ES2955524T3 - Una combinación farmacéutica para el tratamiento de un cáncer - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Una combinación farmacéutica que comprende (A): un ácido graso poliinsaturado y (B): un compuesto de agente quimioterapéutico para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cáncer en un paciente humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una combinación farmacéutica para el tratamiento de un cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (A): un ácido graso poliinsaturado y (B): un compuesto agente quimioterapéutico para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cáncer en un paciente humano según las reivindicaciones anexas.
Antecedentes de la técnica
EP2409963B1 (Lipopharma- presentada en 2010) describe el uso de 1,2-derivados de compuestos de ácidos grasos poliinsaturados (denominados D-PUFA) para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos derivados de ácidos grasos descritos tienen la siguiente fórmula:
COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CH-CH2)fo-(CH2)c-CH3
Un ejemplo de un compuesto preferido es:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (182A1)
El artículo “ Erazo, et al.; Clinical Cancer Research; 22(10) May 15, 2016” describe el compuesto referido anteriormente (182A1) en más detalles - en el artículo este compuesto es llamado “ABTL0812” y este término se usa en la presente. El artículo describe que ABTL0812 induce la muerte de células de cáncer mediada por autofagia sin activar la apoptosis celular. El artículo dice:
[p2515]:
“ La mayoría de los tratamientos actuales contra el cáncer activan la apoptosis, y la resistencia a la quimioterapia es un desafío importante en el cáncer (24). La muerte celular mediada por autofagia ha surgido como una alternativa para matar las células de cáncer sin inducir resistencia a los fármacos inductores de apoptosis (25)” .
[p2517]:
“ Por otro lado, la activación de mTORC1 se asocia con frecuencia a la resistencia a los fármacos antitumor (6). Como ABTL0812 es un potente inhibidor del eje Akt/mTORC1, su administración en combinación con fármacos quimioterapéuticos estándar podría probar ser efectivo en el tumor resistente a la terapia o refractario a la apoptosis” . En la fecha de presentación de la presente solicitud, la página web del presente solicitante (AbilityPharmawww.abilitypharma.com) comprendía una sección de Noticias (todos los inventores de la presente solicitud han asignado todos los derechos relevantes en la presente al solicitante de la presente solicitud y la solicitud de prioridad EP17382282.6 de fecha 16 de mayo de 2017 - dicho en otras palabras, la publicación de la página web discutida a continuación del presente solicitante se puede considerar como la llamada “descripción originada por el inventor” -(es decir, el tema en la descripción pública debe ser atribuible al inventor, uno o más co-inventores, u otro que obtuvo el tema directa o indirectamente del inventor o un co-inventor).
La noticia del 22 de noviembre de 2016 dice:
“ La compañía biofarmacéutica catalana Ability Pharmaceuticals, SL anunció hoy el inicio de su primer Ensayo Clínico de Fase 2 con su nuevo agente anticancerígeno dirigido ABTL0812 para evaluar su eficacia y seguridad en combinación con paclitaxel y carboplatino en 80 pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente o cáncer de pulmón escamoso como terapia de primera línea (...).
En los modelos de cáncer preclínico, ABTL0812 es eficaz como agente único con un excelente perfil de seguridad en un amplio espectro de tipos de cáncer: cáncer de pulmón, endometrio, pancreático y neuroblastoma. En estos modelos, el compuesto también tiene un efecto sinérgico con la quimioterapia (taxanos, compuestos de platino y gemcitabina) sin aumentar su toxicidad” .
La noticia del 14 de diciembre de 2016 dice:
“ En estudios preclínicos, ABTL0812 ha mostrado eficacia en el cáncer pancreático como agente único y efecto sinérgico (de 8 a 90 veces) en combinación con taxanos, compuestos de platino y gemcitabina, con inducción de regresión de tumor sin aumentar la toxicidad asociada con la quimioterapia (...).
ABTL0812 actualmente está en la fase 2 como terapia de primera línea en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón endometrial o escamoso” .
Con respecto al uso del compuesto ABTL0812 en combinación con otros agentes quimioterapéuticos - el artículo de Erazo referido anteriormente y las noticias publicadas por el solicitante (AbilityPharma) no describen algunos datos experimentales significativos - es decir, las declaraciones relacionadas con la combinación pueden verse como simples declaraciones que no son respaldadas por cualquier dato experimental verificable significativo.
Las noticias publicadas se refieren a estudios de fase II - como se conoce en la técnica, el hecho que los estudios de fase II se estén ejecutando significa que los estudios de fase I están concluidos y, a partir de esta información, la persona experta solo puede concluir que los resultados sobre la seguridad y tolerabilidad en humanos, así como los estudios de farmacocinética, fueron positivos - es decir, esto no proporciona información sobre un posible efecto terapéutico en pacientes humanos, en particular no sobre algún posible efecto sinérgico combinado. La persona experta solo conoce después de la finalización de los ensayos de fase II una evaluación de los resultados si el medicamento es terapéuticamente efectivo - en la fecha de presentación de la presente solicitud no se publicaron algunos datos experimentales relevantes derivados de ensayos de fase II.
Resumen de la invención
La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
El problema a resolver por la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado del cáncer.
Como se discutió anteriormente, el compuesto COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 en la presente es llamado ABTL0812.
Los ejemplos de trabajo en la presente proporcionan numerosos datos experimentales detallados que demuestran el efecto sinérgico significativo en relación con el uso del compuesto ABTL0812 discutido anteriormente en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
Como se discute en detalles adicionales en la presente: los datos experimentales proporcionados en la presente se basan en pruebas experimentales in vitro e in vivo establecidas (por ejemplo, en ratones) - en consecuencia, con base en los datos experimentales proporcionados en la presente es plausible/creíble que en la presente se pueden obtener efectos sinérgicos relevantes en pacientes humanos con cáncer.
El ejemplo 4 en la presente discute resultados preliminares ya obtenidos de ensayos críticos en humanos - los ensayos clínicos en humanos ya obtenidos son positivos en el sentido que estos resultados indican que también en humanos hay un efecto sinérgico en relación con el uso del compuesto ABTL0812 en combinación con paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o cáncer de células escamosas.
Con base en el conocimiento de la técnica anterior, la persona experta no podría haber previsto, con una expectativa razonable de éxito, los efectos sinérgicos significativos experimentalmente descritos en la presente.
Como se discutió anteriormente con respecto a las descripciones de la página web del presente solicitante (AbilityPharma), las declaraciones relacionadas con la combinación en estas descripciones de la página web pueden verse como simples declaraciones que no están apoyadas por algún dato experimental verificable significativo - es evidente que con base en estas descripciones de la página web no fue plausible/creíble que en la presente se puedan obtener efectos sinérgicos relevantes en pacientes humanos con cáncer.
En resumen, los ejemplos de trabajo en la presente demuestran, entre otros temas, los siguientes (sólo los ejemplos relativos a combinaciones según las reivindicaciones adjuntas se refieren a la invención; los ejemplos restantes son ejemplos de referencia):
Ejemplo 1: - Experimentos in vitro:
1.1 : ABTL0812 y docetaxel tienen efecto sinérgico in vitro en una línea celular de adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas representativa, donde ABTL0812 redujo más de 80 veces la IC50 de docetaxel - es decir, un aumento dramático de la citotoxicidad de docetaxel;
1.2 : ABTL0812 y paclitaxel tienen efecto sinérgico in vitro en 4 diferentes líneas celulares de carcinoma de pulmón, donde ABTL0812 redujo la IC50 de paclitaxel en el rango de 2 a 7 veces dependiendo de la línea celular, es decir un aumento de la citotoxicidad de paclitaxel;
1.3 : ABTL0812 y gemcitabina tener efectos sinérgicos in vitro en una línea celular de cáncer pancreático representativa, donde ABTL0812 redujo 7 veces la IC50 de gemcitabina - es decir, un aumento dramático de la citotoxicidad de gemcitabina;
1.4: ABTL0812 y carboplatino tienen efectos sinérgicos in vitro en una línea celular de cáncer endometrial representativa, donde ABTL0812 redujo 3 veces la IC50 de carboplatino - es decir, un aumento de la citotoxicidad de carboplatino;
1.5: ABTL0812 y ácido retinoico tienen efectos sinérgicos in vitro en una línea celular de cáncer de neuroblastoma representativa;
1.6: ABTL0812 y paclitaxel tienen efectos sinérgicos in vitro en una línea celular de cáncer de mama representativa, donde ABTL0812 redujo 3 veces la IC50 de paclitaxel - es decir un aumento de la citotoxicidad de paclitaxel.
Ejemplo 2: - Experimentos in vivo:
2.1: En un modelo de ratones in vivo representativo, las dosis bajas de ABTL0812 potenciaron la actividad antitumor en cáncer de pulmón de docetaxel sin efecto tóxico negativo.
2.2: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación del tratamiento con ABTL0812 paclitaxel y carboplatino (P/C) mostró un aumento significativo en la tasa de supervivencia en un modelo de cáncer de células escamosas (SCC), con un 75 % de supervivencia a los 20 días después de los tratamientos y en comparación con 0 % de supervivencia en ABTL0812 y vehículo y 25 % de supervivencia en el grupo de P/C.
2.3: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 P/C mostró un efecto sinérgico vs. el efecto de cada fármaco solo en relación con un cáncer de pulmón de adenocarcinoma, ya que se observó una reducción de volumen de tumor significativa en animales tratados con la combinación vs. animales de control y tratados con quimioterapia;
2.4: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 pemetrexed y cisplatino mostró un efecto sinérgico vs. el efecto de la quimioterapia sola en relación con un cáncer de pulmón de adenocarcinoma, ya que se observó una reducción de volumen de tumor significativa en animales tratados con la combinación vs. animales de control y tratados con quimioterapia;
2.5: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 paclitaxel mostró un efecto sinérgico vs. el efecto de cada fármaco solo en relación con el cáncer endometrial, ya que se observó una reducción de volumen de tumor significativa en los animales tratados con la combinación vs. animales de control;
2.6: En un modelo de ratones in vivo representativo de xenoinjertos derivados de un paciente, la combinación de ABTL0812 P/C mostró un efecto sinérgico en relación con el cáncer endometrial, mostrando una mayor reducción de volumen de tumor significativa en comparación con P/C, que también muestra una reducción de volumen de tumor significativa en comparación con el grupo de vehículo durante los primeros 47 días;
2.7: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 Paclitaxel/Gemcitabina mostró un efecto sinérgico en relación con el cáncer pancreático, mostrando una mayor reducción de volumen de tumor significativa en comparación con P/Gm solo. P/Gm también mostró una mayor reducción de volumen de tumor en comparación con el vehículo;
2.8: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 Nab-Paclitaxel/Gemcitabina mostró un efecto sinérgico en relación con el cáncer pancreático, mostrando una mayor reducción de volumen de tumor significativa en comparación con Nab-P/Gm solo. Nab-P/Gm también mostró una mayor reducción de volumen de tumor en comparación con el vehículo;
2.9: En un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 cisplatino mostró un efecto sinérgico en relación con el cáncer de neuroblastoma, donde la combinación de ABTL0812 con cisplatino da como resultado la estabilización de la progresión de tumor durante un periodo más largo;
2.10: en un modelo de ratones in vivo representativo, la combinación de ABTL0812 doxorrubicina mostró un efecto sinérgico en relación con el cáncer de mama, donde la combinación de ABTL0812 con paclitaxel mostró una mayor reducción de volumen de tumor en comparación con el vehículo.
Los datos experimentales proporcionados en la presente se basan en las pruebas experimentales in vitro e in vivo establecidas (por ejemplo, en ratones) - en consecuencia, con base en los datos experimentales proporcionados en la presente, es plausible/creíble que en la presente se puedan obtener efectos sinérgicos relevantes en pacientes humanos con cáncer.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos probados en los ejemplos de trabajo en la presente incluyen:
Taxanos: Paclitaxel (Taxol), Nab-Paclitaxel (Paclitaxel unido a albúmina) y docetaxel;
Agentes a base de platino: carboplatino y cisplatino;
Análogos de nucleótidos y análogos precursores: gemcitabina;
Antimetabolitos de folato: Pemetrexed;
Antraciclinas: doxorrubicina;
En consecuencia, se han probado diferentes grupos/clases de agentes quimioterapéuticos y para todos se demostró un efecto sinérgico significativo cuando se usan en combinación con el compuesto ABTL0812.
Con base en a los datos experimentales proporcionados en la presente, es plausible que en la presente se pueda obtener un efecto sinérgico positivo por la mayoría de los agentes quimioterapéuticos relevantes.
Como se discutió anteriormente, la mayoría de los tratamientos contra el cáncer actuales activan la apoptosis y todos los otros agentes quimioterapéuticos probados anteriormente mencionados activan la apoptosis.
ABTL0812 induce la muerte celular de cáncer mediada por autofagia sin activar la apoptosis celular. Los datos experimentales proporcionados en la presente demuestran que ABTL0812 en combinación con quimioterapéuticos sorprendentemente puede aumentar el nivel de apoptosis aunque no sea el mecanismo básico de ABTL0812.
