JPH07247274A

JPH07247274A - ピバル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導体、それらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤及び肺障害治療剤

Info

Publication number: JPH07247274A
Application number: JP6065419A
Authority: JP
Inventors: Kenji Naito; 賢治内藤; Yoshiki Takahashi; 良樹高橋; Daisuke Morisono; 大輔森園; Mitsuharu Agata; 光治阿形; Hatsunori Toyofuku; 初則豊福; Makoto Maeda; 孚前田
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-10
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1995-09-26
Also published as: EP0676396A1; CA2144019A1; US5602161A

Abstract

(57)【要約】【目的】ヒト白血球エラスターゼを阻害して、肺気腫
の治療及び予防並びにエンドトキシン惹起肺障害の治療
及び予防に効果を有するピバル酸テトラゾリルフェニ
ルエステル誘導体及びその誘導体を有効成分とするエラ
スターゼ阻害剤、肺気腫の治療及び予防剤、並びにエン
ドトキシン惹起肺障害治療及び予防剤を提供する。【構成】一般式〔１〕【化１】で示される化合物及びその誘導体を有効成分とするエラ
スターゼ阻害剤、肺気腫の治療及び予防剤、並びにエン
ドトキシン惹起障害治療及び予防剤。【効果】ヒト好中球エラスターゼ及びヒト喀痰エラス
ターゼを用いて阻害活性を測定した結果、５０％阻害濃
度（ＩＣ₅₀）値は０．０１〜４μＭを示した。また、マ
ウスの急性肺障害に対する治療効果として、白血球遊走
抑制率２１〜８８％及び出血抑制率３４〜８９％を示し
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後記一般式（１）で示
されるピバル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導
体、それらの非毒性塩または酸付加塩を有効成分とする
エラスターゼ阻害剤、肺気腫の治療及び予防剤、及びエ
ンドトキシン惹起肺障害治療及び予防剤に関する。一般式

【０００２】

【化７】

【０００３】

【発明の背景】ヒト白血球エラスターゼはヒト多核白血
球のアズール顆粒に存在するセリンプロテアーゼであ
り、食作用後、細菌や異種蛋白質の細胞内分解に関与し
ている。細胞外ではヒト白血球エラスターゼはエラスチ
ンのみならずコラーゲンを含む種々の構成蛋白質を分解
する〔バイオケミカルジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌＪｏｕｒｎａｌ）１９７６，１５５，２６
５〕。正常状態ではエラスターゼの作用は血漿中のα１
−プロテアーゼインヒビター及びα２−マクログロブリ
ンによって不活化されている〔アニュアルレビュー
オブバイオケミストリー（Ａｎｎｕａｌｒｅｖｉｅ
ｗｏｆｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８３，５
２，６５５〕。

【０００４】嚢胞性線維症〔ジャーナルオブレスピ
ラトリーディシージズ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｒｅ
ｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ）１９８４，６
５，１１４−１２４〕、肺気腫〔アメリカンレビュー
オブレスピラトリー（Ａｍｅｒｉｃａｎｒｅｖｉ
ｅｗｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）１９８５，１３
２，４１７−４３３〕、急性胃粘膜症変〔東邦医学会雑
誌３８，６，１００１（１９９２）〕及び慢性関節リ
ュウマチ〔医学のあゆみ１６１，９，５９７（１９９
２）〕等の病的条件では阻害因子の不活性化或いは欠損
が生じて、酵素とその阻害因子系のバランスの不均衡が
生じる。その結果、エラスターゼ等により構成蛋白のエ
ラスチン、コラーゲン及びプロテオグリカン等が分解さ
れ組織破壊の症状が出現する。従って、エラスターゼと
これらの疾患との関連が注目されており、エラスターゼ
阻害剤がこれらの疾患の治療及び予防薬として期待され
ている。

【０００５】

【従来の技術】以上の様な背景のもとで、最近エラスタ
ーゼ阻害剤の研究開発が盛んに行われており、種々のエ
ラスターゼ阻害剤が提案され、特許出願されている。特
にピバル酸エステル誘導体としては米国特許４６８３２
４１号、〔ザジャーナルオブファーマコロジー
アンドエクスペリメンタルセラピューティックス
（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ）１９９２，２６０，８０９−８１５〕
及び特開平３−２０２５３が知られている。

【０００６】

【発明の目的】本発明者らはこれらの従来の化合物とは
異なった化学構造を有し、エラスターゼ阻害作用、肺気
腫の治療及び予防作用及びエンドトキシン惹起肺障害治
療及び予防作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を
重ねた結果、請求項第１項に記載の一般式で示される化
合物が目的を達成することを見出し本発明を完成した。

【０００７】

【従来の技術との比較】従来の技術で述べた米国特許４
６８３２４１号、〔ザジャーナルオブファーマコ
ロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティ
ックス（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）１９９２，２６０，８０９−８
１５〕及び特開平３−２０２５３には、エラスターゼ阻
害作用を有する化合物としてピバル酸エステル誘導体が
開示されている。しかし、本発明のピバル酸テトラゾ
リルフェニルエステル誘導体は、前記化合物と異なる構
造を有する新規化合物であり、エラスターゼ阻害作用を
有する事は予想されなかったことである。

【０００８】特開平３−２０２５３に記載の化合物であ
るＯＮＯ−５０４６はエンドトキシン惹起肺障害の阻害
作用を有する事が報告〔医学のあゆみ１６０，Ｎｏ
４，２５７−２５８（１９９２）〕されているが、出血
の抑制作用に就いては報告がない。しかし、本発明のピ
バル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導体はマウス
のエンドトキシン惹起肺障害に対し著しく出血及び細胞
浸潤を抑制する作用も有する。この事から本発明のピバ
ル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導体は、成人型
呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ症例）〔クリニカルチェス
トメディスン（ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｓｔＭｅ
ｄｉｃｉｎｅ）６，３７１−３９１（１９８５）〕、瀰
慢性汎細気管支炎〔メディコ（Ｍｅｄｉｃｏ）２１，９
１１１（１９９０）〕及び間質性肺疾患〔最新医学４
７，Ｎｏ８，５２（１９９２）〕等に有効と言える。

【０００９】

【発明の開示】すなわち、本発明は一般式

【００１０】

【化８】

【００１１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、ジ低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を
表し、Ｒ²は、水素原子、低級アルキル基、式 −（ＣＨ₂）_k−Ｒ³または、（式中、ｋは１〜
５の整数、Ｒ³は、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキ
シ基、ピリジル基、ピペリジノカルボニル基、フェニル
アミノカルボニル基、グアニジノベンゾイルオキシ基、
グアニジノベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ジ低級アルキルアミノ基、第三級ブトキシカル
ボニルアミノ基、または低級アルコキシ基を有するアラ
ルキルオキシ基を表す。）式

【００１２】

【化９】

【００１３】式中、ｎは０〜４の整数を表す。Ｒ⁴は、
水素原子、フェニル基または、式 −ＣＯ−Ｒ⁴¹ （式中、Ｒ⁴¹はヒドロキシ基、ベンジルオキシ基または
グリシン残基を表す。）を表し、Ｒ⁵は、水素原子、ヒ
ドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリハロメチル
基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、カルボキシ低級アルコキシ基、カルボキシ低級
アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ低級アルコ
キシ基、アミノ低級アルカノイルアミノ基、第三級ブト
キシカルボニル低級アルコキシ基、第三級ブトキシカル
ボニルアミノ低級アルコキシ基、（第三級ブトキシカル
ボニル）（低級アルキル）アミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシ基を有するアラルキルオキ
シ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アルカンスルホン
アミド基または、式 −ＣＯ−Ｒ⁵¹ （式中、Ｒ⁵¹はアミノ酸残基、アミノ酸ベンジルエステ
ル残基、ベンジルオキシカルボニルアミノ低級アルキル
アミノ基またはアミノモノ低級アルキルアミノ基を表
す。）または、式

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は同一または異な
っていてもよい水素原子または低級アルキル基を表し、
また、Ｒ⁵²およびＲ⁵³はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって複素環を形成してもよい。）を表す。〕
で示されるピバル酸テトラゾリルフェニルエステル誘
導体、それらの非毒性塩または酸付加塩、それらを有効
成分として含有するエラスターゼ阻害剤、肺気腫の治療
及び予防剤、並びにエンドトキシン惹起肺障害治療及び
予防剤に関する。

【００１６】本明細書中、「低級」とは、特にことわり
のない限り炭素数１〜４個を意味するものとする。「低
級アルキル基」の好ましい例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル基等のような炭素原子１〜４個を有する直鎖
または分枝鎖アルカン残基が挙げられる。「ジ低級アル
キルアミノ基」の好ましい例としては、「低級アルキル
基」の好ましい例として挙げたものと同じものであるジ
低級アルキルアミノ基が挙げられる。そのような基のさ
らに好ましい例としては、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ等の基が挙げられる。

【００１７】「低級アルコキシ基」の好ましい例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、第三級ブトキシのような直鎖状または分枝鎖
状のアルコキシ基があげられ、そのような基の更に好ま
しい例としては、メトキシ基またはエトキシ基が挙げら
れる。「低級アルコキシ基を有するアラルキルオキシ
基」の好ましい例としては、「低級アルコキシ基」の好
ましい例として挙げたものと同じである低級アルコキシ
基を有するアラルキルオキシ基が挙げられる。そのよう
な基のさらに好ましい例としては、メトキシベンジルオ
キシ基が挙げられる。「トリハロメチル基」の好ましい
例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等
の基が挙げられる。

【００１８】「低級アルカノイル基」の好ましい例とし
ては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、２−メチルプロパノイルのような直鎖状または分枝
鎖状のアルカノイル基があげられ、更に好ましい例とし
ては、ホルミル、アセチル、プロパノイル等の基が挙げ
られる。「カルボキシ低級アルコキシ基」の好ましい例
としては、「低級アルコキシ基」の例として挙げたもの
と同じであるカルボキシ低級アルコキシ基が挙げられ
る。そのような基のさらに好ましい例としては、カルボ
キシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキ
シプロポキシ等の基が挙げられる。

【００１９】「カルボキシ低級アルキル基」の好ましい
例としては、「低級アルキル基」の好ましい例として挙
げたものと同じものであるカルボキシ低級アルキル基が
挙げられる。そのような基のさらに好ましい例として
は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カ
ルボキシプロピル等の基が挙げられる。「アミノ低級ア
ルキル基」の好ましい例としては、「低級アルキル基」
の好ましい例として挙げたものと同じものであるアミノ
低級アルキル基が挙げられる。そのような基のさらに好
ましい例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、
３−アミノプロピル、４−アミノブチル等の基が挙げら
れる。

【００２０】「アミノ低級アルコキシ基」の好ましい例
としては、「低級アルコキシ基」の例として挙げたもの
と同じであるアミノ低級アルコキシ基が挙げられる。そ
のような基のさらに好ましい例としては、２−アミノエ
トキシ、３−アミノプロポキシ、４−アミノブトキシ等
の基が挙げられる。「アミノ低級アルカノイルアミノ
基」の好ましい例としては、「低級アルカノイル基」の
例として挙げたものと同じであるアミノ低級アルカノイ
ルアミノ基が挙げられる。そのような基のさらに好まし
い例としては、２−アミノアセチルアミノ、３−アミノ
プロパノイルアミノ、４−アミノブタノイルアミノ等の
基が挙げられる。

【００２１】「第三級ブトキシカルボニル低級アルコキ
シ基」の好ましい例としては、「低級アルコキシ基」の
例として挙げたものと同じである第三級ブトキシカルボ
ニル低級アルコキシ基が挙げられる。そのような基のさ
らに好ましい例としては、第三級ブトキシカルボニルメ
トキシ基が挙げられる。「第三級ブトキシカルボニルア
ミノ低級アルコキシ基」の好ましい例としては、「低級
アルコキシ基」の例として挙げたものと同じである第三
級ブトキシカルボニルアミノ低級アルコキシ基が挙げら
れる。そのような基のさらに好ましい例としては、２−
（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ基が挙げ
られる。

