ES2248312T3 - Composiciones que contienen una naftalmida y un agente aniproliferativo. - Google Patents
Composiciones que contienen una naftalmida y un agente aniproliferativo.Info
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Abstract
Uso de amonafida y un agente antiproliferativo en la formulación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, en el que el citado agente antiproliferativo comprende cisplatino, paclitaxel, vinblastina o 5-fluorouracilo, y donde el tratamiento con amonafida y el citado agente antiproliferativo resulta más efectivo que el tratamiento de la enfermedad proliferativa celular con la citada amonafida o agente antiproliferativo solos, de manera individual.
Description
Composiciones que contienen una naftalmida y un
agente aniproliferativo.
El campo técnico de la invención es el uso de
naftalimidas junto con agentes antiproliferativos para el
tratamiento de un huésped con una enfermedad proliferativa
celular.
Existe un considerable interés en la modulación
de la eficacia de los agentes antiproliferativos usados en la
actualidad para aumentar los márgenes y la duración de los efectos
antitumorales asociados con los agentes antineoplásicos
convencionales.
Los agentes antiproliferativos convencionales
usados en el tratamiento de cáncer se agrupan de manera amplia como
(1) compuestos químicos que afectan la integridad de los polímeros
de los ácidos nucleicos mediante la unión, alquilación, inducción de
roturas en la cadena, intercalación entre los pares de bases o
afectación de las enzimas que mantienen la integridad y la función
del ADN y el ERN; (2) agentes químicos que se unen a las proteínas
para inhibir la acción enzimática (p.e., antimetabolitos) o la
función de las proteínas estructurales necesarias para la integridad
celular (p.e., agentes antitubulina). Otros compuestos químicos que
se han identificado como útiles en el tratamiento de algunos
cánceres incluyen principios activos que bloquean la acción de
hormonas esteroides para el tratamiento del cáncer de mama y de
próstata, agentes activados fotoquímicamente, sensibilizadores de la
radicación, y
protectores.
protectores.
De especial interés para esta invención son
aquellos compuestos que afectan directamente la integridad de la
estructura genética de las células cancerígenas. Los polímeros de
ácidos nucleicos tales como ADN y ARN son objetivos primarios para
los compuestos anticáncer. Los agentes alquilantes, tales como las
mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, y compuestos que contienen
aziridina atacan directamente el ADN. Los compuestos de coordinación
con metales tales como cisplatino y carboplatino de manera similar
atacan directamente la estructura de ácido nucleico dando lugar a
lesiones que resultan difíciles de reparar por parte de la célula y
que, a su vez, pueden dar lugar a la muerte de la misma. Otros
compuestos que afectan al ácido nucleico incluyen moléculas de
antraciclina tales como doxorubicina, la cual se intercala entre los
pares de bases del ácido nucleico de los polímeros del ADN,
bleomicina, que ocasiona roturas de la cadena de ácido nucleico,
nucleósidos fraudulentos tales como análogos de nucleósidos de
pirimidina y de purina, los cuales se incorporan de manera
inapropiada en las estructuras del polímero nucleico y originan la
terminación prematura de la cadena de ADN. Algunas enzimas que
afectan la integridad y funcionalidad del genoma también se pueden
inhibir en las células cancerígenas mediante agentes químicos
específicos y dar lugar a la muerte de la célula cancerígena. Estas
enzimas incluyen las enzimas que afectan la reductasa del
ribonucleótido (p.e., hidroiurea, gemcitabina), la topoisomerasa I
(p.e., camtotecina) y la topoisomerasa II (p.e., etoposide).
Uno de estos compuestos anticáncer dirigidos al
ADN más ampliamente usados es el cisplatino
(cis-diaminodiclo-roplatino II,
CDDP). Este compuesto es activo contra diversos cánceres humanos
incluyendo el cáncer testicular, de pulmón de células pequeñas, de
vejiga, cervical y de cabeza y cuello.
Aunque se puede demostrar la actividad clínica de
los agentes antiproliferativos actualmente aprobados contra muchas
formas de cáncer, todavía se buscan mejoras en los márgenes de
respuesta del tumor, en la duración de la respuesta y, en último
término, en la supervivencia de los pacientes. La invención descrita
en este documento demuestra el nuevo uso de las naftalimidas y
análogos de las mismas, incluyendo amonafida, que pueden potenciar
los efectos antitumorales de los medicamentos quimioterapéuticos, en
particular, los agentes que afectan la integridad de los polímeros
nucleicos tales como el ADN.