Los datos experimentales proporcionados en la presente demostraron para un agente quimioterapéutico (por ejemplo, Docetaxel) esencialmente lo siguiente:
Docetaxel en una cantidad que proporciona 100 % de efecto terapéutico => da como resultado una toxicidad de Y. Docetaxel en una cantidad que proporciona 50 % de efecto terapéutico => da como resultado una toxicidad reducida. Docetaxel en una cantidad que proporciona 50 % de efecto terapéutico ABTL0812 en una cantidad que proporciona 50 % de efecto terapéutico => da como resultado un efecto de 100 % y la toxicidad se mantiene al mismo nivel reducido. Fue sorprendente para los presentes inventores que al combinarse con ABTL0812 fue posible aumentar significativamente el efecto de un agente quimioterapéutico (por ejemplo, Docetaxel) sin aumentar significativamente la toxicidad.
El compuesto ABTL0812 es estructural y funcionalmente similar a los otros 1,2-derivados de compuestos de ácidos grasos poliinsaturados (D-PUFA) como se describe en EP2409963B1 discutido anteriormente.
En consecuencia, prima facie es plausible que sustancialmente todos los compuestos derivados de ácidos grasos de EP2409963B1 tengan un efecto sinérgico relevante en la presente en combinación con un agente quimioterapéutico. Por consiguiente, un primer aspecto de la divulgación se refiere a una combinación farmacéutica que comprende: (A) : un compuesto que es un ácido graso poliinsaturado de la fórmula COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos, en donde (i) a puede ser cualquier valor entero entre 0 y 7,
(ii) b puede ser cualquier valor entero entre 2 y 7,
(iii) c puede ser cualquier valor entero entre 0 y 7,
(iv) Ri, es H, Na, K, CH3 , CH3-CH2 , o PO(O-CH2-CH3)2 , y
(v) R2 es OH, OCH3 , O-CH3COOH, CH3 , Cl, CH2OH, OPO(O-CH2-CH3)2 , NOH, F, HCOO o N(OCH2CH3)2 ; y (B) : un compuesto de agente quimioterapéutico
para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cáncer en un paciente humano. Solamente las combinaciones según las reivindicaciones anexas se refieren a la invención.
Como entiende el experto en el presente contexto - el agente quimioterapéutico del Compuesto (B) del primer aspecto, por supuesto, no es un compuesto dentro del alcance del Compuesto (A) del primer aspecto.
Como entiende el experto en el presente contexto - en relación con el tratamiento de combinación discutido en la presente, no es esencial si los dos Compuestos (A) y (B) se administran, por ejemplo, simultáneamente como una
composición única o, por ejemplo, secuencialmente como dos composiciones separadas. La cuestión importante es que una cantidad efectiva del compuesto/agente administrado primero está en el cuerpo del paciente cuando se administra el segundo compuesto/agente.
Por consiguiente, el término “combinación” del primer aspecto se refiere en la presente a las diversas combinaciones de Compuestos (A) y (B), por ejemplo en una composición farmacéutica única, en una mezcla combinada compuesta de formulaciones/composiciones farmacéuticas separadas de los compuestos activos únicos, tal como una “ mezcla de tanque” , y en un uso combinado de los ingredientes activos únicos cuando se aplican de manera secuencial, es decir, uno tras otro con un periodo razonablemente corto, tal como unas cuantas horas o días o en administración simultánea. El orden de aplicación de los Compuestos (A) y (B) no es esencial.
Una combinación de los Compuestos (A) y (B) se puede formular para su administración simultánea, separada o secuencial. Particularmente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una proximidad de tiempo relativamente cercana entre sí. Además, los compuestos se administran en la misma o diferente forma de dosificación o por la misma o diferente ruta de administración, por ejemplo, un compuesto se puede administrar por vía tópica y el otro compuesto se puede administrar por vía oral. La combinación de los dos compuestos se puede administrar, por ejemplo:
- como una combinación que es parte de la misma formulación de medicamento, los dos compuestos luego se administran siempre simultáneamente;
- como una combinación de dos unidades/composiciones, cada una con una de las sustancias que da lugar a la posibilidad de la administración simultánea, secuencial o separada;
Por ejemplo, el Compuesto (A) se administra independientemente del Compuesto (B) (es decir, en dos unidades) pero al mismo tiempo.
En otro ejemplo adecuado, el Compuesto (A) se administra primero y luego el Compuesto (B) se administra por separado o secuencialmente - alternativamente, el Compuesto (B) se administra primero y luego el Compuesto (A) se administra por separado o secuencialmente.
El término “farmacéutico” , por ejemplo, en relación con una “composición farmacéutica” , se entenderá de acuerdo con la técnica - es decir, se refiere a una preparación/composición que está en tal forma para permitir que la actividad biológica de los ingredientes activos sea efectiva, y fisiológicamente tolerable, es decir, que no contiene componentes adicionales que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se administraría la composición. En particular, el término “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por una agencia reguladora de un gobierno estatal o federal o está incluido en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
Dibujos
Figura 1: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con docetaxel en la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano A549. Citotoxicidad de ABTL0812, docetaxel y la combinación de ambos fármacos. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de docetaxel, ya que su IC50 se redujo 86 veces cuando se añadió una baja concentración (aproximadamente la mitad de su IC50) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 2: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con paclitaxel en las líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y H1975 y en las líneas celulares de cáncer de pulmón escamoso humano H157 y HTB182. Citotoxicidad de ABTL0812, paclitaxel y la combinación de ambos fármacos en todas las cuatro diferentes líneas celulares de cáncer de pulmón. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de paclitaxel en todas las cuatro líneas celulares, ya que su IC50 se redujo en el rango de 2 a 7 veces dependiendo de la línea celular cuando se añadió una baja concentración (aproximadamente la mitad de su IC50) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes para cada línea celular. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 3: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con gemcitabina en la línea celular de cáncer pancreático humano MiaPaca2. Citotoxicidad de ABTL0812, gemcitabina y la combinación de ambos fármacos. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de gemcitabina en la presencia de ABTL0812, ya que su IC50 se redujo 7 veces cuando se añadió una baja concentración (aproximadamente la mitad de su IC50) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 4: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con carboplatino en la línea celular de cáncer de endometrial humano Ishikawa. Citotoxicidad de ABTL0812, carboplatino y la combinación de ambos fármacos. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de docetaxel, ya que su IC50 se redujo 3 veces cuando se añadió una baja concentración (aproximadamente la mitad de su IC50) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 5: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con ácido retinoico en las líneas celulares de neuroblastoma humano LAI-5S y SK-N-BE (2). Citotoxicidad de ABTL0812, ácido retinoico y la combinación de ambos fármacos. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de ácido retinoico (RA) en ambas líneas celulares, ya que la viabilidad celular con RA se redujo desde 82.8 % a 23.8 % en las células LAI-5S y desde 70.4 % a 34.7 % en las células SK-N- BE(2) cuando el RA se incubó con una baja concentración (aproximadamente la mitad de su IC30) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 6: ABTL0812 muestra sinergia in vitro con paclitaxel en la línea celular de cáncer de mama triple negativo humano MDA-DB-231. Citotoxicidad de ABTL0812, paclitaxel y la combinación de ambos fármacos. Se puede observar una potenciación de la citotoxicidad de paclitaxel, ya que su IC50 se redujo 2.7 veces cuando se añadieron bajas concentraciones (por debajo de su IC50) de ABTL0812. Los resultados muestran el promedio de dos experimentos independientes. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 7: ABTL0812 muestra la potenciación del efecto terapéutico de docetaxel sin aumento de toxicidad en un modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano in vivo A549. Izquierda: efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 con docetaxel en un modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano a549, que muestra una disminución significativa en el crecimiento de tumor en comparación con los grupos de ABTL0812, docetaxel y vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 docetaxel vs docetaxel y vs vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 8: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de paclitaxel/carboplatino (P/C), sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón escamoso humano H157 in vivo. Gráfica de Kaplan- Meier del xenoinjerto H157 tratado con ABTL0812, P/C, ABTL0812 P/C y vehículo, donde ABTL0812 P/C muestra la tasa de supervivencia más alta. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 9: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de P/C, sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano H1975 in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 con P/C en el modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano H1975, que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con los grupos de P/C, ABTL0812 o vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 P/C vs P/C y vs vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 10: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de pemetrexed y cisplatino, sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano in vivo A549. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 con pemetrexed y cisplatino que muestra una disminución significativa en el crecimiento de tumor en comparación con los grupos de pemetrexed y cisplatino y vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 pemtrexed y cisplatino vs vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 11: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de paclitaxel, sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de cáncer endometrial humano Ishikawa in vivo implantado ortotópicamente. Izquierda: se sacrificaron los animales después de tres semanas de tratamiento, se extirparon los tumores y se determinó el volumen de tumor. Se observó una reducción estadística significativa en los animales que recibieron la combinación de ABTL0812 paclitaxel vs. los animales de control que recibieron solo el vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 paclitaxel vs. vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 12: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de P/C, sin aumento de la toxicidad, en xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer endometrial humano in vivo. Figura izquierda: Una pieza de tumor removida quirúrgicamente de un paciente con histología serosa, grado IIIC2, 100 % de invasión miometrial e invasión del espacio vascular linfático y ganglios linfáticos pélvicos y aórticos y que porta mutaciones en el gen p53 y PI3KCA se implantó en ratones desnudos. ABTL0812 en combinación con P/C muestra una reducción significativa en el tumor en comparación con P/C, ABTL0812 y vehículo. Los valores p de la Figura se indican en la figura. Derecha: A continuación se muestra el peso corporal total de los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 13: ABTL0812 muestra la potenciación de gemcitabina y paclitaxel (Gm/P) sin aumento de la toxicidad, en un modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático humano MiaPAca2 in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 Gem/P que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con Gm/P, ABTL0812 o vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 gemcitabina y paclitaxel vs gemcitabina y paclitaxel, vs gemcitabina y vs vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 14: ABTL0812 muestra la potenciación de gemcitabina (Gm) sola y potenciación de gemcitabina con Nab-Paclitaxel (Gm/Nab-P) sin aumento de la toxicidad, en dos modelos de xenoinjerto de cáncer pancreático humano
MiaPAca2 in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 Gm/Nab-P que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con Gm/Nab-P, ABTL0812 o vehículo. Derecha: efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 Gm que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con Gm, ABTL0812 o vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 Gm/Nab-P y ABTL0812 Gm vs. vehículo. El peso corporal total de los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo se muestra a continuación. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 15: ABTL0812 muestra la potenciación del efecto terapéutico de cisplatino sin aumentar la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de neuroblastoma humano SH-SY5Y in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 cisplatino, que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con ABTL0812, cisplatino o vehículo. En el día 10, los animales en el grupo de control tuvieron que ser sacrificados, en paralelo, la mitad de los animales en los grupos de tratamiento también se sacrificaron, mientras que el resto se estudió durante un periodo más largo. Izquierda: Peso de tumor en el sacrificio después de 10 días de tratamiento (p < 0.05 por prueba t). Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 16: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de doxorrubicina, sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama triple negativo humano MDA-DB-231 in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 doxorrubicina que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con doxorrubicina, ABTL0812 o vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 doxorrubicina vs. vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el Ejemplo de trabajo en la presente para detalles adicionales.
Figura 17: ABTL0812 muestra la potenciación de los efectos terapéuticos de gemcitabina y cisplatino (Gm/Cis), sin aumento de la toxicidad en un modelo de xenoinjerto de colangiocarcinoma humano EGI-1 in vivo. Izquierda: Efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 Gm/Cis que muestra la reducción de volumen de tumor más alta en comparación con Gm/Cis, ABTL0812 o vehículo. Los valores de p se miden entre ABTL0812 Gm/Cis vs. vehículo. Derecha: Peso corporal total en los diferentes grupos de tratamiento durante el periodo experimental completo. Ver el ejemplo de Trabajo en la presente para detalles adicionales.
Descripción detallada de la invención
Compuesto (A) del primer aspecto (Solamente ABTL0812 es un Compuesto (A) según la invención)
Una modalidad preferida es en donde
(i) a puede ser cualquier valor entero entre 5 y 7,
(ii) b puede ser cualquier valor entero entre 2 y 4,
(iii) c puede ser cualquier valor entero entre 1 y 5.
Preferiblemente, Ri puede ser H, Na, K, CH3 , CH3-CH2 , o PO(O-CH2-CH3)2 ,
Preferiblemente, R2 puede ser OH, OCH3, O-CH3COOH, CH3, Cl, CH2OH, OPO(O-CH2-CH3)2, NOH, F, HCOO o N(OCH2CH3)2.
En una modalidad preferida, Ri es H y R2 es OH.
En otra modalidad preferida, Ri es Na y R2 es OH.
Preferiblemente, el Compuesto (A) es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812),
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 (183A1),
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 (183A2),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 (205A1) y
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 (226A1).
Muy preferiblemente, el Compuesto (A) es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812).
Una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (A) se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (A). Como se conoce en la técnica, existen numerosas sales farmacéuticamente aceptables conocidas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio (Na), potasio, acetatos, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formales, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, filacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, alcanosulfonatos (por ejemplo metanosulfonato o mesilato), propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos. En una modalidad particular, la sal del Compuesto (A) es la sal de sodio.
Como entiende el experto en el presente contexto, cuando en la presente se hace referencia a una fórmula preferida del Compuesto (A), tal como, por ejemplo, ABTL0812 - en la presente se entiende que también se incluye como sal del mismo - por ejemplo, cuando en la presente es referido al Compuesto (A) es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812), entonces también se hace referencia a una sal de ABTL0812.