【００２２】「（第三級ブトキシカルボニル）（低級ア
ルキル）アミノ基」の好ましい例としては、「低級アル
キル基」の例として挙げたものと同じである（第三級ブ
トキシカルボニル）（低級アルキル）アミノ基が挙げら
れる。そのような基のさらに好ましい例としは、（第三
級ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ、（第三級ブ
トキシカルボニル）（エチル）アミノ、（第三級ブトキ
シカルボニル）（プロピル）アミノ等の基が挙げられ
る。「低級アルコキシカルボニル基」の好ましい例とし
ては、「低級アルコキシ基」の例として挙げたものと同
じである低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。そ
のような基のさらに好ましい例としては、第三級ブトキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル等の基
が挙げられる。

【００２３】「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」
の好ましい例としては、「低級アルキル基」の好ましい
例として挙げたものと同じものであるジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基が挙げられる。そのような基のさら
に好ましい例としては、ジメチルアミノメチル、２−ジ
メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ジ
エチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−
ジエチルアミノプロピル等の基が挙げられる。「ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシ基」の好ましい例として
は、「低級アルキル基」および「低級アルコキシ基」の
例として挙げたものと同じであるジ低級アルキルアミノ
低級アルコキシ基が挙げられる。そのような基のさらに
好ましい例としては、２−ジメチルアミノエトキシ、２
−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポ
キシ、３−ジエチルアミノプロポキシ等の基が挙げられ
る。

【００２４】「低級アルカンスルホンアミド基」の好ま
しい例としては、メタンスルホンアミド、エタンスルホ
ンアミド、プロパンスルホンアミド等の基が挙げられ
る。「アミノ酸残基」の好ましい例としては、α−アミ
ノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、ε
−アミノ酸の残基が挙げられる。そのような基のさらに
好ましい例としては、グリシン、アラニン、フェニルア
ラニン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニ
ン、グルタミン酸、リジン、プロリン、バリン、ε−カ
プロン酸等の残基が挙げられる。「アミノ酸ベンジルエ
ステル残基」の好ましい例としては、「アミノ酸残基」
の例として挙げたものと同じであるアミノ酸ベンジルエ
ステル残基が挙げられる。その様な基のさらに好ましい
例としては、グリシンベンジルエステル、アラニンベン
ジルエステル、フェニルアラニンベンジルエステル、セ
リンベンジルエステル、スレオニンベンジルエステル、
システインベンジルエステル、メチオニンベンジルエス
テル、グルタミン酸ベンジルエステル、リジンベンジル
エステル、プロリンベンジルエステル、バリンベンジル
エステル等の残基が挙げられる。

【００２５】「ベンジルオキシカルボニルアミノ低級ア
ルキルアミノ基」の好ましい例としては、「低級アルキ
ル基」の好ましい例として挙げたものと同じであるベン
ジルオキシカルボニルアミノ低級アルキルアミノ基が挙
げられる。そのような基のさらに好ましい例としては、
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミ
ノ、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル
アミノ等の基が挙げられる。「アミノモノ低級アルキル
アミノ基」の好ましい例としては、「低級アルキル基」
の好ましい例として挙げたものと同じであるアミノモノ
低級アルキルアミノ基が挙げられる。そのような基のさ
らに好ましい例としては、２−アミノエチルアミノ、３
−アミノプロピルアミノ、４−アミノブチルアミノ等の
基が挙げられる。

【００２６】一般式（１）で示される化合物の酸付加塩
は、非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩、
または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩の如き有機酸塩が
挙げられる。

【００２７】一般式（１）で示される本発明化合物は、
公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性
であるものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金
属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩等が挙げられる。また、水和物等の溶媒和
物としても存在する。本発明の化合物中、不斉炭素原子
を有する場合は、ラセミ体または光学異性体として存在
する。

【００２８】

【本発明化合物の製造方法】一般式（１）で示される本
発明の化合物は、以下に示す工程のいずれかを用いて製
造することができる。各式中、Ｚは、単結合または低級
アルキレンを表し、Ｒ⁵¹¹は、アミノ酸ベンジルエステ
ル残基またはアミノ酸低級アルキルエステル残基を表
し、Ｒ⁵¹²は、アミノ酸残基を表し、Ｒ⁴²およびＲ
⁵⁴は、それぞれＲ⁴およびＲ⁵と同じ意味を表わすが、
少なくとも一方の基が、ベンジルオキシ基を含有する基
を表し、Ｒ⁴³およびＲ⁵⁵は、それぞれＲ⁴およびＲ⁵と
同じ意味を表わすが、少なくとも一方の基が、カルボキ
シル基を含有する基を表し、

【００２９】Ｒ⁵¹³は、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ低級アルキルアミノ基を表し、Ｒ⁵¹⁴は、アミノ低級
アルキルアミノ基を表し、Ｒ²¹は、Ｒ²と同じ意味を表
すが、低級アルコキシベンジルオキシ基を含有する基を
表し、Ｒ²²は、Ｒ²と同じ意味を表すが、ヒドロキシ基
を含有する基を表し、Ｒ⁶は、低級アルキル基を表し、
Ｒ²³は、Ｒ²と同じ意味を表すが、第三級ブトキシカル
ボニル基を含有する基を表し、Ｒ²⁴は、Ｒ²と同じ意味
を表すが、カルボキシル基を含有する基を表し、Ｒ
²⁵は、Ｒ²と同じ意味を表すが、第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ基を含有する基を表し、Ｒ²⁶は、Ｒ²と同じ
意味を表すが、アミノ基を含有する基を表し、Ｙは、−
Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ⁵²¹は、水素原子または
低級アルキル基を表し、Ｒ⁵³¹は、低級アルキル基を表
す。工程１：

【００３０】

【化１１】

【００３１】工程１はエステル化反応であり、第三級ア
ミンの存在下、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、酢酸エチルエステル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル）中、室温においてピバロイルハロゲン化物
と反応させることによって行われる。脱ハロゲン化水素
剤としては第三級有機アミン、所望によっては金属重炭
酸塩等の無機塩基を使用することができる。第三級アミ
ンとしては脂肪族、芳香族または複素環式アミン、例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニ
リン、ピリジン等が使用される。なかでもピリジンは反
応成分の溶媒としても作用するので特に好ましい。工程２：

【００３２】

【化１２】

【００３３】工程２はアルキル化反応であり、ハロゲン
化アルキル（Ｒ²Ｘ）またはアルコール（Ｒ²ＯＨ）で
アルキル化することができる。ハロゲン化アルキルでア
ルキル化する場合は、適当な不活性有機溶媒（例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルム）中、適当な塩基（例えば水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン）の存在下、室温から還流温度で行われる。

【００３４】アルコールでアルキル化する場合は、適当
な不活性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、塩化メチレン、酢酸エチルエステ
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホル
ム）中、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホス
フィン化合物等のホスフィンとアゾジカルボン酸ジエ
チルエステルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル
エステル等のアゾ化合物とともに、０℃から還流温度で
行われる。上記アルキル化反応は、基質、試薬及び反応
条件によってテトラゾールの１位および２位で１／１０
から１／２の比率で生じる。工程３：

【００３５】

【化１３】

【００３６】工程３はエステル化反応であり、無機塩基
の存在下、有機溶媒（例えば、アセトン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、メタノール）と水との混液
中、室温においてピバロイルハロゲン化物と反応させる
ことによって行われる。無機塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができ
る。工程４：

【００３７】

【化１４】

【００３８】工程４は加水分解反応とそれに続くエステ
ル化反応を連続的に行う反応である。加水分解反応は、
無機または有機塩基の存在下、有機溶媒（例えば、アセ
トン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノー
ル）と水との混液中で行われる。無機塩基としては水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等を使用することができる。エステル化反応
は、工程３と同じである。工程５：

【００３９】

【化１５】

【００４０】工程５は脱ベンジル化反応であり、水素ガ
ス雰囲気下、触媒として、例えばパラジウム−炭素を用
いて、不活性有機溶媒（例えば、酢酸、メタノール）
中、０℃〜４０℃の温度（好ましくは室温）で行われ
る。工程６：

【００４１】

【化１６】

【００４２】工程６は還元反応による脱保護反応であ
り、水素ガス雰囲気下、触媒として、例えばパラジウム
−炭素を用いて、不活性有機溶媒（例えば、酢酸、メタ
ノール）中、０℃〜４０℃の温度（好ましくは室温）で
行われる。工程７：

【００４３】

【化１７】

【００４４】工程７は酸化反応による脱保護反応であ
り、酸化剤として、例えば２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノパラベンゾキノンを用いて、有機溶媒（例え
ば、塩化メチレン、酢酸エチルエステル）と水との混液
中、０℃〜４０℃の温度（好ましくは室温）で行われ
る。工程８：

【００４５】

【化１８】

【００４６】工程８は還元反応であり、水素ガス雰囲気
下、触媒として、例えばパラジウム−炭素を用いて、不
活性有機溶媒（例えば、酢酸、メタノール）中、０℃〜
４０℃の温度（好ましくは室温）で行われる。工程９：

【００４７】

【化１９】

【００４８】工程９はアミド化反応であり、第三級アミ
ンの存在下、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、
酢酸エチルエステル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエ
ーテル）中、０℃から室温において低級アルカンスルホ
ニルクロリドを用いて行われる。脱ハロゲン化水素剤と
しては第三級有機アミン、所望によっては金属重炭酸塩
等の無機塩基を使用することができる。第三級アミンと
しては脂肪族、芳香族または複素環式アミン、例えばト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン等が使用される。なかでもピリジンは反応
成分の溶媒としても作用するので特に好ましい。工程１０：

【００４９】

【化２０】

【００５０】工程１０は脱保護反応であり、例えばトリ
フルオロ酢酸または塩酸を用い、不活性有機溶媒（例え
ば、塩化メチレン、酢酸エチルエステル）中、０℃〜４
０℃の温度（好ましくは室温）で行われる。トリフルオ
ロ酢酸は反応成分の溶媒としても作用するので特に好ま
しい。工程１１：

【００５１】

【化２１】

【００５２】工程１１は脱保護反応であり、例えばトリ
フルオロ酢酸または塩酸を用い、不活性有機溶媒（例え
ば、塩化メチレン、酢酸エチルエステル）中、０℃〜４
０℃の温度（好ましくは室温）で行われる。トリフルオ
ロ酢酸は反応成分の溶媒としても作用するので特に好ま
しい。工程１２：

【００５３】

【化２２】

【００５４】工程１２は酸化反応であり、過ヨウ素酸ナ
トリウム存在下塩化ルテニウムを用い、四塩化炭素、ア
セトニトリルおよび水の混液中、０℃〜４０℃の温度
（好ましくは室温）で行われる。工程１３：

【００５５】

【化２３】

【００５６】工程１３はアシル化反応であり、第三級ア
ミンの存在下、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、酢酸エチルエステル、ベンゼン、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル）中、０℃から室温において相当する酸クロ
リドを用いて行われる。脱ハロゲン化水素剤としては第
三級有機アミン、所望によっては金属重炭酸塩等の無機
塩基を使用することができる。第三級アミンとしては脂
肪族、芳香族または複素環式アミン、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジ
ン等が使用される。なかでもピリジンは反応成分の溶媒
としても作用するので特に好ましい。工程１４：

【００５７】

【化２４】

【００５８】工程１４はテトラゾール環形成反応であ
り、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ベンゼ
ン）中、０℃から室温において五塩化リン等のクロル化
剤を用いて得られるイミドイルクロリドを０℃から室温
においてジメチルホルムアミドまたは水中でアジ化ナト
リウムと反応させることにより行われる。工程１５：

【００５９】

【化２５】

【００６０】工程１５はアルキル化反応であり、ハロゲ
ン化アルキルでアルキル化することができる。適当な不
活性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、クロロホルム）中、好ましくは適当な塩
基（例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン）の存在下、室温から還流温度
で行われる。前記工程で用いた一般式（２）、（３）、
（４）および（５）で示される化合物は公知の反応の組
合わせ、例えば以下の反応工程式に従って製造すること
ができる。式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は低級アルキル基を表
し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。反応工程式