Se proporcionan composiciones y su uso médico,
tal como se establece en las reivindicaciones, para el tratamiento
de enfermedades proliferativas celulares, en particular, una
neoplasia.
La Figura 1 presenta la estructura general de un
análogo de naftilimida. R_{1} y R_{2} representan grupos de
substitución. Se muestran las estructuras de R_{1} y R_{2} para
la amonafida, un análogo de la naftalimida.
La Figura 2 presenta la estructura de la
amonafida, análogo de la naftalimida.
La Figura 3 muestra el retraso en el crecimiento
del tumor, en forma de volumen del tumor respecto a los días después
del tratamiento con el análogo de la naftalimida, la amonafida, la
amonafida seguida de CDDP o CDDP solo.
Se proporcionan procedimientos y composiciones
para el tratamiento de un huésped con una enfermedad proliferativa
celular, en particular una neoplasia. En los procedimientos para
individuos, se administra una naftalimida aceptable
farmacéuticamente, preferiblemente por vía sistémica, juntamente con
un agente antiproliferativo, para mejorar los efectos
anticancerígenos. En una realización preferida, la naftalimida
proporciona un efecto quimiopotenciador.
Los agentes se suministran en cantidad suficiente
para modular una enfermedad proliferativa celular. En una
realización, la modulación de una enfermedad proliferativa celular
comprende una reducción en el crecimiento del tumor. En otra
realización, la modulación de una enfermedad comprende la inhibición
del crecimiento del tumor. En otra realización, la modulación de una
enfermedad proliferativa celular comprende un incremento del tiempo
de cuadruplicación del volumen del tumor (descrito más abajo). En
todavía otra realización, la modulación de una enfermedad
proliferativa celular comprende un efecto quimiopotenciador. En otra
realización, la modulación de una enfermedad proliferativa celular
comprende un efecto quimiosensibilizador. En otra realización, la
modulación de una enfermedad proliferativa celular comprende
citostasis. En todavía otras realizaciones, la modulación de una
enfermedad comprende un efecto citotóxico.
Un agente químico se denomina un
"quimiopoten-ciador" cuando aumenta el efecto
de un medicamento antiproliferativo conocido, de una manera más que
aditiva en relación a la actividad del quimiopotenciador o agente
antiproliferativo usados solos, por separado. En algunos casos, se
puede observar un efecto "quimiosensibilizador". Este efecto se
define como el efecto de uso de un agente que si se usa solo no
demuestra efectos antitumorales significativos pero que mejora los
efectos antitumorales de un agente antiproliferativo de una manera
más que aditiva respecto al uso del agente antiproliferativo por si
solo.
Tal como se usa en este documento, el término
"naftalimida" incluye todos los miembros de esta familia
química, que incluye la benzoisoquinolindiona y análogos de la
misma. La familia de la naftalimida se define mediante la estructura
química tal como se describe en la Figura 1.
Un análogo de la naftalimida se define además,
pero no queda limitado, por los cambios en los substituyentes en
R_{1} y R_{2} (Figura 1). Los ejemplos de R_{1} y R_{2}
incluyen los que se indican en la lista de la Tabla 1. En una
realización preferida, un análogo de una naftalimida tiene la
estructura de la amonafida, que se indica en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo | Substituición | Longitud |
| R_{1} | Alquil | C_{1} \rightarrow C_{5} |
| Amino | ||
| Nitro | ||
| Ciano | ||
| Alcoxi | OC_{1} \rightarrow OC_{5} | |
| Hidrógeno | ||
| R_{2} | Alquilo | C_{1} \rightarrow C_{5} |
Un análogo de naftalimida es un refinamiento
químico adicional. Un ejemplo específico de un análogo de
naftalimida es la amonafida, la cual también se conoce con los
siguientes sinónimos químicos: Nafidamida;
Benzisoqui-nolindiona;
5-amino-2-[(dimetilamino)etil]-1H-benz[de-]isoquinolina-1,3-(2H)-diona
(Figura 2).
Tal como se usa en este documento, agentes
antiproliferativos son aquellos compuestos que inducen citostasis o
citotoxicidad. "Citostasis" es la inhibición del crecimiento de
las células, mientras que "citotoxicidad" se define como la
muerte de las células.