Preferiblemente, el Compuesto (A) es una sal de sodio de COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812). Compuesto (B) del primer aspecto (solamente los Compuestos (B) mencionados en las reivindicaciones anexas son conformes a la invención)
Preferiblemente, el Compuesto (B) es al menos un compuesto de agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Alquilante bifuncional (preferiblemente ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucilo o melfalán);
Alquilante monofuncional (preferiblemente dacarbazina (DTIC), nitrosoureas o temozolomida);
Antraciclina (preferiblemente daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, mitoxantrona o valrrubicina); Taxano (preferiblemente paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel o taxotere);
Epotilona (preferiblemente patupilona, sagopilona o ixabepilona);
Inhibidor de desacetilasa (preferiblemente vorinostat o romidepsina);
Inhibidor de topoisomerasa I (preferiblemente irinotecán o topotecán);
Inhibidor de topoisomerasa II (preferiblemente etopósido, tenipósido o taflupósido);
Inhibidor de cinasa (preferiblemente bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib o vismodegib);
Análogo de nucleótido y/o análogo precursor (preferiblemente azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato o tioguanina);
Antibiótico peptídico (preferiblemente bleomicina o actinomicina);
Agente a base de platino (preferiblemente carboplatino, cisplatino u oxaliplatino);
Retinoide (preferiblemente tretinoína, alitretinoína o bexaroteno); y
Vinca alcaloides y derivados (preferiblemente vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina).
Como se entiende en el presente contexto - en relación con cualquiera de los ejemplos listados preferidos del Compuesto (B) es más preferido que el Compuesto (A) sea COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812).
Más preferiblemente, el Compuesto (B) es al menos un compuesto de agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
ciclofosfamida;
celfalán;
docetaxel;
paclitaxel;
nab-paclitaxel;
carboplatino;
cisplatino;
oxaliplatino;
metotrexato
pemetrexed;
azatioprina;
capecitabina;
fluouracilo;
mercaptopurina;
gemcitabina;
bleomicina;
actinomicina;
vincristina;
vinblastina;
vinorelbina;
ácido retinoico;
temozolomida;
daunorrubicina;
doxorrubicina;
irinotecán; y
topotecán,
Incluso más preferiblemente, el Compuesto (B) es al menos un compuesto de agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
docetaxel;
paclitaxel;
nab-paclitaxel;
carboplatino;
cisplatino;
oxaliplatino;
metotrexato;
pemetrexed;
gemcitabina;
bleomicina;
ácido retinoico;
temozolomida;
doxorrubicina;
irinotecán; y
topotecán.
Se puede preferir que el Compuesto (B) del primer aspecto comprenda dos o más diferentes agentes quimioterapéuticos (en particular cuando el Compuesto (A) es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812)) - tal como preferiblemente en donde el Compuesto (B) del primer aspecto comprende:
paclitaxel y carboplatino;
paclitaxel y gemcitabina;
nab-paclitaxel y gemcitabina;
gemcitabina y cisplatino;
pemetrexed y cisplatino.
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea docetaxel - en particular en donde el cáncer es cáncer de pulmón (preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas). (Ver los Ejemplos 1.1 y 2.1 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel - en particular en donde el cáncer es cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas). (Ver el Ejemplo 1.2 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea gemcitabina - en particular en donde el cáncer es cáncer pancreático. (Ver, por ejemplo, el Ejemplo 1.3 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea carboplatino, en particular en donde el cáncer es cáncer de células endometriales. (Ver el Ejemplo 1.4 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea ácido retinoico - en particular en donde el cáncer es Neuroblastoma. (Ver el Ejemplo 1.5 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida). Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel - en particular en donde el cáncer es cáncer de mama (preferiblemente cáncer de mama triple negativo). (Ver el Ejemplo 1.6 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel y carboplatino - en particular en donde el cáncer es cáncer escamoso (preferiblemente cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas). (Ver el Ejemplo 2.2 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel y carboplatino - en particular en donde el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas. (Ver el Ejemplo 2.3 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea pemetrexed y cisplatino - en particular en donde el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas. (Ver el Ejemplo 2.4 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel - en particular en donde el cáncer es cáncer endometrial. (Ver el Ejemplo 2.5 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel y carboplatino - en particular en donde el cáncer es cáncer endometrial. (Ver el Ejemplo 2.6 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea paclitaxel y gemcitabina, en particular en donde el cáncer es cáncer pancreático. (Ver el Ejemplo 2.7 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea ya sea gemcitabina o Nab- paclitaxel y gemcitabina - en particular en donde el cáncer es cáncer pancreático. (Ver el Ejemplo 2.8 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea cisplatino - en particular en donde el cáncer es cáncer de neuroblastoma. (Ver el Ejemplo 2.9 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida). Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea doxorrubicina - en particular en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo. (Ver el Ejemplo 2.10 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere particularmente que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea gemcitabina y cisplatino, en particular en donde el cáncer es cáncer de colangiocarcinoma. (Ver el Ejemplo 2.1 1 en la presente para un ejemplo de esta modalidad preferida).
Se prefiere que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea temozolomida e irinotecán - en particular en donde el cáncer es cáncer de neuroblastoma.
Se prefiere que el Compuesto (A) sea ABTL0812 y el Compuesto (B) sea doxorrubicina y topotecán - en particular en donde el cáncer es cáncer de neuroblastoma.
Preferiblemente, la combinación farmacéutica como se discute en la presente es en donde el Compuesto (A) es ABTL0812 y en donde:
- el Compuesto (B) es docetaxel y el cáncer es cáncer de pulmón, preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer de pulmón, preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático;
- el Compuesto (B) es carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es ácido retinoico y el cáncer es neuroblastoma;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama triple negativo; - el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer de células escamosas, preferiblemente cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas; - el Compuesto (B) es pemetrexed y cisplatino y el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas; - el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático;
- el Compuesto (B) es gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático;
- el Compuesto (B) es gemcitabina y Nab-paclitaxel y el cáncer es cáncer pancreático;
- el Compuesto (B) es cisplatino y gemcitabina y el cáncer es neuroblastoma;
- el Compuesto (B) es ácido de doxorrubicina y el cáncer es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama triple negativo;
- el Compuesto (B) es cisplatino y gemcitabina y el cáncer es colangiocarcinoma;
- el Compuesto (B) es gemcitabina y el cáncer es colangiocarcinoma;
- el Compuesto (B) es topotecán y el cáncer es neuroblastoma;
- el Compuesto (B) es irinotecán y el cáncer es neuroblastoma; o
- el Compuesto (B) es temozolomida y el cáncer es neuroblastoma.
Como se discutió anteriormente, el Ejemplo 4 en la presente discute resultados preliminares ya obtenidos de ensayos críticos en humanos - los ensayos clínicos en humanos ya obtenidos son positivos en el sentido que estos resultados indican que también en humanos hay un efecto sinérgico en relación con el uso del compuesto ABTL0812 en combinación con paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o cáncer de células escamosas.
Por consiguiente, se prefiere que la combinación farmacéutica como se discute en la presente sea en donde el Compuesto (A) es ABTL0812 y en donde:
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial avanzado, preferiblemente cáncer endometrial avanzado; o
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer de células escamosas.
Preferiblemente, ABTL0812 se administra por vía oral - preferiblemente, la dosis administrada de ABTL0812 es una dosis desde 1200 mg a 1400 mg.
Más preferiblemente, ABTL0812 se administra por vía oral, comenzando con una dosis desde 1200 mg a 1400 mg, tres veces al día en combinación con quimioterapia.
Un cáncer
Preferiblemente, el cáncer es al menos un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: Cáncer de pulmón; cáncer de pulmón de células no pequeñas;
cáncer de pulmón de células pequeñas;
cáncer de células escamosas;
adenocarcinoma;
cáncer endometrial;
cáncer pancreático;
glioblastoma;
cáncer de mama;
cáncer de cabeza y cuello;
neuroblastoma; y
colangiocarcinoma.
Más preferiblemente, el cáncer es al menos un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: Cáncer de pulmón de células no pequeñas;
cáncer de células escamosas;
cáncer endometrial;
cáncer pancreático;
glioblastoma;
cáncer de mama;
neuroblastoma; y
colangiocarcinoma.
Administración del Compuesto (A) y/o Compuesto (B):
Como se discutió anteriormente, en relación con el tratamiento de combinación discutido en la presente no es esencial si los dos Compuestos (A) y (B) se administran, por ejemplo, simultáneamente como una composición única o por ejemplo secuencialmente como dos composiciones separadas. El tema importante es que una cantidad efectiva del compuesto/agente administrado primero esté en el cuerpo del paciente cuando se administra el segundo compuesto/agente. Se puede preferir que la combinación farmacéutica como se discute en la presente sea una composición única que comprende tanto el Compuesto (A) como el Compuesto (B).
El Compuesto (A) (en particular ABTL0812) se administra preferiblemente por vía oral.
La dosis administrada del Compuesto (A) (en particular ABTL0812) es preferiblemente una dosis desde 200 mg a 6000 mg (preferiblemente 2000 mg), más preferiblemente una dosis desde 300 mg a 1600 mg e incluso más preferiblemente una dosis desde 450 mg a 1450 mg.
Más preferiblemente - la dosis administrada del Compuesto (A) (en particular ABTL0812) es preferiblemente una dosis total desde 200 mg a 6000 mg (preferiblemente 2000 mg) por día, más preferiblemente una dosis total desde 300 mg a 1600 mg por día e incluso más preferiblemente una dosis total desde 450 mg a 1450 mg por día. Preferiblemente, la dosis total se proporciona por administración desde 1 a 5 veces al día, más preferiblemente desde 2 a 4 veces al día y muy preferiblemente desde 3 veces al día.
En consecuencia, si la dosis total es, por ejemplo, 1200 mg por día y se proporciona por administración 3 veces al día - entonces las 3 veces, por ejemplo, pueden ser de 400 mg cada una.
En relación con el Compuesto (B), una ruta de administración preferida generalmente dependerá del agente quimioterapéutico de interés.
La ruta de administración preferida para el Compuesto (B) preferido se describe brevemente a continuación: docetaxel - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
paclitaxel - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
carboplatino - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
cisplatino - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
gemcitabina - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
nab-paclitaxel (Abraxane®) - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de suspensión de infusión; pemetrexed - preferiblemente administrado por vía intravenosa a través de solución de infusión;
doxorrubicina - preferiblemente administrado por vía intravenosa.
Ejemplos (solamente los ejemplos relativos a combinaciones según las reivindicaciones anexas se refieren a la invención; los ejemplos restantes son ejemplos de referencia).
Ejemplo 1: ABTL0812 en combinación con diferentes agentes quimioterapéuticos - Ensayos in vitro
1.1:
Ensayos de viabilidad celular de ABTL0812 en combinación con docetaxel en cáncer de pulmón
Referencia del estudio: ABT-EI
Sitio del estudio: Grupo de Proteína Cinasas y Señalización Celular, UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 006/2010)
Compuesto de referencia: Docetaxel (Fluka, 01855-5MG-F, lote 1425738V)
Sistema de prueba: Línea celular A549 (carcinoma de pulmón humano)
Objetivo: Evaluar el efecto de la combinación de ABTL0812 con docetaxel en la viabilidad celular. El docetaxel es un compuesto citotóxico usado en el cáncer de pulmón; por lo tanto, una posible combinación terapéutica en el cáncer de pulmón puede involucrar el uso de ABTL0812 y docetaxel.
Métodos: Las células A549 se incubaron con concentraciones crecientes de ABTL0812 (3-300 μM), docetaxel (0.01- 100 μM), o una combinación de ambos (subIC50, es decir, 20 μM de concentración fija de ABTL0812 y docetaxel 0.01- 100 μM) durante tres días (FBS al 0.5 %). La viabilidad celular se evaluó en todos los casos por el ensayo de MTT y las IC50 se calcularon para ABTL0812, docetaxel y la combinación. Finalmente, el Índice de Combinación (CI), para evaluar la sinergia, se calculó de acuerdo con el método de Chou and Talalay (Chou 2006; Chou 2010), como sigue: CI = (D)1/(Dx)1 (D)2/(Dx)2, donde CI < 1, = 1 y > 1 indican sinergia, efecto aditivo y antagonismo, respectivamente. En el denominador, (Dx)1 es para D1 “ solo” que inhibe un sistema x%, y (Dx)2 es para D2 “ solo” que inhibe un sistema x%. En los numeradores, (D)1 y (D)2 “en combinación” también inhiben x%. Los resultados mostrados son el promedio de dos experimentos independientes.
Resultados: Como se esperaba, ABTL0812 y docetaxel fueron citotóxicos cuando se usaron independientemente. La adición de una baja concentración de ABTL0812 (20 μM, equivalente a su IC10), aumentó dramáticamente la citotoxicidad de docetaxel. La IC50 para docetaxel en presencia de ABTL0812 se redujo > 80 veces, es decir, desde 1.7 μM a 0.02 μM (ver tabla a continuación y Figura 1 en la presente).
Luego, la sinergia potencial de ABTL0812 con docetaxel se calculó de acuerdo con el método de Chou and Talalay (Chou 2006; Chou 2010). La combinación de ambos fármacos fue sinérgica en el rango completo de actividades con un CI = 0,47 a 50 % de viabilidad celular. Este CI es indicativo de sinergia.