【００６１】

【化２６】

【００６２】

【化２７】

【００６３】

【化２８】

【００６４】上記反応工程中の全ての反応は、何れも公
知の方法により行われる。本明細書中の各反応において
反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下又は減圧下
における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを
用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフ
ィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、再結
晶等の方法により精製することができる。精製は各反応
ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後行っても
よい。

【００６５】本発明の製造方法で用いた式（６）、
（７）、（１１）及び（１２）で示される出発物質は、
すべてそれ自身公知の化合物であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。

【００６６】

【実施例】参考例および実施例以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明は、これらに限定されるものではない。参考例１２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール２−シアノフェノール１．１９ｇ、塩化アンモニウム
０．６９５ｇ、アジ化ナトリウム０．８４５ｇをジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに加え、１２０℃で３時間加熱撹
拌した。冷後、氷水に注ぎ、塩酸酸性とし、析出した結
晶を濾取し乾燥後、表題化合物を得た。収量 1.34 ｇ(83.7 ％） m.p.：228 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：3400-2800,1620,1490,1470,1360 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：7.00(1H,dd,J=7.8,7.3),7.06(1H,
d,J=7.3),7.40(1H,t,J=7.3),8.00(1H,d,J=7.8)

【００６７】実施例１ピバル酸２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルエステル２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール４．
８６ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温で塩化ピバロ
イル７．２ｇを加え１５時間撹拌した。氷水に注ぎ塩酸
酸性とし、析出結晶を濾取し乾燥後、表題の化合物を得
た。収量 4.73 ｇ m.p.：82-85 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1770,1490,1210,1120, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),7.20(1H,d,J=8.0),7.34
(1H,t,J=8.0),7.55(1H,t,J=8.0),7.94(1H,d,J=8.0) 以下、相当する出発原料を用いて、参考例１→実施例１
と同様に操作して目的の化合物を得た。

【００６８】実施例２ピバル酸３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルエステル収率 68 ％ m.p.：237-238 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1515,1465,1120, N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.34(9H,s),7.36(1H,d,J=8.0),7.
66(1H,t,J=8.0),7.78(1H,s),7.94(1H,d,J=8.0)

【００６９】実施例３ピバル酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルエステル収率 95 ％ m.p.：136-138 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1748,1110, N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.41(9H,s),7.43(2H,d,J=8.5),8.
18(2H,d,J=8.5)

【００７０】実施例４ピバル酸２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニルエスル収率 84 ％ m.p.：165 ℃（分解点） I.R.ν（KBr ）cm^-1：3000-2400,1750,1495,1230,1130 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.43(9H,s),2.22(3H,s),7.09(1H,
d,J=8.3),7.55(1H,dd,J=8.3,2.0),7.87(1H,d,J=2.0)

【００７１】実施例５ピバル酸２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルエステル収率 70 ％ m.p.：198-200 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：3000-2400,1760,1505,1265,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.43(9H,s),3.77(3H,s),7.07(1H,d,
J=8.3),7.36(1H,dd,J=8.3,1.7),7.48(1H,d,J=1.7)

【００７２】参考例２４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）テトラゾール
−５−イル〕フェノール４−イソプロピルアニリン１．３５ｇを５０％エタノー
ル１６ｍｌ、濃塩酸２．６ｍｌの混液に加え、５℃以下
でその混合物に水４ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム
０．６９ｇを１０分間かけて加え、更に１０分撹拌し
た。４−メトキシベンズアルデヒドフェニルスルホニル
ヒドラゾン２．９ｇ含有ピリジン６０ｍｌへ上記ジアゾ
ニウム塩溶液を−１０℃〜−１５℃で２０分間かけて滴
下し、更に−１０℃で３０分、室温で３０分撹拌した。
氷水に注ぎ酢酸エチルエステルで抽出し、４規定塩酸水
溶液、水、炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。
乾燥後濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトに付し、
ベンゼン／ヘキサン（１／２−２／１）で溶出し２−
（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）テトラゾールを１．６ｇ（５４％）得た。２−
（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）テトラゾール１．３ｇを塩化メチレン１０ｍｌ
に溶解し、２．６Ｍの三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液
１０ｍｌを−１０℃で加え、−１０℃で１時間、室温で
１時間撹拌した。水２０ｍｌを加えクロロホルムで抽出
し、水洗乾燥濃縮後、ベンゼンから再結晶し、表題の化
合物を１．１ｇ（７２％）得た。 m.p.：158-160 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1615,1440,1280,840 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.31(6H,d,J=6.8),3.01(1H,septet,
J=6.8),5.77(1H,s),7.00(2H,d,J=8.8),7.41(2H,d,J=8.
8),8.08(2H,d,J=8.8),8.13(2H,d,J=8.8)

【００７３】実施例６ピバル酸４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステル参考例２で得た４−〔２−（４−イソプロピルフェニ
ル）テトラゾール−５−イル〕フェノール０．４２ｇを
塩化メチレン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１
６７ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０２ｇを加え
た後、氷冷下塩化ピバロイル０．１９９ｇを加え、１時
間撹拌した。水洗乾燥後、濃縮し酢酸エチルエステル−
ヘキサンから再結晶し、表題の化合物を０．３ｇ（５５
％）得た。 m.p.：122-125 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1760,1520,1470,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.91(2H,s),7.18(2H,d,
J=8.8),7.56(2H,d,J=8.8),8.15(2H,d,J=8.8),8.25(2H,
d,J=8.8)

【００７４】参考例３５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−１
Ｈ−テトラゾール４−ベンジルオキシ−３−ニトロベンゾニトリルを出発
原料に用い、参考例１と同様に操作し表題の化合物を得
た。収率 58 ％ m.p.：178-180 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：3100-2400,1630,1530,1350,1300 N.M.R.(CDCl₃) δ：5.42(2H,s),7.30-7.53(5H,m),7.72
(1H,d,J=8.8),8.30(1H,dd,J=8.8,2.0),8.55(1H,d,J=2.
2)

【００７５】参考例４５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２
−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕テトラゾール参考例３で得た５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール５９４ｍｇ、トリフェ
ニルホスフィン７８６ｍｇ、４−ジメチルアミノベンジ
ルアルコール３７８ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶
液にジエチルアゾジカルボキシレート５２２ｍｇ含有テ
トラヒドロフラン３ｍｌ溶液を氷冷下１０分間で滴下
し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、その残渣
をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチルエステル／ヘ
キサン（１／３）で溶出し表題の化合物を３２０ｍｇ
（収率３７％）得た。 m.p.：118-120 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1610,1550,1520,1350,1290 N.M.R.(CDCl₃) δ：2.94(6H,s),5.29(2H,s),5.67(2H,
s),6.68(2H,d,J=8.8),7.15-7.50(8H,m),8.25(1H,dd,J=
8.8,2.2),8.58(1H,d,J=2.2)

【００７６】参考例５２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔４−（ジメチルアミ
ノ）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェノール参考例４で得た５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ
フェニル）−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕
テトラゾール２００ｍｇをメタノール１０ｍｌ、酢酸エ
チルエステル２ｍｌの混液中で５％パラジウム−炭素５
０ｍｇ存在下常温で接触還元した。反応終了後、触媒を
除去し濃縮乾固した。この残渣をメタノール１０ｍｌに
溶解し３７％ホルムアルデヒド３７ｍｇを加え５分間撹
拌後、水素化シアノホウ素ナトリウム７ｍｇを加え室温
で１時間撹拌した。この操作を更に１回繰り返した。溶
媒を留去し、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗、乾燥
後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付
し、クロロホルム／メタノール（５０／１）で溶出し表
題の化合物を９３ｍｇ（収率５７％）得た。 N.M.R.(CDCl₃) δ：2.69(6H,s),2.94(6H,s),5.66(2H,
s),6.68(2H,d,J=8.5),7.00(1H,d,J=8.3),7.32(2H,d,J=
8.5),7.82(1H,dd,J=8.3,2.0),7.94(1H,d,J=2.0)

【００７７】実施例７ピバル酸２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔４−（ジ
メチルアミノ）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フ
ェニルエステル参考例５で得た２−ジメチルアミノ−４−〔２−〔４−
（ジメチルアミノ）ベンジル〕テトラゾール−５−イ
ル〕フェノールを原料とし、実施例６と同様に操作して
表題の化合物を得た。収率 70％ m.p.：73-74 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1755,1105, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),2.78(6H,s),2.94(6H,
s),5.68(2H,s),6.68(2H,d,J=8.5),7.00(1H,d,J=8.3),7.
31(2H,d,J=8.5),7.70(1H,dd,J=8.3,2.0),7.78(1H,d,J=
2.0)

【００７８】参考例６４−〔５−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフェ
ニル）テトラゾール−２−イルメチル〕安息香酸メチ
ルエステル相当する出発原料を用いて、参考例４→実施例５と同様
に操作して表題の化合物を得た。 N.M.R.(CDCl₃) δ：2.70(6H,s),3.91(3H,s),5.83(2H,
s),7.02(1H,d,J=8.3),7.44(2H,d,J=8.3),7.83(1H,dd,J=
8.3,2.0),7.95(1H,d,J=2.0),8.05(2H,d,J=8.3)

【００７９】実施例８４−〔５−（３−ジメチルアミノ−４−ピバロイルオキ
シフェニル）テトラゾール−２−イルメチル〕安息香酸参考例６で得た４−〔５−（３−ジメチルアミノ−４−
ヒドロキシフェニル）テトラゾール−２−イルメチル〕
安息香酸メチルエステル２９６ｍｇを１０％水酸化ナ
トリウム水溶液０．６７ｍｌ含有メタノール５ｍｌ溶液
に加え、５０℃で一時間加熱後メタノールを濃縮した。
この残渣にアセトン１０ｍｌ、水１０ｍｌを加え氷冷
下、塩化ピバロイル１５０ｍｇを加え１時間撹拌した。
クエン酸酸性とし酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥後
濃縮し、シリカゲルクロマトに付しクロロホルム／メタ
ノール（１００／４−５）で溶出し表題の化合物４６ｍ
ｇ（収率１２％）を得た。 m.p.：177-178 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1115, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),2.79(6H,s),5.86(2H,
s),7.02(1H,d,J=8.3),7.46(2H,d,J=8.5),7.73(1H,d,J=
8.3),7.79(1H,s),8.09(2H,d,J=8.5,)

【００８０】実施例９ピバル酸４−（２−ベンジルテトラゾール−５−イ
ル）フェニルエステル実施例３で得たピバル酸４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルエステル１．２３ｇ、炭酸カリウム
０．６９ｇ、ベンジルクロライド０．６３ｇをジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１５時間撹拌し
た。酢酸エチルエステルで抽出後、水洗乾燥後濃縮し
た。酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶し表題の
化合物を１．０７ｇ得た。 m.p.：131-134 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1780,1150, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),5.79(2H,s),7.17(2H,d,
J=6.8),7.35-7.45(5H,m),8.15(2H,d.J=6.8) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例９と同様に操
作して目的の化合物を得た。

【００８１】実施例１０ピバル酸４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 47％ m.p.：152-154 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1745,1110, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.48(9H,s),5.34(2H,
s),7.20(2H,d,J=8.8),8.18(2H,d,J=8.8)

【００８２】実施例１１ピバル酸４−〔２−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 51.5％ m.p.：183-186 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：3375,1750,1735,1708,1685,1465,
1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),5.39(2H,s),7.14(1H,t,
J=7.3),7.22(2H,d,J=8.8),7.32(2H,t,J=7.3),7.47(2H,
d,J=7.3),7.95(1H,s),8.18(2H,d,J=8.8)

【００８３】実施例１２ピバル酸４−〔２−（ピペリジノカルボニルメチル）
テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 52％ m.p.：188-191 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1740,1660,1470,1115, N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.55-1.75(6H,m),3.46
(2H,t,J=5.1),3.59(2H,t,J=5.1),5.52(2H,s),7.19(2H,
d,J=8.5),8.18(2H,d,J=8.5)

【００８４】実施例１３ピバル酸４−〔２−（４−メトキシベンジル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 34.5％ m.p.：118-120 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1740,1470,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),3.79(3H,s),5.72(2H,
s),6.90(2H,d,J=8.8),7.17(2H,d,J=8.8),7.38(2H,d,J=
8.8),8.14(2H,d,J=8.8)

