-7.24(m，1H)，6.78-6.83(m，3H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05(t，J＝7.2Hz，2H)，1.44-1.54(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，144.0，129.8，121.7，115.1，112.4，71.6，64.6，58.3，38.8，32.2，31.2。MS：210[M+1]+。
实施例79
3-氨基-1-(3-(3-羟基丙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502351
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例17中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(3-羟基丙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将溴化物39与炔丙醇偶联以得到褐色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.880g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.28-7.36(m，3H)，4.85-4.87(bs，1H)，4.70-4.72(m，1H)，4.49(d，J＝5.2Hz，2H)，3.47-3.50(m，1H)，3.44(bs，1H)，3.12-3.17(m，1H)，1.93-1.99(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：3-羟基-3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的还原反应得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基丙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.731g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(t，J＝5.2Hz，1H)5.15(d，J＝4.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.46(t，J＝4.4Hz，1H)，3.32-3.44(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64-1.73(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤3：将3-羟基-3-(3-(3-羟基丙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护得到盐酸盐。将此粗产物通过快速层析(0-15％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)以得到淡黄色半固体状的实施例79化合物。收率(0.364g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(t，J＝6.8Hz，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62-2.64(m，2H)，2.54-2.56(m，2H)，1.53-1.72(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，142.5，128.5，127.4，126.0，123.4，70.1，60.5，37.1，36.8，34.8，32.2。MS：210[M+1]+。
实施例80
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502361
按照实施例19中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-3-醇。
步骤1：将43(3g，9.2mmol)与己-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(2.31g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.26-7.38(m，3H)，4.86(m，1H)，4.61(dd，J＝2.0，5.6Hz，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，2.38(d，J＝2.0Hz，1H)，1.95-1.99(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺的还原反应得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.911g，83％)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，并通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到黄色油状的实施例80化合物(此例中未制备盐酸盐)。收率(0.325g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，4.39(bs，1H)，2.55-2.70(m，4H)，1.53-1.65(m，4H)，1.26-1.39(m，4H)，0.85(t，J＝6.4Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.4，142.1，127.8，126.4，125.6，122.9，71.3，68.7，42.3，38.9，31.6，18.4，14.1。MS：252[M+1]+。
实施例81
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502362
按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-3-醇。
步骤1：将溴化物19与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(3g，粗品)：粗制材料直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(1.858g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.29(m，1H)，6.90-6.98(m，3H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，2.86(bs，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.0，130.3，124.0，117.1，115.8，92.8，833，70.4，61.0，41.2，40.1，18.6，14.2。ESI MS m/z 234[M+1]+。
步骤3：还原1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔-3-醇以得到黄色油状的实施例81化合物。收率(0.55g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.18(m，1H)，6.71-6.76(m，3H)，4.36-4.42(m，1H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62-2.70(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)，1.24-1.40(m，4H)，0.85(s，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.6，144.2，129.2，120.5，114.5，111.5，69.5，68.7，40.8，39.3，39.0，31.6，18.4，14.1。MS：238[M+1]+
实施例82
3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502371
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物43与4-甲氧基丁-1-炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.351g，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.27-7.37(m，3H)，4.83-4.85(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.34-3.38(m，1H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，2.38(bs，1H)，1.91-2.02(m，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.332g，94％)。此化合物以此用于下一转换过程。MS：334[M+1]+。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，随后通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM)纯化以得到淡绿色油状的实施例82化合物。收率(0.156g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.58-4.61(m，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.45-1.56(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.6，142.2，128.3，127.0，126.0，123.5，72.2，71.4，58.3，41.4，38.7，35.5，29.1，28.1。MS：238[M+1]+。
实施例83
(S)-1-(3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863502372
按照反应式17所示的方法制备(S)-1-(3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯乙基)环己醇。
反应式17
步骤1：在0℃和氩气下将偶氮二甲酸二乙酯(17.4g，100mmol)缓慢加入到3-碘苯酚(18.5g，84mmol)、醇80(14.73g，84mmol)和三苯基膦(26.2g，100mmol)的THF(200mL)溶液中。将混合物升温至室温，并在室温下搅拌2小时，加热到80℃持续6小时，然后减压浓缩。将残留物与乙醚研磨，并将得到的白色固体通过过滤去除。将滤液减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和1N的NaOH之间分配。合并有机相，用盐水洗涤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)在硅胶上纯化以得到不纯的黄色油状的氨基甲酸酯81，其不经过进一步纯化即进行下一步骤。收率(17.3g，54％)。
步骤2：将HCl(12mL，4.8M的iPrOH溶液，56mmol)加入到氨基甲酸酯81(10g，28mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物过滤，并将固体减压干燥，得到白色固体状的盐酸盐82，其不进行纯化或分析即进入下一步骤。收率(2.9g，30％)。
步骤3：除了使用1当量的TEA且反应在二氯甲烷中进行以外，按照实施例9中所使用的方法将胺的盐酸盐82用三氟乙酸乙酯保护，得到黄色油状的三氟酰胺83。产率(3.4g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.45-4.55(m，1H)，3.52-3.53(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4：将三氟酰胺83(500mg，1.34mmol)、1-乙炔基环己醇(250mg，2.01mmol)、碘化铜(25mg，0.13mmol)、三邻甲苯基膦(40mg，0.13mmol)、TEA(0.279mL，2.01mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(91mg，0.13mmol)在DMF(13mL)中的混合物脱气，放置于氩气气氛下，并在90℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液在乙酸乙酯/水中分配。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速柱层析(10～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色玻璃质油状的炔84。收率(.322g，65％)。％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.81(brs，1H)，4.48-4.57(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，1.85-2.04(m，3H)，1.50-1.80(m，8H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5：按照实施例2中所使用的方法对炔84脱保护，得到黄色油状的胺85。收率(0.200g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.84-6.88(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，2.87(d，J＝5.2Hz，2H)，1.85-2.02(m，2H)，1.50-1.80(m，11H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)。ESI MS m/z 274.3[m+H]+。
步骤6：按照实施例2中所使用的方法将胺85氢化，然后通过快速层析(2％(7NNH3/CH3OH)/CH2Cl2)以得到无色油状的实施例83化合物。收率(0.045g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64-7.73(m，3H)，4.27(dddd，J＝6.0Hz，1H)，2.81(d，J＝2.8Hz，2H)，2.59(m，2H)，1.67(m，2H)，1.30-1.60(m，12H)，1.15-1.30(m，4H)。ESI MS m/z 278.4[m+H]+，260.3[m+H-OH]+。
实施例84
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502391
按照实施例9中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-3-醇。
步骤1：将溴化物19与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g，21％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.27(m，1H)，7.08-7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝6.8Hz，1.6，1H)，6.71(bs，1H)，4.32(s，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.82(m，2H)，1.77-1.83(m，1H)，0.94-0.99(m，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.160g，47％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.30(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，4.21(d，J＝5.6Hz，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.87(bs，2H)，1.77-1.83(m，1H)，0.94-0.99(m，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，129.8，123.7，116.7，115.2，91.0，83.6，69.9，66.3，40.7，34.3，18.3，17.7。ESI MS m/z 234[M+1]+。
步骤3：将1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇(0.56g，2.4mmol)的EtOH(30mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入C载Pd(0.05g，10％)。将烧瓶排空并用氢气净化三次。然后将悬浮液在室温，氢气下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩以得到实施例84化合物。产率(0.38，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.71-6.76(m，3H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，3.12-3.17(m，1H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.65-2.73(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，1.46-1.64(m，3H)，0.8(t，J＝5.6Hz，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.0，144.8，129.7，121.1，115.0，112.0，74.2，69.6，41.1，36.2，33.7，32.4，19.4，18.0。MS：238[M+1]+。
实施例85
3-氨基-1-(3-苯乙基苯基)丙-1-醇的制备
按照实施例79中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-苯乙基苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物39与乙炔基苯进行Sonogashira反应以得到褐色油状的3-羟基-3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.911g，85％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.55(m，3H)，7.42-7.44(m，1H)，7.30-7.37(m，5H)，4.87(bs，1H)，4.74-4.76(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.41(bs，1H)，3.13-3.19(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：还原3-羟基-3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-苯乙基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.824g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.29(m，3H)，7.16-7.21(m，5H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.86(bs，1H)，4.69-4.73(m，1H)，3.46-3.49(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.10(bs，1H)，2.91(s，4H)，1.80-1.88(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3：将3-羟基-3-(3-苯乙基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到灰白色半固体状的实施例85化合物。收率(0.391g，59％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11-7.29(m，9H)，4.64(t，J＝7.2Hz，1H)，2.79-2.86(m，6H)，1.79-1.84(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，142.0，141.8，128.8，128.7，128.5，127.5，126.3，126.0，123.6，70.2，37.7，37.6，37.1，36.8。MS：256[M+1]+。
实施例86
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502402
按照实施例19中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。
步骤1：将化合物43与戊-4-炔酸二甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到暗黄色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺。收率(0.33g，48％)。此化合物具有痕量的原材料，且不进一步纯化即使用。
步骤2：将5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺在EtOH中还原得到黄色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。收率(0.63g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(bs，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.12(m，2H)，4.85(t，J＝6.8Hz，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，2.99(s，3H)，2.92(s，3H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，1.98-2.03(m，2H)，1.62-1.68(m，4H)。
步骤3：将5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺在室温下在MeOH-H2O体系中脱保护16小时得到黄色油状物，其通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到淡黄色油状的实施例86化合物。收率(0.24g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.55-4.59(m，1H)，2.91(s，3H)，2.76(s，3H)，2.52-2.59(m，4H)，2.26(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.44-1.56(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.8，146.4，141.7，127.8，126.4，125.5，123.0，71.3，42.1，36.7，35.1，34.7，32.2，30.6，24.3。MS：279[M+1]+。
实施例87
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502411
按照实施例76中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-1-醇。
步骤1：将溴化物57与4-戊炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.653g，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.23(m，3H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.53(bs，1H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：还原3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黄色油状的3-(3-(5-羟基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.628g，95％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.21(m，1H)，6.97-7.02(m，3H)，4.54(bs，1H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，3.12-3.17(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，1.77-1.84(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.44(s，9H)，1.37-1.42(m，2H)。
步骤3：将3-(3-(5-羟基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护以得到褐色油状的实施例87化合物。收率(0.19g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.17(m，1H)，6.94-6.98(m，3H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)，2.49-2.57(m，6H)，1.58-1.65(m，2H)，1.50-1.57(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.27-1.33(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：142.6，142.5，128.8，128.5，126.0，61.1，41.4，35.7，35.2，33.0，32.8，31.4，25.7。MS：222[M+1]+。
实施例88
2-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502421
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与4-甲氧基丁-1-炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.45g，45％)：此材料直接用于脱保护反应。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.34g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.71-6.78(m，3H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.31(t，J＝6.8Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)。MS：318[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例88化合物。收率(0.18g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.71-6.78(m，3H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.4Hz，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.43-1.50(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.0，144.2，129.7，121.1，115.0，112.1，72.1，69.1，58.3，40.9，35.4，29.1，27.9。MS：224[M+1]+
实施例89
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环辛醇的制备
Figure BPA00001176863502422
按照实施例64中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环辛醇。
步骤1：将溴化物19与1-乙炔基环辛醇进行Sonogashira反应以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.3g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，4.09-4.13(m，2H)，2.00-2.06(m，6H)，1.48-1.72(m，11H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.36g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.45(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，1.30-1.71(m，16H)。MS：386[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例89化合物。收率(0.097g，37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.70-6.76(m，3H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54-2.59(m，2H)，1.31-1.70(m，16H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，144.9，129.2，120.6，114.5，111.4，72.6，68.6，43.5，40.4，35.6，29.3，27.9，24.6，22.0。MS：292[M+1]+。
实施例90
3-氨基-1-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙-1-醇的制备
按照实施例63中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物43与4-甲基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.94g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25-7.35(m，3H)，4.86(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(bs，1H)，1.87-1.99(m，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的3-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇。收率(0.508g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.23-7.29(m，3H)，5.12(bs，2H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，1.82-1.86(m，1H)，1.67-1.72(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.8，130.0，128.9，128.8，125.7，123.4，89.6，82.1，70.7，40.6，38.3，28.1，28.0，22.3。ESI MS m/z 232[M+1]+。
步骤3：在室温下搅拌3-氨基-1-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇(0.3g，1.3mmol)和HCl的二噁烷溶液(1mL，4M)在2-PrOH中的混合物30分钟。将溶剂在减压下去除，并将这样得到的盐酸盐溶于EtOH(10mL)中。用氮气净化烧瓶以后，加入C载Pd(0.040g，10％)。将烧瓶排空并用氢气重填充，之后在氢气下搅拌约14小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下蒸发至干燥。将获得的产物通过快速层析(0-10％梯度MeOH-DCM)纯化以得到白色固体状的实施例90化合物的盐酸盐。收率(0.231g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62(t，J＝7.6Hz，1H)，2.77-2.89(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.48-1.57(m，3H)，1.13(m，2H)，0.83(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，142.6，128.5，127.3，125.9，123.4，70.2，38.5，37.1，36.8，36.0，29.4，27.7，23.0。MS：236[M+1]+。
实施例91
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502441
按照实施例63中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-1-醇。
步骤1：将化合物43与戊-4-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.46g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.22-7.34(m，3H)，4.86(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.69(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(bs，1H)1.93-1.99(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇。收率(0.64g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，4.55(bs，1H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57-2.66(m，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.70(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ147.2，129.8，129.0，128.7，125.7，123.3，90.6，81.1，71.1，59.9，41.8，38.9，32.0，15.7；ESI MS m/z 234[M+1]+。
步骤3：将5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇的IPA(20mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入C载Pd(0.2g，10％)。将烧瓶排空并用氢气填充。重复此步骤三次以后，将反应混合物在H2下搅拌约14小时，然后将其通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到黄色油状的实施例91化合物。收率(0.208g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.63(t，J＝6.4Hz，1H)，3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H)，1.45(m，2H)，1.39(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.8，142.0，127.9，126.7，125.5，122.9，70.6，60.6，37.7，35.3，32.3，31.0，25.2。MS：238[M+1]+。
实施例92
3-(3-(4-甲基戊基)苯基丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863502451
按照实施例76中所使用的方法制备3-(3-(4-甲基戊基)苯基丙-1-胺。
步骤1：将溴化物57(0.5g，1.5mmol)与4-甲基-1-戊炔(0.2mL，2.4mmol)进行Sonogashira偶联得到3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.28(m，3H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.50(bs，1H)，3.12-3.15(m，2H)，2.60(d，J＝7.6Hz，2H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：还原3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黄色油状的3-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.309g，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，6.98-7.02(m，3H)，3.12-3.18(m，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，1.44(s，9H)，1.18-1.26(m，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3：将3-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护以得到灰白色固体状的实施例92化合物的盐酸盐。收率(0.1g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.22(m，1H)，7.0-7.03(m，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.50-1.59(m，3H)，1.14-1.20(m，2H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：142.4，140.7，128.3，128.2，125.9，125.5，38.3，38.1，35.4，31.8，28.8，28.7，27.2，22.5。MS：220[M+1]+。
实施例93
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502452
按照实施例64中所使用的方法制备5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺。
步骤1：将溴化物19与戊-4-炔酸N-甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.45g，58％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(bs，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.83(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.76(bs，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76-3.81(m，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.47(t，J＝7.4Hz，2H)。
步骤2：还原N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺以得到黄色油状的N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.22g，47％)：MS：345[M-1]。此产物直接用于下一转换过程。
步骤3：将N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脱保护以得到5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺。将5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺用HCl的二噁烷溶液(4M)处理得到白色固体状的实施例93化合物的盐酸盐。收率(0.08g，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.23(m，1H)，6.77-6.81(m，3H)，4.12(t，J＝4.8Hz，2H)，3.19(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50-2.53(m，5H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.43-1.52(m，4H)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.4，157.8，143.8，129.3，121.2，114.7，111.8，64.0，38.2，35.1，34.8，30.5，25.4，24.9。MS：251[M+1]+。
实施例94
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502461
按照实施例64中所使用的方法制备5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。
步骤1：将溴化物19与戊-4-炔酸N，N-二甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.9g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76-3.80(m，2H)，2.98(s，3H)，2.96(s，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：还原N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺以得到黄色油状的N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.4g，88％)：MS：361[M+1]+。此产物足够纯净，以用于下一步转换过程。
步骤3：将N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例94化合物。收率(0.18g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.21(m，1H)，6.74-6.79(m，3H)，4.0(t，J＝5.4Hz，2H)，3.02(t，J＝5.4Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.79(s，3H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(t，J＝7.4Hz，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.3，158.7，144.3，129.7，121.4，115.1，112.1，67.6，37.2，35.4，35.2，32.6，30.9，24.7。MS：265[M+1]+。
实施例95
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环辛醇的制备
按照实施例19中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环辛醇。
步骤1：将化合物43与3-甲基己-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，4.83-4.86(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，2.60(bs，1H)，2.11(bs，1H)，1.94-1.99(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54-1.57(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.99g，90％)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状物，其通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到清澈油状的实施例95化合物。收率(0.597g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(t，J＝6.4Hz，1H)，2.70-2.73(m，2H)，2.55-2.58(m，2H)，1.69-1.74(dd，J＝6.4Hz，12.8Hz，2H)，1.55-1.58(m，2H)，1.17-1.37(m，4H)，1.07(s，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.0，142.8，128.0，126.7，125.4，122.8，70.6，70.5，44.1，43.9，37.7，30.0，26.8，16.8，14.8。MS：266[M+1]。
实施例96
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊酰胺的制备
按照实施例64中所使用的方法制备5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊酰胺。
步骤1：将溴化物19与戊-4-炔酸胺进行Sonogashira反应以得到清澈油状的5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.8g，50％)：此化合物不进一步纯化即应用于下一步骤。
步骤2：还原5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺以得到黄色油状的5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.6g，54％)：MS：331[M-1].