Conclusiones: ABTL0812 y docetaxel tienen efecto sinérgico in vitro en la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549. Una concentración subóptima de ABTL0812 (20 μM) reduce más de 80 veces la IC50 de docetaxel. Estos resultados abren la oportunidad para la combinación in vivo de ambos fármacos en el cáncer de pulmón. El docetaxel es un fármaco de elección en varias etapas del cáncer de pulmón; por lo tanto, la combinación con ABTL0812 tiene un efecto beneficioso potencial, ya que se ha observado una sinergia entre ambos fármacos que aumenta sus efectos citotóxicos en las células de cáncer de pulmón.
1.2:
Ensayos de viabilidad celular de ABTL0812 en combinación con paclitaxel en cáncer de pulmón
Referencia del estudio:
LN3-T30 y ABT-EI-048
Sitio de estudio: Grupo de Proteína Cinasas y Señalización Celular, UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba : ABTL0812 (lote 002/2012)
Compuesto de referencia: Paclitaxel (SelleckChem, S1150-10MG, lote 09)
Sistema de prueba: Línea celular A549 (carcinoma de pulmón humano) con KRAS mutado; H157 (carcinoma escamoso de pulmón de células no pequeñas humano con PTEN mutado; HTB182: carcinoma escamoso de pulmón de células no pequeñas humano y H1975: adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas humano con PI3KCA mutado
Objetivo: Evaluar el efecto de la combinación de ABTL0812 con paclitaxel, en la viabilidad celular. El paclitaxel es un compuesto citotóxico usado en el cáncer de pulmón; por lo tanto, una combinación terapéutica potencial en el cáncer de pulmón puede involucrar el uso de ABTL0812 y paclitaxel.
Métodos: Las células A549 se incubaron con concentraciones crecientes de ABTL0812 (3-300 μM), paclitaxel (0.003- 1 μM), o una combinación de ambos usando la concentración fija de sublC50 de ABTL0812 y paclitaxel 0.003-1 μM durante 72 horas en DMEM con FBS al 0.1 %. Las células H157, H1957 y HTB-812 se incubaron con concentraciones crecientes de paclitaxel (0.001-10 μM) solo y en combinación con una concentración fija subIC50 de ABTL0812 durante 48 horas en DMEM con FBS al 0.1 %. La viabilidad celular se evaluó en todos los casos por el ensayo de MTT y las IC50 se calcularon para paclitaxel y la combinación. Las concentraciones de las combinaciones para las diferentes líneas celulares fueron:
Células A549: IC50 de ABTL0812 = 49 μM. El paclitaxel se combinó con 10 (IC10), 20 (IC25) y 30 μM (IC35) de ABTL0812
Células H157: IC50 de ABTL0812= 23 μM. El paclitaxel se combinó con 10 (IC20) y 15 (IC35) μM de ABTL0812
Células H1957: IC50 de ABTL0812 = 43 μM. El paclitaxel se combinó con 10 (IC10) y 20 (IC20) μM de ABTL0812
Células HTB-812: IC50 de ABTL0812 = 29 μM. El paclitaxel se combinó con 10 (IC20) y 15 (IC35) μM de ABTL0812.
Finalmente, el Índice de Combinación (CI), como se describe en la sección anterior, se calculó para los valores de IC50 de paclitaxel.
Resultados: ABTL0812 y paclitaxel fueron citotóxicos en todas las cuatro líneas celulares de cáncer de pulmón. En la línea celular de cáncer de pulmón A549 cuando se usa independientemente, la adición de 15, 20 o 30 μM de ABTL0812 aumentó la citotoxicidad de paclitaxel. La IC50 para la combinación fue menor que para cada fármaco solo, y se observó una reducción de 2 (15 μM y 20 μM) o 7 (30 μM) veces en la IC50 para paclitaxel. Estas reducciones de IC50 de paclitaxel fueron sinérgicas y los CI fueron 0.34, 0.28 y 0.22 para ABTL081215, 20 y 30 μM, respectivamente. En las células H157 la sinergia observada no es tan fuerte como con las células A549, solamente potenciando la citotoxicidad de paclitaxel cuando se combina con 15 μM de ABTL0812 (IC35), disminuyendo la IC50 de paclitaxel desde 4.19 a 2.39 μM, una reducción de 1.75 veces, que muestra una sinergia con un CI de 0.7. En el caso de las células H1957, no hay sinergia cuando se añade ABTL0812 en 10 μM (IC10) y los valores de IC50 no se alteran (3.68 vs 3.47 μM), pero hay una reducción de 6.5 veces en el valor de IC50 cuando ABTL0812 se añade a 20 μM (IC20) desde 3.68 a 0.56 μM. Esta reducción de la IC50 de paclitaxel en H1957 fue sinérgica con un CI de 0.3. Finalmente, las células HTB-812 muestran una buena sinergia en ambas concentraciones probadas, con una reducción de 3 veces cuando se añade ABTL0812 a 10 μM (IC20) desde 2.71 a 0.81 μM y una reducción de 3.6 veces cuando se añade ABTL0812 a 20 μM (IC35) desde 2.71 a 0.75 μM. Estas reducciones en la IC50 de paclitaxel en células HTB-812 fueron sinérgicas con un CI de 0.4 y 0.5 respectivamente. Vea la Figura 2 para detalles adicionales.
Conclusiones: ABTL0812 y paclitaxel tienen efectos sinérgicos in vitro en todas las cuatro líneas celulares de cáncer de pulmón probadas independientemente de su estado mutacional. Las concentraciones subóptimas de ABTL0812 redujeron la IC50 de paclitaxel. Estos resultados abren la oportunidad para la combinación in vivo de ambos fármacos en el cáncer de pulmón.
1.3:
Ensayo de viabilidad celular de ABTL0812 solo o en combinación con gemcitabina en cáncer pancreático
Referencia del estudio:
LN 1-T56-T58
Sitio de estudio: Grupo de Proteína Cinasas y Señalización Celular, UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 006/2010)
Compuesto de referencia: Gemcitabina (Sigma, G6423, lote 041M4727V)
Sistema de prueba: MiaPaca2 (carcinoma pancreático humano)
Objetivos: Estudiar la sinergia potencial de ABTL0812 cuando se añade a gemcitabina en la línea celular de cáncer pancreático MiaPaca2. La gemcitabina se considera un estándar de atención para el tratamiento de la mayoría de los tipos de cáncer pancreático. En muchos casos, principalmente para el cáncer pancreático avanzado, se administra en combinación con otros fármacos (Ghaneh and Neoptolemos 2007); por lo tanto, es interesante saber si existe algún efecto aditivo entre ambos fármacos.
Métodos: Se sembraron células MiaPaca2 en placas de 24 cavidades junto con gemcitabina (0.01-100 μM), ABTL0812 (3-300 μM), o una combinación de ambos (subIC50, es decir, 25 μM de concentración fija de ABTL0812
con gemcitabina 0.01 -100 μM) y se dejó en el incubador durante 72 h (FBS al 0.5 %). La viabilidad celular se estudió por el ensayo MTT y se determinaron varios parámetros para evaluar una posible sinergia. Primero, la IC50 para cada fármaco solo o la combinación se calculó. Luego, se calculó la sinergia (CI) como se describió anteriormente.
Resultados: La IC50 para la combinación fue menor que para cada fármaco solo, ya que se observó una reducción de 7 veces en la IC50 para gemcitabina. Tenga en cuenta que la concentración de ABTL0812 elegida para el experimento de combinación tuvo una actividad muy baja sola (< 10 % de citotoxicidad), sin embargo, potenció la citotoxicidad de gemcitabina - ver la tabla a continuación y Figura 3 en la presente.
La sinergia potencial de ABTL0812 con gemcitabina se calculó de acuerdo con el método de Chou and Talalay (Chou 2006; Chou 2010), para relaciones de combinación no constantes. La combinación de ambos fármacos fue sinérgica en el rango completo de actividades con un CI = 0.65 a 50 % de viabilidad celular. Este CI es indicativo de sinergia.
Conclusiones: ABTL0812 y gemcitabina tienen efectos sinérgicos in vitro en la línea celular de cáncer pancreático MiaPaca2. Una concentración subóptima de ABTL0812 (25 μM) reduce 7 veces la IC50 de gemcitabina. Estos resultados abren la oportunidad para la combinación in vivo de ambos fármacos.
1.4:
Ensayo de viabilidad celular de ABTL0812 solo o en combinación con carboplatino en cáncer endometrial Referencia del estudio: ABT-EI-065
Sitio de estudio: Grupo de Proteína Cinasas y Señalización Celular, UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 006/2010)
Compuesto de referencia: Carboplatino (Sigma, C2538)
Sistema de prueba: Ishikawa (carcinoma endometrial humano)
Objetivos: Estudiar la sinergia potencial de ABTL0812 cuando se añade al carboplatino en la línea celular de cáncer endometrial Ishikawa. El carboplatino se considera un estándar de atención para el tratamiento de la mayoría de los tipos de cáncer endometrial. Por lo tanto, es interesante saber si hay algún efecto aditivo entre ambos fármacos.
Métodos: Se sembraron células Ishikawa en placas de 24 cavidades junto con una concentración creciente de carboplatino (1-300 μM) en la presencia de 4 μM de ABTL0812 (equivalente a una IC10) durante 48 h (FBS al 0.5 %). La viabilidad celular se estudió por el ensayo MTT y se determinaron varios parámetros para evaluar una posible sinergia. Primero, la IC50 para cada fármaco solo o la combinación se calculó.
Resultados: La IC50 para la combinación fue menor que para cada fármaco solo, ya que se observó una reducción de 3 veces en la IC50 para el carboplatino. Tenga en cuenta que la concentración de ABTL0812 elegida para el experimento de combinación tuvo una actividad muy baja sola (< 10 % de citotoxicidad), sin embargo, potenció la citotoxicidad de la gemcitabina - ver la Figura 4 en la presente.
Conclusiones: ABTL0812 y carboplatino tienen efectos sinérgicos in vitro en la línea celular de cáncer endometrial Ishikawa. Una concentración subóptima de ABTL0812 (4 μM) reduce 3 veces la IC50 de carboplatino. Estos resultados abren la oportunidad para la combinación in vivo de ambos fármacos.
1.5:
Ensayo de viabilidad celular de ABTL0812 solo o en combinación con ácido retinoico en neuroblastoma Referencia del estudio: ABT-EI-055
Sitio de estudio: Laboratorio de Investigación Traslacional en Cáncer Pediátrico (VHIR)
Cumplimiento de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 006/2010)
Compuesto de referencia: ácido retinoico (Sigma, R2625)
Sistema de prueba: SK-N-BE (2): línea celular de neuroblastoma humano y LA1-5S: sublínea clonal de la línea celular de neuroblastoma LA-N-1
Objetivos: Evaluar el efecto de la combinación de ABTL0812 con ácido retinoico (RA) en la viabilidad celular en las líneas celulares de neuroblastoma SK-N-BE (2) y LA1-5S.
Métodos: Las células LA1-5S y SK-N-BE (2) se incubaron con una concentración fija subIC50 de ABTL0812 (30 μM), aumentando las concentraciones de 10 μM, 20 μM y 30 μM de ácido retinoico o una combinación de ambos. Ácido retinoico 10 μM es la dosificación farmacológica administrada por vía oral en ensayos de fase I a pacientes con neuroblastoma (Villablanca et al. 1995). Las células se trataron durante 24 h en IMDM con FBS al 0.5 %. La viabilidad celular se evaluó en todos los casos por ensayo de violeta cristal. Se evaluaron diferentes dosis en seis réplicas y los resultados mostrados son el promedio de dos experimentos independientes. Los análisis estadísticos se realizaron de acuerdo con el principio de la prueba T con el software GraphPad Prism® 5.0 (* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001).
Resultados: ABTL0812 mostró una citotoxicidad leve en las líneas celulares de neuroblastoma LA1-5S y SK-N-BE(2) cuando se utilizó como agente único a bajas concentraciones; la eficacia del ácido retinoico a concentraciones de 10 μM y 20 μM fue incluso menor. La combinación de ABTL081230 μM y ácido retinoico dio como resultado una alta citotoxicidad en ambas líneas celulares de neuroblastoma. El porcentaje de células muertas/no proliferantes fue mayor que para cada fármaco solo en cualquiera de las combinaciones, lo que sugiere un efecto sinérgico. El aumento en la muerte celular fue estadísticamente significativo en todas las concentraciones (*** p < 0.001). Para detalles adicionales ver la Figura 5 en la presente.
Conclusiones: La combinación de ABTL0812 y RA tiene un fuerte efecto sinérgico, que potencia su actividad citotóxica in vitro en las líneas celulares de neuroblastoma SK-N-BE(2) y LA1-5S. El RA se usa comúnmente en clínicas para el manejo de la fase de enfermedad residual mínima de neuroblastoma, por lo tanto, estos datos alientan la investigación adicional de esta combinación para manejar el neuroblasto.
1.6:
Ensayo de viabilidad celular de ABTL0812 solo o en combinación con paclitaxel en cáncer de mama
Referencia del estudio:
pendiente
Sitio de estudio: Targets labs, UdG
Cumplimiento de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 006/2010)
Compuesto de referencia: Paclitaxel (SelleckChem, S1150)
Sistema de prueba: MDB-DA-231 (cáncer de mama triple negativo humano)
Objetivos: Estudiar la sinergia potencial de ABTL0812 cuando se añade a paclitaxel en la línea celular de cáncer de mama triple negativo MDB-DA-231.