【００８５】実施例１４ピバル酸４−〔２−（２−フェニルエチル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 65％ m.p.：95-98 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1760,1460,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),3.37(2H,t,J=7.8),4.87
(2H,t,J=7.8),7.20(4H,d,J=8.5),7.23-7.34(3H,m),8.16
(2H,d,J=8.5)

【００８６】実施例１５ピバル酸４−〔２−（ベンジルオキシメチル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 74％ m.p.：74-76 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1470,1120,1105 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),4.71(2H,s),5.96(2H,
s),7.22(2H,d,J=8.5),7.35(5H,s),8.21(2H,d,J=8.5)

【００８７】実施例１６ピバル酸４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 18.7％ m.p.：157-160 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1620,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),2.94(6H,s),5.68(2H,
s),6.69(2H,d,J=8.5),7.15(2H,d,J=8.5),7.33(2H,d,J=
8.5),8.14(2H,d,J=8.5)

【００８８】実施例１７ピバル酸４−〔２−（４−トリフルオロメチルベンジ
ル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 59.4％ m.p.：126-129 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1460,1330,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.86(2H,s),7.18(2H,d,
J=8.5), 7.52(2H,d,J=8.1),7.66(2H,d,J=8.1),8.15(2H,
d,J=8.5)

【００８９】実施例１８ピバル酸４−〔２−〔４−（４−メトキシベンジルオ
キシ）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエ
ステル収率 63.6％ m.p.：144-146 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1760,1520,1465,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),3.80(3H,s),4.97(2H,
s),5.72(2H,s),6.90(2H,d,J=8.5),6.96(2H,d,J=8.5) ,
7.17(2H,d,J=8.5),7.33(2H,d,J=8.5),7.37(2H,d,J=8.
5),8.14(2H,d,J=8.5)

【００９０】実施例１９ピバル酸４−〔２−（４−イソプロピルベンジル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 10.5％ m.p.：110-113 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1470,1210,1130 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.23(6H,d,J=7.1),1.36(9H,s),2.90
(1H,septet,J=7.1),5.75(2H,s),7.16(2H,d,J=8.3) ,7.2
4(2H,d,J=8.3),7.35(2H,d,J=8.3),8.15(2H,d,J=8.3)

【００９１】実施例２０ピバル酸４−〔２−〔３−（４−メトキシフェニル）
プロピル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 57.5％ m.p.：78-80 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1745,1460,1250,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.36(2H,quintet,J=7.
0),2.65(2H,t,J=7.0),3.79(3H,s),4.63(2H,t,J=7.0) ,
6.85(2H,d,J=8.5),7.12(2H,d,J=8.8),7.19(2H,d,J=8.
8),8.16(2H,d,J=8.5)

【００９２】実施例２１ピバル酸４−〔２−〔４−（４−メトキシフェニル）
ブチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 41％ m.p.：70-73 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1515,1465,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.61-1.72(2H,m),2.07
(2H,quintet,J=7.5),2.62(2H,t,J=7.5) ,3.77(3H,s),4.
64(2H,t,J=7.1),6.81(2H,d,J=8.5),7.07(2H,d,J=8.5),
7.18(2H,d,J=8.8),8.16(2H,d,J=8.8)

【００９３】実施例２２ピバル酸２−〔２−〔４−（４−メトキシベンジルオ
キシ）ブチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル収率 51％油状物 I.R.ν（neat) cm^-1：1755,1615,1510 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),1.63-1.68(2H,m),2.15
(2H,quintet,J=7.5),3.48(2H,t,J=6.1) ,3.79(3H,s),4.
42(2H,s),4.64(2H,t,J=7.5),6.87(2H,d,J=8.8),7.13(1
H,d,J=8.0),7.24(2H,d,J=8.8), 7.36(1H,t,J=8.0), 7.4
8(2H,t,J=8.0), 8.19(1H,d,J=8.0)

【００９４】実施例２３ピバル酸３−〔２−〔４−（４−メトキシベンジルオ
キシ）ブチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル収率 63％油状物 I.R.ν（neat) cm^-1：1760,1620,1520,1470 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),1.62-1.72(2H,m),2.16
(2H,quintet,J=7.1),3.49(2H,t,J=6.1) ,3.79(3H,s),4.
43(2H,s),4.67(2H,t,J=7.1),6.87(2H,d,J=8.8),7.16(1
H,d,J=8.0),7.25(2H,d,J=8.8), 7.49(1H,t,J=8.0), 7.8
4(1H,brs),8.00(1H,d,J=8.0)

【００９５】実施例２４ピバル酸４−〔２−（２−メトキシカルボニルベンジ
ル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 63％ m.p.：100-103 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1760,1730,1470,1280,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),3.95(3H,s),6.32(2H,
s),6.96(1H,d,J=7.5),7.18(2H,d,J=8.5) ,7.40-7.53(2
H,m),8.07(1H,dd,J=7.5,1.8),8.16(2H,d,J=8.5)

【００９６】実施例２５ピバル酸４−〔２−（４−ニトロベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 70％ m.p.：143-145 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1530,1470,1350,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.91(2H,s),7.18(2H,d,
J=8.8),7.56(2H,d,J=8.8),8.15(2H,d,J=8.8) ,8.25(2H,
d,J=8.8)

【００９７】実施例２６ピバル酸４−〔２−（３−ニトロベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 73.5％ m.p.：124-126 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1740,1540,1460,1360,1200,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.91(2H,s),7.19(2H,d,
J=8.5),7.60(1H,t,J=7.9),7.74(1H,d,J=7.9),8.15(2H,
d,J=8.5),8.25(1H,d,J=7.9),8.34(1H,s)

【００９８】実施例２７ピバル酸４−〔２−（２−ニトロベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 61.6％ m.p.：134-135 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1740,1540,1470,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),6.30(2H,s),6.93(1H,d,
J=7.3),7.20(2H,d,J=8.5),7.53-7.64(2H,m),8.15-8.23
(3H,m)

【００９９】実施例２８ピバル酸４−〔２−（ジフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル〕フェニルエステル収率 12％ m.p.：145-147 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1465,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),7.30-7.40(10H,m),8.17
(2H,d,J=8.8)

【０１００】実施例２９ピバル酸４−〔２−（４−アセチルベンジル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 57％ m.p.：130-132 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1762,1680,1470,1205,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.59(3H,s),5.86(2H,
s),7.18(2H,d,J=8.8),7.49(2H,d,J=8.3),7.98(2H,d,J=
8.3),8.14(2H,d,J=8.8)

【０１０１】実施例３０２−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエ
ステル収率 83.9％ m.p.：84-86 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1730,1460,1200,1160,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.46(9H,s),4.59(2H,
s),5.94(2H,s),6.80(1H,d,J=8.3),6.98(1H,t,J=7.6),7.
16(3H,m),7.31(1H,td,J=8.3,1.5),8.16(2H,d,J=8.6)

【０１０２】実施例３１３−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエ
ステル収率 80.9％ m.p.：118-119 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1760,1740,1460,1160,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.46(9H,s),4.50(2H,
s),5.75(2H,s),6.88(1H,dd,J=7.8,2.2),6.94(1H,brs),
7.03(1H,d,J=7.8),7.17(2H,d,J=8.8),7.30(1H,t,J=7.
8),8.15(2H,d,J=8.8)

【０１０３】実施例３２４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエ
ステル収率 89.4％ m.p.：107-109 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1515,1460,1210,1150,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.47(9H,s),4.50(2H,
s),5.73(2H,s),6.89(2H,d,J=8.6),7.17(2H,d,J=8.6),7.
37(2H,d,J=8.6),8.17(2H,d,J=8.6)

【０１０４】実施例３３ピバル酸４−〔２−〔４−〔２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エトキシ〕ベンジル〕テトラゾール−５
−イル〕フェニルエステル m.p.：130 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：3475,1740,1705,1515,1250,1170,
1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),1.43(9H,s),3.45-3.55
(2H,m),4.00(2H,t,J=5.2),4.94(1H,brs),5.72(2H,s),6.
89(2H,d,J=8.8),7.16(2H,d,J=8.5),7.37(2H,d,J=8.8),
8.14(2H,d,J=8.5)

【０１０５】実施例３４ピバル酸４−〔２−〔２−〔２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エトキシ〕ベンジル〕テトラゾール−５
−イル〕フェニルエステル油状物 I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1710,1460,1165,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),1.42(9H,s),3.50-3.60
(2H,m),4.04(2H,t,J=4.9),5.47(1H,brs),5.83(2H,s),6.
87(1H,d,J=8.0),6.98(1H,t,J=7.0),7.16(2H,d,J=8.8),
7.30-7.40(2H,m),8.14(2H,d,J=8.8)

【０１０６】実施例３５ピバル酸４−〔２−（４−ピリジルメチル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 44.5％ m.p.：98-102℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1465,1205,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.82(2H,s),7.18(2H,d,
J=8.8),7.25(2H,d,J=6.1),8.16(2H,d,J=8.8),8.64(2H,
d,J=6.1)

【０１０７】実施例３６ピバル酸４−〔２−（１，１−ジメチルエチル）テト
ラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 59.5％ m.p.：102-103 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1460,1200,1105 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),1.80(9H,s),7.18(2H,d,
J=8.8),8.20(2H,d,J=8.8)

【０１０８】実施例３７ピバル酸４−〔２−（２−メチルプロピル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 89.9％ m.p.：92-93 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1460,1200,1115 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.01(6H,d,J=6.8),1.38(9H,s),2.44
(1H,septet,J=6.8),4.46(2H,d,J=6.8),7.12(2H,d,J=8.
9),8.17(2H,d,J=8.9)

【０１０９】実施例３８ピバル酸４−〔２−（２−ジメチルアミノエチル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステル塩酸塩収率 35.6％ m.p.：228-229 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：1750,1460,1200,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.33(9H,s),2.87(6H,s),3.81(2H,t,
J=6.4),5.27(2H,t,J=6.4),7.33(2H,d,J=8.7),8.14(2H,
d,J=8.7)

【０１１０】実施例３９ピバル酸４−〔２−〔４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル〕テトラゾール−５
−イル〕フェニルエステル実施例３で得たピバル酸４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルエステル１．２３ｇ、ｔ−ブチル
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）カ
ルバメート１．１１ｇ、トリフェニルホスフィン２．６
２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、これにジエ
チルアゾジカルボキシレート１．７４ｇを含有するテ
トラヒドロフラン５ｍｌ溶液を氷冷下３０分間かけて滴
下後、１５時間室温で撹拌した。減圧濃縮後、シリカゲ
ルクロマトに付し、酢酸エチルエステル／ヘキサン（３
／７）で溶出する第一溶出液を濃縮後、ヘキサンから結
晶化し表題の化合物を０．９２ｇ（４０．８％）得た。 m.p.：87-90 ℃ I.R.ν（KBr ）cm^-1：2975,1750,1700,1465,1370,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.44(9H,s),3.23(3H,
s),5.76(2H,s),7.17(2H,d,J=8.8),7.26(2H,d,J=8.3),7.
37(2H,d,J=8.3)8.15(2H,d,J=8.8)

【０１１１】実施例４０ピバル酸４−〔１−〔４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル〕テトラゾール−５
−イル〕フェニルエステル実施例３９のシリカゲルクロマトにおいて酢酸エチルエ
ステル／ヘキサン（３／７）で溶出する第二溶出液を濃
縮後、油状物として表題の化合物を０．５５ｇ（２４
％）得た。 I.R.ν（neat）cm^-1：2975,1750,1705,1480,1370,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.44(9H,s),3.24(3H,
s),5.58(2H,s),7.13(2H,d,J=8.8),7.23(2H,d,J=8.8),7.
25(2H,d,J=8.8),7.62(2H,d,J=8.8)