步骤3：将5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例96化合物。收率(0.2g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.73-6.77(m，3H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05(t，J＝7.2Hz，2H)，1.44-1.54(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.7，158.5，144.3，129.7，121.6，115.1，112.2，65.5，39.2，35.4，31.0，25.2。MS：237[M+1]+。
实施例97
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502481
按照实施例19中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。
步骤1：将化合物43与N-甲基戊-4-炔酰胺进行Sonogashira反应以得到褐色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺。收率(0.661g，60％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0(bs，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，2H)，5.66(bs，1H)，4.83-4.85(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-2.02(m，2H)。
步骤2：使用EtOH作为溶剂还原5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺得到黄色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺。收率(0.911mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0(bs，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，5.56(bs，1H)，4.83-4.86(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.12(t，J＝7.6Hz，2H)，1.96-2.0(m，2H)，1.58-1.67(m，4H)。
步骤3：将5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺在室温下在MeOH-H2O体系中脱保护16小时得到黄色油状物，其通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM梯度)纯化得到黄色半固体状的实施例97化合物。收率(0.325g，49％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(t，J＝6.4Hz，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(d，J＝4.8Hz，3H)，2.35(m，2H)，2.07(m，2H)，1.70(m，2H)，1.48-1.55(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.9，146.9，142.1，128.3，126.9，126.2，123.6，71.8，42.7，35.6，35.5，31.2，25.9，25.5。MS：265[M+1]+。
实施例98
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环丁醇的制备
Figure BPA00001176863502482
按照实施例79中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环丁醇。
步骤1：将化合物39与1-乙炔基环丁醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.5g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.27-7.34(m，3H)，4.85(bs，1H)，4.71(m，1H)，3.48-3.51(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.30-2.49(m，3H)，1.80-1.90(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2：在EtOH中还原3-羟基-3-(3-((1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯72小时得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.694g，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.26(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，4.73(bs，1H)，4.68-4.75(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，2.69-2.72(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.56-1.93(m.4H)，1.45(s，9H)。
步骤3：在室温下搅拌3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯和HCl的二噁烷溶液(2mL，4M)在乙酸乙酯中的混合物20小时。将混合物在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(0～10％梯度MeOH-DCM)纯化得到淡黄色半固体状的实施例98化合物的盐酸盐。收率(0.235g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.71(bs，3H)，7.23(t，J＝7.6，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93(bs，1H)，4.63-4.66(m，1H)，2.80-2.85(m，2H)，2.50-2.59(m，2H)，1.93-1.97(m，4H)，1.81-1.85(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.44-1.49(m，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，143.2，128.5，127.4，125.9，123.2，73.7，70.2，42.0，37.2，36.9，36.1，30.1，12.3。MS：250[M+1]+。
实施例99
2-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863502491
按照实施例9中所使用的方法制备2-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇。
步骤1：将溴化物19与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速柱层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.88g，31％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.90-6.98(brs，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.79-6.83(m，1H)，4.05-4.07(m，2H)，3.74(app q，J＝5.2Hz，2H)，3.48-3.56(m，1H)，2.35-2.46(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.14-1.40(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇。收率(0.29g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.08(brs，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.55-2.00(brs，1H)，1.74-1.82(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
步骤3：将2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇氢化，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄绿色油状的实施例99化合物。收率(0.99g，67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(tJ＝8.0Hz，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.69-6.73(m，1H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.19-3.27(m，1H)，3.06(t，J＝5.2Hz，2H)，2.66-2.79(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.87-1.97(m，2H)，1.69-1.77(m，1H)，1.61-1.69(m，1H)，1.53(brs，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.11-1.34(m，4H)，0.91-1.03(m，1H)。
实施例100
2-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863502501
按照实施例63中所使用的方法制备2-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇。
步骤1：将溴化物43与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速柱层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.9g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.41(m，1H)，7.23-7.36(m，4H)，4.84(q，J＝4.0Hz，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，2.38-2.46(m 1H)，2.18(brs，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.66-1.84(m，2H)，1.40-1.53(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到浅黄色玻璃质固体状的2-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇。收率(0.402g，29％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.46(m，1H)，7.21-7.31(m，3H)，4.92(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.01(brs，4H)，2.90-2.99(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，1.81-1.90(m，1H)，1.64-1.81(m，3H)，1.40-1.52(m，1H)，1.14-1.40(m，3H)。
步骤3：将2-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇氢化，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例100化合物。收率(0.153g，67％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.26(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，4.88-4.93(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，2.60-2.88(m，5H)，2.49-2.58(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.54-1.96(m，6H)，1.35-1.47(m，1H)，1.10-1.33(m，4H)，0.91-1.02(m，1H)。
实施例101
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环丁醇的制备
Figure BPA00001176863502511
按照实施例64中所使用的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环丁醇。
步骤1：将溴化物19与1-乙炔基环丁醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.85g，39％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.30(m，1H)，6.92-7.03(m，3H)，4.09-4.13(m，4H)，3.54-3.58(m，2H)，2.33-2.37(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺(0.45g，1.9mmol)的EtOH(20mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入C载Pd(0.09g，10％)，并将烧瓶排空并用氢气填充。将得到的反应混合物在室温，氢气下搅拌过夜。然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用乙醇洗涤，并将滤液浓缩以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.3g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.25(m，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.11(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76-3.81(m，2H)，2.67-2.72(m，2H)，2.01-2.14(m，4H)，1.92-1.96(m，2H)，1.22-1.26(m，2H)。
步骤3：向2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺(0.3g，0.9mmol)的MeOH-水(6∶0.5)mL溶液中加入K2CO3(0.187g，1.4mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，然后减压去除溶剂。将残留物在DCM和水之间分配，合并有机相，用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将滤液减压浓缩以得到褐色油状的实施例101化合物。收率(0.12g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.22(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，4.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.18(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52-2.60(m，2H)，1.91-1.97(m，4H)，1.70-1.76(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，145.1，129.8，121.7，115.1，112.2，73.7，64.6，41.8，38.8，36.1，30.1，12.3。MS：236[M+1]+。
实施例102
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502512
按照实施例79中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇。
步骤1：将化合物39与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.73g，81％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.28-7.34(m，3H)，4.86(bs，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.11-3.19(m，1H)，1.78-2.04(m，4H)，1.45(s，9H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：还原3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.847g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.28(m，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，4.89(bs，1H)，4.70-4.72(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.35-3.40(bs，1H)，3.15-3.18(m，2H)，2.81-2.84(m，1H)，2.64-2.67(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.64-1.79(m，3H)，1.45(s，9H)，0.92(d，J＝6.8，6H)。
步骤3：将3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到淡黄色半固体状的实施例102化合物的盐酸盐。收率(0.205g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(t，J＝6.8Hz，1H)，3.81(m，1H)3.14-3.18(m，1H)，2.83-2.90(m，2H)，2.77-2.80(m，1H)，1.81-1.85(m，2H)，1.48-1.61(m，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，143.0，128.5，127.4，126.0，125.9，123.3，74.3，70.2，36.8，36.4，33.7，32.5，19.4，18.0。MS：252[M+1]+。
实施例103
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环辛醇的制备
Figure BPA00001176863502521
除了在胺的脱保护之前进行氢化以外，按照实施例57中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环辛醇。
步骤1：将溴化物10与1-乙炔基环辛醇进行Sonogashira偶联以得到2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.344g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.29(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.11-7.13(m，1H)，6.23(bs，1H)，3.36-3.42(m，2H)，1.48-2.07(m，18H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.895g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.24(m，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，3.36-3.42(m，2H)，2.64-2.70(m，4H)，1.89-1.96(m，2H)，1.32-1.87(m，16H)。
步骤7：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例103化合物。收率(0.277g，42％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.16(m，1H)，6.94-6.98(m，3H)，2.50-2.56(m，6H)，1.32-1.70(m，18H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：143.3，142.1，128.2，128.1，125.6，125.4，72.6，43.7，40.9，35.7，34.5，32.5，29.3，28.0，24.7，22.0。MS：290[M+1]+。
实施例104
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊酰胺的制备
按照实施例19中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊酰胺。
步骤1：将化合物43与戊-4-炔酰胺进行Sonogashira反应以得到褐色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.6g，57％)。此化合物以此用于下一转换过程。MS：343[M+1]+。
步骤2：还原5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊-4-炔酰胺得到黄色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊酰胺。收率(0.51g，83％)。此化合物也以此用于下一转换过程。MS：347[M+1]+。
步骤3：将5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊酰胺脱保护，随后通过快速层析(0-10％梯度(MeOH-NH3(9.5∶0.5))-DCM)纯化以得到清澈油状的实施例104化合物。收率(0.125g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(t，J＝6.4Hz，1H)，2.77-2.89(m，2H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.48-1.52(m，4H)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.7，145.7，142.5，128.5，127.4，125.9，123.4，70.3，37.1，37.0，35.5，35.4，31.2，25.2。MS：251[M+1]+。
实施例105
3-氨基-1-(3-(2-环辛基乙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502532
按照实施例79中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(2-环辛基乙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物39与乙炔基环辛烷进行Sonogashira反应以得到浅黄色油状的3-(3-(2-环辛基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(470mg，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，4.86(bs，1H)，4.72(m，1H)，3.23(bs，1H)，3.11-3.19(m，1H)，2.76-2.79(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.74-1.81(m，6H)，1.53-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)，1.27(m，2H)。
步骤2：还原3-(3-(环辛基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黄色油状的3-(3-(2-环辛基乙基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.232g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，4.89(bs，1H)，4.72(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.07(bs，1H)，2.58-2.62(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，1.63-1.68(m，4H)，1.49-1.57(m，5H)，1.46-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)，1.28-1.33(m，2H)。
步骤3：将3-羟基-3-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到半固体状产物，其通过快速层析(0-10％梯度MeOH-DCM)纯化以得到灰白色固体状的实施例105化合物的盐酸盐。收率(0.194g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(bs，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.64(m，1H)，2.81-2.86(m，2H)，2.56-2.58(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.54-1.65(m，7H)，1.40-1.47(m，9H)，1.28-1.33(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，142.9，128.5，127.3，125.9，123.3，70.2，37.2，36.9，36.8，33.7，32.2，27.3，26.3，25.4。MS：290[M+1]+。
实施例106
3-氨基-1-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502541
按照实施例79中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物39与5-甲氧基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的3-羟基-3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.347g，66％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.27-7.37(m，3H)，4.83-4.85(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(m，1H)，3.36(s，3H)，3.29(bs，1H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.80-2.02(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2：还原3-羟基-3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.299g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(t，J＝6.4Hz，1H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.91-2.94(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.47-1.56(m，4H)，1.33(s，9H)，1.23-1.28(m，2H)。
步骤3：将3-羟基-3-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，随后通过快速层析(0-10％MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM)纯化以得到清澈油状的实施例106化合物。收率(0.178g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.58-4.61(m，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.78-2.87(m，2H)，2.53-2.55(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，1.47-1.57(m，4H)，1.23-1.28(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.4，141.7，127.7，126.4，125.6，123.0，71.8，71.4，57.7，42.5，38.9，35.2，30.8，28.8，25.4。MS：252[M+1]+。
实施例107
2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙胺的制备
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与5-甲氧基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.305g，29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(m，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.79(m，2H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.265g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.26-1.32(m，2H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例107化合物。收率(0.115g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.71-6.75(m，3H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.47-1.60(m，4H)，1.26-1.32(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.3，144.4，129.7，121.7，115.1，112.2，72.3，64.5，58.2，38.7，35.6，31.1，29.3，25.8。MS：238[M+1]+
实施例108
2-(3-(2-环辛基乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502561
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(2-环辛基乙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与乙炔基环辛烷进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N-(2-(3-(环辛基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.505g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.27(m，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，4.09(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52-3.57(m，2H)，2.79-2.84(m，1H)，1.86-1.92(m，2H)，1.67-1.76(m，4H)，1.47-1.58(m，8H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.215g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，1H)，6.74-6.78(m，3H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，1.22-1.68(m，17H)。MS：372[M+1]+。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例108化合物。收率(0.07g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.18(m，1H)，6.70-6.75(m，3H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，2H)，1.22-1.66(m，17H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.3，144.8，129.8，121.7，115.1，112.3，64.6，40.6，38.8，36.7，33.6，32.2，27.3，26.3，25.4。MS：276[M+1]+
实施例109
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-甲基己-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502562
按照实施例19中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-甲基己-3-醇。
步骤1：将化合物43与3-甲基己-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，4.83-4.86(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，2.60(bs，1H)，2.11(bs，1H)，1.94-1.99(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54-1.57(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.99g，90％)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状物，其通过快速层析(0-10％梯度MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM)纯化得到清澈油状的实施例109化合物。收率(0.597g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(t，J＝6.4Hz，1H)，2.70-2.73(m，2H)，2.55-2.58(m，2H)，1.69-1.74(dd，J＝6.4Hz，12.8Hz，2H)，1.55-1.58(m，2H)，1.17-1.37(m，4H)，1.07(s，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.0，142.8，128.0，126.7，125.4，122.8，70.6，70.5，44.1，43.9，37.7，30.0，26.8，16.8，14.8。MS：266[M+1].
实施例110
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502571
按照反应式18所示和实施例3、13、16和17中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
反应式18
Figure BPA00001176863502572
步骤1：按照实施例16中所使用的方法将3-碘苯甲醛(86)进行乙腈加成得到黄色油状的3-羟基-3-(3-碘苯基)丙腈(87)。收率(2.58g，55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，5.01(m，1H)，2.80(d，J＝6.4，2H)，2.40(bs，1H)。
步骤2：按照实施例17中所使用的方法将化合物87进行腈还原得到淡黄色油状的3-氨基-1-(3-碘苯基)丙-1-醇(88)。收率(2.63g，定量收率)。此化合物直接用于下一转换过程。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.33(d，J＝7.6，1H)，7.06(t，J＝8.0，1H)，4.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.09-3.14(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.64-1.73(m，1H)。
步骤3：如实施例17将胺88进行Boc保护得到黄色油状的3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(89)。收率(1.39g，40％)。此化合物直接用于下一转换过程。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.33(d，J＝7.6，1H)，7.07(t，J＝8.0，1H)，4.86(bs，1H)，4.67(m，1H)，3.45-3.51(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤4：按照实施例3的方法将化合物89与2-乙炔基四氢-2H-吡喃进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(90)。收率(1.21g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，4.87(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.50-3.52(m，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，1.91-1.93(m，2H)，1.74-1.86(m，4H)，1.51(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤5：按照实施例13中所使用的方法还原3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(91)。收率(0.592g，粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.89(bs，1H)，4.64(t，J＝7.6Hz，1H)，3.98-4.0(m，1H)，3.38-3.43(m，2H)，3.14-3.32(m，3H)，2.60-2.76(m，2H)，1.80-1.85(m，4H)，1.59-1.61(m，1H)，1.50-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)，1.20-1.33(m，3H)。
步骤6：按照实施例13中所使用的方法将化合物91脱保护得到粗产物，将其通过快速层析(0～10％梯度MeOH-DCM)，纯化以得到灰白色固体状的实施例110化合物的盐酸盐。收率(0.194g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64(t，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.87(m，2H)，3.17-3.21(m，2H)，2.76-2.84(m，2H)，2.58-2.63(m，1H)，1.80-1.84(m，2H)，1.54-1.67(m，3H)，1.43-1.51(m，3H)，1.16(m，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.8，142.4，128.5，127.3，125.9，123.4，76.6，70.1，67.9，38.4，37.1，36.8，31.9，31.7，26.2，23.5。MS：264[M+1]+。
实施例111
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺的制备
按照实施例76中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺。
步骤1：将溴化物57与N-甲基戊-4-炔酰胺进行Sonogashira偶联以得到3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.03g，粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，5.68(bs，1H)，4.52(bs，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.85(d，J＝6.8Hz，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：还原5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺以得到黄色油状的3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.55g，88％)：MS：349[M+1]+。
步骤3：将3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护以得到5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺盐酸盐。将产物通过用浓氨水调节pH值而分离，并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析((0～(9.5-0.5)梯度MeOH-NH3)-DCM)纯化以得到褐色油状的实施例111化合物。收率(0.107g，27％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.18(m，1H)，6.94-6.99(m，3H)，2.48-2.56(m，9H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.42-1.50(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：172.8，142.5，142.4，128.8，128.6，126.1，41.2，35.6，34.6，32.9，31.2，25.8，25.4。MS：249[M+1]+。
实施例112
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502591
按照实施例111中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊酰胺。
步骤1：将溴化物57与戊-4-炔酰胺进行Sonogashira偶联以得到3-(3-(5-氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.967g，粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，5.60-5.80(m，2H)，4.53(bs，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.75(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：还原5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔酰胺以得到黄色油状的3-(3-(5-氨基-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.310g，83％)：MS：335[M+1]+。此化合物足够纯净，以用于下一步转换过程。
步骤3：将3-(3-(5-氨基-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护以得到灰白色固体状的实施例112化合物。收率(0.08g，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，1H)，6.97-7.0(m，3H)，2.50-2.60(m，6H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：174.2，142.0，141.9，128.3，128.1，125.6，40.7，34.9，34.0，32.4，30.7，24.8。MS：235[M+1]+。
实施例113
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863502601
按照实施例63中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇。
步骤1：将溴化物43与3-乙基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira偶联以得到N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.825g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.28-7.39(m，3H)，4.83-4.87(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.70-1.81(m，4H)，1.10(t，J＝7.4Hz，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到黄色油状的1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(0.52g，91％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(t，J＝4.8Hz，1H)，2.74-2.82(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.60-1.69(m，4H)，0.99(t，J＝7.4Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：146.5，130.1，128.9，126.0，125.0，123.0，100.0，94.0，83.3，75.0，71.0，70.2，34.5，9.2。ESI MS m/z 262[M+1]+。
步骤3：还原1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇以得到黄色油状的实施例113化合物。收率(0.15g，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.21(m，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.50(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.37(q，J＝7.6Hz，4H)，0.81(t，J＝7.6Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：146.5，142.7，127.9，126.4，125.4，122.9，72.4，71.3，42.0，40.1，38.8，30.4，29.6，7.9。MS：266[M+1]+。
实施例114
2-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制备
Figure BPA00001176863502602
按照实施例64中所使用的方法制备2-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。
步骤1：将溴化物19与2-乙炔基四氢-2H-吡喃进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.753g，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.32(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.98(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，4.11(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，1.78-1.86(m，2H)。1.46-1.66(m，4H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.315g，77％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86-3.90(m，1H)，3.52-3.58(m，2H)，3.26-3.30(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，2.51-2.68(m，2H)，1.52-1.78(m，4H)，1.38-1.48(m，4H)，
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例114化合物。收率(0.141g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.23(m，1H)，6.77-6.82(m，3H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83-3.86(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.12-3.20(m，3H)，2.50-2.70(m，2H)，1.50-1.74(m，4H)，1.36-1.46(m，3H)，1.10-1.20(m，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，144.3，129.3，121.6，115.0，112.4，76.6，67.9，64.5，38.7，38.2，31.9，31.6，26.2，23.5。MS：250[M+1]+。
实施例115
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环戊醇的制备
Figure BPA00001176863502611
按照实施例19中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环戊醇。
步骤1：将溴化物43与1-乙炔基环戊醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.55g，55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.28-7.35(m，3H)，4.85-4.87(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.41(bs，1H)，1.76-2.08(m，10H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.248g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.31(m，1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，4.86-4.90(m，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，2.76-2.80(m，2H)，2.25(s，1H)，1.96-2.02(m，3H)，1.80-1.90(m，4H)，1.60-1.72(m，5H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例115化合物。收率(0.12g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.24(m，1H)，7.13(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，2.78-2.92(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.64-1.74(m，4H)，1.40-1.60(m，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.9，143.4，128.5，127.3，125.8，123.2，80.6，70.6，44.1，38.6，37.4，31.3，24.0。MS：264[M+1]+
实施例116
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502621
按照实施例103中所使用的方法制备3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-1-醇。
步骤1：将溴化物10与1-苯基丙-2-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.408g，80％)。此化合物直接用于下一转换过程。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.365g，91％)。此化合物直接用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，随后通过快速层析(0-10％梯度MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM)纯化以得到淡黄色油状的实施例116化合物。收率(0.20g，74％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.33(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，5.28(d，J＝4.4Hz，1H)，4.62(t，J＝7.2Hz，1H)，4.52-4.63(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，2.50-2.59(m，2H)，1.79-1.89(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.6，145.7，142.4，128.6，128.5，127.4，127.1，126.2，125.9，123.4，72.2，70.3，41.6，37.1，32.1。MS：286[M+1]+。
实施例117
乙酸3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙酯的制备
Figure BPA00001176863502622
按照反应式19所示的方法制备乙酸3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙酯。
反应式19
步骤1：除了使用饱和氯化铵水溶液代替水淬灭反应以外，按照实施例44中所使用的方法将3-溴苄基溴(92)用异丁酸乙酯(93)烷基化，然后通过快速层析(0-20％梯度乙酸乙酯/己烷)以得到浅黄色油状的酯94。收率(2.9g，87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.35(m，1H)，7.27(t，J＝2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01-7.05(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80(s，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(s，6H)。
步骤2：在0℃和氩气下将DIBALH(8.8mL的1.0M THF溶液，8.8mmol)加入到搅拌着的酯94(2.1g，7.36mmol)的甲苯溶液中。1小时以后，加入DIBALH(4.2mL，4.2mmol)的第二等分试样。搅拌过夜后，将反应用氯化铵饱和水溶液淬灭，用1M HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用更多的1M HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到无色油状的醇95。收率(1.84g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.35(m，2H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.10(m，1H)，3.29(d，J＝4.8Hz，2H)，2.54(s，2H)，1.38-1.40m，1H)，0.87(s，6H)。
步骤3：将三叔丁基膦(0.13mL的1M二噁烷溶液，0.13mmol)溶液加入到脱气的双(三苯基膦)二氯化钯(49mg，0.07mmol)、碘化铜(4.9mg，0.026mmol)、二异丙胺(0.31mL，2.2mmol)、醇95(0.422g，1.73mmol)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.6mmol)在无水二噁烷(20mL)的混合物中。将反应加热到50℃过夜，过滤，并通过快速层析(4～60％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状的炔96。收率(0.162g，29％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.27(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，4.74(brs，1H)，4.10-4.15(m，2H)，3.29(s，2H)，2.54(s，2H)，1.45(s，10H)，0.88(s，6H)。
步骤4：除了使用正丁醇作为溶剂以外，按照实施例2中所使用的方法将炔96还原，然后通过快速层析(10％～60％梯度乙酸乙酯-己烷)得到无色油状的烷烃97。收率(0.1g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-7.02(m，3H)，4.53(m，1H)，3.27(s，2H)，3.05-3.15(m，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.08(s，1H)，1.57-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)，0.87(s，6H)。
步骤5：将HCl(0.25mL的6.95M乙醇溶液，1.74mmol)加入到醇97的乙酸乙酯(2mL)溶液中。将反应搅拌过夜，减压浓缩，并将残留物用乙酸乙酯由饱和碳酸氢钠水溶液中萃取出来。有机层合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过快速柱层析(5％(7N氨/甲醇)/乙酸乙酯)纯化以得到无色油状的实施例117化合物。收率(0.035g，％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.89-6.93(m，2H)，3.74(s，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.09(s，3H)，1.69-1.78(m，2H)，1.27(brs，2H)，0.89(s，6H)。ESI MS m/z 264.3[m+H]+
实施例118
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502641
按照反应式20所示的方法制备3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙-1-醇。
反应式20
Figure BPA00001176863502642
步骤1：向芳基溴98(0.63g，2.6mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入烯丙基邻苯二甲酰亚胺(0.58g，3.1mmol)、三邻甲苯基膦(0.079g，0.26mmol)和乙酸钯(0.036g，0.16mmol)。将混合物排空并用氩气净化三次，然后加入三乙胺(0.51mL，3.65mmol)，并重复三次排空-净化步骤。将反应加热回流过夜，然后用NH4OAc水溶液稀释并用EtOAc萃取。合并有机层，用水、NH4OAc水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物快速层析(5～60％梯度乙酸乙酯-己烷)得到白色固体状的醇99。收率(0.58g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.0-7.04(m，1H)，6.62(d，J＝16Hz，1H)，6.18-6.26(m，1H)，4.42(dd，J＝1.6，6.8Hz，2H)，3.27(s，2H)，2.52(s，2H)，1.59(brs，1H)，0.85(s，6H)。
步骤2：按照实施例117中所使用的方法将烯99还原，然后通过快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的烷烃100。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.85(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.0-7.05(m，2H)，6.92-6.96(m，1H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，2H)，1.59-2.05(m，2H)，1.54(s，1H)，0.87(s，6H)。
步骤3：按照实施例9中所使用的方法将烷烃100脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7NNH3/MeOH)/乙酸乙酯)，以得到无色油状的实施例118化合物。收率(0.068g，33％)：7.13-7.18(m，1H)，6.94-7.02(m，3H)，3.25(s，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(t，7.6Hz，2H)，2.53(s，2H)，1.89(brs，3H)，1.75(quint，J＝7.2Hz，2H)，0.85(s，6H)。ESI MS m/z 222.2[m+H]+。
实施例119
2-(3-(3-氨基丙基)苯基)癸-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502651
按照反应式21所示的方法制备2-(3-(3-氨基丙基)苯基)癸-2-醇。
反应式21
步骤1：在-78℃和氩气下向1-(3-溴苯基)乙酮(101)(2.0mL，15mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入溴化辛基镁。将反应升温到室温并搅拌过夜。将反应溶液倾析至饱和氯化铵水溶液中并搅拌20分钟。将水溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤并减压浓缩。将残留物快速层析以得到无色油状的苄基氢氧化物102。收率(2.7g，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(t，2.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，1.68-1.82(m，2H)，1.64(brs，1H)，1.52(s，3H)，1.18-1.30(m，11H)，1.0-1.16(m，1H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：按照实施例118中所使用的方法将溴化物102与烯丙基邻苯二甲酰亚胺进行Heck偶联，然后通过层析(5～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的烯103。收率(0.67g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.20-7.28(m，3H)，6.63-6.69(m，1H)，6.26(dt，J＝6.4，15.6Hz，1H)，4.44(dd，1.2，6.0Hz，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.62(brs，1H)，1.51(s，3H)，1.30-1.60(m，12H)，0.84(t，J＝3.2Hz，3H)。
步骤3：按照实施例117中所使用的方法将烯103还原，然后通过快速层析(0～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的烷烃104。收率(0.43g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.85(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.16-7.28(m，3H)，7.04-7.07(m，1H)，3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，1.99-2.10(m，2H)，1.65-1.70(m，3H)，1.52(s，3H)，1.05-1.30(m，12)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：按照实施例9中所使用的方法将烷烃104脱保护，然后通过快速层析(0～10％(7NNH3/MeOH)/乙酸乙酯)，以得到无色油状的实施例119化合物。收率(0.068g，25％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.27(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(t，8.0Hz，2H)，1.72-1.83(m，4H)，1.53m，6H)，1.06-1.30(m，12H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI MS m/z 292.4[m+H]+，274.4[m+H-H2O].
实施例120
2-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502671
按照实施例119中所使用的方法制备2-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-2-醇。
步骤1：将氯化丁基镁与1-(3-溴苯基)乙酮进行Grignard偶联，然后通过快速层析(0～25％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的2-(3-溴苯基)己-2-醇。收率(0.99g，51％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.52(s，3H)，1.64(brs，1H)，1.18-1.30(m，3H)，1.02-1.14(m，1H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2-(3-溴苯基)己-2-醇与烯丙基邻苯二甲酰亚胺进行Heck偶联，然后通过层析(5～30％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的(E)-2-(3-(3-(2-羟基己-2-基)苯基)烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.46g，47％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.86(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.40(s，1H)，7.18-7.28(m，3H)，6.61-6.68(m，1H)，6.24(dt，J＝6.4，15.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝1.2，6.4Hz，2H)，1.85(brs，1H)，1.54-1.56(m，2H)，1.50(s，3H)，1.15-1.30(m，3H)，1.00-1.10(m，1H)，0.75-0.85(m，3H)。
步骤3：将(E)-2-(3-(3-(2-羟基己-2-基)苯基)烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮还原，然后通过快速层析(0～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的2-(3-(3-(2-羟基己-2-基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.43g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.84(m，2H)，7.68-7.72(m，2h)，7.27(brs，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.56(m，2H)，1.65(brs，1H)，1.52(s，3H)，1.15-1.30(m，3H)，1.10-1.30(m，1H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：将2-(3-(3-(2-羟基己-2-基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，然后通过快速层析(0-10％梯度(7N NH3/MeOH)/乙酸乙酯)得到无色油状的实施例120化合物。收率(0.157g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.27(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70-1.84(m，4H)，1.53(s，3H)，1.42(brs，3H)，1.18-1.30(m，3H)，1.06-1.16(m，1H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI MS m/z 236.2[m+H]+，218.2[m+H-H2O].