Métodos: Se sembraron células MDB-DA-231 en placas de 24 cavidades junto con una concentración creciente de paclitaxel (1 -100 nM) en presencia de 5, 10 y 20 μM de ABTL0812 (todas las dosis por debajo de una IC25) durante 48 h (FBS al 0.5 %). La viabilidad celular se estudió por el ensayo MTT y se determinaron varios parámetros para evaluar una posible sinergia. Primero, la IC50 para cada fármaco solo o la combinación se calculó.
Resultados: La IC50 para la combinación fue menor que para cada fármaco solo, ya que se observó una reducción de 2.7 veces en la IC50 para el paclitaxel. Tenga en cuenta que la concentración de ABTL0812 elegida para el experimento de combinación tuvo una actividad muy baja sola (<10 % de citotoxicidad), sin embargo, potenció la citotoxicidad de paclitaxel, mostrando una fuerte sinergia con valores de CI de 0.3, 0.2 y 0.16 para 5, 10 y 20 μM de ABTL0812 respectivamente - ver la tabla a continuación y Figura 6 en la presente.
Conclusiones: ABTL0812 y carboplatino tienen efectos sinérgicos in vitro en la línea celular de cáncer endometrial Ishikawa. Una concentración subóptima de ABTL0812 (4 μM) reduce 3 veces la IC50 de carboplatino. Estos resultados abren la oportunidad para la combinación in vivo de ambos fármacos.
Ejemplo 2: ABTL0812 en combinación con diferentes agentes quimioterapéuticos- Ensayos in vivo
2.1:
Xenoinjerto de A549 en ratones en combinación con docetaxel
Referencia del estudio: ALM-IDIBAPS
Sitio de estudio: Grupo de Investigación de Oncología Molecular y Traslacional. IDIBAPS, Hospital Clinic Barcelona.
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 002/2012)
Compuesto de referencia: Docetaxel.
Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: Investigar la actividad antitumor de ABTL0812 solo y en combinación con docetaxel, un fármaco de referencia para el tratamiento de NSCLC.
Métodos: A los ratones se les inyectaron 5x106 células A549 en cada flanco para inducir la formación de tumor.
20 días después, cuando los tumores tenían un volumen de 50 mm3 aproximadamente, los animales se aleatorizaron de manera homogénea y se iniciaron los diferentes tratamientos. ABTL0812 se administró por vía oral a 30 mg/kg/día, 5 veces a la semana. Docetaxel 5 mg/kg se administró por vía intraperitoneal una vez a la semana (Coxon et al. 2012). El volumen de tumor y peso corporal se monitorearon 3 veces a la semana.
Resultados: ABTL0812 redujo significativamente el volumen de tumor en comparación con los animales de control (ANOVA seguido de la prueba t). La eficacia de ABTL0812 fue de hecho similar a la eficacia observada para el tratamiento con docetaxel. Curiosamente, ABTL0812 potenció el efecto antitumor de docetaxel. El análisis estadístico mostró que esta terapia de combinación mejora significativamente la reducción del crecimiento de tumor en comparación con docetaxel solo (p < 0.001 por prueba t). Adicionalmente, no se observó disminución en el peso corporal ni en los recuentos hematológicos (no mostrados) en ninguno de los grupos de tratamiento, incluyendo aquellos en los que ABTL0812 se administra con docetaxel, lo que sugiere que esta combinación no tuvo efectos tóxicos. En relación con el efecto antitumor de la combinación de ABTL0812 y Docetaxel en los modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón A549, todos los tratamientos redujeron significativamente el volumen de tumor vs. el control en el sacrificio (*, ANOVA seguido de análisis de prueba t). Además, la combinación de 30 mg/kg de ABTL0812 docetaxel fue significativamente más eficaz que el tratamiento con docetaxel solo (** p < 0.01, prueba t). Por otro lado, no se observó ningún efecto en el peso corporal con ninguno de los tratamientos, ya sea solo o en combinación. Para detalles adicionales ver la Figura 7 en la presente. Conclusión: ABTL0812 reduce el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón derivado de células A549. En este modelo, ABTL0812 tiene una eficacia que es similar al SOC docetaxel. ABTL0812 y docetaxel como terapia única redujeron de manera similar el volumen de tumor en un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón derivado de células A549. ABTL0812 potencia la actividad antitumor de docetaxel sin efecto tóxico. Estos resultados sugieren que una terapia combinada de ABTL0812 más Docetaxel podría tener un interés clínico para el tratamiento de cáncer de pulmón.
2.2:
Eficacia de ABTL0812 en combinación con paclitaxely carboplatino en un xenoinjerto de NSCLC escamoso humano (H157) en ratones
Referencia del estudio: ALM-IDIBAPS
Sitio de estudio: Grupo de Investigación de Oncología Molecular y Traslacional. IDIBAPS, Hospital Clinic Barcelona.
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote K102E)
Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: Investigar la tasa de supervivencia para ABTL0812 solo y en combinación con paclitaxel y carboplatino (P/C) con un análisis de Kaplan-Meier en un modelo de xenoinjerto de NSCLC escamoso humano
Métodos: A los ratones se les inyectaron 5x106 células H157 en un flanco para inducir la formación de tumor. Cuando los tumores tenían un volumen de 100 mm3 aproximadamente, los animales se aleatorizaron de manera homogénea (n = 8 por grupo) y se iniciaron los diferentes tratamientos. Las diferentes condiciones estudiadas fueron vehículo, 120 mg/kg de ABTL0812 oral diariamente, 15 mg/kg de carboplatino 50 mg/kg de paclitaxel por vía i.p. y un grupo adicional que recibió la combinación de estos dos regímenes. ABTL0812 se administró siempre dos días antes de la primera administración de P/C y dos días después, manteniendo 4 dosis de ABTL0812 y una de P/C a la semana. El volumen de tumor se monitoreó 3 veces a la semana. Para realizar el diagrama de Kaplan-Meier, los criterios de valoración para excluir a los animales del estudio fue un volumen de tumor superior a > 1000 mm3 o diferentes indicadores de bienestar animal validados por un Comité de Ética. Se mantuvieron diferentes grupos bajo tratamiento hasta que todos los animales de cada grupo alcanzaron 1000 mm3 o los criterios de valoración relacionados con el bienestar, excepto para el grupo ABTL0812 P/C, donde los ratones tuvieron que ser sacrificados antes de alcanzar los 1000 mm3 para finalizar el procedimiento experimental.
Resultados: El tratamiento con ABTL0812 en combinación con P/C muestra la terapia más efectiva en un análisis de Kaplan-Meier. Como se ve en la Figura 8 en la presente, la combinación de ABTL0812 P/C es el tratamiento más efectivo en términos de tasa de supervivencia, mostrando un beneficio significativo sobre los otros grupos. El día 20 después del comienzo de los tratamientos, el tratamiento con ABTL0812 P/C muestra un 75 % de supervivencia, en comparación con 0 % para los grupos de ABTL0812 y P/C y 20 % para el grupo de vehículo, sin mostrar signos relevantes de toxicidad.
Conclusión: Los criterios de valoración se establecieron con base en diferentes mediciones de los indicadores de bienestar animal e indicativos de la decisión del criterio de valoración. Cuando el estado de salud animal fue estable, 1000 mm3 del volumen de tumor se estableció como el criterio de valoración. Bajo estas condiciones, la combinación del tratamiento con ABTL0812 P/C muestra un aumento significativo en la tasa de supervivencia medida por el análisis de Kaplan-Meier en un modelo de xenoinjerto de NSCLC escamoso H157, con un 75 % de supervivencia a los 20 días después de los tratamientos y en comparación con 0 % de supervivencia en ABTL0812 y vehículo y 25 % de supervivencia en el grupo de P/C.
2.3: Eficacia de ABTL0812 en combinación con paclitaxel y carboplatino en un xenoinjerto de NSCLC de adenocarcinoma humano (H1975) en ratones
Referencia del estudio: ABT-EI-049
Sitio de estudio: Grupo de Investigación de Oncología Molecular y Traslacional. IDIBAPS, Hospital Clinic Barcelona.
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 002/2012)
Compuestos de referencia: paclitaxel (Selleckchem # S1150), carboplatino (Sigma Aldrich # C2538)
Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: Investigar la actividad antitumor de ABTL0812 solo y en combinación con paclitaxel y carboplatino en un xenoinjerto de adenocarcinoma de pulmón humano. El combo de paclitaxel y carboplatino es una de una de las terapias de referencia para el tratamiento de NSCLC.
Métodos: La línea celular H1975 se cultivó rutinariamente en DMEM, FBS al 10 % y las células en una fase de crecimiento exponencial se recolectaron y se contaron para la inoculación de tumor. Los ratones se inyectaron en un flanco con 2.5x106 células H1957 suspendidas en 50 |ul de medio de crecimiento sin FBS y 50 |ul de Matrigel (Corning # 354234). El volumen del tumor se monitoreó 3 días a la semana y cuando los tumores alcanzaron los 100 mm3 (entre 50 y 150 mm3), los animales se distribuyeron de manera homogénea en cuatro grupos de tratamiento que mostraron un volumen de tumor intragrupal promedio similar, excluyendo los tumores menores de 50 mm3 o mayores de 150 mm3 para minimizar las variabilidades.
Los grupos de tratamiento fueron:
- Grupo de vehículo (n = 7): tratado por vía oral con 200 |ul de agua glicerol al 5 % cuatro días a la semana y dos inyecciones i.p. de 100 |ul de solución salina una vez a la semana
- ABTL0812 (n = 9): tratado por vía oral con 200 |ul de 120 mg/kg de ABTL0812 resuspendido en agua glicerol al 5 % 5 veces a la semana
- Paclitaxel/carboplatino (n = 9): tratado con 100 μl de 15 mg/kg de paclitaxel administrado i.p. y 100 μl de 5 mg/kg de carboplatino administrado i.p. una vez a la semana
- ABTL0812 paclitaxel/carboplatino (n = 9): tratado por vía oral con 200 μl de 120 mg/kg de ABTL0812 cuatro días a la semana y 100 μl de 15 mg/kg de paclitaxel administrado i.p. y 100 μl de 5 mg/kg de carboplatino administrado i.p. una vez a la semana
Resultados: ABTL0812 administrado en combinación con paclitaxel y carboplatino muestra el mejor efecto antitumor in vivo en xenoinjertos derivados de células H1957. Si bien la administración de paclitaxel y carboplatino redujo el volumen del tumor en comparación con el grupo de vehículo, ABTL0812 administrado solo mostró una reducción de volumen de tumor similar con una tendencia mejorada, la combinación triple ABTL0812 paclitaxel y carboplatino mostró la reducción de volumen de tumor más alta, con diferencia significativa. Además, se observó una ligera disminución en el peso corporal durante la primera semana de tratamiento en el grupo de combinación triple, que se estabilizó durante el resto del experimento (no se observó disminución en el peso corporal ni en los recuentos hematológicos (no mostrados) en ninguno de los grupos de tratamiento, incluyendo aquellos donde ABTL0812 se administró con docetaxel, sugiriendo que esta combinación no tuvo efectos tóxicos. Para detalles adicionales ver la Figura 9 en la presente.
Conclusión: ABTL0812 administrado por vía oral reduce el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón derivado de células H1975. En este modelo, ABTL0812 tiene una eficacia que es similar a la de SOC paclitaxel carboplatino. Además, ABTL0812 potencia la actividad antitumor de paclitaxel/carboplatino sin efecto tóxico. Estos resultados sugieren que una terapia combinada de ABTL0812 más paclitaxel/carboplatino podría tener un interés clínico para el tratamiento de cáncer de pulmón.
2.4: Eficacia de ABTL0812 en combinación con pemetrexed y cisplatino en un xenoinjerto de NSCLC (A549) de adenocarcinoma humano en ratones
Referencia del estudio: ABT-EI-052
Sitio de estudio: Grupo de Proteína Cinasas y Señalización Celular, UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote K102E)
Compuesto de referencia: Pemetrexed (Sigma Aldrich # PHR1596) y cisplatino (Sigma Aldrich # P4394) Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia antitumor de ABTL0812 solo o en combinación con terapia de atención quimioterapia con pemetrexed y cisplatino para tratar el modelo de xenoinjerto subcutáneo de cáncer de pulmón en ratones desnudos inmunosuprimidos implantados con células A549 de adenocarcinoma de pulmón humano.
Métodos: La línea celular A549 se cultivó rutinariamente en DMEM, FBS al 10 % y las células en una fase de crecimiento exponencial se recolectaron y se contaron para la inoculación de tumor. Se inyectaron 50 ratones desnudos hembra de 8 semanas en un costado con 5x106 células MiaPaca2 suspendidas en 50 μl de medio de crecimiento sin FBS y 50 μl de Matrigel (Corning #354234). El volumen de tumor se monitoreó 3 días a la semana y cuando los tumores alcanzaron los 100 mm3 (entre 50 y 150 mm3), los animales se distribuyeron de manera homogénea en tres grupos de tratamiento que mostraron un volumen de tumor intragrupos promedio similar, excluyendo tumores menores de 50 mm3 o mayores de 150 mm3 para minimizar la variabilidad.