【０１１２】実施例４１ピバル酸４−〔２−〔２−（４−メトキシベンジルオキ
シ）エチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステ
ル実施例３で得たピバル酸４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルエステル１．４７６ｇ、２−（４−
メトキシベンジルオキシ）エタノール１．４１ｇ、トリ
フェニルホスフィン２．６７ｇをテトラヒドロフラン１
０ｍｌに加え、これにジエチルアゾジカルボキシレー
ト１．７７ｇを含有するテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液
を氷冷下３０分間かけて滴下後、１５時間室温で撹拌し
た。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトに付し、酢酸エチ
ルエステル／ヘキサン（１／４）で溶出し油状物として
表題の化合物を２．１ｇ（８５％）得た。 I.R.ν(neat)cm^-1：1750,1460,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),3.74(3H,s),4.00(2H,t,
J=5.6),4.46(2H,s),4.81(2H,t,J=5.4),6.81(2H,d,J=8.
8),7.14(2H,d,J=8.8),7.19(2H,d,J=8.8),8.16(2H,d,J=
8.8) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例４１と同様に
操作して目的の化合物を得た。

【０１１３】実施例４２ピバル酸４−〔２−〔４−（４−メトキシベンジルオ
キシ）ブチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル油状物収率 84％ I.R.ν(neat)cm^-1：1750,1460,1250,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.60-1.75(2H,m),2.16
(2H,quintet,J=7.1),3.50(2H,t,J=6.1),3.79(3H,s),4.4
2(2H,s),4.66(2H,t,J=7.1),6.87(2H,d,J=8.5),7.19(2H,
d,J=8.5),7.25(2H,d,J=8.5),8.16(2H,d,J=8.5)

【０１１４】実施例４３ピバル酸４−〔２−〔５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）ペンチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエ
ステル油状物収率 86％ I.R.ν(neat)cm^-1：1750,1510,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.42-1.53(2H,m).1.60-
1.73(2H,m),2.05-2.14(2H,m),3.44(2H,t,J=6.1),3.79(3
H,s),4.41(2H,s),4.63(2H,t,J=7.1),6.86(2H,d,J=8.8),
7.18(2H,d,J=8.8),7.24(2H,d,J=8.8),8.16(2H,d,J=8.8)

【０１１５】実施例４４ピバル酸４−〔２−〔２−（４−メトキシフェニル）
エチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 35％ m.p.：86-89 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1515,1460,1200,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),3.31(2H,t,J=7.5),3.77
(3H,s),4.82(2H,t,J=7.5),6.83(2H,d,J=8.5),7.10(2H,
d,J=8.5),7.19(2H,d,J=8.5),8.16(2H,d,J=8.5)

【０１１６】実施例４５ピバル酸４−〔２−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエ
ステル収率 44.6％ m.p.：133-135 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3375,1750,1690,1525,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),1.43(9H,s),3.70-3.85
(2H,m),4.77(2H,t,J=7.7),4.90(1H,brs),7.19(2H,d,J=
8.5),8.16(2H,d,J=8.5)

【０１１７】実施例４６ピバル酸４−〔２−〔４−（２−ジメチルアミノエト
キシ）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエ
ステル塩酸塩収率 14.6％ m.p.：188-190 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：2975,1755,1470,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),2.81(6H,s),3.48(2H,
t,J=5.0),4.35(2H,t,J=5.0),5.93(2H,s),7.03(2H,d,J=
8.5),7.29(2H,d,J=8.3),7.43(2H,d,J=8.5),8.08(2H,d,J
=8.3),10.36(1H,s)

【０１１８】実施例４７ピバル酸４−〔２−〔４−（ジメチルアミノメチル）
ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 15％ m.p.：122-125 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1470,1125 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),2.22(6H,s),3.41(2H,
s),5.78(2H,s),7.17(2H,d,J=8.8),7.32(2H,d,J=8.1),7.
38(2H,d,J=8.1),8.15(2H,d,J=8.8)

【０１１９】実施例４８ピバル酸４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕−２−メトキシフェニル
エステル収率 53.1％ m.p.：98-100℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2800,1760,1530,1480,1270,
1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),2.94(6H,s),3.89(3H,
s),5.68(2H,s),6.69(2H,d,J=8.8),7.08(1H,d,J=8.6),7.
32(2H,d,J=8.8),7.72(1H,d,J=8.6),7.73(1H,s)

【０１２０】実施例４９ピバル酸４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕−２−メチルフェニルエ
ステル収率 53.1％ m.p.：139-141 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1530,1460,1125 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),2.23(3H,s),2.95(6H,
s),5.68(2H,s),6.69(2H,d,J=8.8),7.06(1H,d,J=8.3),7.
33(2H,d,J=8.8),7.96(1H,d,J=8.3),8.01(1H,s)

【０１２１】実施例５０ピバル酸４−〔２−（４−ピロリジノベンジル）テト
ラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 12.5％ m.p.：151-153 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1530,1460,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.96-2.00(4H,m),3.24-
3.29(4H,m),5.67(2H,s),6.53(2H,d,J=8.8),7.15(2H,d,J
=8.8),7.32(2H,d,J=8.8),8.13(2H,d,J=8.8)

【０１２２】実施例５１ピバル酸４−〔２−〔α−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル収率 63％ m.p.：91-93 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3450,1750,1460,1200,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.26(2H,ABq,J=12.0),
6.72(1H,s),7.17(2H,d,J=8.7),7.20-7.58(10H,m),8.15
(2H,d,J=8.7)

【０１２３】参考例７２−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾール−
２−イルメチル〕安息香酸実施例２４で得たピバル酸４−〔２−（２−メトキシ
カルボニルベンジル）テトラゾール−５−イル〕フェニ
ルエステル１ｇを１規定水酸化ナトリウム水溶液５．５
８ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混液に加え、５０℃で３
０分加熱撹拌した。冷後、塩酸酸性とし酢酸エチルエス
テルで抽出し、乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣を酢
酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶し表題の化合物
を７２０ｍｇ（９６％）得た。 I.R.ν (KBr)cm^-1：3300-2600,1690,1615,1460,1280,
1260 N.M.R.(CDCl₃) δ：6.34(2H,s),6.84(1H,d,J=7.3),6.92
(2H,d,J=8.8),7.35-7.50(2H,m),7.96(2H,d,J=8.8),8.11
(1H,dd,J=7.5,1.7),9.30(1H,brs)

【０１２４】実施例５２２−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕安息香酸参考例７で得た２−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）
テトラゾール−２−イルメチル〕安息香酸１９０ｍｇを
１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２８ｍｌ、アセトン
２ｍｌに溶解し、その溶液に塩化ピバロイル７７ｍｇ含
有アセトン０．５ｍｌを氷冷下加え１時間撹拌後、アセ
トンを留去し、塩酸酸性とした後酢酸エチルエステルで
抽出し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトに付しクロロホルム／メタノール（１００／５）
で溶出しヘキサンから結晶化し、表題の化合物を１１０
ｍｇ（４５％）得た。 m.p.：138-140 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1700,1470,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),6.35(2H,s),7.19(1H,
d,J=7.3),7.29(2H,d,J=8.5),7.47-7.57(2H,m), 7.98(1
H,d,J=7.5),8.08(2H,d,J=8.5) 以下、相当する出発原料を用いて、参考例７→実施例５
２と同様に操作して目的の化合物を得た。

【０１２５】実施例５３４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェニル酢酸収率 31.6％ m.p.：155-156 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2800,1750,1705,1470,1210,
1115 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),3.55(2H,s),5.73(2H,
s),7.15(2H,d,J=8.8),7.23(2H,d,J=8.4),7.32(2H,d,J=
8.4),8.12(2H,d,J=8.8)

【０１２６】実施例５４４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕安息香酸収率 17.4％ m.p.：192-193 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2900,1755,1700,1465,1205,
1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.38(9H,s),5.89(2H,s),7.19(2H,d,
J=8.4),7.47(2H,d,J=8.4),8.07(2H,d,J=6.4),8.15(2H,
d,J=6.4)

【０１２７】実施例５５４−〔５−（３−メチル−４−ピバロイルオキシフェニ
ル）テトラゾール−２−イルメチル〕安息香酸収率 45.6％ m.p.：190-191 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1700,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.39(9H,s),2.23(3H,s),5.87(2H,
s),7.09(1H,d,J=8.0),7.48(2H,d,J=8.0),7.98(1H,d,J=
8.0),8.02(1H,s),8.11(2H,d,J=8.0)

【０１２８】実施例５６４−〔５−（３−メトキシ−４−ピバロイルオキシフェ
ニル）テトラゾール−２−イルメチル〕安息香酸収率 28％ m.p.：214-215 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2800,1760,1480,1420,1270,
1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.33(9H,s),3.86(3H,s),6.02(2H,
s),7.19(1H,d,J=9.5),7.40(2H,d,J=8.1),7.67(1H,d,J=
9.5),7.69(1H,s),7.98(2H,d,J=8.1)

【０１２９】参考例８Ｎ−〔４−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
メチルエステル相当する出発原料を用いて、参考例７と同様に操作して
得た４−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾー
ル−２−イルメチル〕安息香酸２９６ｍｇ、アラニンメ
チルエステル塩酸塩１５３．５ｍｇ、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１５３ｍｇ、トリエチルアミン１０１
ｍｇを塩化メチレン５ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍ
ｌの混液に溶解し、これに氷冷下、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２０６ｍｇを加え室温で５時間撹拌した。
塩化メチレンを留去し、酢酸エチルエステルで抽出後、
析出沈殿を濾別した。酢酸エチルエステル層を炭酸水素
ナトリウム水溶液、１規定塩酸、水で順次洗浄し乾燥後
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、
酢酸エチルエステル／ヘキサン（１／１）で溶出し表題
の化合物を２４０ｍｇ（６０％）得た。 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.27(3H,t,J=7.1),1.49(3H,d,J=7.
3),4.19(2H,q,J=7.1),4.66(1H,quintet,J=7.3),5.17(1
H,d,J=7.3),5.84(2H,s),6.92(2H,d,J=8.8),7.45(2H,d,J
=8.3),7.89(2H,d,J=8.3),7.93(2H,d,J=8.8)

【０１３０】実施例５７Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラ
ニン参考例８で得たＮ−〔４−〔５−（４−ヒドロキシフェ
ニル）テトラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−アラニンメチルエステル２４０ｍｇを１０％水酸
化ナトリウム水溶液０．４８ｍｌ含有メタノール１０ｍ
ｌに加え１５時間室温で放置した。メタノールを留去
し、その残渣にアセトン５ｍｌ、水５ｍｌを加え、氷冷
で塩化ピバロイル７２．３ｍｇを１０分間かけて加えた
後１時間撹拌した。アセトンを留去後塩酸酸性とし、酢
酸エチルエステルで抽出し乾燥後濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム／メタノ
ール（１００／４−２０）で溶出し、酢酸エチルエステ
ル−ヘキサンから再結晶し表題の化合物を８１ｍｇ（３
０％）得た。 m.p.：192-195 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1650,1640,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.28-1.31(12H,m),3.95-4.15(1H,
m),6.06(2H,s),7.29(2H,d,J=8.5),7.48(2H,d,J=8.3),7.
85(2H,d,J=8.3),8.07-8.12(3H,m) 以下、相当する出発原料を用いて、参考例８→実施例５
７と同様に操作して目的の化合物を得た。

【０１３１】実施例５８Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕グリシン収率 17％ m.p.：230-232 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1660,1640,1620,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.31(9H,s),3.69(2H,d,J=4.6),6.
06(2H,s),7.29(2H,d,J=8.5),7.47(2H,d,J=8.0), 7.87
(2H,d,J=8.0),8.09(2H,d,J=8.5),8.17(1H,brs)

【０１３２】実施例５９Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−プロ
リン収率 40％ m.p.：145-148 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1610,1115 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),1.60-2.70(4H,m),3.30-
3.55(2H,m),4.60-4.70(1H,m),5.78(2H,s),7.16(2H,d,J=
8.6),7.30-7.60(4H,m),8.13(2H,d,J=8.6)

【０１３３】実施例６０Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンナトリウム収率 47.3％ m.p.：124-126 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1650,1470,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.00-3.25(2H,m),4.4
0-4.53(1H,m),6.05(2H,s),7.12-7.23(5H,m),7.29(2H,d,
J=8.5),7.46(2H,d,J=8.0),7.78(2H,d,J=8.0), 8.09(2
H,d,J=8.5)