Ejemplos específicos de agentes
antiproliferativos incluyen: antimetabolitos, tales como
metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina,
citarabina, pentostatina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, L-asparaginasa,
hidroxiurea,
N-fosfonoacetil-L-aspartato
(PALA), fludarabina,
2-cloro-desoxiadenosina, y
floxuridina; agentes de proteína estructural, tales como los
alcaloides de vinca, incluyendo la vinblastina, vincristina,
vindesina, vinorelbina, paclitaxel y colchicina; agentes que afectan
el NF-\kappaB, tales como curcumina y partenolida;
agentes que afectan la síntesis de las proteínas, tales como la
homoharringtonina; antibióticos tales como dactinomicina,
daunorubicina, idarubicina, bleomicinas, plicamicina y mitomicina;
antagonistas de hormonas tales como tamoxifeno y análogos de la
hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); agentes que
dañan el ácido nucleico tales como los agentes alquilantes
mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo,
decarbacina, metilnitrosourea, semustina
(metil-CCNU), clorozotocina, busulfano,
procarbazina, melfalan, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y
tiotepa, los agentes intercalantes doxorubicina, dactinomicina,
daurorubicina y mitoxantrona, los inhibidores de la topoisomerasa
etoposida, camfotecina y teniposida, y los complejos de coordinación
de metales cisplatino y carboplatino.
Los siguientes ejemplos se ofrecen como
ilustración y no como limitación.
Se hacen crecer fibrosarcomas murinos
experimentales, transplantables (2x10^{5} RIF-1
células) intradérmicamente, en los flancos de ratones C3H hembras de
3 meses de edad (Charles River, Holister, CA). Cuando los tumores
alcanzan un volumen de aproximadamente 100 mm^{3}, los ratones se
asignan de manera aleatoria a cada uno de los grupos experimentales
(4 ratones por grupo).
Las composiciones experimentales se preparan tal
como se describe en la Tabla 2.
| Agente | Dosis | Solvente | Suministrador |
| Amonafida | 50 mg/kg | DMSO | NCl |
| Cisplatino | 4 mg/kg | Agua para inyectables | Labs.Davis |
| Bull |
El quimiopotenciador, la amonafida, se obtiene de
NCl y se prepara a la concentración apropiada en DMSO. El cisplatino
(Laboratorios David Bull-Mulgrave, Australia, lote
5201844x) se prepara a la concentración apropiada en agua para
inyectable (WFI). Las composiciones se inyectan sistémicamente (es
decir, intraperitonealmente, i.p.) en un volumen de 100 microlitros.
Para el tratamiento del grupo 3, se inyecta el quimiopotenciador,
amonafida, 30 minutos antes de la inyección de cisplatino. Después
del tratamiento se monitoriza el crecimiento de los tumores tres
veces por semana mediante la medida del calibre de tres diámetros
perpendiculares del tumor y el cálculo del volumen del tumor a
partir de la fórmula:
V = \pi/6 x D_{1} x D_{2} x
D_{3}
donde D_{1-3} se
expresa en
mm.
Se sigue el control de los tumores hasta que
alcanzan un tamaño de cuatro veces el volumen del día cero del
tratamiento (TVQT), o hasta 30 días después del tratamiento, el dato
que se alcanza en primer lugar. Los datos se expresan como valor
promedio del "tiempo que cuadruplica el volumen del tumor"
(TVQT) y como "retraso". El "retraso" es la media de los
días que se requieren para que un tumor crezca hasta cuatro veces el
tamaño medio del grupo tratado, menos la media de los días que se
requieren para crecer hasta cuatro veces el tamaño medio del grupo
control. Los datos también se expresan como la relación del tiempo
para cuadruplicar el volumen del tumor tratado respecto al del grupo
control no tratado (TVQT/CTVQT). Valores superiores de esta relación
indican mayores respuestas antitumorales.