Los grupos de tratamiento fueron:
- Grupo de vehículo (n = 7): tratado por vía oral con 200 μl de agua glicerol al 5 % 4 veces a la semana e i.p. dos veces a la semana con 200 μl de amortiguador salino (vehículo de quimioterapia)
- Pemetrexed/cisplatino (n = 20): tratado i.p. dos veces a la semana con 100 μl de 100 mg/kg de pemetrexed e i.p. una vez a la semana con 100 μl de 2 mg/kg de cisplatino
- ABTL0812 pemetrexed/cisplatino (n = 20): tratado por vía oral con 200 μl de 120 mg/kg de ABTL0812 resuspendido en agua glicerol al 5 % 4 veces a la semana e i.p. con 100 μl de 100 mg/kg de pemetrexed e i.p. una vez a la semana con 100 μl de 2 mg/kg de cisplatino
Resultados: Como se ve en la Figura 1, ABTL0812 administrado en combinación con pemetrexed y cisplatino muestra un fuerte efecto antitumor con potenciación del efecto terapéutico de pemetrexed/cisplatino, lo que permite una reducción significativa en el volumen del tumor en comparación con el grupo de tratamiento con
pemetrexed/cisplatino. ABTL0812 pemetrexed/cisplatino mostró una reducción de tumor significativa en comparación con pemetrexed/cisplatino desde el día 33 de tratamiento, diferencia que fue más significativa en los días siguientes hasta el último día de tratamiento en el día 41. Ambos grupos de tratamiento, pemetrexed/cisplatino y ABTL0812 pemetrexed/cisplatino mostró una reducción de volumen de tumor significativa en comparación con el grupo de vehículo desde el día 22 de tratamiento hasta el último día de tratamiento en el día 41.
En términos de toxicidad derivada de los tratamientos, la Figura 2 muestra el curso temporal del peso corporal total para todos los cuatro grupos que se monitoreó durante los 41 días de tratamiento. Aunque no se observaron signos de toxicidad o síntomas clínicos patológicos, se observó una ligera disminución durante la primera semana de tratamiento en el grupo ABTL0812 pemetrexed/cisplatino en comparación con el resto, debido a la disminución de la ingesta de alimentos en los días donde se administró la quimioterapia. No se observaron signos clínicos patológicos adicionales en ninguno de los grupos. Para detalles adicionales ver la Figura 10 en la presente.
Conclusión: Como se describió anteriormente, ABTL0812 reduce el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón derivado de células A549. En este modelo, ABTL0812 potencia la actividad antitumor de pemetrexed y cisplatino sin efecto tóxico. La terapia con pemetrexed y cisplatino es la opción de tratamiento de primera línea más común para pacientes con cáncer de adenocarcinoma de pulmón, por lo tanto, estos resultados sugieren que una terapia combinada de ABTL0812 más pemetrexed y cisplatino podría tener un interés clínico para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón.
2.5:
Estudio de eficacia de ABTL0812 combinado con paclitaxel en un modelo ortotópico endometrial en ratones
Sitio de estudio: Xenopat (Barcelona, España)
Estudio de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 001 R/2014), paclitaxel (Teva)
Sistema de prueba: Ratones hembra Foxn1nu desnudos atímicos
Objetivo: Evaluar la eficacia antitumor de ABTL0812 administrado por vía oral combinado con paclitaxel i.p. en el modelo ortotópico de cáncer endometrial de Ishikawa.
Métodos: Los ratones hembra se implantaron de forma ortotópica en el útero con una pieza de 3 mm3 de tumor derivado de la línea celular de Ishikawa. Antes de comenzar el tratamiento farmacológico, todos los animales se pesaron y se evaluaron los volúmenes del tumor por palpación. Los ratones fueron asignados en grupos usando un diseño de bloques aleatorizado basado en sus volúmenes de tumoral. Paclitaxel se administró i.p. cada 7 días (15 mg/kg). ABTL0812 se administró por sonda oral y su programa de administración es 5 días activo con 2 días de descanso (120 mg/kg/día). En general, los animales se dividieron en cuatro grupos de administración como se muestra en la Tabla a continuación.
Tabla. Grupos de administración en el modelo ortotópico de cáncer endometrial.
El volumen de tumor se estimó de acuerdo con la fórmula V = n/6 x L x W2, donde L es el eje largo y W es el eje corto del tumor, respectivamente. En el momento del monitoreo rutinario, los animales se verificaron para los efectos del crecimiento de tumor y los tratamientos sobre el comportamiento normal, tal como la movilidad, estimación visual de los alimentos, ganancia/pérdida de peso corporal (los pesos corporales se midieron dos veces a la semana durante la administración del fármaco), estera del ojo/pelo y cualquier otro efecto anormal. La muerte y los signos clínicos observados se registraron en función del número de animales dentro de cada subconjunto.
Dado que los tumores ortotópicos solo se pueden medir en el sacrificio, se sacrificó un conjunto de animales (n = 2-3 por grupo) después de una semana de tratamiento para determinar los efectos tempranos sobre el crecimiento de tumor. La mayoría de los animales se sacrificaron después de 3 semanas de tratamiento (n = 5-7 por grupo).
Resultados: Un conjunto de ratones (n = 36) fueron implantados de manera ortotópica con un fragmento de tumor derivado de la línea celular Ishikawa de 3 mm3. No se registraron efectos sobre el comportamiento animal durante el tratamiento experimental completo. Los animales tratados con la combinación de paclitaxel mostraron una ganancia de
peso de tumor reducido y algo de pérdida de peso que se recuperó parcialmente al final del periodo de tratamiento. Dado que esta pérdida de peso en comparación con el grupo control no alcanzó el 10 %, no se consideró tóxica. Los animales se sacrificaron después de que se administró el tratamiento farmacológico durante una o tres semanas y se determinó el volumen de tumor como se indica en los métodos. No se observaron diferencias en aquellos animales que fueron tratados durante una semana. Sin embargo, en aquellos animales que fueron tratados durante tres semanas se observó un efecto aditivo para aquellos animales tratados con la combinación de paclitaxel ABTL0812 - ver Figura 11 en la presente.
Conclusiones: La combinación de ABTL0812 paclitaxel ha mostrado un efecto sinérgico vs. el efecto de cada fármaco solo, ya que se observó una reducción de volumen de tumor significativa en los animales tratados con la combinación vs. animales de control. Al mismo tiempo, se observó cierta reducción del peso corporal en animales tratados con la combinación. Sin embargo, este efecto no se consideró tóxico.
2.6:
Estudio de eficacia de ABTL0812 combinado con paclitaxel y carboplatino en un modelo endometrial de xenoinjerto derivado del paciente (PDX) en ratones
Referencia del estudio: ABT-EI-043
Sitio de estudio: VHIR
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote K102E = MEI-014-15)
Compuestos de referencia: paclitaxel (Selleckchem # S1150), carboplatino (Sigma Aldrich # C2538)
Sistema de prueba: Ratones hembra Foxn1nu desnudos atímicos
Objetivo: Investigar la actividad antitumor de ABTL0812 solo y en combinación con paclitaxel y carboplatino (P/C) en un modelo PDX implantado subcutáneamente en ratones desnudos.
Métodos: Un tumor extirpado quirúrgicamente de un paciente con histología serosa, grado IIIC2, 100 % de invasión miometrial e invasión del espacio vascular linfático y ganglio linfático aórtico y pelvis y que porta mutaciones en el gen p53 y PI3KCA, se implantó en un flanco de varios ratones desnudos. Después que los tumores crecieron hasta 100 mm3, los tumores se extrajeron de ratones, se picaron en piezas de 2 mm de largo y se reimplantaron en un flanco de 40 ratones. Cuando el volumen de tumor promedio alcanzó 100 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento y se dosificaron como sigue: vehículo (n = 11); ABTL0812: 120 mg/kg por vía oral, 5 veces a la semana (n = 10); paclitaxel/carboplatino (P/C): P: 50 mg/kg /C: 15 mg/kg intraperitoneal (n = 12); y ABTL0812 P/C: ABTL0812 (n = 10) se administró siempre dos días antes de la primera administración de P/C y dos días después, manteniendo 4 dosis de ABTL0812 y una de P/C a la semana; las dosis fueron las mismas que cuando se administraron por separado.
La efectividad de la terapia se midió por el impacto del tratamiento en el crecimiento de tumor, que se midió por su volumen. El estado de salud de los animales y la toxicidad inducida por el fármaco se determinaron por el peso corporal del animal durante el estudio. La evolución del tamaño de tumor y el peso de tumor se evaluaron por ANOVA de dos vías (análisis día a día).
Para simular el diseño del ensayo clínico de fase II, donde ABTL0812 se administrará crónicamente después de los ciclos de P/C, el tratamiento de P/C se removió de los grupos P/C y ABTL0812 P/C, manteniendo ABTL0812 crónicamente. El volumen de tumor se midió después de la remoción del tratamiento con P/C durante 17 días adicionales.
Resultados: Un conjunto de 40 ratones se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos de tratamiento cuando los tumores alcanzaron alrededor de 100 mm3. Como se muestra en la Figura 12 en la presente, 47 días después del comienzo del tratamiento, ABTL0812 P/C mostró la eficacia más alta y una reducción de crecimiento de tumor estadísticamente significativa en comparación con el vehículo, ABTL0812 solo y P/C solo. El resultado terapéutico mejorado no se asoció a mayores signos de toxicidad, como se ve por la ausencia de una pérdida de peso significativa en el peso corporal total. ABTL0812 administrado solo muestra la misma eficacia que P/C sin ningún signo de toxicidad relevante.
En el día 47, se suspendió la administración de P/C mientras se mantenía ABTL0812 crónicamente 5 días a la semana para determinar si la administración mantenida de ABTL0812 puede evitar o retrasar la recaída del tumor. Mientras que el grupo de P/C, donde los ratones dejaron de recibir tratamiento, el tumor continuó creciendo con una pendiente similar o ligeramente mayor, el grupo de ABTL0812 P/C que mantuvo la administración de ABTL0812, no solo no mostró un aumento en la relación de crecimiento de tumor, sino que también mostró signos de remisión. El grupo ABTL0812, que mantuvo ABTL0812 durante el experimento completo, mostró una inhibición de crecimiento de tumor muy similar a P/C, manteniendo una pendiente de crecimiento constante, indicativa de que no hay signos de proceso de resistencia que hubieran aumentado la relación de crecimiento.
Conclusión: La combinación de ABTL0812 P/C ha mostrado un efecto sinérgico, mostrando una mayor reducción de volumen de tumor significativa en comparación con P/C solo, que también muestra una reducción de volumen de tumor significativa en comparación con el grupo de vehículo durante los primeros 47 días. ABTL0812 administrado como monoterapia muestra la misma eficacia que reduce el crecimiento de tumor que la obtenida por la administración de P/C. La reducción del peso corporal se observó parcialmente solo en el grupo de ABTL0812 en el día 15, recuperando esa reducción en el peso en los siguientes cuatro días y se mantuvo estable durante el resto del experimento. Ninguno de los otros grupos mostró ningún efecto considerado tóxico.
En un intento de simular un ensayo clínico de fase II en humanos, donde ABTL0812 se administrará en combinación con P/C como primera línea y ABTL0812 permanecerá crónicamente después de los ciclos de quimioterapia, removemos el tratamiento de P/C en el día 47 mientras mantenemos ABTL0812. Si bien el crecimiento de tumor de P/C y ABL0812 no se redujo, la administración crónica de ABTL0812 es eficaz para evitar la recaída de tumor después del tratamiento con P/C en este PDX endometrial humano, mostrando signos de remisión 10 días después de la remoción de la quimioterapia.
2.7:
Estudio de eficacia de ABTL0812 administrado en combinación con Paclitaxel/Gemcitabina (P/Gm) en un modelo de xenoinjerto pancreático humano en ratones implantados con células MiaPaca-2
Referencia del estudio: ABT_EI_001_XP
Sitio de estudio: Ability Virtual Lab - UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote K102E = MEI-014-15)
Compuesto de referencia: Paclitaxel/Gemcitabina (P/Gm)
Sistema de prueba: Ratones hembra Foxn1nu desnudos atímicos
Objetivo: Evaluar la eficacia antitumor de ABTL0812 por vía oral en combinación con P/Gm en un modelo de ratón xenoinjerto MiaPaCa2 de cáncer pancreático. P/Gm administrado i.p. se utilizó como control positivo, junto con el vehículo, ABTL0812 y la combinación de ABTL0812 P/Gm. La eficacia se evaluó por el crecimiento de tumor, y la tolerabilidad del compuesto y toxicidad por la evolución del peso del animal.
Métodos: Los ratones desnudos hembra atímicos (n = 9 por grupo) se inyectaron por vía subcutánea con 0.1 ml de células MiaPaca2 (5x106 células/ml en medio DMEM libre de suero en 1:1 con matrigel) en un flanco. Los volúmenes de tumoral (TV) se midieron como longitud x anchura2 x / tres veces a la semana. Cuando el volumen de tumor promedio alcanzó 100 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento y se dosificaron como sigue: vehículo; ABTL0812120 mg/kg, 5 veces a la semana; P/Gm 15 mg/kg y 60 mg/kg dos veces a la semana y la combinación de ABTL0812 P/Gm, donde ABTL0812 se administró cuatro veces a la semana (días 1, 24 y 5), siempre dos días antes de la administración de P/Gm (días 3 y 6) por un total de 4 semanas.
La efectividad de la terapia se midió por el impacto del tratamiento en el crecimiento del tumor, que se midió por su volumen. El estado de salud de los animales y la toxicidad inducida por el fármaco se determinaron por el peso corporal del animal durante el estudio. La evolución del tamaño de tumor se evaluó por ANOVA de dos vías (análisis día a día) y por la prueba t de Student en días con diferencias significativas.