【０１３４】実施例６１Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸収率 50％ m.p.：121-123 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1720,1640,1465,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),1.91-2.13(2H,m),2.3
4(2H,t,J=7.3),4.30-4.45(1H,m),6.08(2H,s),7.29(2H,
d,J=8.5),7.51(2H,d,J=8.1),7.90(2H,d,J=8.1),8.10(2
H,d,J=8.5),8.55(1H,d,J=8.0)

【０１３５】実施例６２Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−ＤＬ−メ
チオニン収率 32％ m.p.：109-111 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1650,1465,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),2.00-2.10(5H,m),2.4
0-2.60(2H,m),4.43-4.58(1H,m),6.07(2H,s),7.29(2H,d,
J=8.5),7.50(2H,d,J=8.3),7.90(2H,d,J=8.3),8.09(2H,
d,J=8.5),8.64(1H,d,J=7.8)

【０１３６】実施例６３Ｎ−〔２−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕グリシン無晶形粉末収率 61％ I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1470,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),4.27(2H,d,J=5.3),6.11
(2H,s),7.14(2H,d,J=8.5),7.28-7.35(1H,m),7.37-7.50
(2H,m),7.55-7.65(1H,m),8.10(2H,d,J=8.5)

【０１３７】実施例６４Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−バリ
ンベンジルエステル相当する原料を用い参考例７と同様に操作して得た４−
〔５−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾール−２−
イルメチル〕安息香酸２９６ｍｇ、Ｌ−バリンベンジル
エステル塩酸塩２４３．５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１５３ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン１０１
ｍｇを塩化メチレン５ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍ
ｌの混液に溶解し、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２０６ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。塩
化メチレンを濃縮し、沈殿を濾別後酢酸エチルエステル
で抽出した。抽出液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、１
規定塩酸水溶液、水で順次洗浄後、乾燥濃縮した。得ら
れた残渣を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン１０１ｍｇ、触媒量のジメチルアミノピリジンを
加え、氷冷下、塩化ピバロイル１２０．５ｍｇ含有塩化
メチレン２ｍｌを１０分間で滴下した。反応終了後、水
洗乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢
酸エチルエステル／ヘキサン（１／１）で溶出し表題の
化合物を４５０ｍｇ（８０％）得た。 m.p.：157-159 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1740,1650,1460,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：0.92(3H,d,J=6.8),0.95(3H,d,J=
6.8),1.32(9H,s),2.15-2.23(1H,m),4.32(1H,t,J=7.5),
,5.14(2H,ABq,J=12.5),6.08(2H,s),7.28-7.35(7
H,m),7.51(2H,d,J=8.3),7.89(2H,d,J=8.0),8.09(2H,d,J
=8.3),8.65(1H,d,J=7.5) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例６４と同様に
操作して目的の化合物を得た。

【０１３８】実施例６５６−〔Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）テトラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕アミ
ノ〕カプロン酸ベンジルエステル収率 80％ m.p.：105-108 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3325,1740,1735,1635,1460,1205,
1165,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.37(9H,s),1.50-1.75(6H,m),2.3
7(2H,t,J=7.2),3.40-3.50(2H,m),5.10(2H,s),5.83(2H,
s),6.15(1H,brs),7.17(2H,d,J=8.5), 7.33(5H,s),7.46
(2H,d,J=8.0),7.78(2H,d,J=8.0),8.14(2H,d,J=8.5)

【０１３９】実施例６６Ｎ−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕−４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンズアミド収率 27.6％ m.p.：160-162 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1695,1540,1465,1280,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),3.40-3.60(4H,m),5.08
(2H,s),5.22(1H,brs),5.83(2H,s),7.08(1H,brs),7.17(2
H,d,J=8.8),7.28(5H,s),7.43(2H,d,J=8.3),7.78(2H,d,J
=8.3),8.14(2H,d,J=8.8)

【０１４０】実施例６７Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テ
トラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−バリ
ン実施例６４で得たＮ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオ
キシフェニル）テトラゾール−２−イルメチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−バリンベンジルエステル２４２ｍｇをメ
タノール２０ｍｌ中で５％パラジウム炭素５０ｍｇ存在
下接触還元した。反応終了後触媒を濾別し濾液を濃縮し
た。酢酸エチルエステルを加え無晶形粉末として表題の
化合物を定量的に得た。 I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1650,1465,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：0.94(3H,d,J=6.6),0.95(3H,d,J=
6.6),1.32(9H,s),2.16-2.25(1H,m),4.25-4.32(1H,m),6.
08(2H,s), 7.29(2H,d,J=8.5),7.49(2H,d,J=8.0),7.89(2
H,d,J=8.0),8.09(2H,d,J=8.5),8.42(1H,d,J=8.5) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例６７と同様に
操作して目的の化合物を得た。

【０１４１】実施例６８６−〔Ｎ−〔４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）テトラゾール−２−イルメチル〕ベンゾイル〕アミ
ノ〕カプロン酸収率 100 ％ m.p.：131-132 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3400,1750,1640,1465,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),1.20-1.40(2H,m),1.4
0-1.60(4H,m),2.18(2H,t,J=7.0),3.23(2H,q,J=6.1),6.0
6(2H,s), 7.29(2H,d,J=8.5),7.48(2H,d,J=8.3),7.85(2
H,d,J=8.3),8.09(2H,d,J=8.5),8.45(1H,t,J=6.1)

【０１４２】実施例６９２−フェニル−２−〔５−（４−ピバロイルオキシフェ
ニル）テトラゾール−２−イル〕酢酸収率 100 ％ m.p.：154-157 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3450,1750,1470,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),7.20(1H,s),7.30(2H,
d,J=8.5),7.43-7.52(3H,m),7.62-7.68(2H,m),8.09(2H,
d,J=8.5)

【０１４３】実施例７０Ｎ−〔２−フェニル−２−〔５−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）テトラゾール−２−イル〕アセチル〕グリ
シン相当する出発原料を用いて、実施例４１→実施例６７と
同様に操作して表題の化合物（収率７０％）を得た。 m.p.：86-93 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1690,1465,1205,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.84(2H,s),7.04(1H,
s),7.29(2H,d,J=8.5),7.45-7.48(3H,m),7.65-7.66(2H,
m),8.07(2H,d,J=8.5),8.77(1H,brs)

【０１４４】実施例７１Ｎ−（２−アミノエチル）−４−〔５−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）テトラゾール−２−イルメチル〕ベ
ンズアミド塩酸塩実施例６６と同様に操作して得たＮ−〔２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕−４−〔５−（４−
ピバロイルオキシフェニル）テトラゾール−２−イルメ
チル〕ベンズアミド１２０ｍｇを４規定塩酸−酢酸エチ
ルエステル溶液０．０５２ｍｌ含有メタノール５ｍｌに
溶解し、５％パラジウム炭素存在下接触還元した。触媒
を濾別後濃縮し表題の化合物を１００ｍｇ得た。 m.p.：230-232 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3400,3300,1750,1640,1460,1210,
1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),2.98(2H,brs),3.52(2
H,q,J=5.9),6.08(2H,s),7.30(2H,d,J=8.3),7.49(2H,d,J
=8.0),7.95(2H,d,J=8.0),8.09(2H,d,J=8.3),8.10(3H,br
s),8.79(2H,t,J=5.9)

【０１４５】実施例７２ピバル酸４−〔２−（２−ヒドロキシエチル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニルエステル実施例４１で得たピバル酸４−〔２−〔２−（４−メ
トキシベンジルオキシ）エチル〕テトラゾール−５−イ
ル〕フェニルエステル２．０ｇを塩化メチレン６０ｍ
ｌ、水３ｍｌに溶解し、ジクロロジシアノベンゾキノン
１．２１ｇを加え１５時間室温で撹拌した。析出沈殿を
濾別し、乾燥後濃縮した。シリカゲルクロマトに付し、
酢酸エチルエステル／ヘキサン（１／１）で溶出後ヘキ
サンで再結晶し表題の化合物を１．０７ｇ（７５％）得
た。 m.p.：92-95 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3375,1750,1465,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.64(1H,t,J=5.1),4.22
(2H,q,J=5.1),4.79(2H,t,J=5.1),7.19(2H,d,J=8.8),8.1
4(2H,d,J=8.8) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例７２と同様に
操作し目的の化合物を得た。

【０１４６】実施例７３ピバル酸４−〔２−（４−ヒドロキシブチル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 80％ m.p.：86-89 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3400,1750,1460,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.52(1H,brs),1.60-1.7
0(2H,m),2.12-2.25(2H,m),3.65-3.75(2H,m),4.70(2H,t,
J=7.0),7.19(2H,d,J=8.5),8.16(2H,d,J=8.5)

【０１４７】実施例７４ピバル酸４−〔２−（５−ヒドロキシペンチル）テト
ラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 78％ m.p.：92-95 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3400,1750,1460,1205,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.40-1.70(5H,m),2.11
(2H,quintet,J=7.1),3.66(2H,t,J=6.2),4.66(2H,t,J=7.
1),7.19(2H,d,J=8.8),8.16(2H,d,J=8.8)

【０１４８】実施例７５ピバル酸４−〔２−（４−ヒドロキシベンジル）テト
ラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 14.7％ m.p.：165-168 I.R.ν (KBr)cm^-1：1758,1470,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),5.15(1H,s),5.70(2H,
s),6.82(2H,d,J=8.6),7.17(2H,d,J=8.6),7.32(2H,d,J=
8.6),8.14(2H,d,J=8.6)

【０１４９】実施例７６ピバル酸４−〔２−（４−アミノベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル実施例２５で得たピバル酸４−〔２−（４−ニトロベ
ンジル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル５
００ｍｇを５％パラジウム炭素存在下、メタノール中で
接触還元した。溶媒を減圧濃縮後シリカゲルクロマトに
付し、酢酸エチルエステル／ヘキサン（１／２）で溶出
後、酢酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶し表題の
化合物を１９０ｍｇ得た。 m.p.：180-182 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3470,3350,1750,1470,1210,1130 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),3.73(2H,s),5.66(2H,
s),6.66(2H,d,J=8.5),7.16(2H,d,J=8.8),7.25(2H,d,J=
8.5),8.14(2H,d,J=8.8) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例７６と同様に
操作し目的の化合物を得た。

【０１５０】実施例７７ピバル酸４−〔２−（３−アミノベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル収率 62.9％ m.p.：143-146 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1740,1460,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),5.70(2H,s),6.64-6.80
(3H,m),7.12-7.19(3H,m),8.16(2H,d,J=8.6)

【０１５１】実施例７８ピバル酸４−〔２−（２−アミノベンジル）テトラゾ
ール−５−イル〕フェニルエステル m.p.：128-131 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3475,3400,1750,1465,1205,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),4.37(2H,s),5.73(2H,
s),6.74(1H,d,J=8.0),6.80(1H,t,J=7.6),7.15-7.21(3H,
m),7.37(1H,d,J=7.6),8.12(2H,d,J=8.5)

【０１５２】実施例７９ピバル酸４−〔２−〔２−（メチルスルホニルアミ
ノ）ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル実施例７８で得たピバル酸４−〔２−（２−アミノベ
ンジル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
０．３５１ｇ、ピリジン７９ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ
溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド１１４．５ｍｇ
を加え、１５時間撹拌した。水洗乾燥後、濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、酢酸エチルエステル／ヘキサ
ン（１／２）で溶出後、酢酸エチルエステル−ヘキサン
で再結晶し表題の化合物を３００ｍｇ（７０％）得た。 m.p.：162-163 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3275,1750,1465,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),3.10(3H,s),5.91(2H,
s),7.18(2H,d,J=8.6),7.22-7.27(1H,m),7.37-7.43(2H,
m),7.53(1H,d,J=7.8),8.00(1H,brs),8.12(2H,d,J=8.6)

【０１５３】実施例８０５−（４−ピバロイルオキシフェニル）−２−テトラゾ
ール酢酸実施例１０で得たピバル酸４−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニルエス
テル０．８ｇをトリフルオロ酢酸４ｍｌに溶解し氷冷で
４時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、ヘキサンから結
晶化し表題の化合物を６６０ｍｇ（９７％）得た。 m.p.：208-212 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1725,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.33(9H,s),5.74(2H,s),7.32(2H,
d,J=8.8),8.12(2H,d,J=8.8) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例８０と同様に
操作し目的の化合物を得た。