Los datos se presentan en la Tabla 3 y en la
Figura 2.
| Grupo | Tratamiento | Dosis | Media | TVQT | Media | Retraso |
| (mg/kg) | TVQT\pmS.E. | CTVQT | (TVQT) | (días) | ||
| 1 | Control | |||||
| No tratados | - - | 6,3 \pm 0,3 | 1,0 | 6 | 0,00 | |
| 2 | Amonafida | 50 | 9,7 \pm 0,6 | 1,5 | 9,0 | 2,94 |
| 3 | Amonafida | 50 | 17,9 | 2,8 | 17,9 | 11,81 |
| \rightarrow Cisplatino | \rightarrow 4 | |||||
| 4 | Cisplatino | 4 | 8,4 \pm 0,3 | 1,3 | 8,1 | 2,10 |
| La flecha (\rightarrow) en el grupo 3 indica administración 30 minutos después de la administración de amonafida |
Los resultados de la Tabla 3 indican que la
actividad antiproliferativa del cisplatino aumenta con el uso del
quimiopotenciador, amonafida, de manera que se observa un efecto más
que aditivo cuando ambos compuestos se usan para tratar los ratones
que tienen tumor (grupo 3) en comparación con el uso de cisplatino
solo (grupo 4) o amonafida sola (grupo 2).
El modelo de tumor de fibrosarcoma murino
RIF-1 se utiliza para evaluar la actividad
antitumoral de la amonafida, sola y en combinación con varios
agentes antiproliferativos. Los agentes antiproliferativos usados
incluyen aquellos que afectan la integridad del ácido nucleico (p.e.
ADN) (p.e. cisplatino, etoposide, 5-fluorouracilo),
agentes que afectan a las proteínas estructurales o
cito-plasmáticas o a su síntesis (p.e.
homoharringtonina, paclitaxel, vinblastina, colchicina, curcumina o
partenolida).
La amonafida-NCl se obtiene de
NCl en forma de polvo. La amonafida-Penta se obtiene
de Penta Biotech (Union City, CA), lote nº 039-01,
en forma de polvo. El cisplatino para inyectable, USP, se obtiene de
Labs David Bull (Mulgrave, Australia), lote nº 5201844x, en forma de
polvo liofilizado. Paclitaxel se obtiene de Bristol Myers Squibb Co
(Princeton, NJ), lote nº 9J6241, exp Sep 2001, prediluido a 6 mg/ml
en Cremafor/EL. La vinblastina se obtiene de Labs Bedford (Bedford,
OH), lote nº 12647, en forma de polvo liofilizado. El etoposide se
obtiene de Pharmacia (Kalamazoo, MI), lote nº ETA013, exp 5/99, como
un líquido prediluido a 20 mg/ml. El 5-Fluorouracilo
se obtiene de Pharmacia (Kalamazoo, MI), lote nº FFA191, exp 7/00,
como un líquido prediluido a 50 mg/ml. La curcumina se obtiene de
Sigma (St Luis, MO), lote nº 69H3457. La partenolida se obtiene de
Tocris (Ballwin, MO), lote nº 7/18089. El DMSO se obtiene de Sigma
(St Luis, MO), lote nº 80K3695. El cloruro sódico para inyectables,
USP (salino) se fabrica en Laboratorios Abbott (lote nº
55-199-DK). El agua estéril para
inyectables, USP (WFI) se fabrica por Lyphomed, Inc, (lote nº
390849).
Formulaciones: Las preparaciones de los
ensayos (grupos con tratamiento) se resumen en la Tabla 4.
Para la preparación de la formulación 1 y 2, la
amonafida se pesa en viales y se disuelve en DMSO a 12,5 mg/ml.
Para la preparación de la formulación 3, la
amonafida se pesa en viales y se disuelve en suero salino.
Para la formulación 4, el contenido de un vial de
10 mg de CDDP (cisplatino para inyectable) liofilizado se resuspende
con 10 ml de WFI para dar lugar a una suspensión de CDDP de 1
mg/ml.
Para la formulación 5, el paclitaxel, prediluido
en Cremafor/EL y alcohol deshidratado a 6 mg/ml se diluye
adicionalmente hasta 3,3 mg/ml con WFI.
La formulación 6 se prepara añadiendo 0,9% de
cloruro sódico para inyectable a un vial de 10 mg de vinblastina en
polvo liofilizado.
Las formulaciones 7-10 se
preparan diluyendo la cantidad apropiada de cada uno de los agentes
a ensayar en suero salino (7-2,5 mg/ml etoposide,
8-7,5 mg/ml de 5-fluorouracilo,
9-3,75 mg/ml de 5-fluorouracilo,
10-2,5 mg/ml de colchicina).