实施例121
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基己-2-醇的制备
Figure BPA00001176863502681
按照实施例119中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基己-2-醇。
步骤1：将氯化正丁基镁与1-(3-溴苯基)丙-2-酮进行Grignard偶联，然后通过快速层析(0～25％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的1-(3-溴苯基)-2-甲基己-2-醇。收率(0.99g，51％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.38(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，2.70(dd，J＝13.4，28.8Hz，2H)，1.24-1.48(m，7H)，1.13(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将1-(3-溴苯基)-2-甲基己-2-醇与烯丙基邻苯二甲酰亚胺进行Heck偶联，然后通过层析(5～30％梯度乙酸乙酯/己烷)得到白色固体状的(E)-2-(3-(3-(2-羟基-2-甲基己基)苯基)烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.55g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.16-7.26(m，3H)，7.04-7.08(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.24(dt，J＝6.4，16Hz，1H)，4.43(dd，J＝1.2，6.4Hz，2H)，2.69(dd，J＝13.2，28Hz，2H)，1.30-1.50(m，7H)，1.10(s，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：还原(E)-2-(3-(3-(2-羟基-2-甲基己基)苯基)烯丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，然后通过快速层析(0～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的2-(3-(3-(2-羟基-2-甲基己基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.43g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62-2.76(m，4H)，2.03(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.25-1.50(m，7H)，1.12(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：将2-(3-(3-(2-羟基-2-甲基己基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N NH3/MeOH)/乙酸乙酯)得到无色油状的实施例121化合物。收率(0.144g，85％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，1H)，7.00-7.08(m，3H)，2.68-2.78(m，4H)，2.60-2.68(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.24-1.50(m，9H)，1.12(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI MS m/z 250.3[m+H]+，232.3[m+H-H2O]
实施例122
3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙-1-胺的制备
按照实施例76中所使用的方法制备3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：将溴化物57与4-甲氧基丁-1-炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.83g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.25(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，4.51(bs，1H)，3.60(t，J＝7.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.10-3.16(m，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：还原3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黄色油状的3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.81g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，6.97-7.02(m，3H)，4.53(bs，1H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.10-3.17(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，1.76-1.84(m，2H)，1.59-1.70(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤3：将3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护以得到灰白色固体状的实施例122化合物的盐酸盐。收率(0.615g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.19(m，1H)，6.99-7.02(m，3H)，3.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.4Hz，2H)，1.77-1.83(m，2H)，1.50-1.59(m，2H)，1.44-1.49(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ142.7，141.3，128.8，128.7，126.4，126.1，72.1，58.3，38.8，35.3，32.3，29.2，29.1，28.1。MS：222[M+1]+。
实施例123
3-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-1-苯基丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502692
按照实施例64中所使用的方法制备3-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-1-苯基丙-1-醇。
步骤1：将溴化物19与1-苯基丙-2-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.55g，47％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)，7.13-7.16(m，1H)，7.06(s，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.69(d，J＝6.0Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.81(m，2H)，2.26(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.45g，80％)。MS：366[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到灰白色半固体状的实施例123化合物。收率(0.233g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.35(m，4H)，7.20-7.27(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.71-6.75(m，3H)，5.25(d，J＝4.4Hz，1H)，4.49-4.54(m，1H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，2.50-2.66(m，2H)，1.820-1.90(m，2H)，1.52-1.60(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.2，146.6，144.1，129.7，128.5，127.1，126.3，120.9，114.9，112.1，72.1，70.4，41.5，41.4，40.6，32.1。MS：272[M+1]+。
实施例124
3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502701
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将化合物43与1-苯基丙-2-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.408g，80％)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.365g，91％)。此化合物以此用于下一转换过程。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，随后通过快速层析(0～10％梯度MeOH-NH3(9.5∶0.5)-DCM)纯化以得到淡黄色油状的实施例124化合物。收率(0.20g，74％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.33(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，5.28(d，J＝4.4Hz，1H)，4.62(t，J＝7.2Hz，1H)，4.52-4.63(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，2.50-2.59(m，2H)，1.79-1.89(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.6，145.7，142.4，128.6，128.5，127.4，127.1，126.2，125.9，123.4，72.2，70.3，41.6，37.1，32.1。MS：286[M+1]+。
实施例125
3-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502702
按照实施例64中所使用的方法制备3-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将溴化物19与炔丙醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.0g，43％)。该粗制材料直接用于下一步骤。
步骤2：还原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.563g，91％)。MS：290[M-1].
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例125化合物。收率(0.21g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，1H)，6.72-6.77(m，3H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，1.64-1.72(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，143.8，129.2，120.7，114.6，111.6，68.3，60.1，40.1，34.2，31.7。MS：210[M+1]+。
实施例126
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制备
Figure BPA00001176863502711
按照实施例76中所使用的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。
步骤1：将溴化物57与N，N-二甲基戊-4-炔酰胺进行Sonogashira偶联以得到3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.10g，粗品)。
步骤2：还原3-(3-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黄色油状的3-(3-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.2g，96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.20(m，1H)，6.97-7.01(m，3H)，4.59(bs，1H)，3.10-3.17(m，2H)，2.98(s，3H)，2.88(s，3H)，2.58-2.64(m，4H)，2.32(t，J＝6.6Hz，2H)，1.52-1.78(m，6H)，1.44(s，9H)。
步骤3：将3-(3-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护以得到5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺盐酸盐。用浓氨水中和，然后通过快速柱层析((0-10％)梯度MeOH:DCM)纯化得到黄色油状的实施例126化合物。收率(0.09g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.17(m，1H)，6.96-6.99(m，3H)，2.91(s，3H)，2.77(s，3H)，2.50-2.56(m，6H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.66(m，6H)，1.43-1.59(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.7，142.5，128.7，128.6，126.0，37.2，35.4，35.2，33.0，32.6，31.1，24.8。MS：263[M+1]+。
实施例127
4-(3-(4-氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502712
按照反应式22所示的方法制备4-(3-(4-氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式22
Figure BPA00001176863502721
步骤1：除了将反应混合物在90℃下加热18小时以外，按照实施例13中所使用的方法将3-四氢吡喃基溴苯酚与3-丁炔-1-醇进行Sonogashira偶联。快速层析(30～100％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到橙色油状的醇105。收率(2.46g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，5.45(t，J＝3.2Hz，1H)，4.86(t，J＝5.6Hz，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.48-3.58(m，3H)，2.51(t，J＝6.4Hz，2H)，1.64-1.90(m，3H)，1.44-1.64(m，3H)。
步骤2：在氩气下将偶氮二甲酸二乙酯(1.195g，6.86mmol)加入到搅拌着的醇105(39g，5.64mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.90g，6.12mmol)和三苯基膦(1.64g，6.25mmol)的无水THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并在减压下浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的邻苯二甲酰亚胺106。收率(1.77g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(ddd，J＝3.13，9.6，14.5Hz，1H)，3.58(dtd，J＝1.2，4.1，11.2Hz，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92-2.05(m，1H)，1.78-1.85(m，2H)，1.52-1.73(m，3H)
步骤3：将丁炔基邻苯二甲酰亚胺106(1.00g，2.66mmol)的EtOH(无水，50mL)溶液通过氩气鼓泡脱气3分钟。将碳载钯(10％，0.102g)加入反应混合物中，其通过氩气鼓泡脱气30秒，然后应用真空/氢气三次。将反应混合物在氢气气氛下搅拌45分钟并过滤。该滤液直接用于下一步骤。
除了将反应混合物在+50℃加热16小时以外，按照实施例12中所使用的方法用一水合肼脱保护得到无色油状的4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺，其不经过纯化即用于下一步骤。
除了反应在THF中进行以外，按照实施例19中所使用的方法将4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺保护以得到无色油状的三氟乙酰胺107。收率(三步后，0.72g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(br.t，1H)，7.12-7.18(m，1H)，6.75-6.83(m 3H)，5.40(t，J＝3.2Hz，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.90(m，3H)，1.40-1.62(m，7H)。
步骤4：将化合物107(0.72g，2.08mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.366g)在THF∶H2O(3∶1，20mL)中的混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物在NaHCO3水溶液-盐水溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，并减压浓缩。通过快速层析(10％～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的2，2，2-三氟-N-(4-(3-羟基苯基)丁基)乙酰胺。收率(0.438g，96％)。
在0℃和氩气下将三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol)溶液加入到搅拌着的2，2，2-三氟-N-(4-(3-羟基苯基)丁基)乙酰胺(0.438g，1.68mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)的无水CH2Cl2溶液中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯加入到残留物中，并将混合物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并将滤液减压浓缩以得到浅褐色油状的粗制三氟乙酸酯108，其不经过额外的纯化即用于下一步骤。收率(0.683g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(brt，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.34(m，3H)，3.17(q，6.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.60(m，4H)。
步骤5：除了将反应进行15小时以外，按照实施例2中所使用的方法将三氟乙酸酯108与4-乙炔基庚烷-4-醇进行Sonogashira偶联，快速层析纯化(5％～40％梯度乙酸乙酯-己烷)后得到浅褐色油状的炔醇109。收率(0.327g，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(brt，1H)，7.20-7.34(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，5.10(s，1H)，3.17(q，J＝6.4Hz，1H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.38-1.62(m，12H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤6：除了将反应混合物在50℃下搅拌3.5小时以外，按照实施例19中所使用的方法将三氟乙酰胺109脱保护，通过快速层析(10％～100％7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以后得到白色固体状的胺110。收率(0.175g，71％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12-7.24(m，4H)，2.46-2.66(m，4H)，1.42-1.73(m，10H)，1.43-1.42(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100MHZ，CD3OD)，δ142.8，131.3，128.8，128.3，128.2，123.6，91.9，83.9，70.9，44.5，41.2，35.2，32.2，28.6，17.6，13.6；RP-HPLC tR＝7.06min，92.5％(AUC)；LC-MSm/z＝288.25[M+H]+。
步骤7：将炔110(0.0446g，0.155mmol)的EtOAc(5mL)溶液通过应用真空/氩气脱气2次。然后将Pd/C(10％，0.0166g)加入反应混合物中，通过应用真空/氢气脱气两次，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤，然后快速层析纯化(10～50％的梯度20％7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)以后得到无色油状的实施例127化合物。收率(0.0321g，71％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-7.01(m，3H)，2.52-2.67(m，6H)，1.58-1.69(m，4H)，1.41-1.53(m，6H)，1.30-1.40(m，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)；RP-HPLC(方法2)tR＝7.06min，87.4％(AUC)；LC-MS m/z＝288.25[M+H]+。
实施例128
(1S，2S)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇的制备
Figure BPA00001176863502741
按照反应式23所示的方法制备(1S，2S)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。
反应式23
步骤1：向3-溴苯甲醛(30)(3.9mL，33.30mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(11.65g，33.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在30分钟以内升温至室温并减压浓缩。将残留物再悬浮于5％乙酸乙酯/己烷中，在室温下搅拌10分钟，然后过滤。将滤饼用己烷洗涤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，己烷～10％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体状的烯丙基酯111。收率(7.63g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.58(ddd，J＝1.0，2.0，8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝16.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：将二异丁基氢化铝溶液(DIBAL-H，60mL的1.0M CH2Cl2溶液，60.0mmol)加入到酯111(0.63g，29.9mmol)的乙醚(100mL)冰冷溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入NaHSO4水溶液(2M，42mL)，并将得到的混合物搅拌1.5小时同时升温至室温。将无水MgSO4加入搅拌着的反应混合物中，并在30分钟以后将混合物过滤，并将滤饼用大量EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩以得到无色油状的醇112。收率(6.42g，定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.38(ddd，J＝1.0，2.0，8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，6.43(dt，J＝4.3，16.0Hz，1H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)。
步骤3：将乙酸酐(1.2mL，12.7mmol)加入搅拌着的醇112(2.535g，11.90mmol)、Et3N(2.0mL，14.3mmol)和DMAP(0.141g，1.15mmol)的无水CH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。通过快速柱层析(硅凝胶，5％～20％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的乙酸酯113。收率(2.71g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.58-6.65(m，1H)，6.42(dt，J＝5.9，16.0Hz，1H)，4.66(dd，J＝1.4，5.9Hz，1H)，2.04(s，3H)。
步骤4：将乙酸烯丙基酯113(0.71g，10.6mmol)、叠氮化钠(0.787g，12.1mmol)、水(20mL)和THF(50mL)的混合物通过氩气鼓泡脱气3分钟。将三-二亚苄基丙酮化二钯-氯仿加合物(0.158g，0.17mmol)和二苯基膦基二茂铁(0.1773g，0.32mmol)加入反应混合物中。通过应用真空/氩气三次排空空气，然后将反应混合物在60℃和氩气下加热4小时。将反应混合物减压浓缩，向残留物中加入水，并用己烷萃取产物两次。将混合的己烷层用饱和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，5％～30％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状的烯丙基叠氮化物114。收率(1.90g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.45(dt，J＝6.3，15.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝1.2，6.3Hz，1H)。
步骤5：向100ml的圆底烧瓶中放入H2O(19mL)和tert-BuOH(19mL)然后AD-mix-β(5.61g)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入MeSO2NH2(0.36g，3.79mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入烯丙基叠氮化物114(0.90g，3.78mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物24小时。加入Na2S2O3(6.30g)，并将混合物再搅拌一小时，之后加入EtOAc(50mL)然后饱和NaCl(50mL)。分层，并用EtOAc萃取水溶液层(3x25mL)。有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，10％～90％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到浓无色油状的叠氮基二醇115。收率(1.02g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝3.3，12.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，12.7Hz，1H)。
步骤6：将叠氮基二醇115(0.826g，3.037mmol)、三苯基膦(0.84g，3.20mmol)、THF(10mL)、水(0.2mL)和三氟乙酸乙酯(1mL)的混合物在50℃下加热5小时，然后减压浓缩。将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，20％～90％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体状的三氟乙酰胺116。收率(0.73g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.24(dt，J＝4.9，13.3Hz，1H)，2.98(ddd，J＝5.7，8.8，13.3Hz，1H)。
步骤7：将烯116(0.116g，0.922mmol)、溴化物117(0.242g，0.708mmol)、四丁基乙酸铵(1.19g)和Pd(OAc)2(0.029g，0.127mmol)的混合物在90℃和氩气下加热5小时。将水和盐水加入反应混合物中，其用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速柱层析(硅凝胶，20％～70％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到白色泡沫状的烯118。收率(0.2128g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.2Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.9Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.18(dt，J＝4.5，13.3Hz，1H)，2.99(ddd，J＝6.1，8.8，14.3Hz，1H)，1.54-1.66(m，2H)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m，1H)。
步骤8：除了在MeOH∶H2O(2∶1)混合物中使用三当量的K2CO3并将反应混合物在50℃加热5小时以外，按照实施例19中所使用的方法将N-((2S，3S)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(118)脱保护。反应后，将反应混合物减压浓缩，重悬浮于EtOAc/EtOH中并通过快速层析使用梯度50％7N NH3/MeOH在乙酸乙酯/己烷中纯化得到无色油状的烯119。收率(0.118g，74％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.44(m，1H)，7.30(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，1H)，3.62-2.70(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6，76.0，75.8，71.2，43.6，37.5，25.5，21.9，20.9；RP-HPLC(方法1)tR＝4.73min，97％(AUC)；ESI MS m/z 292.3[M+H]+。
步骤9：将烯119(0.0612g，0.21mmol)的EtOH(无水，8mL)溶液通过应用真空/氩气脱气2次。然后将Pd/C(10％，0.0139g)加入反应混合物中，通过应用真空/氢气脱气两次，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物并将滤液减压浓缩以得到无色油状的实施例128化合物。收率(0.0454g，74％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.25(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，4.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.64(q，J＝6.1Hz，1H)，2.64-2.69(m，2H)，2.52(d，J＝5.9Hz，2H)，1.40-1.73(m，12H)，1.26-1.38(m，2H)；RP-HPLC(方法2)tR＝5.13min，92.2％(AUC)；ESI MS m/z＝294.46[M+H]+。
实施例129
(1R，2R)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇的制备
Figure BPA00001176863502781
按照实施例128中所使用的方法制备(1R，2R)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。
步骤1：将烯丙基叠氮化物114用AD-mix-α进行二羟基化以得到(1R，2R)-3-叠氮基-1-(3-溴苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.966g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝3.3，12.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，12.7Hz，1H)。
步骤2：将(1R，2R)-3-叠氮基-1-(3-溴苯基)丙-1，2-二醇还原并保护以得到白色固体状的N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.66g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.24(dt，J＝4.9，13.3Hz，1H)，2.98(ddd，J＝5.7，8.8，13.3Hz，1H)。
步骤3：将N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯烃117偶联以得到呈褐色泡沫状的N-((2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.1958g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.2Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.9Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.18(dt，J＝4.5，13.3Hz，1H)，2.99(ddd，J＝6.1，8.8，14.3Hz，1H)，1.54-1.66(m，2H)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m，1H)。
步骤4：将N-((2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到无色油状的(1R，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.16g，定量)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.44(m，1H)，7.30(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，1H)，3.62-2.70(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m，1H)。13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6，76.0，75.8，71.2，43.6，37.5，25.5，21.9，20.9。ESI MS m/z 292.3[M+H]+；HPLC(方法1)96％(AUC)，tR＝4.73min。
步骤5：将(1R，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇氢化以得到无色油状的实施例129化合物。收率(0.0380g，77％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.25(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，4.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.64(q，J＝6.1Hz，1H)，2.64-2.69(m，2H)，2.52(d，J＝5.9Hz，2H)，1.40-1.73(m，12H)，1.26-1.38(m，2H)；RP-HPLC(方法2)tR＝5.17min，94.4％(AUC)；ESI MS m/z＝294.46[M+H]+。
实施例130
(1S，2R)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇的制备
按照反应式24所示的方法制备(1S，2R)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。
反应式24
Figure BPA00001176863502792
步骤1：在氩气下将乙烯基溴化镁(30.0mL的1.0M THF溶液，30mmol)新鲜溶液缓慢加入到3-溴苯甲醛(30)(3.2mL，27.3mmol)的无水乙醚(50mL)冰冷溶液中。在0℃将反应混合物搅拌20分钟，随后加入NH4Cl水溶液(25％，50mL)。将混合物升温至室温，分层，并用己烷萃取水溶液层。有机层合并，用盐水洗涤，减压浓缩，并通过快速柱层析(硅凝胶，5％～300％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的烯丙基醇120。收率(4.22g，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.49(m，1H)，7.40(dt，J＝1.8，7.4Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，5.85-5.94(m，1H)，5.61(d，J＝4.5Hz，1H)，5.24(dt，J＝1.8，17.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，2H)。
步骤2：在惰性气氛下向粉末状
Figure BPA00001176863502801
分子筛(6.4g)和四异丙氧化钛(5.5mL，18.8mmol)在无水CH2Cl2(110mL)中的冷混合物(-23℃)中加入酒石酸L-(+)-二异丙酯(DIPT，4.7mL，22.49mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌，并在5分钟以内加入烯丙基醇120(4.0g，18.8mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液。反应混合物在-20℃下搅拌30分钟以后，加入叔丁基过氧化氢溶液(5.0-6.0M在壬烷中，2mL，ca 10.0mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌7.5小时，保持-20℃过夜，在-20℃下再搅拌7小时，维持在-20℃，然后在-20℃下保持43小时。将L-酒石酸水溶液(10％，110mL)加入反应混合物中，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入饱和Na2SO4水溶液(20mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌1小时，分层。用乙醚，然后乙酸乙酯萃取水层。有机层合并，用盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，30％～70％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的环氧化物121、DIPT(1∶1摩尔比)和未反应的化合物120的混合物。通过快速柱层析(硅胶，5％～10％梯度乙酸乙酯/己烷)再纯化得到无色油状的环氧化物121和DIPT(1∶0.85摩尔比)的混合物，其不经过额外纯化即用于下一步骤。收率(3.44g，85.6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(t，J＝1.6Hz，1H)，7.45(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，5.68(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(t，J＝4.7Hz，1H)，2.99-3.03(m，1H)，2.69(ABd，J＝5.5，3.9Hz，1H)，2.63(ABd，J＝5.3，2.7Hz，1H)。
步骤3：将粗制环氧化物121(0.47g，0.803mmol)、氢氧化铵(25％，5mL)和NH3/MeOH(7N，5mL)的溶液在室温高压瓶中搅拌20小时，然后减压浓缩。将残留物溶于MTBE:MeOH(1∶1，10mL)中，并加入三氟乙酸乙酯(3.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩并将残留物通过快速柱层析(硅凝胶，30％～60％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状的三氟乙酰胺122。收率(0.248g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(br.t，1H)，7.51(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，5.57(d，J＝4.7Hz，1H)，4.96(d，J＝6.06Hz，1H)，4.39(t，J＝5.5Hz，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.38(dt，J＝4.1，13.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，1H)。