Resultados: Las gráficas de la Figura 13 en la presente muestran el efecto de ABTL0812 administrado por vía oral en combinación con P/Gm en el volumen de tumor relativo y el peso corporal total como una medida de toxicidad. ABTL0812 en combinación con P/Gm muestra la eficacia más alta, reduciendo significativamente el volumen del tumor en comparación con P/Gm solo en los momentos indicados. Además, el tratamiento combinado con ABTL0812 P/Gm muestra regresión de tumor en todos los animales desde el día 10 después del tratamiento, contrario a lo observado con el resto de los grupos. ABTL0812 solo parece tener un efecto positivo dentro de los primeros 15 días después del tratamiento, mostrando un volumen de tumor similar al grupo de vehículo en los días siguientes. El tratamiento con P/Gm a las dosis indicadas reduce el volumen de tumor en comparación con los grupos de vehículo y ABTL0812, pero sin significación estadística en ningún momento analizado. En la gráfica de peso corporal total, podemos ver el impacto de la combinación de ABTL0812 P/Gm en el peso corporal total en comparación con el resto de los grupos. Aunque hay una ligera pérdida de peso después de las primeras dosis de ABTL0812 P/Gm, la toxicidad derivada de la combinación fue mínima y los efectos tóxicos agudos no estuvieron presentes en ninguno de los animales durante el experimento.
Conclusión: La combinación de ABTL0812 P/Gm ha mostrado un efecto sinérgico con una mayor reducción de volumen de tumor significativa en comparación con P/Gm solo. P/Gm también muestra una mayor reducción de volumen de tumor en comparación con los grupos de vehículo y ABTL0812, aunque no es estadísticamente
significativo. ABTL0812 administrado como monoterapia muestra la misma curva de crecimiento de tumor que la obtenida con el grupo vehículo. Cabe señalar que el tratamiento con ABTL0812 P/Gm puede inducir la regresión de tumor en todos los animales individuales tratados con la combinación, manteniendo el volumen de tumor alrededor de 100 mm3 hasta el día 10 de tratamiento y por debajo de 100 mm3 después del día 10 de tratamiento, indicativo de regresión de tumor. La reducción de peso corporal se observó parcialmente en el grupo de ABTL0812 P/Gm, aunque ninguno de los ratones de ningún grupo mostró ningún efecto considerado tóxico.
2.8:
Estudio de eficacia de ABTL0812 administrado en combinación con Nab-Paclitaxel/Gemcitabina (Nab-Pac/Gm) en un modelo de xenoinjerto pancreático humano en ratones implantados con células MiaPaca-2
Referencia del estudio: ABT-EI-053
Sitio de estudio: Ability Virtual Lab - UAB
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote K102E = MEI-014-15)
Compuesto de referencia: Clorhidrato de gemcitabina (Sigma Aldrich G6423), Nab-paclitaxel (Abraxane; ID: 3369272 Celgene)
Sistema de prueba: Ratones hembra Foxn1nu desnudos atímicos
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de ABTL0812 administrado por vía oral para potenciar los efectos antitumor del estándar de atención (SOC) quimioterapia con gemcitabina y combo de gemcitabina/Nab- Paclitaxel administrado por vía intraperitoneal (i.p.), en un modelo de xenoinjerto pancreático humano in vivo en ratones desnudos inmunosuprimidos implantados con células Mi-aPaca2. Ambas opciones de quimioterapia son la terapia de primera línea más común para tratar el cáncer pancreático avanzado en humanos.
Métodos: La línea celular MiaPaca2 se cultivó rutinariamente y las células en una fase de crecimiento exponencial se recolectaron y se contaron para la inoculación del tumor. Se inyectaron subcutáneamente 55 ratones hembra desnudos atímicos inmunodeficientes con 5x106 células MiaPaca2 suspendidas en 50 μl de medio de crecimiento sin FBS y 50 μl de Matrigel (Corning # 354234) en un flanco. El volumen de tumor se monitoreó 3 días a la semana y cuando los tumores alcanzaron los 100 mm3 (entre 50 y 150 mm3), los animales se distribuyeron de manera homogénea en seis grupos de tratamiento que mostraron un volumen de tumor intragrupos promedio similar y se excluyeron los tumores menores de 50 mm3 o mayores de 150 mm3 para minimizar la variabilidad.
Los grupos de tratamiento fueron:
- Grupo de vehículo (n = 9): tratado por vía oral con 200 μl de agua glicerol al 5 %, 5 veces a la semana (vehículo de ABTL0812) e i.p. dos veces a la semana con 200 μl de amortiguador salino (vehículo de quimioterapia).
- ABTL0812 (n = 9): tratado por vía oral con 120 mg/kg en 200 μl de agua destilada glicerol al 5 %, 5 veces a la semana.
- Gemcitabina (n = 9): i.p. tratado con 60 mg/kg en 100 μl de agua estéril, 2 veces a la semana.
- Gemcitabina Nab-Paclitaxel (n = 8): Nab-Paclitaxel se preparó recientemente a partir de una solución madre en polvo (10 % (m/m) en solución de NaCl al 0.9 % y se administró i.p. a 5 mg/kg en 230 μl, 2 veces a la semana. Se administró gemcitabina i.p. a 60 mg/kg en 100 μl de agua estéril, 2 veces a la semana. Es importante cambiar el sitio de inyección para evitar la necrosis intestinal y mantener las inyecciones de Nab-Paclitaxel y gemcitabina muy lejos posible de la otra en el abdomen de ratones.
- Gemcitabina ABTL0812 (n = 10): tratado por vía oral con 120 mg/kg de ABTL0812 en 200 μl de agua destilada glicerol al 5 %, 5 veces a la semana y con 60 mg/kg de gemcitabina administrados i.p. en 100 μl de agua estéril, 2 veces a la semana. ABTL0812 siempre se administró antes de la quimioterapia con el objetivo de reducir el estrés derivado de la inyección i.p., que normalmente se aplica como la última administración.
- Gemcitabina Nab-Paclitaxel ABTL0812 (n = 8): tratado por vía oral con 120 mg/kg de ABTL0812 en 200 μl de agua destilada glicerol al 5 %, 5 veces a la semana, con 60 mg/kg de gemcitabina administrados i.p. en 100 μl de agua estéril, 2 veces a la semana y con 5 mg/kg de Nab-Paclitaxel administrados i.p. en 230 μl de solución de NaCl al 0.9 %, 2 veces a la semana. Al igual que en el grupo de gemcitabina Nab-Paclitaxel, las inyecciones se administraron en áreas separadas del abdomen. ABTL0812 siempre se administró antes de la quimioterapia con el objetivo de reducir el estrés derivado de la inyección i.p.
La eficacia del tratamiento se evaluó midiendo el volumen del tumor tres días a la semana. Además, se controló el peso corporal total tres días a la semana para evaluar la toxicidad asociada con los tratamientos además del examen visual de los signos indicativos de síntomas clinicopatológicos. Al final del estudio, los ratones se sacrificaron por inhalación de dióxido de carbono y la muerte se confirmó adicionalmente por dislocación cervical.
Resultados: Seleccionamos una dosis subóptima de quimioterapia (basada en la bibliografía) con el objetivo de no tener una respuesta antitumor fuerte que pudiera ser potenciada por ABTL0812, permitiendo así una reducción de la dosis de quimioterapia y, en consecuencia, disminuir sus eventos adversos no deseados.
La Figura 14 muestra la progresión del volumen de tumor de un xenoinjerto derivado de MiaPaca2 tratado con diferentes regímenes de quimioterapia, ABTL0812 o la combinación de ambos. La Figura 14A muestra la progresión del volumen de tumor de los xenoinjertos tratados con gemcitabina Nab-Pac en comparación con el tratamiento con gemcitabina Nab-Pac ABTL0812, además de los tratamientos con ABTL0812 y vehículo. En comparación con el grupo de vehículo, solo la combinación triple Gem Nab-Pac ABTL0812 muestra una reducción de volumen de tumor significativa, comenzando desde el día 22 y manteniendo esta significación estadística hasta el final del estudio, con los últimos cinco días de tratamiento mostrando la mayor diferencia de volumen de tumor y en contraste con el grupo de Gem Nab-Pac, que no muestra una diferencia significativa en el volumen de tumor en comparación el grupo de vehículo. Al comparar Gem Nab-Pac ABTL0812 versus Gem Nab-Pac, la combinación triple reduce significativamente el volumen de tumor en el último día de los tratamientos. También se puede observar que ABTL0812 administrado solo muestra una mejor respuesta en la evolución del volumen de tumor que el grupo de Gem Nab-Pac durante los primeros 20 días de tratamiento, obteniendo una evolución de volumen de tumor similar para el resto del estudio, aunque no hubo diferencias significativas observado en cualquier momento.
La Figura 14B muestra la progresión del volumen de tumor de xenoinjertos tratados con gemcitabina en comparación con el tratamiento con gemcitabina ABTL0812, además de los tratamientos con ABTL0812 y vehículo. En comparación con el grupo de vehículo, solo la combinación doble Gem ABTL0812 muestra una reducción de volumen de tumor significativa, comenzando desde el día 17 y manteniendo esta significancia estadística hasta el final del estudio, en contraste con el grupo de gemcitabina, que no muestra una diferencia significativa en el tumor volumen en comparación con el grupo de vehículo. Al comparar Gem vs Gem ABTL0812, la combinación doble reduce significativamente el volumen de tumor en el último día de los tratamientos. También se puede observar que ABTL0812 administrado solo muestra una mejor respuesta en la evolución del volumen de tumor que el grupo de Gem durante el estudio completo, aunque no se observaron diferencias significativas en ningún momento.
El peso corporal total de los ratones se monitoreó tres veces a la semana durante el estudio completo. La Figura 14C muestra la evolución del peso corporal total para Gem Nab-Pac y Gem Nab-Pa ABTL0812 además de los grupos de vehículo y ABTL0812, y la Figura 14D muestra la evolución del peso corporal total para Gem y Gem ABTL0812 además de los grupos de vehículo y ABTL0812. No se observaron signos de toxicidad en ninguno de los grupos en términos de pérdida de peso corporal, y todos los grupos mostraron aumento de peso durante todo el estudio, lo que indica la falta de toxicidad asociada a los tratamientos. No se observaron signos patológicos clínicos adicionales en ninguno de los grupos. Para detalles adicionales ver la Figura 14.
Conclusión: Este estudio fue diseñado para determinar la eficacia de ABTL0812 ya sea solo o combinado con la quimioterapia SOC en el tratamiento del cáncer pancreático avanzado. La gemcitabina en combinación con Nab-Paclitaxel o Gemcitabina sola es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con cáncer pancreático avanzado, por lo tanto, evaluamos la potenciación de ambos tratamientos por su combinación con ABTL0812 y el uso de dosis subóptimas de quimioterapia, lo que permite una reducción de los efectos secundarios indeseables. ABTL0812 potencia ambos tratamientos de quimioterapia mientras reduce la toxicidad, mostrando la reducción de volumen de tumor más alata en comparación con el vehículo y con el tratamiento de quimioterapia sola. Adicionalmente, ABTL0812 administrado solo muestra una eficacia similar al tratamiento de quimioterapia y no se observaron signos clínicos o patológicos relacionados con la toxicidad en términos de peso corporal total en ninguno de los grupos de tratamiento.
2.9:
Estudio de eficacia de ABTL0812 en modelo de xenoinjerto de neuroblastoma (sensible a cisplatino) solo o en combinación con cisplatino
Referencia del estudio: Libro de notas de ABTL0812, pág. 20-36
Sitio de estudio: Laboratorio de Investigación Traslacional en Cáncer Pediátrico en el Instituto de Investigación Vail d'Hebron
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 002/2013) Compuesto de referencia: Cisplatino (Sigma # C2210000)
Sistema de prueba: Ratones hembra Nu/nu, línea celular SH-SY5Y
Objetivo: Determinar la eficacia de ABTL0812 en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y solo o en combinación con cisplatino.
Métodos: Ratones desnudos NMRI-Foxn1nu/Foxn1nu atímicos inmunodeficientes se inyectaron subcutáneamente con células SH-SY5Y. Esta línea celular fue modificada genéticamente para expresar luciferasa, lo que permitiría el estudio in vivo no solo del tamaño del tumor, sino también de la formación de metástasis. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 80 mm3, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en diferentes grupos de tratamiento. ABTL0812 se administró por vía oral a 120 mg/kg al día. Paralelamente, usamos cisplatino, un fármaco incluido en la fase de inducción de quimioterapia para el tratamiento del neuroblastoma. El cisplatino se administró a 2 mg/kg i.p. dos veces a la semana (Wang et al. 2010). Además, estudiamos el efecto de combinar ABTL0812 con cisplatino a las dosis indicadas.
Resultados: A. Tamaño del tumor. Este experimento reveló que ABTL0812 inhibe la progresión de tumor con una eficacia que es similar al cisplatino. Después de diez días de tratamiento, los animales en el grupo de control tuvieron que ser sacrificados, debido a problemas éticos relacionados con el tamaño de los tumores. En este momento, la mitad de los animales en los grupos tratados se sacrificaron para medir el peso de tumor, parámetros hematológicos y formación de metástasis (ver a continuación). La elección de los animales para el sacrificio en estos grupos se realizó de acuerdo con la distribución estadística del tamaño de tumor. La medición del peso de tumor de los ratones sacrificados confirmó la observación que la eficacia de ABTL0812 es similar al estándar de atención cisplatino. El análisis del volumen de tumor en los animales restantes en los grupos de tratamiento (aproximadamente 5 ratones por grupo) reveló que la combinación de ABTL0812 con cisplatino da como resultado una estabilización a largo plazo del crecimiento de tumor. El monitoreo del peso corporal indicó que el tratamiento con ABTL0812 induce transitoriamente una pérdida menor de peso corporal (<10 %). Sin embargo, este efecto se recupera después de algunos días. Ver la Figura 15 en la presente para detalles adicionales.