【０１５４】実施例８１２−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸収率 98.2％ m.p.：74-75 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3100-2900,1750,1210,1125 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),4.71(2H,s),5.90(2H,
s),6.87(1H,d,J=8.0),7.09(1H,t,J=8.0),7.18(2H,d,J=
8.5),7.41(1H,t,J=8.0),7.50(1H,d,J=8.0),8.14(2H,d,J
=8.5)

【０１５５】実施例８２３−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸収率 83.6％ m.p.：150-152 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2800,1750,1715,1465,1270,
1205,1118 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),4.67(2H,s),5.77(2H,
s),6.92(1H,d,J=7.9),6.98(1H,brs),7.06(1H,d,J=7.9),
7.17(2H,d,J=8.9),7.33(1H,t,J=7.9),8.14(2H,d,J=8.9)

【０１５６】実施例８３４−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イルメチル〕フェノキシ酢酸収率 84.6％ m.p.：156-157 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3000-2800,1735,1220,1190,1108 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),4.67(2H,s),5.74(2H,
s),6.93(2H,d,J=8.7),7.17(2H,d,J=8.6),7.40(2H,d,J=
8.7),8.14(2H,d,J=8.6)

【０１５７】実施例８４ピバル酸４−〔２−〔２−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
塩酸塩実施例３４で得たピバル酸４−〔２−〔２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）ベンジル〕テト
ラゾール−５−イル〕フェニルエステル２００ｍｇに４
規定塩酸−酢酸エチルエステル溶液１０ｍｌを加え冷蔵
庫に１５時間放置後、酢酸エチルエステルを減圧濃縮
し、析出する結晶を濾取し乾燥後表題の化合物を１６０
ｍｇ（９３％）得た。 m.p.：96-98 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3200-2800,1755,1470,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.21(2H,brs),4.24(2
H,t,J=4.8), 6.09(2H,s),7.00(1H,t,J=7.5),7.09(1H,
d,J=7.5),7.19(1H,d,J=7.5),7.29(2H,d,J=8.5),7.38(1
H,t,J=7.5),8.09(2H,d,J=8.5),8.31(3H,brs) 以下、相当する出発原料を用いて、実施例８４と同様に
操作し目的の化合物を得た。

【０１５８】実施例８５ピバル酸４−〔２−〔３−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
塩酸塩 m.p.：163-165 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3200-2800,1755,1470,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.19(2H,t,J=4.9),4.
19(2H,t,J=4.9),5.99(2H,s),6.97(1H,s),7.00-7.05(2H,
m),7.30(2H,d,J=8.8),7.36(1H,t,J=8.0),8.09(2H,d,J=
8.0),8.10(3H,brs)

【０１５９】実施例８６ピバル酸４−〔２−〔４−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
塩酸塩 m.p.：216-219 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3100-2900,1755,1465,1260,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.19(2H,brs),4.17(2
H,t,J=5.2),5.92(2H,s),7.02(2H,d,J=8.5),7.29(2H,d,J
=8.5), 7.42(2H,d,J=8.5),8.08(2H,d,J=8.5),8.05(3H,b
rs)

【０１６０】実施例８７ピバル酸４−〔２−〔４−（グリシルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル塩酸
塩 m.p.：250 ℃（分解点） I.R.ν (KBr)cm^-1：3200-2800,1758,1695,1465,1125 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),3.79(2H,s),5.95(2H,
s),7.29(2H,d,J=8.5),7.43(2H,d,J=8.3),7.64(2H,d,J=
8.3),8.09(2H,d,J=8.5),8.22(3H,brs),10.78(1H,s)

【０１６１】実施例８８ピバル酸４−〔２−〔３−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕−２−メトキシフェ
ニルエステル塩酸塩 m.p.：118-120 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1760,1480,1270,1125 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.39(9H,s),3.27(2H,brs),4.25(2
H,t,J=5.4),6.08(2H,s),7.05-7.12(3H,m),7.33(1H,d,J=
8.0),7.44(1H,t,J=7.8),7.74(1H,d,J=8.0),7.76(1H,s),
8.26(3H,brs)

【０１６２】実施例８９ピバル酸４−〔２−〔３−（３−アミノプロピル）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
塩酸塩 m.p.：176-179 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1460,1200,1120 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.32(9H,s),1.85(2H,quintet,J=
7.3),2.65(2H,t,J=7.5),2.77(2H,t,J=7.3),5.97(2H,s),
7.22-7.40(6H,m),7.90(3H,brs),8.10(2H,d,J=8.5)

【０１６３】実施例９０ピバル酸４−〔２−（４−メチルアミノベンジル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 77％ m.p.：144-146 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3425,1740,1530,1465,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),2.82(3H,s),3.82(1H,br
s),5.66(2H,s),6.57(2H,d,J=8.8),7.15(2H,d.J=8.8),7.
28(2H,d,J=8.8),8.13(2H,d,J=8.8)

【０１６４】実施例９１ピバル酸４−〔１−（４−メチルアミノベンジル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 68％ m.p.：111-115 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：3410,1750,1530,1480,1220,1105 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.81(3H,s),3.81(1H,br
s),5.48(2H,s,),6.53(2H,d,J=8.5),7.00(2H,d.J=8.5),
7.23(2H,d,J=8.8)7.64(2H,d,J=8.8)

【０１６５】実施例９２ピバル酸４−〔２−（２−アミノエチル）テトラゾー
ル−５−イル〕フェニルエステル塩酸塩収率 16％ m.p.：220 ℃（分解点） I.R.ν (KBr)cm^-1：3200-2800,1760,1460,1200 N.M.R.(DMSO-d₆) δ：1.33(9H,s),3.50(2H,t,J=5.5),5.
02(2H,t,J=5.5),7.33(2H,d,J=8.3),8.14(2H,d.J=8.3),
8.20(3H,s)

【０１６６】実施例９３５−〔５−（４−ピバロイルオキシフェニル）テトラゾ
ール−２−イル〕吉草酸実施例７４で得たピバル酸４−〔２−（５−ヒドロキ
シペンチル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステ
ル１８０ｍｇ、過ヨウ素酸ナトリウム３４８，７ｍｇを
四塩化炭素４ｍｌ、アセトニトリル４ｍｌ、水６ｍｌの
混液に溶解した。これに塩化ルテニウム水和物４ｍｇを
加え４時間室温で撹拌した。クロロホルムで抽出後乾燥
し濃縮した。残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンから
再結晶し表題の化合物を１５０ｍｇ（８０％）得た。 m.p.：129-131 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1710,1460,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),1.73(2H,quintet,J=7.
4),2.14(2H,quintet,J=7.4),2.44(2H,t,J=7.4),4.67(2
H,t,J=7.4),7.19(2H,d,J=8.3),8.16(2H,d,J=8.3)

【０１６７】実施例９４ピバル酸４−〔２−〔２−（４−グアニジノベンゾイ
ルオキシ）エチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニル
エステル酢酸塩実施例７２で得たピバル酸４−〔２−（２−ヒドロキ
シエチル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル
２９０ｍｇを含有したピリジン５ｍｌ溶液に氷冷で塩化
４−グアニジノベンゾイル塩酸塩４６８ｍｇを加え、
１．５時間撹拌した。この反応液をエーテル５０ｍｌに
加え析出した沈殿を濾過し、エーテル３０ｍｌで２回洗
浄した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ
を加え、室温で１時間撹拌した。析出した沈殿を濾取し
水洗後炭酸塩を得た。これを酢酸１ｍｌに溶解し、シリ
カゲルクロマトに付し酢酸エチルエステル／酢酸／水
（４０／１０／３）で溶出し無晶形粉末として表題の化
合物３４０ｍｇを得た。 I.R.ν (KBr)cm^-1, 1750,1720,1680,1280,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.36(9H,s),1.98(3H,s),4.86(2H,br
s),5.03(2H,brs),7.18(2H,d,J=8.5),7.23(2H,d,J=8.5),
7.96(2H,d,J=8.5),8.14(2H,d,J=8.5)

【０１６８】実施例９５ピバル酸４−〔２−〔２−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）エチル〕テトラゾール−５−イル〕フェニル
エステル酢酸塩実施例９２で得たピバル酸４−〔２−（２−アミノエ
チル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル塩
酸塩０．３２６ｇをピリジン１０ｍｌに懸濁し撹拌下、
氷冷で塩化４−グアジニノベンゾイル塩酸塩０．４６８
ｇを加えた。１０分後透明な溶液になった。更に２時間
撹拌後この反応液をエーテル５０ｍｌに加えた。析出沈
殿をデカントし更にエーテルで２回洗浄した。この沈殿
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え沈殿を濾取し水
洗乾燥した。この沈殿に酢酸５ｍｌを加え溶解した。こ
の溶液をシリカゲルクロマトに付し酢酸エチルエステル
／酢酸／水（８０／２０／６）で溶出後、得られた残渣
をエーテルで粉末とし表題の化合物を０．３６ｇ得た。 m.p.：210 ℃（分解点） I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1700-1540,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.32(9H,s),1.73(6H,s),3.81(2H,br
s),4.90(2H,brs),7.09(2H,d,J=8.5),7.29(2H,d,J=8.5),
7.73(2H,d,J=8.5),8.09(2H,d,J=8.5)

【０１６９】実施例９６ピバル酸４−〔１−（４−イソプロピルベンジル）テ
トラゾール−５−イル〕フェニルエステルＮ−（４−イソプロピルベンジル）−４−ピバロイルオ
キシベンズアミド０．３５３ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶
液に五塩化リン０．２４９ｇを氷冷で加え２時間撹拌し
た。この反応液をアジ化ナトリウム０．７８ｇを含有す
る水１０ｍｌに室温で滴下し１時間撹拌した。クロロホ
ルムで抽出後、水洗乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトに付しベンゼン／酢酸エチルエス
テル（１００／５）で溶出後ヘキサンで結晶化し表題の
化合物を０．２ｇ得た。 m.p.：111-113 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1750,1480,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.23(6H,d,J=6.8),1.37(9H,s),2.28
(1H,septet,J=6.8),5.57(2H,s),7.10(2H,s),7.10(2H,d,
J=8.3),7.21(2H,d,J=8.3),7.23(2H,d,J=8.5)7.63(2H,d,
J=8.5)

【０１７０】実施例９７ピバル酸４−〔２−〔４−（エチルメチルアミノ）ベ
ンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル実施例９０で得たビバル酸４−〔２−（４−メチルア
ミノベンジル）テトラゾール−５−イル〕フェニルエス
テル１５０ｍｇ、炭酸水素カリウム４６ｍｇ、ヨードエ
タン８４ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ中で２４時
間６０℃で加熱撹拌した。冷後、氷水に注ぎ酢酸エチル
エステルで抽出した。抽出液を水洗乾燥後濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチルエ
ステル／ヘキサン（１／４）で溶出し、酢酸エチルエス
テル−ヘキサンから再結晶し表題の化合物を７１ｍｇ得
た。収率 44.6％ m.p.：122-125 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1755,1620,1530,1460,1200,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.10(3H,t,J=7.1),1.36(9H,s),2.90
(3H,s),3.38(2H,q,J=7.1),5.67(2H,s),6.67(2H,d,J=8.
8),7.15(2H,d,J=8.8),7.31(2H,d,J=8.8),8.14(2H,d,J=
8.8) 以下、相当するハロゲン化アルキルを用い、実施例９７
と同様に操作し目的の化合物を得た。

【０１７１】実施例９８ピバル酸４−〔２−〔４−（メチルプロピルアミノ）
ベンジル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 48.2％ m.p.：105-107 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1760,1620,1530,1460,1210,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：0.90(3H,t,J=7.3),1.36(9H,s),1.53
-1.64(2H,m),2.92(3H,s),3.26(2H,t,J=7.1),5.66(2H,
s),6.64(2H,d,J=8.8),7.15(2H,d,,J=8.8),7.31(2H,d,J=
8.8),8.13(2H,d,J=8.8)