步骤4：除了使用脱气的无水DMF(1mL)作为反应溶剂，将反应在90℃下加热3小时，然后在60℃下过夜以外，按照实施例128中所使用的方法将溴化物122与烯烃117偶联。加入水以后将产物用EtOAc(3x)萃取以得到无色油状的烯烃123。收率(0.194g，70％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37(ddd，J＝3.3，4.7，13.3Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m，1H)。
步骤5：将三氟乙酰胺123(0.189g，0.488mmol)、NH3/MeOH(7N，3.0mL)和氢氧化铵(10.0mL)的混合物在室温下搅拌68小时，并减压浓缩。将残留物通过快速层析使用梯度50％～100％在乙酸乙酯/己烷中的7NNH3/MeOH纯化得到无色油状的粗胺。此胺通过快速层析使用20％在CH2Cl2中的7N NH3/MeOH再纯化得到无色油状的烯124。收率(0.065g，46％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.45(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.58(d，J＝6.1Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，2.92(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.0，13.1Hz，1H)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.7，137.8，137.5，128.1，126.9，125.8，125.4，124.8，76.1，75.7，71.2，43.3，37.5，25.5，21.9；RP-HPLC(方法2)97％(AUC)，tR＝5.44min；ESI MS m/z 292.5[M+H]+。
步骤6：按照实施例128所用的方法将烯124氢化，得到无色油状的实施例130化合物。收率(0.0513g，定量)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.25(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，4.52(d，J＝6.3Hz，1H)，3.65(ddd，J＝3.3，6.1，9.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.63-2.70(m，3H)，1.42-1.74(m，12H)，1.26-1.37(m，2H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ143.1，142.3，128.0，127.3，126.8，124.1，76.2，75.5，70.9，44.5，43.2，37.0，29.4，25.9，22.1，17.2；RP-HPLC(方法2)tR＝5.30min，92.7％(AUC)；ESI MS m/z＝294.46[M+H]+
实施例131
(1R，2S)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇的制备
按照实施例130中所使用的方法制备(1R，2S)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-1，2-醇。
步骤1：将烯丙基醇120使用D-(-)-二异丙基酒石酸酯环氧化以得到无色油状的粗制(R)-(3-溴苯基)((S)-环氧乙烷-2-基)甲醇。收率(4.12g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(t，J＝1.6Hz，1H)，7.45(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，5.68(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(t，J＝4.7Hz，1H)，2.99-3.03(m，1H)，2.69(ABd，J＝5.5，3.9Hz，1H)，2.63(ABd，J＝5.3，2.7Hz，1H)。
步骤3：将胺用三氟乙酰基团进行环氧化物开环和保护以得到无色油状的N-((2S，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.322g，42％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37(ddd，J＝3.3，4.7，13.3Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m，1H)。
步骤4：将N-((2S，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯烃105进行Heck偶联以得到无色油状的N-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.266g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37(ddd，J＝3.3，4.7，13.3Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m，1H)。
步骤5：将N-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到无色油状的(1R，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.104g，52％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.45(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.58(d，J＝6.1Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，2.92(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.0，13.1Hz，1H)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m，1H)。
步骤6：将(1R，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇氢化以得到无色油状的实施例131化合物。收率(0.0834g，96％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.25(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，4.52(d，J＝6.3Hz，1H)，3.65(ddd，J＝3.3，6.1，9.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.63-2.70(m，3H)，1.42-1.74(m，12H)，1.26-1.37(m，2H)；RP-HPLC(方法2)tR＝5.31min，88.0％(AUC)；ESI MS m/z＝294.48[M+H]+
实施例132
(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-1-醇的制备
按照实施例2中所使用的方法制备(R)-3-(3-(-3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-1-醇。
步骤1：将(R)-1-苯基丙-2-炔-1-醇与N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行Sonogashira偶联以得到琥珀色油状的(S)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.73g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.59(m，2H)，7.17-7.40(m，7H)，5.60(s，1H)，3.26-3.29(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)
步骤2：将(S)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇。收率(0.239g，30％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，1H)，7.16-7.39(m，8H)，5.60(s，1H)，2.58-2.62(m，4H)，1.69-1.77(m，2H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法还原(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇，然后快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)以得到无色油状的实施例132化合物。收率(0.103g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，6.97-7.03(m，3H)，4.66(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，2.56-2.76(m，6H)，1.96-2.16(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.50-1.70(brs，3H)。ESI MS m/z 270.21[m+H]+，252.17[m+H-OH]+。
实施例133
3-(3-(2-环庚基乙基)苯基)丙-1-胺的制备
按照反应式25所示的方法制备3-(3-(2-环庚基乙基)苯基)丙-1-胺。
反应式25
Figure BPA00001176863502841
步骤1：在5℃和氩气下将LAH(180mL的1M溶液，176mmol)缓慢加入到酸125(25g，176mmol)的无水THF(500mL)溶液中。将反应升温至室温，搅拌1小时，再次冷却到5℃，然后通过缓慢加入饱和Na2SO4水溶液淬灭反应。将生成的沉淀通过过滤去除，然后将滤液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到无色油状的醇126。收率(21g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.80(m，12H)，1.10-1.20(m，2H)。
步骤2：将醇126(4.5g，35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到搅拌的氯铬酸吡啶(9.4g，43.8mmol)和硅藻土(10g)与二氯甲烷(100mL)的混合物中，并将反应搅拌16小时。将混合物用硅胶垫过滤，并将该垫用乙醚淋洗。将滤液合并，浓缩，得到绿色油状的不纯的醛127，其不进行纯化即进入下一步骤。收率(4.1g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(d，J＝0.8Hz，1H)，2.28-2.36(m，1H)，1.88-1.95(m，2H)，1.40-1.70(m，10H)。
步骤3：在10分钟以内将三氯乙酸钠分3份加入搅拌着的醛127(14.9g，118mmole)和三氯乙酸(19.3g，177mmol)的DMF(150mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2小时，用冰浴冷却，然后用水终止反应并稀释。将溶液用己烷萃取并用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状的不纯的醇128，其不进行纯化即进入下一步骤。收率(23.4g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(d，J＝2.0Hz，1H)，2.85(br s，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.88-2.08(m，1H)，1.36-1.84(m，11H)。
步骤4：将对甲苯璜酰氯(3.34g，17.5mmol)加入到醇128(4.3g，17.5mmol)、三乙胺(3.6mL，26.3mmol)和二氮杂二环辛烷(0.586g，5.2mmol)的40mL二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌90分钟。将反应用水(40mL)，然后5N HCI(40mL)洗涤。混合的水溶液用二氯甲烷(40mL)萃取，且合并有机相，用2N的HCl、水和盐水进一步洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(0～10％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到淡黄色晶体的磺酸酯129。收率(2.65g，38％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，1.98-2.06(s，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.60-1.73(m，3H)，1.28-1.60(m，8H)。
步骤5：在5℃和氩气下将甲基锂(7.0mL的1.6M乙醚溶液，11.25mmol)滴加加入到搅拌着的磺酸酯129(1g，2.5mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将反应升温至室温，搅拌16小时，然后通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液终止反应。将混合物用己烷萃取，并合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状的乙炔基环庚烷(130)。收率(0.270g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，1H)，1.99(d，J＝2.8Hz，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，1.35-1.55(m，6H)。
步骤6：按照实施例2中所使用的方法将乙炔基环庚烷(130)与N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(0～25％梯度乙酸乙酯-己烷)得到琥珀色油状的炔131。收率(0.556g，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.26(m，3H)，7.03-7.08(m，1H)，6.28(br s，1H)，3.36(dt，J＝6.8，6.8Hz，2H)，2.75-2.83(m，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.95(m，4H)，1.69-1.80(m，4H)，1.48-1.65(m，6H)。
步骤7：按照实施例2中所使用的方法将炔131脱保护，然后通过快速层析(5％(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)得到无色油状的炔132。收率(0.226g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.25(m，3H)，7.03-7.08(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.68-1.80(m，6H)，1.46-1.64(m，6H)，1.30(br s，2H)。
步骤8：按照实施例2中所使用的方法还原炔132，然后通过快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)得到无色油状的实施例133化合物。收率(0.081g，80％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92-7.00(m，3H)，2.52-2.65(m，6H)，1.70-1.80.(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.36-1.60(m，9H)，1.18-1.28(m，2H)。ESI MS m/z 260.25[m+H]+。
实施例134
4-(3-(2-氨基乙基硫)苯乙基)庚-4-醇的制备
按照反应式26所示的方法制备4-(3-(2-氨基乙基硫)苯乙基)庚-4-醇。
反应式26
Figure BPA00001176863502862
步骤1：将3-溴苯硫酚(133)(3g，15.9mmol)、2-溴乙醇(2.4g，19.1mmol)和K2CO3(4.4g，32mmol)在丙酮(20mL)中混合，并在室温下搅拌1小时。减压去除丙酮，并用乙酸乙酯从水中萃取残留物。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩以得到未纯化的黄色油状的醇134。收率(3.6g，97％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(t，J＝2.0Hz，1H)，7.31(ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18(brs，1H)。
步骤2：按照实施例21中所使用的方法将化合物134与苯邻二甲酰亚胺进行Mitsunobu偶联，然后通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)得到白色固体状的溴化物135。收率(4.04g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.84(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.19(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(J＝7.2Hz，2H)。
步骤3：按照实施例9中所使用的方法将溴化物135脱保护得到黄色油状的胺136。收率(1.56g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.26(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.21(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，2.87-3.0(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，1.7-2.4(brs，2H)。
步骤4：按照实施例2中所使用的方法将胺136酰胺化，然后通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的三氟酰胺137。收率(1.75g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.35(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.29(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(brs，1H)，3.55(app q，J＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤5：按照实施例2中所使用的方法将4-乙炔基庚-4-醇与N-(2-(3-溴苯基硫)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(137)进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)得到有色固体状的炔醇138。收率(0.22g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.52-9.60(m，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.16-7.20(m，1H)，5.11(s，1H)，3.60(ddd，J＝6.4Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.52-1.62(m，4H)，1.38-1.52(m，4H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤6：按照实施例2中所使用的方法将炔醇138脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N NH3/MeOH)/二氯甲烷)得到黄色油状的胺139。收率(0.89g，68％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.36-7.38(m，1H)，7.32(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(brs，2H)，1.62-1.74(m，4H)，1.50-1.62(m，4H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤7：按照实施例1中所使用的方法还原胺139，然后通过快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)得到无色油状的实施例134化合物。收率(0.042g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.21(m，3H)，6.99-7.03(m，1H)，2.99(t，J＝5.6Hz，2H)，2.91(brs，2H)，2.56-2.62(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.40-1.60(m，7H)，1.28-1.40(m，4H)，0.924(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI MS m/z 296.29[m+H]+，278.25[m+H-OH]+。
实施例135
4-(3-(2-氨基乙基磺酰基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502871
按照反应式27所示的方法制备4-(3-(2-氨基乙基磺酰基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式27
Figure BPA00001176863502881
步骤1：在室温下向溴化物137(0.6g，1.83mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入四水合钼酸铵(0.68g，0.55mmol(30％))和过氧化氢(1.9mL的30％水溶液，18.3mmol)。将反应搅拌过夜，然后用饱和Na2S2O3水溶液(4mL)淬灭反应。真空去除乙醇，并用乙酸乙酯从水中萃取残留物。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速层析(5-50％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色蜡状固体状的砜139。收率(0.615g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(brs，1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.33-3.38(m，2H)。
步骤2：按照实施例2中所使用的方法将化合物139与4-乙炔基庚-4-醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的炔醇140。收率(0.515g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(brs，1H)，3.79-3.86(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，1.93(brs，1H)，1.64-1.78(m，4H)，1.51-1.64(m，4H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法将三氟酰胺140脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N NH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到黄色油状的炔141。收率(0.21g，52％)：1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.90-7.92(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，3.20-3.25(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，1.81(brs，3H)，1.62-1.75(m，4H)，1.50-1.62(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：按照实施例2中所使用的方法还原炔141，然后通过快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)得到无色油状的实施例135化合物。收率(0.081g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.74(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，3.08-3.13(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.43-1.52(m，7H)，1.26-1.40(m，4H)，0.92(t，8.0Hz，6H)。ESI MS m/z 328.31[m+H]+，310.27[m+H-OH]+。
实施例136
4-(3-(2-氨基乙基氨基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502891
按照反应式28所示的方法制备4-(3-(2-氨基乙基氨基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式28
Figure BPA00001176863502892
步骤1：向搅拌着的2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙醛(142，3.0g，15.9mmol)的CH2Cl2(1000ml)溶液中加入3-溴苯胺(143，2.2g，13.0mmol)、三乙酸基氢硼化钠(4.2g，20mmol)和乙酸(1.2g，20mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵、水和盐水洗涤。合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状的苄基溴144。收率(1.7g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.68-7.78(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.49-6.54(m，1H)，4.23(brs，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2：按照实施例9中所使用的方法将苄基溴144脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N NH3/MeOH)/二氯甲烷)得到黄色油状的二胺145。收率(0.286g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.81(m，1H)，6.74(t，J＝2.0Hz，1H)，6.49-6.54(m，1H)，4.19(brs，1H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，1.20(brs，2H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法使二胺145酰胺化，得到黄色蜡状固体状的三氟酰胺146。产率(0.462g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(brs，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.74(t，J＝2.4Hz，1H)，6.50-6.55(m，1H)，4.03(brs，1H)，3.55(q，J＝6.0，Hz，2H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤4：按照实施例2中所使用的方法将化合物146与4-乙炔基庚-4-醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～30％梯度乙酸乙酯/己烷)得到橙色油状的炔醇147。收率(0.30g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(brs，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，6.52-6.56(m，1H)，3.51(q，J＝5.6Hz，2H)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H)，1.63-1.71(m，4H)，1.50-1.63(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：按照实施例2中所使用的方法将炔醇147脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)得到黄色蜡状固体状的胺148。收率(0.14g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.97-7.03(m，1H)，6.46-6.54(m，3H)，5.66(t，J＝5.2Hz，1H)，5.07(s，1H)，2.94(q，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.62(m，10H)，0.88(t，J＝7，8Hz，6H)。
步骤6：按照实施例2中所使用的方法还原胺148，然后通过快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)得到无色油状的实施例136化合物。收率(0.047g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)87.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53-6.57(m，1H)，6.44-6.49(m，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51-2.57(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.42-1.50(m，6H)，1.28-1.40(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI MS m/z 279.3[m+H]+，261.26[m+H-OH]+。
实施例137
3-氨基-1-(3-(2-环庚基乙基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure BPA00001176863502901
按照实施例2中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(2-环庚基乙基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：将N-(3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(43)与乙炔基环庚烷进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～40％梯度乙酸乙酯/己烷)以得到琥珀色油状的N-(3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.507g，51％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(br s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.19-7.33(m，3H)，4.81(q，J＝4.0Hz，1H)，3.48-3.68(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.48(br s，1H)，1.85-2.00(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，2.46-1.64(m，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(5％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的3-氨基-1-(3-(2-环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇。收率(0.173g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.18-7.30(m，3H)，4.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.00(br s，5H)，2.74-2.82(m，1H)，1.80-1.94(m，3H)，1.68-1.80(m，5H)，1.44-1.64(m，6H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法还原3-氨基-1-(3-(2-环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇，然后快速层析(10～100％梯度(7N NH3/MeOH)/DCM)以得到无色油状的实施例137化合物。收率(0.076g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.26(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，4.88-4.94(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，2.77(brs，3H)，2.55-2.63(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.68-1.80(m，3H)，1.58-1.68(m，2H)，1.34-1.58(m，9H)，1.16-1.27(m，2H)。ESI MS m/z 276.29[m+H]+，258.25[m+H-OH]+。
实施例138
(R)-3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-醇的制备
按照反应式29所示的方法制备(R)-3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-醇。
反应式29
Figure BPA00001176863502912
步骤1：按照实施例70中所使用的方法将酮76用(-)-Ipc2BCl手性还原，快速层析纯化(梯度)以后得到无色油状的(R)-醇149。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.43(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，4.84(dt，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，2.47(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)，1.80-2.00(m，2H)。
步骤2：除了将反应混合物在70℃搅拌4小时，然后在60℃搅拌17小时以外，按照实施例70中所使用的方法将(R)-羟基芳基溴149与4-苯基丁炔进行Sonogashira偶联，得到浅黄色油状的粗制炔150，其不进行纯化即用于下一步骤。收率(0.49g，77％)。
步骤3：按照实施例100(绝对立体化学测定)中所使用的方法对化合物150脱保护以得到无色油状的胺151。收率(0.195g，60％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.33(m，1H)，7.15-7.29(m，8H)，4.67(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64-2.74(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ145.6，140.9，130.1，128.8，128.7，128.4，128.2，126.1，125.1，124.1，89.0，81.1，72.0，71.9，41.5，38.4，35.0，21.2；RP-HPLC，96.4％(AUC)；LC-MS m/z＝280.2[M+H]+。
步骤4：除了使反应进行16小时以外，根据实施例70所用的方法将炔151氢化。将反应混合物过滤，并向滤液中加入HCl/EtOH(7.4M，1mL)。将滤液减压浓缩，溶于EtOAc中并冷却至0℃。将形成的沉淀通过过滤收集并真空干燥以得到白色固体状的实施例138化合物的盐酸盐。收率(0.069g，75％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.06-7.26(m，9H)，4.78(dd，J＝；5.3，7.4Hz，1H)，2.97-3.12(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)；LC-MS(ESI+)284.42[M+H]+；RP-HPLC(方法2)：97.6％，tR＝7.00min。
实施例139
(S)-4-(3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502921
按照反应式30制备(S)-4-(3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式30
Figure BPA00001176863502931
步骤1：按照实施例70中所使用的方法还原酮152得到无色油状的氢溴酸盐153。收率(0.818g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝1.0，2.0，7.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝4.7，6.5Hz，1H)，3.66(ABd，J＝4.5，6.5Hz，1H)，3.57(ABd，J＝4.5，6.5Hz，1H)。
步骤2：向溴化物153(0.818g，2.92mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M，3.5mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，减压浓缩，并将残留物用水处理。将产物用乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并，用盐水、NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩以得到(S)-2-(3-溴苯基)环氧乙烷(0.486g)，其不经过纯化即用于下一步骤。
将(S)-2-(3-溴苯基)环氧乙烷溶解于7N NH3/MeOH(5mL)中并将NH4OH水溶液(25％，5mL)加入反应混合物中，其在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩以得到(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇(0.801g)，其不经纯化即用于下一步骤中。
将(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇溶于无水THF(5mL)中，并加入三氟乙酸乙酯(1mL)。反应混合物在室温下搅拌20分钟，减压浓缩，并将残留物通过快速层析得到无色油状的三氟乙酰胺154。收率(三步0.608g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(br.t，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，5.73(d，J＝4.7Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.7，11.3Hz，1H)，3.47-3.52(m，2H)。
步骤3：除了未使用P(o-tol)3以外，按照实施例70所用的方法将溴化物154与4-乙炔基庚-4-醇偶联得到黄褐色油状的炔醇155。收率(0.59g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.32(m，4H)，5.65(d，J＝4.7Hz，1H)，4.67(dd，J＝11.7，6.8Hz，1H)，3.25-3.31(m，2H)，1.40-1.62(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤4：将炔醇155(0.59g，1.59mmol)的氨/甲醇(7N，10mL)和氨水(25％，10mL)溶液在室温下搅拌70小时，并减压浓缩。通过快速层析(0～100％的10％的二氯乙烷中7N氨/甲醇/二氯乙烷)纯化得到无色油状的胺156。收率(0.35g，80％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.41(m，1H)，7.26-7.32(m，3H)，4.58(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，2.65-2.81(m，2H)，1.51-1.739m，8H)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H)；143.7，130.3，128.9，128.3，125.8，123.4，92.4，83.7，74.5，70.9，49.0，44.5，17.6，13.6；LC-MS：276.38[M+H]+；RP-HPLC tR＝6.21min，98％AUC.