La formulación 11 es HHT-Clin sin
diluir, usado tal como se ha recibido.
Las formulaciones 12 y 13 se preparan diluyendo
la cantidad apropiada de cada uno de los agentes a ensayar en DMSO
(12-6,25 mg/ml de curcumina y 13-5
mg/ml de partenolida).
Animales: para el estudio se usan ratones
C3H hembras (Laboratorios Charles River, Holister, CA), de
aproximadamente 3 meses de edad. El peso corporal promedio es
aproximadamente 25 g. Los animales se mantienen en jaulas aisladas
en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas. Se les suministra comida
y agua ad libitum.
Tumores: La línea celular de fibrosarcoma
murino RIF-1 se mantiene en un cultivo in vitro
(medio Waymouth con suplemento de suero bovino fetal al 20%) a 37ºC
en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%. Las células
RIF-1 de fase-log se tripsinizan y
se recogen de los frascos de cultivo de las células para conseguir
una concentración de 4 x 10^{6} células/ml, a continuación se
inyectan intradérmicamente en un volumen de 50 \mul (equivalente a
2 x 10^{5} células por inyección) en ambos flancos de cada uno de
los ratones. Nueve días después, cuando los tumores alcanzan
aproximadamente un tamaño de 100 mm^{3}, los animales se
distribuyen aleatoriamente en los diferentes grupos de
tratamiento.
Grupos de Tratamiento: Los grupos de
tratamiento se resumen en la Tabla 4. A cada uno de los grupos de
tratamiento se les asigna de cuatro a cinco animales. El volumen de
la inyección intraperitoneal es de 100 \mul. El volumen de la
administración oral es de 100 \mul. Los tratamientos de
combinación usando dos agentes a ensayar se administran como dos
inyecciones separadas, y la segunda sigue a la primera ya sea
inmediatamente o después de 30 minutos.
Evaluación del Retraso en el Crecimiento de
los Tumores: Los tumores se miden tres veces cada semana durante
un tiempo de hasta 22 días con calibradores Vernier. El volumen de
los tumores (milímetros cúbicos, mm^{3}) se calculan según la
fórmula:
V = \pi/6 x
D_{1} x D_{2} x
D_{3}
en donde D_{1-3}
son diámetros perpendiculares medidos en milímetros
(mm).
El tiempo de cuadruplicado del volumen tumoral
(TVQT), definido como el tiempo requerido para que un tumor crezca
hasta cuatro veces (4X) su volumen inicial (en el tiempo de
tratamiento), se usa como un punto final del estudio. El TVQT se
determina para cada uno de los grupos de tratamiento y se expresa en
días como el valor promedio \pm error standard (SE).
La actividad antitumoral o modulación del
crecimiento tumoral (medido como el retraso del crecimiento tumoral,
es decir, aumento de los valores de TVQT) de la amonafida
administrada como agente único o en combinación con otros agentes
quimioterapéuticos, se presenta en la Tabla 5.
En este estudio se incluyen los resultados de
cinco experimentos diferentes. Los animales de control sin
tratamiento cuadruplican el tamaño en un promedio de 7,0 días. La
administración intraperitoneal de amonafida-NCl
formulada en DNIISO a 50 mg/kg presenta un TVQT de 9,7 días. La
administración intraperitoneal adicional de CDDP extiende
adicionalmente el promedio de TVQT hasta 17,9 días. La
administración intraperitoneal de amonafida-Penta
formulada en DMSO a 50 mg/kg presenta un TVQT de 9,3 días. Mientras
que Paclitaxel (10 mg/kg) solo presenta un TVQT de 7,9 días, la
adición de amonafida (50 mg/kg) extiende el TVQT hasta 9,8 días.
Para el resto de los estudios en combinación se
usa amonafida-Penta formulada en suero salino a 30
mg/kg.
A 30 mg/kg, la amonafida presenta un TVQT
promedio de 7,3 días. La administración combinada de cisplatino (4
mg/kg) con amonafida (30 mg/kg) muestra un TVQT de 11,0 días, que es
superior a la amonafida (TVQT = 7,3 días) o cisplatino (TVQT = 9,2
días) por separado.