【０１７２】実施例９９ピバル酸４−〔１−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 26％ m.p.：135-139 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1765,1620,1530,1480,1220,1110 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.94(6H,s),5.50(2H,
s),6.64(2H,d,J=8.8),7.05(2H,d,J=8.8),7.21(2H,d,J=
8.8),7.64(2H,d,J=8.8)

【０１７３】実施例１００ピバル酸４−〔２−〔３−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 7.9 ％ m.p.：125-127 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1740,1600,1470,1200,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.95(6H,s),5.74(2H,
s),6.68-6.87(3H,m),7.15-7.23(3H,m),8.15(2H,d,J=8.
8)

【０１７４】実施例１０１ピバル酸４−〔２−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール−５−イル〕フェニルエステル収率 26.4％ m.p.：65-67 ℃ I.R.ν (KBr)cm^-1：1745,1460,1200,1160,1120 N.M.R.(CDCl₃) δ：1.37(9H,s),2.74(6H,s),5.99(2H,
s),7.03-7.35(6H,m),8.16(2H,d,J=8.6) これらの合成した化合物を表に集約した。

【０１７５】

【表１】

【０１７６】

【表２】

【０１７７】

【表３】

【０１７８】

【表４】

【０１７９】

【表５】

【０１８０】

【表６】

【０１８１】

【表７】

【０１８２】

【表８】

【０１８３】

【効果】本発明の一般式（１）で示されるピバル酸テ
トラゾリルフェニルエステル誘導体、それらの非毒性塩
または酸付加塩はエラスターゼ阻害作用を有するので、
哺乳動物、特にヒトにおいてエラスターゼによるエラス
チン分解、コラーゲン線維の分解および／またはプロテ
オグリカン分解の異常亢進に起因する疾患の治療および
／または予防に有用である。その様な疾患としては、肺
気腫、間質性肺疾患、瀰慢性汎細気管支炎、アテローム
性動脈硬化、リウマチ性関節炎および急性胃粘膜症変等
が挙げられる。

【０１８４】また、本発明の一般式（１）で示されるピ
バル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導体、それら
の非毒性塩または酸付加塩はエンドトキシン惹起肺障害
の治療および予防効果を有するので、成人型呼吸促迫症
候群（ＡＲＤＳ症例）、瀰慢性汎細気管支炎および間質
性肺疾患等の治療および予防に有用である。本発明の化
合物のエラスターゼ阻害作用およびエラスターゼ、エン
ドトキシン惹起肺障害治療および予防作用は以下に述べ
るスクリーニング系により確認された。

【０１８５】エラスターゼに対する阻害作用（１）実験方法ヒト好中球エラスターゼおよびヒト喀痰エラスターゼを
用いて、Ｃｏｓｔｉｌｌｏらの方法〔Ａｎａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．，９９，５３（１９７９）〕を一部変えて行
った。すなわち、好中球エラスターゼに特異性の高い発
色性合成基質〔メトキシサクシニル−アラニル−アラニ
ル−プロリル−バリル−パラニトロアニリド〕（ＭｅＯ
Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ、Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅｒｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ）を用いた吸光度法である。

【０１８６】３ｍＭＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ溶液３ｍＭ（ＤＭＳＯで３ｍＭ
になるように溶解）を、０．１Ｍ塩化ナトリウムを含
む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）４０
０μｌ、検体液、酵素液（１３ｕｎｉｔ／ｍｌ）を各々
２０μｌ混合した液に２０μｌ添加し３７℃で２０分間
インキュベートした。反応液に２０％酢酸溶液３００μ
ｌを加えて反応を停止した後、遊離したパラーニトロア
ニリンを４０５ｎｍの吸光度で測定し、次式によって阻
害率５０％を示す検体濃度を求めた（ＩＣ₅₀値）。阻害率（％）＝〔１−（検体値−ブランク値）／（コン
トロール値−ブランク値）〕×１００（２）結果結果を表に示す。

【０１８７】

【表９】

【０１８８】Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｌａｓｔａｓｅ
（ｐｏｒｃｉｎｅ）によるマウス急性肺障害に対する治
療効果（１）実験方法：ＩＣＲマウス（雄，５．５週齢，ｎ＝７）に検体
試料を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、その１．
５時間後、ネンブタール麻酔を行ない、Ｐ．ｅｌａs ｔ
ａｓｅ５μｇを経気道的に肺に注入した。Ｐ．ｅｌａｓ
ｔａｓｅ注入４．５〜５．０時間後、再び検体試料を同
手法で投与を行なった。なお検体試料は０．５％カルボ
キシメチルセルロース・ナトリウム液（生理食塩水溶
液）に懸濁して、使用した。Ｐ．ｅｌａｓｔａｓｅを注
入して約２０時間後、同マウスを過剰のネンブタールで
致死し、生理食塩水０．５ｍｌで経気道的に肺洗浄を
し、同操作を６回行ない、肺胞洗浄液３ｍｌを採取し
た。肺胞洗浄液１ｍｌ中の白血球（遊走白血球）数と同
液中のヘモグロビン量を測定し、非検体試料投与群
（０．５％カルボキシメチルセルロース・ナトリウム液
（生理食塩水溶液）のみ投与）のそれらの数値と比べ、
非検体試料投与群の白血球遊走抑制率、出血抑制率を各
々０％として、薬物投与群の各抑制率を次式により求め
た。（２）結果上記の方法で評価した結果、以下の化合物が表に示すよ
うに治療効果を示した。

【０１８９】

【表１０】

【０１９０】エンドトキシンによるマウス急性肺障害に
対する治療効果（１）実験方法体重３０ｇ前後（５．５週齢）のＩＣＲ系雄マウスに、
麻酔下で生理食塩水（生食）に溶解したＬＰＳ（Ｅ．ｃ
ｏｌｉ，０５５：Ｂ５，ディフコ社）２５μｇを肺に経
気道的投与を行った。検体試料は、０．５％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム液（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁
し、ＬＰＳ投与１．５時間前及びＬＰＳ投与４−５時間
後の２回にわたり１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与
を行った。ＬＰＳ処理１９−２０時間後、麻酔致死直後
気管切開を行いテフロンチューブを気管に挿入固定し
た。０．５ｍｌの生理食塩水を静かに肺に注入し、気管
支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）３ｍｌを採取した。採集したＢ
ＡＬの白血球数（自動血球カウンターで測定）と出血程
度（溶血後ヘモグロビン量として測定）を測定し、対照
群は検体の代りに０．５％ＣＭＣ−Ｎａ液のみ経口投与
したマウスのＢＡＬのそれらと比較し、検体試料の白血
球遊走および出血の両抑制率を次式にしたがって求め
た。抑制率＝〔１−（検体値／対照群値）〕×１００（２）結果上記の方法で評価した結果、以下の化合物が表に示すよ
うな治療効果を示した。

【０１９１】

【表１１】

【０１９２】

【毒性】実験結果より、本発明化合物はエラスターゼ阻
害作用及びマウス急性肺障害に対する治療効果を有する
ことが確認された。さらに、本発明化合物は低毒性であ
り、医薬として高い安全性を示すことを以下の試験で明
らかとした。殺細胞試験（１）試験方法Ｌ１２１０（マウス白血病細胞）を５．０×１０⁴細胞
／ｍｌになるように培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％
ＦＢＳ）で調製し、９６穴マルチプレートに１００μｌ
／ｗｅｌｌで分注した。被験化合物は１０ｍＭになるよ
うにジメチルスルフォキシドに溶解し、順次希釈して９
６穴マルチプレートに分注した。３７℃、５％炭酸ガ
ス、１００％湿度で３日間培養した後、ＭＴＴ（５ｍｇ
／ｍｌ）を１０μｌ／ｗｅｌｌで加え更に５時間培養
し、生じたホルマザンを２０％ＳＤＳ−０．０１ＮＨ
Ｃｌ、１００μｌ／ｗｅｌｌを加えて溶解し、５７０ｎ
ｍ、６３０ｎｍで吸光度を測定した。生存率は、コント
ロール（ジメチルスルフォキシド）を１００％として下
式より３穴を平均して求めた。（２）結果

【０１９３】

【表１２】

【０１９４】単回投与毒性試験（１）試験化合物実施例３、実施例７、実施例１６、実施例１９、実施例
３５の化合物（２）試験方法試験動物ＩＣＲ系５．５週齢雄性マウス投与方法１群７匹とし、試験化合物を１．２％メチルセルロース
溶液に懸濁した後経口投与した。投与後６時間まで一般
症状を観察した。その後１日１回以上７日間観察した。（３）結果

【０１９５】

【表１３】

【０１９６】

【適応性】従って、本発明化合物は哺乳動物、特にヒト
におけるエラスターゼによるエラスチン等の組織性蛋白
の異常分解に起因する疾患の治療および／または予防に
有用であることが確認された。

【投与量】一般式（１）で示される本化合物を上記の目
的で用いるには、通常全身的あるいは局所的に、経口ま
たは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、
治療目的、投与方法、処理時間などにより異なるが、通
常成人ひとり当り、１回に１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲
で１日１回から数回経口投与されるか、あるいは成人ひ
とり当り、１回に１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回
から数回非経口投与される。もちろん前記したように投
与量は種々の条件で移動するので、上記投与範囲より少
ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な
場合もある。本化合物は、それ自体公知の方法により、
例えば錠剤、フィルム剤、軟質及び硬質カプセル剤、散
剤、顆粒剤、糖衣剤、丸剤、坐剤、乳液剤、注射剤、点
眼剤の剤型にすることが出来る。又、薬剤調製物には、
他の治療上価値のある物質を含ませる事も出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者阿形光治東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内 (72)発明者豊福初則東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内 (72)発明者前田孚東京都中央区日本橋室町１−５−３わかもと製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、ジ低級アル
キルアミノ基または低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は、水素原子、低級アルキル基、式 −（ＣＨ₂）_k−Ｒ³または、（式中、ｋは１〜５の整数、Ｒ³は、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ピリジル基、
ピペリジノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル
基、グアニジノベンゾイルオキシ基、グアニジノベンゾ
イルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、
または低級アルコキシ基を有するアラルキルオキシ基を
表す。）式【化２】式中、ｎは０〜４の整数を表す。Ｒ⁴は、水素原子、フェニル基または、式 −ＣＯ−Ｒ⁴¹ （式中、Ｒ⁴¹はヒドロキシ基、ベンジルオキシ基または
グリシン残基を表す。）を表し、Ｒ⁵は、水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、ト
リハロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、
低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルコキシ基、カ
ルボキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミ
ノ低級アルコキシ基、アミノ低級アルカノイルアミノ
基、第三級ブトキシカルボニル低級アルコキシ基、第三
級ブトキシカルボニルアミノ低級アルコキシ基、（第三
級ブトキシカルボニル）（低級アルキル）アミノ基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基を有する
アラルキルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ア
ルカンスルホンアミド基または、式 −ＣＯ−Ｒ⁵¹ （式中、Ｒ⁵¹はアミノ酸残基、アミノ酸ベンジルエステ
ル残基、ベンジルオキシカルボニルアミノ低級アルキル
アミノ基またはアミノモノ低級アルキルアミノ基を表
す。）または、式【化３】（式中、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は同一または異なっていてもよ
い水素原子または低級アルキル基を表し、また、Ｒ⁵²お
よびＲ⁵³はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成してもよい。）を表す。〕で示されるピ
バル酸テトラゾリルフェニルエステル誘導体および医
薬品として許容されるそれらの塩類。
【請求項２】一般式【化４】（式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
表す。）で示されるピバル酸テトラゾリルフェニルエ
ステル誘導体及びそれらの非毒性塩または酸付加塩を有
効成分とするエラスターゼ阻害剤。
【請求項３】一般式【化５】（式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
表す。）で示されるピバル酸テトラゾリルフェニルエ
ステル誘導体及びそれらの非毒性塩または酸付加塩を有
効成分とする肺気腫の治療及び予防剤。
【請求項４】一般式【化６】（式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
表す。）で示されるピバル酸テトラゾリルフェニルエ
ステル誘導体及びそれらの非毒性塩または酸付加塩を有
効成分とするエンドトキシン惹起肺障害治療及び予防
剤。