步骤5：将炔156氢化，然后快速层析纯化(10～50％的梯度20％7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)得到无色油状的实施例139化合物。收率(0.042g，57％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.21(m，3H)，4.58(dd，J＝5.1，7.2Hz，1H)，2.72-2.82(m，2H)，2.61(ddd，J＝4.9，8.6，12.7Hz，2H)，1.68(ddd，J＝4.7，8.4，12.5Hz，2H)，1.26-1.50(m，8H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS(ESI+)280.41[M+H]+；RP-HPLC(方法2)：85.1％(AUC)，tR＝6.17min。
实施例140
4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙基)庚-4-醇的制备
按照实施例1、7、9、16和17中所使用的方法制备4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：按照实施例16中所使用的方法将乙腈加成至3-溴-4-氟苯甲醛上得到淡黄色油状的3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.2g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.4，5.2，2.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，6.08(bs，1H)，4.90(s，1H)，2.90(ABd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，2.83(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)。
步骤2：按照实施例17中所使用的方法将3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后按照实施例9中所使用的方法用三氟乙酸乙酯将胺保护以得到清澈油状的N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(4.3g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.62(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，5.48(d，J＝4.4Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.28-3.15(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)。
步骤3：按照实施例7中所使用的方法将N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(1.37g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝5.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.28-3.16(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.63-1.41(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：按照实施例9中所使用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.85g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.16(t，J＝9.0Hz，1H)，5.19(bs，1H)，4.64(t，J＝6.4Hz，1H)，2.64-2.52(m，2H)，1.63-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：将4-((5-(3-氨基-1-羟丙基)-2-氟苯基)乙炔基)庚-4-醇(0.107g，0.348mmole)溶于EtOAc(5ml)中，并用氩气流脱气。加入10％Pd/C(10mg)并真空吸气1分钟。加上H2气球并搅拌3小时。滤除催化剂，然后蒸发至干以得到淡黄色油状的实施例140化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.00(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，4.61(m，1H)，3.98(bs，1H)，2.63-2.56(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例141
(R)-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001176863502951
按照以下方法制备(R)-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。
在室温下将实施例71化合物(0.35g，1.19mmol)和乙酸酐(0.13g，1.25mmole)在CH2Cl2中搅拌过夜。将反应混合物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到清澈油状的实施例141化合物。收率(0.40g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(t，＝5.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，5.14(d，J＝4.4Hz，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.95(s，1H)，3.07-3.02(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.76(s，3H)，1.65(q，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.35-1.21(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例142
(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001176863502952
按照以下方法制备(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。
在室温下将实施例71化合物(0.29g，0.98mmole)和CF3CO2Et(2ml)在CH2Cl2中的混合物搅拌过夜。减压浓缩以得到清澈油状的实施例142化合物。收率(0.39g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，＝5.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(bs，1H)，4.52(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(bs，1H)，3.22(q，J＝6.8Hz，2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.35-1.21(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例143
4-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502961
按照反应式31所示的方法制备4-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式31
Figure BPA00001176863502962
步骤1：在氮气下向1-(3-溴苯基)-3-氯丙-2-醇(157)(8.49g，34.0mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入NaN3(11.05g，170.0mmol)和NaI(cat.，0.75g，5.0mmol)。将混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物用醚稀释并用水和盐水洗涤。将溶液用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将产物在40℃下在真空烘箱中干燥2小时以得到黄色油状的叠氮化合物158，其不经过纯化使用。产率(8.6g，98％粗品)。
步骤2：在氮气下向叠氮化合物158(8.59g，33.28mmol)的THF(60mL)溶液中加入PPh3(8.73g，33.28mmol)和水(20mL)。将反应混合物在50℃加热24小时。冷却到室温后，将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗制胺溶解在THF(20ml)和三氟乙酸乙酯(20ml)中，并在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发，然后通过快速柱层析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的三氟乙酰胺159。收率(3.72g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，5.00(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.70(dd，J＝13.6Hz，4.8，1H)，2.55(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)。
步骤3：按照实施例7所述的方法将溴化物159与4-乙炔基庚-4-醇偶联得到清澈油状的炔160。收率(0.455g，59％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J＝5.6Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.68(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.54(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：按照实施例9所述的方法对三氟乙酰胺160脱保护得到淡黄色油状的胺161。收率(0.273g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.11(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.45(dd，obs.，1H)，2.37(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤5：按照实施例140中所使用的方法将胺161氢化以得到淡黄色油状的实施例143化合物。收率(0.10g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.94(m，3H)，3.94(bs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.62(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.2，7.2Hz，1H)，2.49-2.45(m，obs.，3H)，2.37(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，1.55-1.51(m，2H)，1.35-1.21(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例144
4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502971
按照实施例140中所使用的方法制备4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将乙腈与3-溴-4-甲氧基苯甲醛加成得到淡橙色油状的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(10.32g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.85-4.81(m，1H)。。3.81(s，3H)，2.86(ABd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.79(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
步骤2：将3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到橙色油状的N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(5.76g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.80(s，3H)，3.24-3.15(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.92g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝5.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，1H)，5.25(d，J＝4.8Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.75(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.61-1.42(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.53g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.19(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(bs，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.74(s，3H)，2.63-2.51(m，2H)，1.64-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤5：按照实施例140中所使用的方法将4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例144化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-7.02(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.84(bs，1H)，3.71(s，3H)，2.64-2.61(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.39-1.21(m，8H)，0.85(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例145
4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲基苯乙基)庚-4-醇的制备
按照实施例140中所使用的方法制备4-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲基苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将3-溴-4-甲基苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色油状的3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-羟基丙腈。收率(5.1g，94％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0Hz，1.2，1H)，5.99(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87-4.84(m，1H)，2.88(ABd，J＝16.8，4.8Hz，1H)，2.80(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)，2.30(s，3H)。
步骤2：用BH3-THF还原3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-羟基丙腈，然后将胺保护以得到清澈油状的N-(3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(4.12g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.38(d，J＝4.4Hz，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.28-3.14(m，2H)，2.25(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.286g，28％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝5.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.54-4.50(m，1H)，3.25-3.14(m，2H)，2.30(s，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.63-1.36(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲基苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.161g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.17-7.12(m，2H)，5.11(bs，1H)，4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.30(s，3H)，1.73-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)
步骤5：将4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例145化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-6.99(m，2H)，6.96(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.96(bs，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.50-2.47(m，obs.，2H)，2.19(s，3H)，1.63-1.53(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.37-1.22(m，8H)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例146
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863502991
按照实施例140中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将3-溴-5-甲氧基苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色油状的3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.15(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.04(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，3.74(s，3H)，2.89(ABd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，2.81(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
步骤2：用BH3-THF还原3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈，然后将胺保护以得到清澈油状的N-(3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.9g，68％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，7.07(t，J＝1.2Hz，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，5.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.74(m，3H)，3.27-3.15(m，2H)，1.96-1.70(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.96g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝4.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.86-6.85(m，1H)，6.73-6.72(m，1H)，5.36(d，J＝4.8Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.55-4.50(m，1H)，3.73(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，1.81-1.69(m，2H)，1.61-1.39(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.63g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.89(s，1H)，6.84-6.83(m，1H)，6.70-6.69(m，1H)，5.12(bs，1H)，4.60(t，J＝6.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，1.61-1.39(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：将4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例146化合物。收率(0.10g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.81(s，1H)，6.65(s，1H)，6.54(s，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(bs，1H)，3.69(s，3H)，2.66-2.58(m，2H)，2.48-2.44(m，obs.，2H)，1.60(q，J＝6.8Hz，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.34-1.22(m，8H)，0.84(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例147
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯乙基)庚-4-醇的制备
按照实施例140中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯乙基)庚-4-醇：
步骤1：将5-溴-2-氯苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色液体的3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.42g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.13-5.09(m，1H)，2.96(ABd，J＝16.8，4.8Hz，1H)，2.83(ABd，J＝17.0，6.0Hz，1H)。
步骤2：用BH3-THF还原3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙腈，然后将胺保护以得到橙色油状的N-(3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.6g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(bs，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(d，J＝4.4Hz，1H)，3.33-3.29(m，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
步骤3：将N-(3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到淡黄色油状的N-(3-(2-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.03g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(t，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0Hz，2.0，1H)，5.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.87-4.82(m，1H)，3.33-3.28(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.66-1.39(m，9H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将N-(3-(2-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.77g，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.17(bs，1H)，4.93(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.72-2.63(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.59-1.39(m，9H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：按照实施例140中所使用的方法将4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例147化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.94-4.91(m，1H)，3.99(bs，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53-2.49(m，2H)，1.74-1.66(m，1H)，1.58-1.49(m，3H)，1.35-1.20(m，8H)，0.84(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例148
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503011
按照实施例140中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯乙基)庚-4-醇：
步骤1：将5-溴-2-甲基苯甲醛与乙腈加成得到淡黄色油状的3-(5-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈。收率(3.33g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝4.4Hz，1H)，5.04-5.00(m，1H)，2.88(ABd，J＝16.8，4.4Hz，1H)，2.77(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)，2.23(s，3H)。
步骤2：用BH3-THF还原3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈，然后将胺保护以得到淡黄色油状的N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.25g，69％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(bs，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.36-3.26(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.71(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.11g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(t，J＝5.2Hz，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝4.4Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.74-4.70(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.21(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.71g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.83-4.80(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.23(s，3H)，1.61-1.41(m，10H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤5：按照实施例140中所使用的方法将4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例148化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，4.82-4.78(m，1H)，3.94(bs，1H)，2.74-2.64(m，2H)，2.47-2.43(m，obs.，2H)，2.18(s，3H)，1.59-1.49(m，4H)，1.34-1.22(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例149
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制备
Figure BPA00001176863503021
按照实施例143中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇。
步骤1：将溴化物159与3-乙基戊-1-炔-3-醇偶联以得到清澈油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.472g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.68(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，1.66-1.52(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.232g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，5.11(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.45(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.45(obs dm，J＝44Hz，1H)，2.37(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.66-1.52(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：按照实施例140中所使用的方法将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺氢化以得到淡黄色油状的实施例149化合物。收率(0.83g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.97-6.95(m，2H)，3.91(bs，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.62(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，2.53(dd，obs.，1H)，2.48-2.45(m，obs.，3H)，2.37(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，1.54-1.50(m，2H)，1.37(q，J＝7.6Hz，4H)，0.79(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例150
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)环戊醇的制备
Figure BPA00001176863503031
按照实施例149中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)环戊醇：
步骤1：将溴化物159与1-乙炔基环戊醇偶联以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.441g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，5.26(bs，1H)，4.97(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.67(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，1.91-1.79(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到淡黄色固体状的1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇。收率(0.217g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，5.26(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.45(m，1H)，2.66(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.45(obs dm，J＝44Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.91-1.80(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)。
步骤3：将1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇氢化以得到淡黄色油状的实施例150化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97-6.95(m，2H)，4.07(bs，1H)，3.57-3.45(m，1H)，2.62-2.58(m，3H)，2.52(dd，J＝13.2，7.2Hz，1H)，2.49(dd，obs.，1H)，2.36(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.72-1.67(m，4H)，1.57-1.40(m，6H)。
实施例151
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-环己基乙酮的制备
Figure BPA00001176863503041
按照反应式32所示的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-环己基乙酮。
反应式32
Figure BPA00001176863503042
步骤1：在氩气下将溴甲基环己烷(5.26g，29.7mmoles)加入含有I2晶体的无水THF中的Mg切屑(0.72g，29.7mmoles)中将混合物在氩气气氛下回流3小时，冷却至室温并通过注射器加入到冷却至0℃的搅拌着的3-溴苯甲醛(30)(5.0g，27.0mmoles)的无水THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到清澈油状的醇162。收率(2.72g，36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，5.17(d，J＝5.2Hz，1H)，4.59-4.54(m，1H)，1.76(d，J＝12.8Hz，1H)，1.64-1.56(m，4H)，1.49-1.27(m，3H)，1.21-1.06(m，3H)，0.93-0.80(m，2H)。
步骤2：按照实施例154中所使用的方法将溴化物162与丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯进行Heck偶联以得到清澈油状的(E)-烯163。收率(0.207g，48％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.14(t，J＝5.6Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.16(dt，J＝16.0，5.6Hz，1H)，5.01(d，J＝4.4Hz，1H)，4.57-4.53(m，1H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，1.74(d，J＝12.8Hz，1H)，1.66-1.42(m，5H)，1.40-1.28(m，11H)，1.21-1.04(m，3H)，0.92-0.84(m，2H)。
步骤3：除了反应在EtOAc中进行以外，按照实施例2中所使用的方法将(E)-烯163进行氢化以得到清澈油状的烷164。收率(0.197g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，＝7.2Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(t，J＝5.2Hz，1H)，4.96(d，J＝4.4Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，2.90(m，2H)，2.52-2.46(m，obs.，2H)，1.74(d，J＝12.4Hz，1H)，1.66-1.51(m，6H)，1.50-1.43(m，1H)，1.40-1.27(m，11H)，1.21-1.06(m，3H)，0.91-0.82(m，2H)。
步骤4：按照实施例70中所使用的方法将醇164进行PCC氧化以得到清澈油状的酮165。收率(0.134g，74％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.72(m，2H)，7.43(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(t，J＝5.2Hz，1H)，2.93-2.88(m，2H)，2.84(d，J＝6.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.70-1.56(m，7H)，1.35(s，9H)，1.24-1.07(m，3H)，1.00-0.91(m，2H)。
步骤5：将3-(3-(2-环己基乙酰基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(165)(0.124g，0.345mmole)溶于EtOAc中并用冰浴冷却。将HCl气体通入溶液中鼓泡2分钟，并在0℃下搅拌2小时。通过过滤收集白色沉淀，用EtOAc洗涤并真空干燥以得到白色固体状的实施例151化合物的盐酸盐。收率(0.7g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(br.s，3H)，7.80-7.77(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.77-2.68(m，4H)，1.89-1.77(m，3H)，1.66-1.56(m，5H)，1.25-1.05(m，3H)，1.01-0.91(m，2H)。
实施例152
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503051
按照实施例149中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)环己醇。
步骤1：将溴化物159与1-乙炔基环己醇偶联以得到清澈油状的2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.48g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.37(s，1H)，4.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.66(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.54-1.44(m，5H)，1.23-1.18(m，1H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到淡黄色固体状的1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇。收率(0.227g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.21(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，5.37(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.48(obs m，1H)，2.38(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.83-1.77(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.54-1.45(m，5H)，1.23-1.18(m，1H)。
步骤3：将1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇氢化以得到淡黄色油状的实施例152化合物。收率(0.12g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.94(m，3H)，3.96(bs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.61(dd，J＝13.2，5.6Hz，1H)，2.61-2.46(m，obs.，4H)，2.37(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，1.59-1.51(m，4H)，1.48-1.40(m，3H)，1.37-1.27(m，4H)，1.23-1.15(m，1H)。
实施例153
2-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-环己基乙酮的制备
Figure BPA00001176863503061
按照实施例151中所使用的方法制备2-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-环己基乙酮。
步骤1：将环己烷甲醛与3-溴苄基溴化镁(0.25M在醚中)进行Grignard反应以得到白色固体状的2-(3-溴苯基)-1-环己基乙醇。收率(1.62g，23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，4.37(d，J＝6.0Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.69(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，2.51-2.45(dd，obs.，1H)，1.78-1.60(m，5H)，1.24-0.94(m，6H)。
步骤2：将2-(3-溴苯基)-1-环己基乙醇与丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯进行Heck偶联以得到清澈油状的(E)-3-(3-(2-环己基-2-羟基乙基)苯基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.362g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.03(m，2H)，6.38(d，J＝16.0Hz，1H)，6.14(dt，J＝16.0，5.8Hz，1H)，4.29(d，J＝6.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，2.67(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.50(dd，obs.，1H)，1.78-1.57(m，5H)，1.37(s，9H)，1.21-0.99(m，6H)。
步骤3：将(E)-3-(3-(2-环己基-2-羟基乙基)苯基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯氢化以得到清澈油状的3-(3-(2-环己基-2-羟基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.356g，100％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(t，J＝7.4，1H)，6.99-6.94(m，3H)，6.82(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26(d，J＝5.6Hz，1H)，3.40-3.34(m，1H)，2.89(q，J＝6.6Hz，2H)，2.64(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.50(m，obs.，3H)，1.78-1.58(m，7H)，1.35(s，9H)，1.19-0.96(m，6H)。
步骤4：将3-(3-(2-环己基-2-羟基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行PCC氧化以得到清澈油状的3-(3-(2-环己基-2-氧代乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.254g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.93(m，2H)，6.82(t，J＝5.2Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.89(q，J＝6.4Hz，2H)，2.51-2.42(m，obs.，3H)，1.77-1.74(m，2H)，1.67-1.56(m，5H)，1.35(s，9H)，1.20-1.08(m，5H)。
步骤5：将3-(3-(2-环己基-2-氧代乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到灰白色固体状的实施例153化合物的盐酸盐。收率(0.162g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(br.s，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.96(m，2H)，3.75(s，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，2.49-2.43(m，obs，1H)，1.85-1.75(m，4H)，1.69-1.65(m，2H)，1.59-1.56(m，1H)，1.27-1.08(m，5H)。
实施例154
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙基)环己醇的制备
按照实施例2、16、17、19和118中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙基)环己醇。
步骤1：按照实施例16所述的方法将3-溴-5-氟苯甲醛与乙腈反应得到淡黄色油状的3-溴-5-氟苯甲醛。收率(2.5g，86％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝1.6Hz，1H)，7.23(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，5.03(t，J＝6.4Hz，1H)，2.75(d，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2：按照实施例17所述的方法用硼烷-二甲基硫醚复合物还原3-溴-5-氟苯甲醛，然后按照实施例19所述的方法用三氟乙酸乙酯保护以得到浅黄色油状的N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.0g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(t，J＝5.6Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.17(dt，J＝9.6，1.6Hz，1H)，5.57(d，J＝4.4Hz，1H)，4.57-4.62(m，1H)，3.14-3.30(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.58g，1.57mmol)、1-乙烯基环己醇(0.3g，2.38mmol)和乙酸钯(0.03g，0.12mmol)在四丁基乙酸铵(1.0g)和DMF(1ml)中的混合物在90℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之间分配。将乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通过层析(40～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-氟-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.25g，54％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94-7.18(m，3H)，6.41-6.53(m，2H)，5.42(d，J＝4.4Hz，1H)，4.54-4.60(m，1H)，3.18-3.26(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.38-1.66(m，10H)。