La administración de amonafida (30 mg/kg) en
combinación con 5-fluorouracilo (30 mg/kg) da lugar
a un TVQT de 20,2 días frente a 13,6 días para el
5-fluoro-uracilo solo. A una dosis
de 15 mg/kg, el 5-fluorouracilo muestra un TVQT de
6,7 días frente a 7,7 días cuando se administra en combinación con
amonafida a 30 mg/kg. La administración combinada de amonafida (30
mg/kg) con vinblastina (2 mg/kg) da lugar a un TVQT de 9,5 días
frente a 8,6 días para la vinblastina sola. La administración
combinada de ofamonafida (30 mg/kg) y homoharringtonina (4 mg/kg) da
lugar a un TVQT de 10,2 días frente a 8,5 días para la
homoharringtonina sola. La amonafida en combinación con etoposide
(10 mg/kg) da lugar a un TVQT de 8,5 días, que es el mismo TVQT que
para el etoposide solo. Las combinaciones de amonafida con curcumina
o partenolida dan lugar a unos TVQT de 8,2 días y 7,6 días,
respectivamente, que son inferiores a los de la curcumina (TVQT =
9,7 días) o partenolida (TVQT = 8,5 días) como agentes
individua-
les.
les.
La colchicina administrada oralmente (10 mg/kg)
da un TVQT de 6,3 días. La amonafida en combinación con colchicina
aumenta el TVQT hasta 7,1 días.
Existe la muerte de animales en algunos de los
grupos, que es tal como se indica a continuación: Dos de cuatro
animales mueren después del tratamiento con
amonafida-NCl formulada en DMSO a 12,5 mg/ml.
En resumen, la administración intraperitoneal de
amonafida presenta actividad antitumoral en el modelo de tumor de
fibrosarcoma murino RIF-1. La administración
intraperitoneal de amonafida en combinación con cisplatino,
paclitaxel, vinblastina, 5-fluorouracilo y
homoharringtonina presentan niveles de actividad antitumoral
superiores a la amonafida sola, o a los agentes ensayados de manera
individual. Las mejores actividades en combinación usan cisplatino,
5-fluorouracilo y homoharringtonina. La amonafida en
combinación con colchicina muestra una actividad antitumoral
inferior que la amonafida sola. La amonafida en combinación con
etoposide, curcumina o partenolida tienen una actividad superior a
la de la amonafida sola, pero inferior a la de los agentes usados de
manera
individual.
individual.
| Resumen de los Grupos de Tratamiento | ||||
| Formulación | Tratamiento | Concentración | Ruta de | Volumen de |
| (mg/ml) | Administración | Inyección (\mul) | ||
| 1 | Amonafida-NCl en DMSO | 12,5 | IP | 100 |
| 2 | Amonafida-Penta en DMSO | 12,5 | IP | 100 |
| 3 | Amonafida-Penta en salino | 7,5 | IP | 100 |
| 4 | CDDP en WFI | 1 | IP | 100 |
| 5 | Paclitaxel en WFI | 2,5 | IP | 100 |
| 6 | Vinblastina en salino | 0,5 | IP | 100 |
| 7 | Etoposida en salino | 2,5 | IP | 100 |
| 8 | 5-Fluorouracilo en salino | 3,75 | IP | 100 |
| 9 | 5-Fluorouracilo en salino | 7,5 | IP | 100 |
| 10 | Colchicina en salino | 2,5 | PO | 100 |
| 11 | HHT-Clin en WFI | 1 | IP | 100 |
| 12 | Curcumina en DMSO | 6,25 | IP | 100 |
| 13 | Partenolida en DMSO | 5 | IP | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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| Efecto de la Amonafida y Amonafida en Combinación con Otros Agentes Quimioterapéuticos | |||||
| sobre el Crecimiento Tumoral del RIF-1 en Ratones C3H | |||||
| Grupo | Tratamiento | Dosis de Grupo | Ruta | N° de | TVQT |