步骤4：按照实施例2所述的方法将(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-氟-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺脱保护得到无色油状的(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙烯基)环己醇。收率(0.065g，43％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.19(s，1H)，7.00(dt，J＝9.6，2.0Hz，1H)，6.94(dt，J＝9.6，1.6Hz，1H)，6.58(d，J＝16.4Hz，1H)，6.39(d，J＝16.4Hz，1H)，4.72(t，J＝6.0Hz，1H)，2.70-2.80(m，2H)，1.50-1.88(m，10H)。
步骤5：按照实施例2所述的方法将(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙烯基)环己醇氢化以得到淡黄色油状的实施例154化合物，将其溶于MeOH中并用HCl/EtOH处理。将混合物减压浓缩，并将残留物重悬浮于EtOAc中，并过滤收集固体以得到白色固体状的实施例154化合物的盐酸盐。收率(0.05g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(bs，3H)，6.98(s，1H)，6.86-6.93(m，2H)，5.60(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66(t，J＝4.0Hz，1H)，2.74-2.84(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，1.72-1.90(m，2H)，1.10-1.58(m，13H)。
实施例155
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503081
按照实施例154中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙基)环己醇。
步骤1：将3-溴-2-氟苯甲醛与乙腈反应得到浅黄色油状的3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11(td，J＝7.6，0.4Hz，1H)，5.37(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.73-2.91(m，2H)。
步骤2：用硼烷-二甲基硫醚复合物还原3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈得到浅黄色油状的N-(3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.3g，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.58(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，4.86(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-1.86(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与1-乙烯基环己醇偶联以得到无色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.13g，54％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.36(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，5.02(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-2.00(m，2H)，1.50-1.78(m，9H)，1.30-1.40(m，1H)。
步骤4：将(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺脱保护得到无色油状的(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇。收率(0.05g，561H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(t，J＝6.8Hz，1H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝16Hz，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.10-1.68(m，12H)。
步骤5：将(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇氢化以得到白色固体状的实施例155化合物的盐酸盐。收率(0.045g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(br.s，3H)，7.06-7.30(m，3H)，5.5(br.s，1H)，4.89-4.92(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.59-2.63(m，2H)，1.76-1.96(m，2H)，1.12-1.62(m，13H)。
实施例156
3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制备
Figure BPA00001176863503091
按照以下方法制备3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
步骤1：在室温和氩气下将环己基硫醇(1.09mL，8.89mmol)、3-溴苄基溴化物(2.22g，8.882mmol)和K2CO3(2.54g，18.38mmol)在丙酮中的混合物搅拌4小时，然后过滤。将滤液减压浓缩。通过快速层析(0％～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的(3-溴苄基)(环己基)硫烷。收率(2.02g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝1.8Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，3.68(s，2H)，tt，J＝3.33，10.0Hz，1H)，1.87-1.96(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，1.53-1.61(m，1H)，1.18-1.38(m，5H)。
步骤2：按照实施例139中所使用的方法将(3-溴苄基)(环己基)硫烷和2，2，2-三氟-N-(丙-2-炔基)乙酰胺进行Sonogashira偶联以得到黄色油状的N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.70g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.0(brt，1H)，7.24-7.37(m，4H)，4.25(d，J＝5.5Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.48-2.53(m，1H)，1.79-1.87(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，1.12-1.27(m，5H)。
步骤3：按照实施例138中所使用的方法将N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(50％～100％的梯度10％7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到浅黄色油状的实施例156化合物。收率(0.157g，85％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.37(m，1H)，7.20-7.29(m，3H)，3.70(s，2H)，3.58(s，2H)，2.46-2.54(m，1H)，1.86-1.92(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.53-1.60(m，1H)，1.20-1.34(m，5H)；RP-HPLC(方法2)：94.7％(AUC)，tR＝7.08min。
实施例157
3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制备
按照实施例135中所使用的方法制备3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
步骤1：按照实施例135中所使用的方法氧化N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺，然后通过快速层析(20％～70％的梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到白色固体状的N-(3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.256g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(br.t，J＝5.1Hz，1H)，7.35-7.45(m，4H)，4.42(s，2H)，4.26(d，J＝5.5Hz，2H)，2.94(tt，J＝3.3，15.3Hz，1H)，2.02-2.08(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.56-1.63(m，1H)，1.30-1.42(m，2H)，1.07-1.30(m，3H)。
步骤2：按照实施例138中所使用的方法将N-(3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％～100％的梯度10％7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到白色固体状的实施例157化合物。收率(0.166g，91％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.48(m，1H)，7.40(dt，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.37(dt，J＝1.8，7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.59(s，2H)，2.93(tt，J＝3.3，11.9Hz，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.66-1.73(m，1H)，1.45-1.57(m，2H)，1.16-1.37(m，3H)；RP-HPLC(方法2)：99.7％(AUC)，tR＝5.56min。
实施例158
3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure BPA00001176863503101
按照实施例135中所使用的方法制备3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照实施例2中所使用的方法将实施例157氢化，然后通过快速层析(10％～100％的梯度10％7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到无色油状的实施例158化合物。收率(0.0844g，91％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.20(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，3.70(s，2H)，2.58-2.66(m，4H)，2.45-2.57(m，1H)，1.86-1.94(m，2H)，1.67-1.80(m，4H)，1.54-1.60(m，1H)，1.20-1.33(m，5H)；RP-HPLC(方法2)：92.8％(AUC)，tR＝7.09min；LC-MS(ESI+)264.221[M+H]+。
实施例159
3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-1-胺的制备
按照下述方法制备3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照实施例2中所使用的方法将N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺氢化，然后通过快速层析(5％～20％的梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.121g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，6.17(br.s，1H)，3.71(s，2H)，3.38(q，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56(tt，J＝3.5，10.4Hz，1H)，1.87-1.97(m，4H)，1.68-1.77(m，2H)，1.54-1.61(m，1H)，1.19-1.38(m，5H)。
步骤2：按照实施例135中所使用的方法氧化N-(3-(3-(环己基硫甲基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺，然后通过快速层析(10％～40％的梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的N-(3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺，其固化为白色固体。收率(0.112g，85％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17-7.26(m，3H)，6.37(br.s，1H)，4.15(s，2H)，3.33(q，J＝6.7Hz，2H)，2.76(tt，J＝3.5，12.1Hz，1H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.87-1.97，(m，4H)，1.66-1.73(m，1H)，1.51-1.63(m，2H)，1.18-1.30(m，3H)。
按照实施例138中所使用的方法将N-(3-(3-(环己基磺酰基甲基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％～100％的梯度10％7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到白色固体状的实施例159化合物。收率(0.062g，73％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.318(m，4H)，4.31(s，2H)，2.91(tt，J＝3.5，11.9Hz，1H)，2.61-2.69(m，4H)，2.10-2.18(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.66-1.73(m，1H)，1.44-1.56(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ142.8，131.1，128.65，128.54，128.50，128.08，59.8，55.5，40.8，34.3，32.8，25.2，25.0，24.9；RP-HPLC(方法2)：96.8％(AUC)，tR＝5.60min；LC-MS(ESI+)296.55[M+H]+。
实施例160
(E)-3-(3-(环己基氧基甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺的制备
Figure BPA00001176863503111
按照实施例2、9和118中所使用的方法制备(E)-3-(3-(环己基氧基甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺。
步骤1：除了使用碳酸铯作为碱和在90℃下反应18小时以外，按照实施例9所述的方法将1-溴-3-(溴甲基)苯与环己基胺反应以得到白色固体状的N-(3-溴苄基)环己基胺。收率(0.70g，65％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(t，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.38-2.46(m，1H)，1.92-1.95(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.06-1.30(m，5H)。
步骤2：按照实施例118所述的方法将N-(3-溴苄基)环己胺与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺进行Heck偶联以得到无色油状的(E)-N-(3-(3-((环己基氨基)甲基)苯基)烯丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.20g，22％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(s，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，6.61(d，J＝16.0Hz，1H)，6.32(dt，J＝16.0，6.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.05(d，J＝6.4Hz，2H)，3.07-3.16(m，1H)，2.14-2.22(m，2H)，1.66-1.82(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.16-1.50(m，5H)。
步骤3：按照实施例2所述的方法将(E)-N-(3-(3-((环己基氨基)甲基)苯基)烯丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到白色固体状的实施例160化合物。收率(0.04g，23％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，6.84(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(dt，J＝16.0，6.8Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.73(d，J＝6.4Hz，2H)，3.08-3.16(m，1H)，2.16-2.24(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.30-1.50(m，5H)。
实施例161
4-(3-(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503121
按照下述方法制备4-(3-(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：按照实施例140所述的方法将N-(3-溴苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄基)乙酰胺。收率(0.462g，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，3H)，5.15(bs，1H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，1.60-1.41(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：按照实施例140所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((3-(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.254g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，5.11(bs，1H)，3.66(s，2H)，1.97(bs，2H)，1.60-1.42(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤3：将4-((3-(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例161化合物。收率(0.10g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，3.94(bs，1H)，3.64(s，2H)，2.51-2.47(m，obs.，2H)，1.92(bs，2H)，1.35-1.21(m，8H)，0.85(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例162
4-(3-(2-氨基乙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
按照实施例161中所使用的方法制备4-(3-(2-氨基乙基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：将N-(3-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺。收率(0.902g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(t，J＝5.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.15(m，3H)，5.11(s，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.504g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.21(m，1H)，7.17-7.14(m，3H)，5.12(bs，1H)，2.74-2.70(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.41(m，8H)，1.34(bs，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇氢化以得到淡黄色油状的实施例162化合物。收率(0.11g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.94(m，3H)，3.93(bs，1H)，2.73-2.69(m，2H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.46(m，obs.，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.34-1.20(m，8H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例163
3-(3-氨基丙基)-o-环己基苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001176863503132
按照实施例2、19和118中所使用的方法制备3-(3-氨基丙基)-o-环己基苯甲酰胺。
步骤1：在室温和搅拌下将3-溴苯甲酰基氯(2.0g，9.1mmol)的CH2Cl2溶液加入到三乙胺(1.9ml，13.7mmol)和环己基胺(1.15ml，10.0mmol)的CH2Cl2溶液中。2小时后，将混合物用HCl(4N)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到白色固体状的3-溴-N-环己基苯甲酰胺。收率(2.43g，95％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(br s，1H)，7.95(t，J＝2.0Hz，1H)，7.42-7.77(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，3.78-3.84(m，1H)，1.92-1.94(m，2H)，1.78-1.81(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，1.16-1.46(m，5H)。
步骤2：按照实施例118所述的方法将3-溴-N-环己基苯甲酰胺与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺进行Heck偶联以得到浅黄色固体状的(E)-N-环己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺。收率(0.50g，71％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.26(m，1H)，7.83(t，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝16.0Hz，1H)，6.32(dt，J＝16.0，6.4Hz，1H)，4.06(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80-3.90(m，1H)，1.93-1.95(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，1.18-1.48(m，5H)。
步骤3：按照实施例154所述的方法将(E)-N-环己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺氢化以得到白色固体状的N-环己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺。收率(0.35g，871H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08-8.14(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，3.80-3.90(m，1H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，1.86-1.95(m，4H)，1.79-1.82(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，1.16-1.42(m，5H)。
步骤4：按照实施例154所述的方法将N-环己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺脱保护以得到白色固体状的实施例163化合物的盐酸盐。收率(0.07g，25％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.66(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，3.78-3.88(m，1H)，2.65-2.80(m，4H)，1.75-1.95(m，6H)，1.66-1.69(m，1H)，1.15-1.45(m，5H)。
实施例164
3-(2-氨基乙氧基)-N-环己基苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001176863503141
按照实施例9和13中所使用的方法制备3-(2-氨基乙氧基)-N-环己基苯甲酰胺。
步骤1：按照实施例9所用的方法将3-羟基苯甲酸甲酯与甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯偶联以得到浅黄色油状的3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯。收率(0.65g，84％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.4，2.4，0.8Hz，1H)，6.99(ddd，J＝8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.43(s，9H)。
步骤2：除了使用LiOH和THF代替K2CO3和MeOH以外，按照实施例9中所使用的方法将3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯水解以得到3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸，其不进一步纯化直接用于下一反应。
步骤3：向3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸(0.73g，2.98mmol)、环己基胺(0.34ml，2.98mmol)、EDCI(0.7g，3.58mmol)和HOBT(0.49g，3.58mmol)的DMF溶液中加入DIPEA(1.0ml，5.57mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(30～65％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到橙色油状的2-(3-(环己基氨基甲酰基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.20g，20％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.38(m，3H)，7.06-7.09(m，1H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78-3.87(m，1H)，3.41-3.45(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.63-1.71(m，1H)，1.43(s，9H)，1.18-1.38(m，5H)。
步骤4：按实施例151所述的方法将2-(3-(环己基氨基甲酰基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例164化合物的盐酸盐。收率(0.11g，60％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.44(m，3H)，7.14-7.17(m，1H)，4.27(t，J＝5.2Hz，2H)，3.80-3.90(m，1H)，3.37(t，J＝5.2Hz，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.15-1.48(m，5H)。
实施例165
3-(3-氨基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001176863503151
按照实施例163中所使用的方法制备3-(3-氨基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺：
步骤1：将3-溴苯甲酰氯与庚-4-胺反应以得到白色固体状的3-溴-N-(庚-4-基)苯甲酰胺，其不经过进一步纯化即用于下一步骤。收率(2.43g，90％)。
步骤2：将3-溴-N-(庚-4-基)苯甲酰胺与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶联以得到浅黄色固体状的(E)-N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺。收率(0.65g，80％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09-8.11(m，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.40(t，J＝1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝16.0Hz，1H)，6.33(dt，J＝16.0，6.4Hz，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，1.50-1.56(m，4H)，1.32-1.46(m，5H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将(E)-N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺氢化以得到白色固体状的N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺。收率(0.30g，99％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.80Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，3.90-4.0(m，1H)，3.16-3.22(m，2H)，2.61(t，J＝8.4Hz，2H)，1.76-1.83(m，1H)，1.20-1.48(m，8H)，0.84(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺脱保护以得到白色固体状的实施例165化合物的盐酸盐。收率(0.18g，67％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.68(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，4.05-4.12(m，1H)，2.93(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.50-1.56(m，4H)，1.30-1.46(m，4H)，0.93(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例166
3-(3-氨基丙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺的制备
按照反应式33所示的方法制备3-(3-氨基丙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺。
反应式33
Figure BPA00001176863503161
步骤1：向2，6-二甲基苯胺(0.5mL，4.0mmol)和3-碘苯甲酸(1.0g，4.0mmol)的无水吡啶溶液中加入BOP-Cl(2.05g，8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌两小时，然后用乙酸乙酯从1N HCl中萃取。合并有机层，用HCl(1N)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(10～20％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体状的酰胺166。收率(0.35g，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.10-7.29(m，5H)，2.30(s，6H)。
步骤2：除了使用三苯基膦代替三(邻甲苯基)膦以外，按照实施例2中所使用的方法将碘化物166与丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(15～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色固体状的炔167。收率(0.321g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.99(m，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.13-7.21(m，3H)，4.58(brs，1H)，4.10-4.30(m，2H)，2.31(s，6H)，1.50(s，9H)。
步骤3：按照实施例2中所使用的方法将炔167氢化，然后通过快速层析(10～35％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的烷烃168。收率(0.083g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(br.s，1H)，7.78-7.86(m，2H)，7.37-7.47(m，2H)，7.10-7.28(m，3H)，4.65(brs，1H)，3.16-3.23(m，2H)，2.76(t，J＝8.0Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.87(quint，J＝8.0Hz，2H)，1.38(s，9H)。
步骤4：按照实施例34中所使用的方法对氨基甲酸酯168脱保护以得到浅黄褐色固体状的实施例166化合物的盐酸盐。收率(0.018g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.85-8.0(m，5H)，7.42-7.50(m，2H)，7.13(s，3H)，2.78-2.87(m，2H)，2.75(t，J＝8.0Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.91(quint，J＝8.0Hz，2H)。。ESI MS m/z 283.3[m+H]+
实施例167
4-(3-(1-羟基-3-(甲基氨基)丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503171
按照实施例17和反应式34中所使用的方法制备4-(3-(1-羟基-3-(甲基氨基)丙基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式34
Figure BPA00001176863503172
步骤1：按照实施例17所述的方法使用(Boc)2O保护4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇得到3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：使用BH3-THF还原3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到实施例167化合物。
实施例168
1-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基)胍的制备
Figure BPA00001176863503173
按照反应式35所述的方法制备1-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基)胍。
反应式35
Figure BPA00001176863503181
步骤1：按照实施例12所述的方法将4-乙炔基庚-4-醇与3-溴苄腈偶联以得到3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄腈。
步骤2：按照实施例12所述的方法将3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄腈氢化以得到3-(3-羟基-3-丙基己基)苄腈。
步骤3：按照实施例15所述的方法还原3-(3-羟基-3-丙基己基)苄腈以得到4-(3-(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤4：将4-(3-(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇与(1H-吡唑-1-基)亚甲基二氨基甲酸叔丁酯在CH3CN中反应以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯。
步骤5：按照实施例13中所使用的方法将(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例168化合物。
实施例169
1-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)胍的制备
Figure BPA00001176863503182
按照实施例12、118和168以及反应式35中所使用的方法制备1-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基)胍。
反应式35
Figure BPA00001176863503191
步骤1：按照实施例12所述的方法将(E)-4-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)庚-4-醇氢化以得到4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤2：按照实施例168所述的方法将4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇与(1H-吡唑-1-基)亚甲基二氨基甲酸叔丁酯反应以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例169化合物。
实施例170
3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙脒的制备
Figure BPA00001176863503192
按照反应式36所述的方法制备3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙脒。
反应式36
Figure BPA00001176863503201
步骤1：按照实施例12所述的方法将4-乙炔基庚-4-醇与3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈偶联以得到浅黄色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙腈。
步骤2：按照实施例12所述的方法将3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙腈氢化以得到3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙腈。
步骤3：向3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)的无水EtOH冰冷溶液中用HCl气体鼓泡4～5分钟。将此混合物升温到室温并搅拌。将溶剂减压去除。向残留物中加入在冰浴中冷却的无水EtOH，并用NH3气向溶液中鼓泡2～3分钟。将混合物升温到室温并搅拌4小时。将混合物减压浓缩。向残留物中加入无水EtOH，并用冰浴冷却。将HCl气体通入溶液中鼓泡1分钟，并将化合物在减压下浓缩。将残留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。将水层蒸干并在高真空度下干燥过夜以得到实施例170化合物。
实施例171
1-氨基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙-2-酮的制备
按照实施例19中所使用的方法制备1-氨基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙-2-酮。
步骤1：按照实施例17所述的方法使用(Boc)2O保护4-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇(实施例143)得到2-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：按照实施例151中所使用的方法将2-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氧化以得到3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例171化合物的盐酸盐。
实施例172
4-(3-(3-氨基-2-氟丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503211
除了使用实施例143化合物代替醇39以外，按照实施例174中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-2-氟丙基)苯乙基)庚-4-醇。
实施例173
3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙-1-酮的制备
Figure BPA00001176863503212
按照实施例19中所使用的方法制备3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙-1-酮。
步骤1：按照实施例17所述的方法使用(Boc)2O保护4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇得到3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：按照实施例151中所使用的方法将3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氧化以得到3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例173化合物的盐酸盐。
实施例174
4-(3-(3-氨基-1-氟丙基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503213
按照下述方法制备4-(3-(3-氨基-1-氟丙基)苯乙基)庚-4-醇。
步骤1：在惰性气氛下将二乙基氨基三氟化硫(DAST)加入醇39的冷(-78℃)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌直到通过TLC不再观察到原料。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。通过快速层析纯化以得到3-(3-溴苯基)-3-氟丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：按照实施例12所述的方法将3-(3-溴苯基)-3-氟丙基氨基甲酸叔丁酯与4-乙炔基庚-4-醇进行Sonogashira偶联以得到3-氟-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：按照实施例12中所使用的方法将3-氟-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氢化以得到3-氟-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：按照实施例13中所使用的方法将3-氟-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例174化合物。
实施例175
4-(3-(4-氨基丁-2-基)苯乙基)庚-4-醇的制备
按照反应式37中所使用的方法制备4-(3-(4-氨基丁-2-基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式37
Figure BPA00001176863503222
步骤1：在室温下向溴化甲基三苯基鏻的THF悬浮液中加入KOBu-t(1M在THF中，6.1mmol)。搅拌30分钟以后，加入3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。加入AcOH以淬灭反应。将混合物过滤并减压浓缩。通过快速层析(15～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：按照实施例12所述的方法将3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯氢化以得到3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：按照实施例13中所使用的方法将3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例175化合物的盐酸盐。
实施例176
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503231
除了使用3-溴-5-氯苯甲醛代替3-溴苯甲醛以外，按照实施例16、17和19中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯苯乙基)庚-4-醇。
实施例177
(R)-3-(3-氨基-1-羟基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001176863503232
按照实施例71和163中所使用的方法使用3-甲酰基苯甲酸作为原料制备(R)-3-(3-氨基-1-羟基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺。
实施例178
4-(3-(3-氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503233
按照实施例12和180中所使用的方法使用乙烯基甲基酮代替烯丙基三氟乙酰胺制备4-(3-(3-氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇。
实施例179
(R)-3-(3-氨基-1-羟基丙基)-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001176863503234
按照实施例177中所使用的方法制备(R)-3-(3-氨基-1-羟基丙基)-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺。
实施例180
1-(3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯乙基)环戊醇的制备
Figure BPA00001176863503235
按照反应式38中所使用的方法制备1-(3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯乙基)环戊醇。
反应式38
Figure BPA00001176863503241
步骤1：向(S)-4-苄基-3-丙酰噁唑烷-2-酮、无水MgCl2(0.104g，1.09mmol)和3-溴苯甲醛在EtOAc中的混合物中加入Et3N，然后加入三甲基氯硅烷。将反应混合物在室温和氩气下搅拌24小时，然后用硅胶层过滤，用乙酸乙酯洗涤。将混合的滤液减压浓缩，并将残留物通过快速层析(1～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙酰基)噁唑烷-2-酮。
步骤2：在氩气下向(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙酰基)噁唑烷-2-酮的无水THF溶液中加入LiBH4的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并缓慢加入NH4Cl的饱和水溶液，然后加入MTBE。将混合物搅拌15分钟，分层，将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(5～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到(2S，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇。
步骤3：在氩气下向(2S，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇、邻苯二甲酰亚胺和Ph3P的无水THF冷(0℃)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯的无水THF溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时同时升温至室温，然后真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷/己烷中，并通过快速层析(5～30％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到2-((2S，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤4：按照实施例12中所使用的方法将2-((2S，3S)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮与4-乙炔基庚-4-醇偶联以得到2-((2S，3S)-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤5：按照实施例12中所使用的方法将2-((2S，3S)-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮氢化以得到2-((2S，3S)-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤6：向2-((2S，3S)-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的EtOH溶液中加入三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌，然后减压浓缩，与乙酸乙酯、然后己烷再蒸发以得到2-((2S，3S)-3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤7：按照实施例9所述的方法将2-((2S，3S)-3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苯基)-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到实施例180化合物。
实施例181
1-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基苯乙基)环己醇的制备
按照反应式39所示的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基苯乙基)环己醇。
反应式39
Figure BPA00001176863503261
步骤1～4：除了使用1-溴-3-碘-5-甲基苯和1-乙炔基环己醇代替1-溴-3-碘苯4-乙炔基庚-4-醇以外，(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-5-甲基苯乙基)环己醇的合成方法与实施例183化合物的合成相同。
步骤5：按照实施例12所述的方法将(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-5-甲基苯乙基)环己醇氢化以得到实施例181化合物。
实施例182
1-(3-(3-氨基丙基)-4-氟苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503262
按照实施例181中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)-4-氟苯乙基)环己醇。
步骤1～4：除了使用2-溴-1-氟-4-碘苯代替1-溴-3-碘苯以外，(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-4-氟苯乙基)环己醇的合成方法与实施例181化合物的合成相同。
步骤5：按照实施例12所述的方法将(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-4-氟苯乙基)环己醇氢化以得到实施例182化合物。
实施例183
(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503271
按照反应式40所示的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)环己醇。
反应式40
Figure BPA00001176863503272
步骤1：按照实施例12所述的方法将环己基甲醇与1-溴-3-碘苯偶联得到浅黄色油状的1-((3-溴苯基)乙炔基)环己醇。
步骤2：按照实施例12所述的方法将1-((3-溴苯基)乙炔基)环己醇氢化以得到1-(3-溴苯乙基)环己醇。
步骤3：按照实施例118所述的方法将1-(3-溴苯乙基)环己醇与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶联以得到(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)烯丙基)乙酰胺。
步骤4：按照实施例2所述的方法将(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)烯丙基)乙酰胺脱保护以得到实施例183化合物。
实施例184
1-(3-(3-氨基丙-1-炔基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503273
按照实施例12中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙-1-炔基)苯乙基)环己醇。
步骤1：按照实施例12所述的方法将1-(3-溴苯乙基)环己醇与2-(丙-2-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮偶联以得到2-(3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-2-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤2：按照实施例12所述的方法将2-(3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙基)苯基)丙-2-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例184化合物。
实施例185
4-(3-(3-氨基丙氧基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503281
按照实施例9中所使用的方法制备4-(3-(3-氨基丙氧基)苯乙基)庚-4-醇。
实施例186
4-(3-((2-氨基乙氧基)甲基)苯乙基)庚-4-醇的制备
Figure BPA00001176863503282
按照反应式41所示的方法制备4-(3-((2-氨基乙氧基)甲基)苯乙基)庚-4-醇。
反应式41
Figure BPA00001176863503283
步骤1：在惰性气氛下将DIBAL-H的庚烷溶液加入2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环的己烷冷(-78℃)溶液中。搅拌反应混合物直到通过TLC不再观察到原料。将HCl(1N)水溶液加入到反应混合物中，通式升温至室温。将产物用EtOAc萃取。有机层合并，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩以得到2-(3-溴苄基氧基)乙醇。
步骤2：按照实施例134中所使用的方法将2-(3-溴苄基氧基)乙醇与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应以得到2-(2-(3-溴苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤3：按照实施例12所述的方法将2-(2-(3-溴苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮与4-乙炔基庚-4-醇进行Sonogashira偶联以得到2-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤4：按照实施例12中所使用的方法将2-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮氢化以得到2-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。步骤5：按照实施例21中所使用的方法将2-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己基)苄基氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例186化合物。
实施例187
2-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇的制备
Figure BPA00001176863503291
按照实施例2中所使用的方法制备2-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇。
步骤1：将溴化物(10)与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.2g，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.28(m，3H)，7.06-7.11(m，1H)，6.33(brs，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.36(ddd，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.32(brs，1H)，2.02-2.10(m，2H)，1.91(dddd，J＝7.2Hz，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到橙色油状的2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇。收率(0.606g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.26(m，3H)，7.08-7.12(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.64-1.82(m，7H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
步骤3：将2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇氢化，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到淡黄色固体状的实施例187化合物。(0.265g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t J＝7.6Hz，1H)，6.96-7.04(m，3H)，3.18(m，1H)，2.66-2.76(m，3H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，1.69-1.80(m，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.34-1.46(m，4H)，1.10-1.34(m，4H)，0.91-1.03(m，1H)。
实施例188
体外异构酶抑制测定
测定了胺衍生化合物抑制视觉循环异构酶活性的能力。
异构酶抑制反应基本上按所述文献(Stecher et al.，J.Biol.Chem.274：8577-85(1999)；又见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))进行。视觉循环异构酶的来源于牛视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜。
RPE微粒体膜的制备
牛RPE微粒体膜浸出物按照文献(Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))所述的方法制备，且在-80℃下贮存。粗制RPE微粒体浸出物在37℃水浴中解冻，然后立即放在冰上。50ml粗制RPE微粒体被置于冰面上50ml的特氟龙-玻璃匀浆机(飞世尔科技，产品目录no.0841416M)(其通过手持得伟(DeWalt)电钻提供动力)中，以最高速度沿冰上来回匀质10次。重复此步骤直到粗制PRE微粒体溶液匀质化。然后，将匀质体在4℃下离心沉淀(50.2Ti转子(Beckman，Fullerton，CA)，13,000RPM；15360Rcf)15分钟。收集上层清液，并将其在4℃、42,000RPM下离心沉淀(160,000Rcf；50.2Ti转子)1小时。去除上层清液，而将小颗粒悬浮在10mM的冷MOPS缓冲剂中(最终体积为12ml)，其pH为7.0。在5毫升等分试样中的再悬浮RPE膜，在玻璃-玻璃匀浆机(飞世尔科技，产品目录no.K885500-0021)中匀质至高度均匀。按照厂商说明书(Pierce，Rockford，IL)使用BCA蛋白质测定确定蛋白浓度。匀质后的RPE制剂在-80℃下贮存。
人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)的分离
根据分子生物学技术中的标准方法(参见Crabb等人，Protein Science 7：746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988))克隆并表达重组人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)。简言之，由铺满(confluent)的ARPE19细胞(American Type CultureCollection，Manassas，VA)制备总RNA，采用寡聚(dT)12-18引物合成cDNA，然后通过两个连续的聚合酶链反应扩增编码CRALBP的DNA(参见Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269：25411-18(1994)；GenBank Accession No.L34219.1)。根据制造商的说明书(Invitrogen Inc.，Carlsbad，CA；catalog no.K4400-01)将PCR产物亚克隆到pTrcHis2-TOPO TA载体上，然后根据标准的核苷酸序列技术确定序列。在One Shot TOP 10化学感受态大肠杆菌细胞(Invitrogen)中表达重组6x组氨酸-标记的人CRALBP，并采用用于HPLC的Ni琼脂糖凝胶XK16-20柱(Amersham Bioscience，Pittsburgh，PA；catalog no.17-5268-02)通过镍亲和层析来从大肠杆菌细胞裂解物中分离出重组多肽。用10mM的1，3-双((三羟甲基)甲氨基)丙烷(bis-tris-Propane(BTP))透析提纯的6x组氨酸-标记人CRALBP并通过SDS-PAGE分析。重组人CRALBP的分子量约为39kDal。
异构酶测定
将胺衍生化合物和对照化合物加入乙醇中复原为0.1M。将其制备成各化合物在乙醇中的10倍系列稀释液(10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M)用于异构酶测定的分析。
在pH 7.5的10mM的1，3-双((三羟甲基)甲氨基)丙烷(BTP)缓冲液、0.5％BSA(在BTP缓冲液中稀释)、1mM焦磷酸钠、20μM全反式视黄醇(乙醇中)和6μM apo-CRALBP中进行异构酶测定。将测试化合物(2μl)(系列稀释原液的最终1/15的稀释液)加入到上述反应混合物中，在该混合物中加入了RPE微粒体。将相同体积的乙醇加入到对照反应(无测试化合物)中。接着加入牛RPE微粒体(9μl)(见上文)，并在将混合物移至37℃下以引发反应(总体积＝150μl)。30分钟后通过加入甲醇(300μl)终止反应。加入庚烷(300μl)并通过吸量管将其与反应混合物混合。通过搅拌反应混合物接着在微型离心机内离心来提取类视黄醇。将上部的有机相移至HPLC小管然后采用Agilent 1100HPLC系统用正相层析柱：SILICA(Agilent Technologies，dp 5μ，4.6mmX，25CM；运行方法的流速为1.5ml/min；注射体积100μl)进行HPLC分析。溶剂成分为20％的2％异丙醇的乙酸乙酯溶液的和80％的100％己烷。
A318nm曲线下面积表示11-顺式视黄醇峰，其通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录。采用GraphPad
Figure BPA00001176863503311
4软件(Irvine，CA)计算IC50值(在体外抑制50％11-顺式视黄醇形成的化合物浓度)。所有的实验均进行平行两份。
也可以用重组人酶系统来评估在此披露的化合物对视黄醇异构化反应的浓度依赖性作用。具体而言，大体上按照文献(Golczak等人.2005，PNAS 102：8162-8167，ref.3)进行体外异构酶测定。表达重组人RPE65和LRAT的HEK293细胞克隆的匀浆为视觉酶的来源，并将外源性全反式-视黄醇(约20μM)用作底物。加入重组人CRALBP(约80ug/mL)以增强11-顺式视黄醛的形成。基于反应混合物的200μL Bis-Tris磷酸盐缓冲液(10mM，pH7.2)还含有0.5％BSA和1mM NaPPi。在该分析中，反应在37℃下进行1小时，平行两份，并通过加入300μL甲醇终止反应。用庚烷提取反应混合物之后，通过HPLC分析测量反应产物11-顺式-视黄醇的量，接着进行反应混合物的庚烷提取。记录HPLC色谱中与11-顺式-视黄醇相关的峰面积单元(PAU)并通过GraphPad Prism分析浓度依赖性曲线来计算IC50值的。确定在此披露的多个化合物抑制异构化反应的能力并分别测定其IC50值。下表概括了本发明的多种化合物的IC50值，该值通过上述两种方法之一测定。人和牛的IC50体外数据见表6A和6B。
表6A人体外抑制数据
  IC50(μM)   化合物/实施例编号
  ≥0.01μM   9，19，20，59，71，73，90，102，100，110
  ＞0.01μM-≤0.1μM   3，7，10，11，12，14，15，16，17，18，24，25，30，33，41，42，45，46，47，48，49，50，54，58，60，61，63，64，68，70，72，77，79，80，82，84，85，89，91，92，95，97，98，99，104，105，106，109，113，114，
  115，116，124，133，134，137，138，140，144，145，147，150，154，155，156，157，158，162，164，187
  ＞0.1μM-≤1μM   22，26，27，28，31，35，36，38，39，40，51，52，53，55，57，62，65，66，67，69，74，75，76，78，79，81，86，87，88，101，103，107，108，111，112，117，118，121，122，123，127，128，130，131，132，135，136，139，142，143，146，149，151，152，153，159，160，161，165
  ＞1μM-≤10μM   37，43，56，83，93，94，96，120，125，126，129，148，163
  ＞10μM   44，141
  无可探测活性   119
表6B牛体外抑制数据
  IC50(μM)   化合物/实施例编号
  ≤1μM   2，3，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，24，25，26，27，28，29，30，33，35，38
  ＞1μM-≤10μM   1，4，5，8，22，31，34，36，37
  ＞10μM-≤100μM   6，21，23，32
  ＞100μM-≤1000μM   166
实施例189
活体内鼠科动物异构酶分析
通过活体内鼠科动物的异构酶测定测定胺衍生化合物抑制异构酶的能力。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。可将漂白后11-顺式-视黄醛的恢复用于评估活体内异构酶的活性。延迟恢复(表现为较低的11-顺式-视黄醛肟浓度)表明了对异构化反应的抑制作用。大体上如Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005)所述进行操作。也可参见Deigner等人，Science，244：968-71(1989)；Gollapalli等人，Biochim BiophysActa.1651：93-101(2003)；Parish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，14609-13(1998)；Radu等人，Proc NatlAcad Sci USA 101：5928-33(2004)。
6周大的暗适应CD-1(白化体)雄性小鼠经口腔强饲溶于含10％乙醇的100μl玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每组5～8只动物)。用本文所述的若干胺衍生物口服强饲小鼠。在黑暗中1～48小时后，将小鼠暴露于5,000勒克司的白光下10分钟进行光漂白。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在多个时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。
眼类视黄醇的提取
所有步骤都在黑暗中用最低限度的红光照射进行(在需要时采用低光暗室照明和滤红光手电筒用于局部照明)(例如，参见Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956，2003；VanHooser等人，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。处死小鼠后，立即取出眼球并将其置于液氮中以贮存。
将眼球置于500μL的1，3-双((三羟甲基)甲氨基)丙烷缓冲液(10mM，pH～7.3)和20μL的0.8M羟胺(pH～7.3)中。将眼球用小虹膜剪切成小块并用机械匀浆机(Polytron PT 1300D)在30000rpm下试管中剧烈匀质化直到无可见组织残留。向每个试管中加入500μL的甲醇和500μL的庚烷。将试管放在旋涡仪(vortexer)中，以使内容物在室温下剧烈混合15分钟。通过在4℃，13K rpm下离心作用10分钟，有机相与水相分离。用玻璃移液器从上层(有机层)去除并转移240μL溶液至HPLC小瓶内的清洁的300μl玻璃衬管中并紧密地封堵小瓶。
在Agilent 1100HPLC系统上用正相层析柱：SILICA(Beckman Coutlier，dp 5μm，4.6mMx250mM)分析样品。运行方法具有1.5ml/分钟的流速；溶剂组份为15％的溶剂1(1％异丙醇的乙酸乙酯溶液)，和85％的溶剂2(100％己烷)。每个样品的注射体积为100μl；检测波长为360nm。通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录11-顺式视黄醛肟的曲线下的面积。采用Prizm软件进行数据处理。
全暗适应下处死阳性对照小鼠(未施用化合物)并分析眼球的类视黄醇。处死光(漂白的)对照小鼠(未施用化合物)并在光处理后立即分离类视黄醇并分析。例如，实施例3的化合物(化合物3)的异构酶抑制活性由图1表示。将动物口服强饲1mg/kg的化合物，然后在施药后4、24和48小时进行“光漂白”(5000勒科斯的白光10分钟)，并返回到黑暗以使眼内11-顺式-视黄醛含量恢复。漂白后2小时处死小鼠，摘除眼球，并通过HPLC分析类视黄醇含量。结果列于图1。
使用本文所述的胺衍生化合物进行体内异构酶抑制剂量响应的研究。对六周大的暗适应CD-1(白化体)雄性小鼠口服强饲0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg的化合物无菌水溶液，并在给药后光漂白4小时。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在多个时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。按以上所述进行类视黄醇分析。将暗对照小鼠仅用载体进行处理，全暗适应下未经光处理处死，并分析。例如，图2表示施用实施例19的化合物(化合物19)后4小时的11-顺式视黄醛(肟)恢复的剂量依赖型抑制。图2A显示了异构酶活性的剂量依赖型抑制，图2B显示了剂量响应(剂量对数，mg/kg)，其中的数据标准化为异构酶活性抑制百分比。每个治疗组含有四只动物。误差棒符合标准误差。恢复的抑制是剂量依赖性的，估算的ED50(能够抑制50％的11-顺式视黄醛(肟)恢复的化合物剂量)为0.651mg。实施例3、29、15和19的化合物(化合物3、29、15和19)估算的ED50列于表7A。
表7A
体内抑制数据
  化合物  ED50(mg/kg)
  3   2
  29   4
  15   2
  19   0.65
在1mg/kg(也有一些情况下为5mg/kg)的口服剂量下，给药后光漂白4和24小时进行了本文所述的一些化合物的单剂量研究。实验也在CD1雄性小鼠中进行。结果用HPLC分析。抑制结果百分比列于表7B。
表7B
体内抑制数据
实施例190
视网膜神经细胞培养体系的制备
本实施例描述了长期培养视黄醇神经细胞的方法。所有化合物和试剂都可从SigmaAldrich Chemical Corporation(St.Louis，MO)或其他合适的供应商处购得。
视网膜神经细胞培养
从Kapowsin Meats，Inc.(Graham，WA)获得猪的眼球。从眼眶中摘除眼球，并清除肌肉和组织。根据本领域公知的标准方法，沿眼球的中纬线将其切成两半并在缓冲盐溶液中从眼球的前半部分切下神经视网膜。简言之，从眼球的前半部分切下成一整块的视网膜、睫状体和玻璃体，并从透明的玻璃体中轻轻切下视网膜。用木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemical Corporation，Lakewood，NJ)分离各视网膜，接着用胎牛血清(FBS)灭活并加入134Kunitz单位/ml的DNaseI。将酶解分离的细胞磨碎并通过离心收集，将其重新悬浮于Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)/F12培养基(Gibco BRL，Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)中，上述培养基含有约25μg/ml胰岛素、约100μg/ml转铁蛋白、约60μM腐胺、约30nM硒、约20nM黄体酮、约100U/ml青霉素、约100μg/ml链霉素、约0.05M Hepes和约10％FBS。将分离出的主要的视网膜细胞置于多聚D-赖氨酸-和基质胶(BD，Franklin Lakes，NJ)涂覆的玻璃盖玻片上，并将其放在24孔组织培养板(Falcon TissueCulture Plates，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)上。在37℃和5％CO2下，在0.5ml培养基(如上所述，除了仅含有1％FBS外)中保持细胞培养5天至1个月。
免疫细胞化学分析
将视网膜神经细胞培养约1、3、6和8周，并在每个时间点通过免疫细胞化学分析细胞。根据本领域公知的标准技术进行免疫细胞化学分析。通过标记视紫质-特异性抗体(小鼠单克隆，稀释成约1∶500；Chemicon，Temecula，CA)确定视杆细胞。将中量级的神经丝抗体(NFM兔多克隆，稀释成约1∶10,000，Chemicon)用于确定神经节细胞；将β3-微管蛋白抗体(G7121小鼠单克隆，稀释成约1∶1000，Promega，Madison，WI)通用于中间神经元和神经节细胞的确定，并将钙结合蛋白抗体(AB1778兔多克隆，稀释成约1∶250，Chemicon)和钙网膜蛋白抗体(AB5054兔多克隆，稀释成约1∶5000，Chemicon)用于确定内核层内钙结合蛋白-和钙网膜蛋白-表达中间神经元的亚种。简言之，用4％多聚甲醛(Polysciences，Inc，Warrington，PA)和/或乙醇固定视网膜细胞培养物，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液(DPBS)中冲洗，并在37℃下用一抗培养约1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用二抗(Alexa 488-或Alexa 568-(分子探针，Eugene，OR)结合的二抗)培养并用DPBS冲洗细胞。在去除玻璃盖玻片以及在玻片上用Fluoromount-G(Southern Biotech，Birmingham，AL)封片用于观察和分析前，用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，分子探针)使细胞核染色，并且用DPBS冲洗培养物。
通过组织化学分析显示培养时间改变后成熟视网膜神经元的存活率。采用视紫质抗体确定感光细胞；采用NFM抗体确定神经节细胞；以及通过针对钙网膜蛋白特异性的抗体染色确定无长突细胞和水平细胞。
采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)计数视紫质-标记的感光细胞和NFM-标记的神经节细胞来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的约20倍视野。通过该方法分析每个实验中每种条件下的至少五个盖玻片。计数未暴露于任何应激物的细胞，并将暴露于应激物的细胞标准化为对照的细胞数。预期在此公开中表示的化合物促进成熟视网膜神经细胞的剂量依赖和时间依赖性的存活率。
实施例191
胺衍生化合物对视网膜细胞存活的影响
本实施例描述了成熟视网膜细胞培养体系的用途，该体系包括用于检测胺衍生化合物对视网膜细胞活力作用的细胞应激物。
如实施例190所描述那样制备视网膜细胞培养物。加入A2E做为视网膜细胞应激物。培养细胞约1周后，施加化学应激，A2E。将A2E在乙醇中稀释并以约0、10μM、20μM和40μM的浓度加入到视网膜细胞培养物中。处理培养物约24和48小时。从Dr.KojiNakanishi(Columbia University，New York City，NY)获得或根据Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14602-13(1998))的方法合成A2E。接着向培养物中添加胺衍生化合物。在施加应激物前或在向视网膜细胞培养物中加入A2E的同时，向其它视网膜细胞培养物中添加胺衍生化合物。应激期间将培养物保存在37℃和5％CO2下的组织培养保温箱中。然后如实施例190所述通过免疫细胞化学分析细胞。
凋亡分析
如实施例190所描述的那样制备视网膜细胞培养物并培养约2周，然后将其暴露于约6000勒克斯的白光应激下约24小时，再进行约13小时的休眠期。构建装置来将特定波长的光均匀地传递到24-孔板的特定孔内。该装置包括一个与AC电源接线的荧光冷白灯泡(GE P/N FC12T9/CW)。该灯泡被安装在标准组织培养保温箱内。通过将细胞板直接放在荧光灯泡下面来施加白光刺激。CO2浓度保持在约5％，细胞板处的温度保持在37℃。采用薄热电偶来监控温度。采用购自Extech仪器公司的光度计(P/N 401025；Waltham，MA)来测量并调节所有装置的光强度。在将细胞暴露于白光前向培养板的孔内加入任意胺衍生化合物并在暴露于白光后将其加入到培养物的其它孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
在将视网膜细胞暴露于蓝光后也进行凋亡分析。如实施例190所述培养视网膜细胞培养物。培养细胞约1周后，施加蓝光刺激。通过定做的光源传递蓝光，该光源由两列24个(4×6)蓝光发射二极管(Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12)构成，将其设计成每个LED对应装满细胞的一次性24孔板的每个孔。将第一排设置在装满细胞的24孔板的上部，而将第二排设置在细胞板的下部，使两排均能同时对细胞板提供光刺激。将整个仪器放置在标准组织培养保温箱内。CO2浓度保持在约5％，细胞板处的温度保持在约37℃。用薄热电偶监测温度。通过单独的电位计分别控制通向每个LED的电流，以使所有LED的光输出一致。将细胞板暴露于约2000勒科斯的蓝光刺激下约2小时或48小时，接着有约14小时的休眠期。在将细胞暴露于蓝光前向培养板的孔内加入胺衍生化合物，并在暴露于蓝光后将其加入到培养物的其他孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
为评估凋亡，根据本领域内的标准技术并根据制造商的说明书进行TUNEL。简言之，首先用4％多聚甲醛而后乙醇固定视网膜细胞培养物，接着在DPBS中冲洗。在37℃下，在与Chroma-Tide Alexa 568-5-dUTP(0.1μM终浓度)(分子探针)混合的反应缓冲液(Fermentas，Hanover，MD)中用TdT酶(0.2单位/μl终浓度)培养固定的细胞约1小时。用DPBS冲洗培养物，以及用一抗孵育，或者在4℃下过夜或者在37℃下约1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用与Alexa 488-连接的二抗孵育，并用DPBS冲洗。在去除玻璃盖玻片并并在玻片上用Fluoromount-G封片用于观察和分析前，用DAPI使细胞核染色，并用DPBS冲洗培养物。
采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)通过计数TUNEL-标记的细胞核来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于胺衍生化合物的细胞，并将暴露于抗体的细胞标准化为对照的细胞数。采用非配对Student’s t-检验分析数据。预期胺衍生化合物在视网膜细胞培养中以剂量依赖和时间依赖方式减少A2E-诱导的凋亡和细胞死亡。
实施例192
体内光损伤小鼠模型
本实施例描述了活体内光损伤小鼠模型中胺衍生化合物的作用。
眼睛暴露在强烈的白光下可导致视网膜的光损伤。光处理后的损伤程度可以通过测量眼内胞质组蛋白-相关的DNA片段(单-和寡核小体)的含量来评估(见，例如，Wenzel et al.，Prog.Retin.Eye Res.24：275-306(2005))。
暗适应小鼠(例如，雄性Balb/c(albino，10只/组))用不同剂量(约0.01-25mg/kg)强饲本公开所述的胺衍生化合物或仅施用载体。给药后约六小时，动物受到光处理(约8,000勒科斯的白光持续约1小时)。在黑暗中恢复约40小时以后处死小鼠，并切下视网膜。按照说明书的指示(如ROCHE APPLIED SCIENCE，Cell Death Detection ELISA plus Kit)进行细胞死亡检验ELISA测定。测量视网膜内片段DNA的含量以估算化合物的视黄醛保护活性。预期本公开的化合物减轻或抑制视网膜的光损伤。
实施例193
视网膜电图(ERG)研究
本实施例描述了给动物口服施用该化合物以后，测定作为作为视循环调节物的胺衍生化合物对在小鼠眼中ERG响应的强度的作用。眼中ERG响应的程度是在向动物施用该化合物后(例如在施用后约18和66小时)测定的。
在室温，72±4°F和相对湿度约25％下饲养两种性别的三组约九周大的小鼠(约19～25克)(C57BL/6系，Charles River实验室，Wilmington，MA)。动物饲养在12小时光/暗循环的环境中，可以自由进食和饮水并在使用之前或研究期间检查一般状况和健康水平。在初次给药前测定作为代表性样本的体重。将该样本测定的平均体重被用于确定研究中所有小鼠的剂量。
将各测试化合物溶于对照溶剂(EtOH)中，并以约1∶10(90ml/900ml)稀释在适当的油(例如，玉米油(Crisco Pure Com Oil，J.M.Smucker Company，Orrville，OH))中以使所需的剂量(mg/kg)溶于所需的体积(约0.1mL/动物)。对照载体为乙醇∶油(约1∶10(0.9ml/9ml))。在表8中描述了治疗方案和动物分配的例子。
表8
  组   给药途径   治疗   剂量(mg/kg)   动物
  测试   口服   胺衍生化合物   (～0.01-25mg/kg)   ＞4
  对照   口服   载体   无   ＞4
在光循环(在光循环开始后约30分钟和约3小时30分钟之间)的过程中，用指定的载体对照或测试化合物，通过强饲对动物口服给药一次。给药剂量的体积一般不超过约10mL/kg。
记录暗适应的ERG，然后(在相同实验期间)记录明适应阶段的ERG。对暗适应响应，在记录之前将动物放在暗适应环境下至少约1小时，在光循环开始之后至少约30分钟开始记录。
在给药约18和约66小时以后，将小鼠用氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为100mg/kg和20mg/kg)的混合物麻醉，并置于加热垫上以在实验过程中维持稳定的核心体温。通过将约5微升散瞳剂溶液(0.5％托品酰胺)滴入所记录的眼球内放大瞳孔。将小鼠角膜单极透镜接触电极(Mayo公司，Inazawa，Aichi，日本)放在角膜上，并将12mm皮下薄断面针状参比电极(Grass Telefactor，W Warwick，RI)置于眼球中间。针状接地电极置于尾部。使用具有彩色半球甘茨菲尔备氏(Ganzfeld)刺激器的Espion E2(Diagnosys LLC，Littleton，MA)ERG记录系统获得数据的采集。全暗适应强度响应函数是经过从约0.0001cd.s/m2到约333cd.s/m2范围的约14个强度的短暂的白色闪光刺激测定的。随后，全暗适应强度响应函数是经过从约0.33cd.s/m2到约333cd.s/m2范围的约9个强度的短暂的白色闪光刺激测定的。将获得的响应进行离线分析。强度响应函数测定是通过拟合数据为Sigmoid函数(Naka KI，Rushton WA，1966；Naka KI，Rushton WA，1967)完成的。预期本公开的胺衍生化合物将降低或抑制暗适应ERG响应(在约0.01cd.s/m2下测量)，同时与对照化合物相比尽可能小地影响明适应，光适应Vmax值。
实施例194
胺衍生化合物对脂褐质荧光物的还原的作用
本实施例描述了胺衍生化合物对降低小鼠视网膜中存在的双视黄醇(bis-retinoid)、N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和脂褐质荧光物的浓度以及防止A2E和脂褐质荧光物形成的能力。A2E是在眼组织中毒性脂褐质的主要荧光物。
abca4-null(abca4-/-)变异小鼠(参见，例如，Weng et al.，Cell 98：13-23(1999)的眼球增加了脂褐质荧光物(如A2E)的积累(参见，例如，Karan et al.，Proc.Natl.Acad Sci.USA102：4164-69(2005))。向约两个月大的abca4-/-小鼠每日口服强饲化合物(约1mg/kg)或载体约三个月。约三个月处理以后处死小鼠。提取视网膜和RPE以进行A2E分析。
以老年balb/c小鼠(约10个月大)进行相似的实验。测试小鼠以约1mg/kg/天的化合物处理约三个月，而对照小鼠用载体处理。
简言之，在微弱红光下，收集每对眼球，将其在PBS缓冲液和甲醇的混合物中匀质化，并将A2E萃取至氯仿中。将样品干燥，并在水/乙腈混合物中复原以进行HPLC分析。A2E存在的量是通过将样品中A2E峰的曲线(AUC)与在440nm处测量的A2E参考标准的A2E浓度/AUC曲线下的面积比较确定的。
预期经过本公开的一种或多种胺衍生化合物的处理，A2E浓度下降。
实施例195
胺衍生化合物对类视黄醇细胞核受体活性的作用
类视黄醇细胞核受体活性与影响组织和器官生长、发育、分化和内平衡的非视觉生理、药理和毒理的类视黄醇信号的转导相关。
大体上按照Achkar等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：4879-84(1996))所述，在视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)上研究了本文公开的一种或多种胺衍生化合物的作用，以及视黄酸受体(RAR)激动剂(E-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-亚萘基)-1-丙烯基]苯甲酸)(TTNPB)和作为RAR和类视黄醇X受体(RXR)激动剂的全反式视黄酸(at-RA)的作用。如所预期的，测试的本公开的几种化合物(实施例7、12、20和16的化合物)对类视黄醇细胞核受体(RAR和RXR)未显示出显著的作用。作为对比，TTNPB和at-RA如预期激活了RXRα、RARα、RARβ和RARγ受体(表9)。数据表示由7点剂量响应曲线通过Graph PadPrism软件计算的EC50值(nM)±95％置信区间CI(在括号内)。每个数据点测量三次。
表9
  化合物   RARαEC50(nM)   RARβEC50(nM)   RARγEC50(nM)   RXRαEC50(nM)
  TTNPB   10(.8-13)   0.4(.2-.7)   0.1(.05-.1)   ND
  at-RA   NA   NA   NA   316+/-57
  9-顺式RA   NA   NA   NA   1.4(.45-4.2)
  化合物7   NA   NA   NA   NA
  化合物12   NA   NA   NA   NA
  化合物20   NA   NA   NA   NA
  化合物16   NA   NA   NA   NA
NA＝无活性
在本文中当使用如分子量的物理性质或者如化学式的化学性质的数值范围时，在此意欲将这些范围的所有组合和亚组合以及具体实施方式都包括在内。
可将本文提供的多种实施方式结合来提供其它的实施方式。将在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开通过引用方式全部并入本文。
从上文中会理解，尽管出于说明的目的在此描述了具体的实施方式，但可以进行多种改进。仅利用常规的实验，本领域技术人员会明白或能够确定本文描述的具体实施方式的等效实施方式。将这样的等效实施方式意欲包括在下面的权利要求中。总之，在下面的权利要求中，所使用的术语不应该理解成将权利要求限制在说明书和权利要求书中公开的具体实施方式的范围内，而应将其理解为包括所有可能的实施方式以及这些授权权利要求的等效物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。
尽管在本文中展示和描述了本发明优选的实施方式，但是对本领域的技术人员显而易见的是这些实施方式仅仅用于示例。在不偏离本发明的情况下，对本领域的技术人员而言，可以出现大量的修改、变化和取代。应该理解的是，在本文中描述的实施方式的多种可选的变化可以用于实施本发明。应该理解的是，下列权利要求限定了本发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围中的方法和结构及其等效物。

Claims (97)

1.一种通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure FPA00001176863400011
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
Figure FPA00001176863400021
2.权利要求1所述的化合物，其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、SO2R23、、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地选自氢或烷基中；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
3.权利要求1所述的化合物，其具有通式(B)的结构，
Figure FPA00001176863400031
通式(B)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
4.权利要求3所述的化合物，其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
5.权利要求3所述的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
6.权利要求4所述的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团。
7.权利要求5所述的化合物，其具有通式(C)的结构，
Figure FPA00001176863400051
通式(C)
其中，
Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，并且R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
8.权利要求7所述的化合物，其中，
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团。
9.权利要求8所述的化合物，其具有通式(D)的结构：
通式(D)
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基中；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R22中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4；以及
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
10.权利要求9所述的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。
11.权利要求10所述的化合物，其中，各个R3、R4、R14和R15均为氢。
12.权利要求11所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18选自氢、烷氧基或羟基中。
13.权利要求12所述的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以及R18为氢或羟基。
14.权利要求9所述的化合物，其中，R11为氢以及R12为-C(＝O)R23，其中R23为烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
16.权利要求15所述的化合物，其中，
n为0；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及
R18为氢或羟基。
17.权利要求11所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和R10一起形成氧代基团；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
18.权利要求8所述的化合物，其具有通式(E)的结构，
Figure FPA00001176863400081
通式(E)
其中，
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
R34为氢或烷基；以及
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
19.权利要求18所述的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。
20.权利要求19所述的化合物，其中，各个R3、R4、R14和R15均为氢。
21.权利要求20所述的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
22.权利要求21所述的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以及R18为氢或羟基。
23.权利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
24.权利要求20所述的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R6和R19各自独立地为氢或烷基；
R16和R17各自独立地选自C1-C13烷基中；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
25.权利要求1所述的化合物，其中，
Z为一个单键、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；以及
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-。
26.权利要求25所述的化合物，其中，
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团一起形成氧代基团。
27.权利要求26所述的化合物，其具有通式(F)的结构，
Figure FPA00001176863400091
通式(F)
其中，
X为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R23中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
28.权利要求27所述的化合物，其中，n为0以及各个R11和R12均为氢。
29.权利要求28所述的化合物，其中，各个R3、R4、R14和R15为氢。
30.权利要求29所述的化合物，其中，
R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；以及
R18为氢、羟基或烷氧基。
31.权利要求30所述的化合物，其中，R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基以及R18为氢或羟基。
32.权利要求29所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；R16和R17独立地选自C1-C13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
33.一种具有通式(I)结构的化合物：
Figure FPA00001176863400101
通式(I)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者
R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
X为-C(R9)(R10)-或-O-；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
34.权利要求33所述的化合物，其具有通式(Ia)的结构：
Figure FPA00001176863400102
通式(Ia)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同并独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自相同或不同并独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和R10形成氧代基团；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
35.权利要求34所述的化合物，其中，各个R11和R12均为氢。
36.权利要求34所述的化合物，其中，各个R9和R10均独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。
37.权利要求34所述的化合物，其中，R5为C5-C9烷基、芳烷基或碳环基烷基。
38.权利要求35所述的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基；以及