| (mg/kg) | Administración | Tumores | |||
| 1 | Control no tratado | - - - | - - - | 40 | 7,0\pm0,2 |
| 2 | Amonafida-NCl/DMSO | 50 | IP | 8 | 9,7\pm0,6 |
| 3 | Amonafida-Penta/DMSO | 50 | IP | 8 | 9,3\pm0,3 |
| 4 | Amonafida-Penta/salino | 30 | IP | 12 | 7,3\pm0,2 |
| 5 | Cisplatino/WFI | 4 | IP | 16 | 9,2\pm0,4 |
| 6 | Paclitaxel/CremaforEL | 10 | IP | 8 | 7,9\pm0,3 |
| 7 | Vinblastina/salino | 2 | IP | 8 | 8,6\pm0,4 |
| 8 | Etoposida/salino | 10 | IP | 8 | 8,5\pm0,5 |
| Grupo | Tratamiento | Dosis de Grupo | Ruta | N° de | TVQT |
| (mg/kg) | Administración | Tumores | |||
| 9 | Fluorouracilo/salino | 15 | IP | 8 | 6,7\pm0,4 |
| 10 | Fluorouracilo/salino | 30 | IP | 8 | 13,6\pm1,9 |
| 11 | Homoharringtonina/WFI | 4 | IP | 8 | 8,5\pm0,5 |
| 11 | Colchicina/salino | 10 | PO | 8 | 6,3\pm0,3 |
| 12 | Curcumina/DMSO | 25 | IP | 8 | 9,7\pm1,1 |
| 13 | Partenolida/DMSO | 20 | IP | 8 | 8,5\pm0,8 |
| 14 | Amonafida-NCl/DMSO-30- | 50,4 | IP, IP | 4 | 17,9\pm0,4 |
| CDDP/WFI | |||||
| 15 | Amonafida-Penta/salino- | 30,4 | IP, IP | 8 | 11,0\pm0,4 |
| 10 seg-CDDP/WFI | |||||
| 16 | Amonafida-Penta/DMSO- | 30/10 | IP, IP | 8 | 9,8\pm0,4 |
| 10 seg-Paclitaxel/CremoforEL | |||||
| 17 | Amonafida-Penta/salino- | 30, 2 | IP, IP | 8 | 9,5\pm1,1 |
| 10 seg-Vinblastina/salino | |||||
| 18 | Amonafida-Penta/salino- | 30, 10 | IP, IP | 8 | 8,5\pm0,9 |
| 10 seg-Etoposida/salino | |||||
| 19 | Amonafida-Penta/salino- | 30, 15 | IP, IP | 8 | 7,7\pm0,8 |
| 10 seg-5-Fluorouracilo/salino | |||||
| 20 | Amonafida-Penta/salino- | 30, 30 | IP, IP | 8 | 20,2\pm1,0 |
| 10 seg-5-Fluorouracilo/salino | |||||
| 21 | Amonafida/WFI-10seg-HHT- | 30, 4 | IP, IP | 8 | 10,2\pm0,5 |
| Clin/WFI | |||||
| 22 | Amonafida-Penta/salino- | 30, 10 | IP, PO | 8 | 7,1\pm0,3 |
| 10 seg-Colchicina/WFI | |||||
| 23 | Amonafida-Penta/salino- | 30/25 | IP, IP | 8 | 8,2\pm0,2 |
| 10 seg-Curcumina | |||||
| 24 | Amonafida-Penta/salino- | 30/20 | IP, IP | 8 | 7,6\pm0,3 |
| 10 seg-Partenolida |
Claims (7)
1. Uso de amonafida y un agente antiproliferativo
en la formulación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad proliferativa celular, en el que el citado agente
antiproliferativo comprende cisplatino, paclitaxel, vinblastina o
5-fluorouracilo, y donde el tratamiento con
amonafida y el citado agente antiproliferativo resulta más efectivo
que el tratamiento de la enfermedad proliferativa celular con la
citada amonafida o agente antiproliferativo solos, de manera
individual.
2. Uso de la reivindicación 1, en la cual la
citada formulación comprende un medicamento de amonafida y un
medicamento de agente antiproliferativo.
3. Uso de la reivindicación 1, en la cual la
citada enfermedad antiproliferativa celular es un tumor sólido.
4. Uso de la reivindicación 3, en la cual el
citado medicamento reduce el crecimiento del tumor.
5. Uso de la reivindicación 3, 3n la cual el
citado medicamento inhibe el crecimiento del tumor.
6. Uso de la reivindicación 3, en la cual el
citado medicamento aumenta el tiempo de cuadruplicado del volumen
tumoral.
7. Composición farmacéutica que comprende una
amonafida y un agente antiproliferativo, en la cual el citado agente
antiproliferativo comprende cisplatino, paclitaxel, vinblastina o
5-fluorouracilo.
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