R5为C5-C9烷基。
39.权利要求38所述的化合物，其中，R5为被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6为氢或烷基。
40.权利要求35所述的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基；以及
R5为芳烷基。
41.权利要求35所述的化合物，其中，
各个R1、R2、R3和R4均为氢；
各个R9和R10均独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或烷基；以及
R5为碳环基烷基。
42.权利要求33所述的化合物，其具有通式(Ib)的结构：
Figure FPA00001176863400121
通式(Ib)
作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其可药用盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并独立地为氢或烷基；
R5为C5-C15烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基或碳环基烷基；
R11和R12各自相同或不同并独立地为氢、烷基或-C(＝O)R13；或者
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及R13为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。
43.权利要求42所述的化合物，其中，R11和R12为氢。
44.权利要求42所述的化合物，其中，各个R3和R4均为氢。
45.权利要求42所述的化合物，其中
各个R1、R2、R3和R4均为氢，以及
R5为C5-C9烷基、碳环基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
46.权利要求33所述的化合物，其选自下列化合物中：
3-(3-戊基苯基)丙-1-胺；
3-(3-己基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇；
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇；
3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺；
4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇；
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)庚-4-醇；
3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(联苯基-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环己基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(2-环戊基乙基)苯基)丙-1-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)环庚醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环己醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)环庚醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氢-2H-噻喃-4-醇；
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇；
2-(3-(3-环戊基丙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和
2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。
47.权利要求3所述的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
48.权利要求4所述的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
R42选自氢或烷基中。
49.权利要求47所述的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40中。
50.权利要求47所述的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
51.权利要求48所述的化合物，其中，
G选自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中。
52.权利要求51所述的化合物，其中，
R42为氢或C1-C3烷基；以及
R40为芳基或杂芳基。
53.权利要求51所述的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；以及
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
54.权利要求51所述的化合物，其中，
R40选自-C(R16)(R17)(R18)中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
55.权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物中：
Figure FPA00001176863400151
Figure FPA00001176863400161
Figure FPA00001176863400191
Figure FPA00001176863400201
Figure FPA00001176863400211
Figure FPA00001176863400221
56.一种药物组合物，其包含可药用载体和通式(A)化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure FPA00001176863400231
通式(A)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4；条件是，G不为未取代的正烷基，且通式A的化合物不为如下化合物：
Figure FPA00001176863400241
57.一种抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞提取物在体外测定时，其IC50为大约1μM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少稳定约一周。
58.权利要求57所述的化合物，其中所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.1μM以下。
59.权利要求57所述的化合物，其中所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约0.01μM以下。
60.一种抑制导致11-顺式视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
61.权利要求60所述的非类视黄醇化合物，其中，在给所述受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。
62.权利要求60或61所述的化合物，其中，该化合物为烷氧基化合物。
63.权利要求57所述的化合物，其中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
64.一种药物组合物，其包含可药用的载体和如权利要求57-61中任一项所述的化合物。
65.一种调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，该方法包括向受试者施用如权利要求57-59中任一项所述的化合物。
66.一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对受试者施用权利要求64所述的药物组合物。
67.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对受试者施用通式(G)化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体：
Figure FPA00001176863400251
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n为0、1、2、3或4。
68.权利要求66或67所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
69.权利要求66或67所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与局部缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
70.根据权利要求65所述的方法，该方法使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。
71.根据权利要求66所述的方法，该方法使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。
72.根据权利要求67所述的方法，该方法使受试者眼内积聚的脂褐质色素减少。
73.根据权利要求70所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
74.根据权利要求71所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
75.根据权利要求72所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
76.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与权利要求57-61中任一项所述的化合物接触。
77.一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与权利要求57-61中任一项所述的化合物接触。
78.一种减缓受试者眼内局部缺血的方法，该方法包括给受试者施用包含可药用载体和如权利要求67中定义的通式(G)化合物的药物组合物。
79.一种减缓受试者眼内局部缺血的方法，该方法包括给受试者施用权利要求64所述的药物组合物。
80.权利要求79所述的方法，其中，在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼内的局部缺血。
81.一种抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，该方法包括给受试者施用权利要求64所述的药物组合物。
82.权利要求81所述的方法，其中，在充分抑制视杆细胞暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而抑制在视网膜中的新生血管形成。
83.一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与权利要求57-61中任一项所述的化合物接触。
84.权利要求83所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
85.权利要求84所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
86.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括向受试者施用包含可药用载体和如权利要求67中定义的通式(G)化合物的药物组合物。
87.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括向受试者施用权利要求64所述的药物组合物。
88.权利要求86所述的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
89.权利要求87所述的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
90.一种调节类视黄醇循环中的生色团量的方法，该方法包括向受试者施用通式(G)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其可药用溶剂化物、水合物、盐、N-氧化物或前体药物：
Figure FPA00001176863400281
通式(G)
其中，
Z为一个单键、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
G选自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-SO2-R40、-C(R42)2-O-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(＝O)-N(R42)-R40中；
R40选自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或杂芳基中；
各个R41均独立地选自氢、羟基、OR6、烷基中，或者两个R41基团可一起形成氧代基团；
各个R42均独立地选自氢或烷基中；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36和R1一起形成直接键，以及R37和R2一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R5为C5-C15烷基或碳环烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9和R1一起形成直接键，以及R10和R2一起形成直接键以提供三键；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；
R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；
R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；
R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；
各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及n为0、1、2、3或4。
91.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与如权利要求90中定义的通式(G)化合物接触。
92.一种抑制视网膜的视杆细胞中视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(G)化合物接触。
93.一种抑制视网膜内的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与如权利要求93中定义的通式(G)化合物接触。
94.权利要求93所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
95.权利要求94所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
96.权利要求67所述的方法，其中，所述通式(G)化合物选自下面的化合物中：
Figure FPA00001176863400311
Figure FPA00001176863400321
Figure FPA00001176863400331
Figure FPA00001176863400341
Figure FPA00001176863400351
Figure FPA00001176863400371
Figure FPA00001176863400381
97.权利要求1所述的化合物，其中，一个、多个或全部不可交换的1H原子被2H原子取代。
CN2008801237801A 2007-11-01 2008-10-22 用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物 Expired - Fee Related CN101917980B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98466707P 2007-11-01 2007-11-01
US60/984,667 2007-11-01
PCT/US2008/012060 WO2009058216A1 (en) 2007-11-01 2008-10-22 Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101917980A true CN101917980A (zh) 2010-12-15
CN101917980B CN101917980B (zh) 2013-12-11

Family

ID=40097866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801237801A Expired - Fee Related CN101917980B (zh) 2007-11-01 2008-10-22 用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物

Country Status (22)

Country Link
US (5) US8076516B2 (zh)
EP (1) EP2111223A4 (zh)
JP (3) JP5592265B2 (zh)
KR (2) KR20130012969A (zh)
CN (1) CN101917980B (zh)
AR (1) AR070950A1 (zh)
AU (1) AU2008319397B2 (zh)
BR (1) BRPI0819241A2 (zh)
CA (1) CA2704199C (zh)
CL (1) CL2008003120A1 (zh)
CO (1) CO6501155A2 (zh)
EC (1) ECSP10010226A (zh)
GB (1) GB2455176A (zh)
HK (1) HK1151736A1 (zh)
IL (1) IL205112A0 (zh)
MX (1) MX2010004718A (zh)
MY (2) MY156662A (zh)
PH (2) PH12015501207A1 (zh)
RU (1) RU2536040C2 (zh)
SG (1) SG185939A1 (zh)
TW (1) TWI446904B (zh)
WO (1) WO2009058216A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073273A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 中国医学科学院药物研究所 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5386484B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-15 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するアルキニルフェニル誘導体化合物
AU2008319397B2 (en) 2007-11-01 2013-01-31 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
BRPI0919327A2 (pt) * 2008-09-05 2019-09-24 Acucela Inc compostos ligados a enxofre para tratar doenças e distúrbios oftálmicos
IN2012DN00352A (zh) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
WO2011030683A1 (ja) * 2009-09-09 2011-03-17 三菱瓦斯化学株式会社 環状化合物、その製造方法、感放射線性組成物およびレジストパターン形成方法
AU2011289407B2 (en) * 2010-08-11 2015-06-18 Philadelphia Health & Education Corporation Novel D3 dopamine receptor agonists to treat dyskinesia in Parkinson's disease
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP6068457B2 (ja) * 2011-06-14 2017-01-25 ビカム ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド 化合物及び組成物
EP2768307B1 (en) 2011-10-19 2020-03-18 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US9353063B2 (en) 2011-11-30 2016-05-31 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US10040749B2 (en) 2011-12-01 2018-08-07 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
GB201201138D0 (en) * 2012-01-20 2012-03-07 Ist Superiore Sanita Neurological therapies
EP2804605A4 (en) 2012-01-20 2015-07-08 Acucela Inc SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
TW201406707A (zh) 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
EP2740356A1 (de) 2012-12-05 2014-06-11 Bayer CropScience AG Substituierte (2Z)-5(1-Hydroxycyclohexyl)pent-2-en-4-insäure-Derivate
EP2740720A1 (de) 2012-12-05 2014-06-11 Bayer CropScience AG Substituierte bicyclische- und tricyclische Pent-2-en-4-insäure -Derivate und ihre Verwendung zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
BR112015012926A2 (pt) 2012-12-05 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag uso de 1-(aril etinil)-, 1-(heteroaril etinil)-, 1-(heterociclil etinil)- substituído e 1-(cicloalquenil etinil)-ciclohexanóis como agentes ativos contra o estresse abiótico da planta
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9611257B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
HUE040323T2 (hu) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc PRMT5-inhibitorok és alkalmazásaik
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
BR112015022041A2 (pt) * 2013-03-12 2017-07-18 Acucela Inc derivados substituídos de 3-fenilpropilamina para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicas
WO2015002893A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Clearance of bioactive lipids from membrane structures by cyclodextrins
CN110372636B (zh) 2013-09-20 2023-03-28 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
KR102266696B1 (ko) 2013-10-28 2021-06-21 드렉셀유니버시티 주의력 및 인지 장애, 및 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매 치료용 신규 치료제
JP2017530940A (ja) 2014-08-04 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US11253489B2 (en) 2017-02-27 2022-02-22 Case Western Reserve University Visual cycle modulators
WO2023091779A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Purdue Research Foundation A fast and efficient process for the preparation of n-retinylidene-n-retinylethanolamine (a2e)

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750416A (en) * 1950-12-21 1956-06-12 Rohm & Haas Aminomethylphenols and method for their preparation
GB884663A (en) 1958-11-06 1961-12-13 Ciba Ltd New amines and processes for their manufacture
CH396941A (de) 1959-08-10 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
US3911151A (en) * 1973-10-10 1975-10-07 Us Agriculture Method for coloring fruits and vegetables
US4013633A (en) * 1975-06-27 1977-03-22 Eastman Kodak Company Yellow azopyrazoline dye releasing redox compounds for photographic color transfer
JPS5313597A (en) 1976-07-22 1978-02-07 Grumman Aerospace Corp Supply water control system for fire extinguishing hose
DE2710997C3 (de) 1977-03-14 1980-08-14 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US4118584A (en) * 1977-04-11 1978-10-03 The Upjohn Company 9-Deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
US4412856A (en) 1980-05-31 1983-11-01 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal heterocyclic and substituted phenyl phenylacetylene amines
JPS60130561A (ja) 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤
JO1410B1 (en) * 1984-11-03 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Vehicles
GB8503425D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Alkanolamine derivatives
JPS625969A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Hokuriku Seiyaku Co Ltd キナゾリン誘導体
DE3665168D1 (en) 1985-12-24 1989-09-28 Merck & Co Inc Oculoselective beta blockers
IT1197348B (it) * 1986-09-30 1988-11-30 Boehringer Biochemia Srl Cinnamilammine, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
JPH0228112A (ja) 1988-04-21 1990-01-30 Kaken Pharmaceut Co Ltd 点眼用眼圧調整剤
US5227372A (en) * 1990-03-07 1993-07-13 Children's Medical Center Corporation Method for retaining ophthalmological agents in ocular tissues
DE4041780A1 (de) * 1990-12-24 1992-06-25 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69224861T2 (de) 1991-07-30 1998-08-06 Korea Res Inst Chem Tech Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH05222073A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨選択性エストロゲン
KR0155015B1 (ko) * 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
GB2276161A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
GB2276163A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Pyridine compounds.
GB2276165A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide compounds.
GB2276164A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
JPH09507846A (ja) * 1993-12-30 1997-08-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フェニルメチルヘキサンアミドおよびその使用
JPH09507672A (ja) 1994-01-19 1997-08-05 ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用
JPH07247274A (ja) * 1994-03-10 1995-09-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ピバル酸 テトラゾリルフェニルエステル誘導体、それらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤及び肺障害治療剤
PT778263E (pt) 1994-08-22 2002-06-28 Mitsubishi Pharma Corp Composto de benzeno e sua utilizacao farmaceutica
CA2189355A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Yasuo Onoda Imidazoquinazoline derivatives
US5631280A (en) * 1995-03-29 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
AU1794697A (en) * 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
JP3663732B2 (ja) * 1996-04-19 2005-06-22 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
DE69739181D1 (de) 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
DE19643592A1 (de) 1996-10-22 1998-04-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-Alkoxy-alpha-trifluormethyl-arylessigsäureestern und -arylessigsäuren
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
AU5932098A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal carboxamides
WO1998042672A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives benzeniques
TW593331B (en) 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
US6051605A (en) 1997-08-08 2000-04-18 Warner-Lambert Company Method of treating psychosis and schizophrenia
US6171837B1 (en) 1997-09-29 2001-01-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mouse and human 9-cis-retinol dehydrogenase
GB9725883D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Ciba Geigy Ag Organic compounds
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
WO2000016761A2 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Alcon Laboratories, Inc. Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma
FR2783518B1 (fr) * 1998-09-21 2001-08-03 Bioprojet Soc Civ Inhibiteurs de lta4 hydrolase
US6372463B1 (en) 1999-05-06 2002-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Mutations in nucleic acid molecules encoding 11-CIS retinol dehydrogenase, the mutated proteins, and uses thereof
SE9904044D0 (sv) * 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
AU1464101A (en) * 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
AU2001230589A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-20 Mitsubishi Pharma Corporation Therapeutic and/or preventive agents for optic nerve diseases and retinal diseases
FR2805815B1 (fr) * 2000-03-01 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2001248365A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
US20030032078A1 (en) * 2001-01-23 2003-02-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of macular and retinal degenerations
JP2002322054A (ja) * 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
KR20030042401A (ko) 2001-11-22 2003-05-28 주식회사 어드밴스파워 휴대용 전자기기 자동 밧데리 충전장치 휴대용 전자기기수동 밧데리 충전장치
AU2002364260A1 (en) 2001-12-31 2003-07-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Avb3 and avb5 integrin antagonists and methods of treating diseases or conditions associated with avb3 and avb5 integrins
GEP20063937B (en) * 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
CN101041626B (zh) 2002-06-19 2010-08-25 艾克尔制药公司 四氟苄基衍生物及含有其成分的药物组合物
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
DE10235312A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Aminoalkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte
ES2294344T3 (es) * 2002-08-02 2008-04-01 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit.
CA2497067A1 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Novartis Ag Amino-propanol derivatives
WO2004030671A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4-amino-quinazolines as anti cancer agents
EP2324823A3 (en) * 2003-03-14 2011-11-16 University of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
BRPI0409653A (pt) * 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
DE602004022153D1 (de) 2003-05-14 2009-09-03 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen zur behandlung von obesitas
EP1688138A4 (en) * 2003-11-26 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR REGULATING THE FUNCTION OF A RECEIVER
JP2007525496A (ja) * 2004-02-17 2007-09-06 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 黄班変性症を含む眼科疾患の管理
US7566808B2 (en) * 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
EP2786995A1 (en) * 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
MXPA06012333A (es) * 2004-04-30 2007-01-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13.
CA2580838A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1804794B1 (en) * 2004-10-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease
DE102004057595A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
JP4178281B2 (ja) * 2004-12-08 2008-11-12 シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド レチノール関連疾患を処置するための方法、アッセイおよび組成物
JP2006176443A (ja) * 2004-12-22 2006-07-06 Shionogi & Co Ltd メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
WO2006078995A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
US20060252107A1 (en) * 2005-02-22 2006-11-09 Acucela, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating retinal diseases
WO2006120544A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Pfizer Limited β-AMINO ACID DERIVATIVES
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
AU2006301458A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
US20070149480A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
EP1973868B1 (en) 2006-01-13 2015-09-09 McGill University Novel elatonin ligands having antidepressant activity as well as sleep inducing properties
WO2008005794A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Symbol Technologies, Inc. Techniques for peer wireless switch discovery within a mobility domain
KR100817538B1 (ko) * 2006-07-05 2008-03-27 한국화학연구원 신규 치환된―１ｈ―퀴나졸린―２,４―디온 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP2035406A4 (en) * 2006-07-05 2009-08-05 Korea Res Inst Chem Tech NEW SUBSTITUTED 1H-CHINAZOLIN-2,4-DION DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
BRPI0713187A2 (pt) * 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
TW200821276A (en) * 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
WO2008057282A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP2131656A4 (en) * 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
JP2010512366A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する新規ピリダジン誘導体及びこれらの化合物を含む薬物
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20090170841A1 (en) * 2007-04-20 2009-07-02 Acucela Inc. Styrenyl Derivative Compounds for Treating Ophthalmic Diseases and Disorders
JP5386484B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-15 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するアルキニルフェニル誘導体化合物
CN102172330B (zh) 2007-07-10 2013-03-27 株式会社东芝 X射线摄影装置以及图像处理显示装置
AU2008319397B2 (en) 2007-11-01 2013-01-31 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073273A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 中国医学科学院药物研究所 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2022194128A1 (zh) * 2021-03-15 2022-09-22 中国医学科学院药物研究所 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20120041039A1 (en) 2012-02-16
CN101917980B (zh) 2013-12-11
SG185939A1 (en) 2012-12-28
US20090281149A1 (en) 2009-11-12
CL2008003120A1 (es) 2009-10-09
AU2008319397B2 (en) 2013-01-31
KR20100100844A (ko) 2010-09-15
JP5592265B2 (ja) 2014-09-17
BRPI0819241A2 (pt) 2015-05-05
RU2536040C2 (ru) 2014-12-20
TW200924736A (en) 2009-06-16
MY167602A (en) 2018-09-20
CA2704199C (en) 2016-01-19
JP2011502983A (ja) 2011-01-27
IL205112A0 (en) 2010-11-30
PH12015501207A1 (en) 2016-06-06
US20120041038A1 (en) 2012-02-16
AU2008319397A1 (en) 2009-05-07
KR20130012969A (ko) 2013-02-05
JP2013216665A (ja) 2013-10-24
US8076516B2 (en) 2011-12-13
JP2015091842A (ja) 2015-05-14
MY156662A (en) 2016-03-15
EP2111223A1 (en) 2009-10-28
WO2009058216A1 (en) 2009-05-07
CA2704199A1 (en) 2009-05-07
US20140323530A1 (en) 2014-10-30
CO6501155A2 (es) 2012-08-15
US8450527B2 (en) 2013-05-28
ECSP10010226A (es) 2010-07-30
TWI446904B (zh) 2014-08-01
KR101270122B1 (ko) 2013-05-31
GB0819399D0 (en) 2008-11-26
US9452153B2 (en) 2016-09-27
GB2455176A (en) 2009-06-03
US9056849B2 (en) 2015-06-16
HK1151736A1 (zh) 2012-02-10
EP2111223A4 (en) 2012-08-15
US8716529B2 (en) 2014-05-06
RU2010122261A (ru) 2011-12-10
PH12015501208A1 (en) 2016-06-06
AR070950A1 (es) 2010-05-19
US20160193181A1 (en) 2016-07-07
MX2010004718A (es) 2010-07-28
JP5676687B2 (ja) 2015-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101917980B (zh) 用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物
CN101784188B (zh) 用于治疗眼科疾病和紊乱的炔基苯基衍生化合物
CN102197023B (zh) 治疗眼科疾病和紊乱的化合物
CN103553945B (zh) 用于治疗疾病的烷氧基化合物
CN101686665B (zh) 用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物
CN102203058B (zh) 用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1151736

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1151736

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131211

Termination date: 20161022