B. Perfil de seguridad. El análisis hematológico para evaluar la seguridad de los tratamientos muestra que ABTL0812 no tuvo impacto en el hematocrito sanguíneo, sin embargo, la anemia inducida por cisplatino y el recuento reducido de glóbulos blancos (ver Tabla a continuación). La anemia asociada al cisplatino es un efecto secundario frecuente observado en los pacientes tratados con este fármaco de quimioterapia (Wood and Hrushesky 1995).
Tabla. Análisis hematológico de animales en el modelo de xenoinjerto SH-SY5Y. Se extrajo sangre de animales en el sacrificio y se determinó la composición de la sangre con un analizador automático. * p < 0.05 por ANOVA seguido de Bonferroni.
C. Formación de metástasis. Para investigar el efecto de ABTL0812 en la formación de metástasis, usamos una línea celular SH-SY5Y transducida con un vector reportero de luciferasa. Como se describió anteriormente, los ratones con tumores de xenoinjerto derivados de esta línea celular se trataron con ABTL0812, cisplatino o la combinación de ambos fármacos. Después de diez días de tratamiento, se sacrificaron los animales y se evaluó la metástasis ex vivo monitoreando las células que expresan luciferasa en pulmón e hígado. Estos análisis mostraron que ABTL0812, ya sea como agente único o en combinación con cisplatino, inhibió la formación de metástasis en estos órganos. Por el contrario, el cisplatino solo no tuvo un efecto significativo en la inhibición de la formación de metástasis en comparación con los animales tratados con vehículo.
Conclusión: ABTL0812 como agente único tiene una eficacia comparable al cisplatino, mientras que tiene un mejor perfil de seguridad con respecto a los parámetros hematológicos. Curiosamente, la combinación de ABTL0812 con cisplatino da como resultado la estabilización de la progresión de tumor durante un periodo más largo. Además, ABTL0812 inhibió la formación de metástasis espontánea en modelos de neuroblastoma en ratones, mientras que el cisplatino no lo hizo. Estos datos respaldan adicionalmente que ABTL0812 podría tener efectos terapéuticos mejorados en comparación con los tratamientos con quimioterapia basados en platino actuales.
2.10:
Eficacia de ABTL0812 en combinación con doxorrubicina en un xenoinjerto de cáncer de mama triple negativo humano (MDA-MB-231) en ratones
Referencia del estudio: Pendiente
Sitio de estudio: Ability laboratory en UAB.
Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 002/2012)
Compuestos de referencia: Doxorrubicina (sigma # D1515)
Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: Investigar la actividad antitumor de ABTL0812 solo y en combinación con doxorrubicina en un xenoinjerto de cáncer de mama humano triple negativo.
Métodos: La línea celular MDA-DB-231 se cultivó rutinariamente en DMEM, FBS al 10 % y las células en una fase de crecimiento exponencial se recolectaron y se contaron para la inoculación del tumor. Los ratones se inyectaron en un flanco con 2.5x106 células MDA-DB-231 suspendidas en 50 gl de medio de crecimiento sin FBS y 50 gl de Matrigel (Corning # 354234). El volumen de tumor se monitoreó 3 días a la semana y cuando los tumores alcanzaron los 100 mm3 (entre 50 y 150 mm3), los animales se distribuyeron de manera homogénea en cuatro grupos de tratamiento que mostraron un volumen de tumor intragrupos promedio similar, excluyendo los tumores menores de 50 mm3 o mayores de 150 mm3 para minimizar las variabilidades.
Los grupos de tratamiento fueron:
- Grupo de vehículo (n = 7): tratado por vía oral con 200 gl de agua glicerol al 5 % cuatro días a la semana y dos inyecciones i.p. de 100 gl de solución salina una vez a la semana
- ABTL0812 (n = 9): tratado por vía oral con 200 gl de 120 mg/kg de ABTL0812 resuspendido en agua glicerol al 5 %, 5 veces a la semana
- Doxorrubicina (n = 9): tratado con 100 gl de 2 mg/kg de doxorrubicina administrados i.p. una vez a la semana - ABTL0812 doxorrubicina (n = 9): tratado por vía oral con 200 gl de 120 mg/kg de ABTL0812 cuatro días a la semana y 100 gl de 2 mg/kg de doxorrubicina i.p. una vez a la semana
Resultados: ABTL0812 administrado en combinación con doxorrubicina muestra el mejor efecto antitumor in vivo en xenoinjertos derivados de células MDA-DB-231. ABTL0812 administrado solo mostró una reducción de volumen de tumor similar a la doxorrubicina sola, pero la combinación doble ABTL0812 con doxorrubicina muestra la mayor reducción de volumen de tumor con una diferencia significativa al final del estudio. Todos los grupos de tratamiento mostraron una evolución similar del peso corporal total, indicativo de la falta de toxicidad asociada a los tratamientos. Para detalles adicionales ver la Figura 16 en la presente.
Conclusiones: Como se describió anteriormente, ABTL0812 reduce el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama derivado de células MDA-DB-231. En este modelo, ABTL0812 potencia la actividad antitumor de la doxorrubicina. La terapia con doxorrubicina es una opción de tratamiento común para pacientes con cáncer de mama.
2.11:
Eficacia de ABTL0812 en combinación con gemcitabina y cisplatino en un xenoinjerto de colangiocarcinoma humano (EGI-1) en ratones
Referencia del estudio: ABT-EI
Sitio de estudio: Grupo de Enfermedades del Hígado del Instituto de Investigación de Salud Biodonostia Cumplimiento de GLP: No
Compuesto de prueba: ABTL0812 (lote 002/2012)
Compuestos de referencia: Clorhidrato de gemcitabina (Sigma Aldrich G6423) y cisplatino (Sigma # C2210000) Sistema de prueba: Ratones macho Nu/nu
Objetivo: Investigar la actividad antitumor de ABTL0812 solo y en combinación con gemitabina y cisplatino en un xenoinjerto de colangiocarcinoma humano. La combinación de gemcitabina y cisplatino es una de las terapias de referencia para el tratamiento del colangiocarcinoma.
Métodos: La línea celular EGI-1 se cultivó rutinariamente en DMEM, FBS al 10 % y las células en una fase de crecimiento exponencial se recolectaron y se contaron para la inoculación del tumor. Los ratones se inyectaron en un flanco con 1x106 células H1957 suspendidas en 50 gl de medio de crecimiento sin FBS y 50 gl de Matrigel (Corning # 354234). El volumen
de tumor se monitoreó 3 días a la semana y cuando los tumores alcanzaron los 100 mm3 (entre 50 y 150 mm3), los animales se distribuyeron de manera homogénea en cuatro grupos de tratamiento que mostraron un volumen de tumor intragrupos promedio similar, excluyendo los tumores menores de 50 mm3 o mayores de 150 mm3 para minimizar las variabilidades. Los grupos de tratamiento fueron:
- Grupo de vehículo (n = 8): tratado por vía oral con 200 μl de agua glicerol al 5 % cuatro días a la semana y dos inyecciones i.p. de 100 μl de solución salina una vez a la semana
- ABTL0812 (n = 8): tratado por vía oral con 200 μl de 120 mg/kg de ABTL0812 resuspendido en agua glicerol al 5 % 5 veces a la semana
- Gemcitabina/cisplatino (n = 8): tratado con 100 μl de 50 mg/kg de gemcitabina administrados i.p. y 100 μl de 2 mg/kg de cisplatino administrados i.p. una vez a la semana
- ABTL0812 gemcitabina/cisplatino (n = 8): tratado por vía oral con 200 μl de 120 mg/kg de ABTL0812 cuatro días a la semana y 100 μl de 50 mg/kg de gemcitabina administrados i.p. y 100 μl de 2 mg/kg de cisplatino administrados i.p. una vez a la semana
Resultados: ABTL0812 administrado en combinación con gemcitabina y cisplatino muestra el mejor efecto antitumor in vivo en xenoinjertos derivados de células EGI-1. La administración de gemcitabina y cisplatino redujo el volumen del tumor en comparación con el grupo de vehículo, aunque sin ninguna diferencia estadísticamente significativa, en contraste con el tratamiento con ABTL0812 gemcitabina y cisplatino que mostró una reducción de volumen de tumor estadísticamente significativa en comparación con el vehículo, el ABTL0812 administrado solo no mostró reducción de volumen de tumor en comparación con el vehículo hasta el último día de tratamiento, donde mostró un volumen de tumor similar al grupo de quimioterapia. Para detalles adicionales ver la Figura 17.
Conclusiones: Como se describió anteriormente, ABTL0812 reduce el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto de coliangiocarcinoma derivado de células EGI-1. En este modelo, ABTL0812 potencia la actividad antitumor de la administración de gemcitabina y cisplatino, la terapia con gemcitabina y cisplatino es una opción de tratamiento común para pacientes con colangiocarcinoma, por lo tanto, estos resultados sugieren que una terapia combinada de ABTL0812 más gemcitabina y cisplatino podría tener un interés clínico para el tratamiento de pacientes con colangiocarcinoma. Ejemplo 3: Toxicidad de la combinación con quimioterapia
Se obtuvo información sobre la toxicidad de ABTL0812 combinado con agentes quimioterapéuticos durante los estudios de eficacia realizados en ratones inmunosuprimidos. Se ha realizado un estudio toxicológico específico de la combinación de ABTL0812 /- paclitaxel /- carboplatino.
Referencia del estudio: N-02220
Sitio de estudio: Vivotecnia (Madrid, España)
Estudio de GLP: No
Compuestos de prueba: ABTL0812 (lote 001 R/2014), paclitaxel (Aurovitas, lote 68J5041), carboplatino (Sigma-Aldrich, lote LSBL7058v)
Sistema de prueba: Ratones hembra CD-1, 12 semanas de edad.
Objetivo: Determinación del perfil toxicológico de ABTL0812 en combinación con carboplatino y paclitaxel después de la administración de dos semanas.
Métodos: Cuarenta y cinco ratones CD-1 hembra se distribuyeron por el método de estratificación del peso corporal en nueve grupos experimentales (A-l) (5 animales por grupo) que diferían en el tratamiento o en el día en el que los elementos de referencia (paclitaxel y carboplatino) se administraron.
La tabla a continuación resume los grupos de tratamiento. Tenga en cuenta que se administraron el mismo programa de administración y las mismas dosis que en los estudios de eficacia anteriores.
Tabla. Grupos de tratamiento para evaluar la toxicidad de ABTL0812, paclitaxel, carboplatino y su combinación en ratones.
La evaluación de seguridad se basó en la mortalidad observada, signos clínicos locales y sistémicos, peso corporal y consumo de alimentos registrados durante todo el estudio. Además, se realizaron determinaciones de patología clínica (bioquímica y hematología) antes del sacrificio en todos los animales. Al final del periodo de observación (un día después de la última administración), todos los animales supervivientes fueron sacrificados y sometidos a una necropsia grave. Además, la evaluación de seguridad también se basó en el peso de los órganos objetivo seleccionados recolectados en el sacrificio.
Resultados: El tratamiento oral repetido con el ítem de prueba y el tratamiento intraperitoneal con ítems de referencia no causaron mortalidad. No se registraron signos clínicos locales ni sistémicos relacionados con el tratamiento.
Se observaron ligeras diferencias en el aumento medio de peso corporal en animales durante el transcurso del estudio. La mayoría de los animales mostraron una tendencia a disminuir el peso corporal en los primeros cuatro días del estudio, excepto los animales del grupo A (grupo control) y el grupo C (tratados con una dosis de paclitaxel una vez a la semana). Sin embargo, en la mayoría de los animales no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el aumento absoluto de peso corporal durante el periodo de estudio completo. Solo los animales del grupo F, que se administraron con una dosis oral de ABTL0812 una vez al día durante dos períodos de 5 días y una dosis intraperitoneal de paclitaxel y carboplatino una vez a la semana (el mismo día que la primera dosis oral de cada periodo), tuvieron un marcado disminución en el aumento de peso corporal durante todo el periodo de estudio en comparación con varios grupos de animales (grupo A tratado con vehículo, grupo C tratado con paclitaxel y grupo E tratado con una combinación de paclitaxel y carboplatino).
Aunque no fue posible realizar un análisis estadístico debido al pequeño tamaño de la muestra, el consumo estimado de alimentos pareció ser mayor en los animales del grupo A que en el resto de los animales.
Con respecto a los parámetros clínicos de bioquímica, se registraron niveles más bajos de creatinina y triglicéridos en la mayoría de los grupos cuando se compararon con el grupo control. Por otro lado, se observó una disminución estadísticamente significativa en los niveles de hematocrito (para animales del grupo F) y los niveles de plaquetas en grupos tratados con una combinación de dosis oral de ABTL0812 y dosis intraperitoneal de paclitaxel y carboplatino (animales de los grupos F y G) en comparación con el grupo de control. Aunque estos valores estaban dentro del rango normal, no se pudo descartar un efecto del tratamiento en los parámetros de patología clínica.
Las observaciones macroscópicas en la necropsia de todos los animales sacrificados al final del tratamiento no revelaron ningún cambio relevante que se considere relacionado con el elemento de prueba. Se observó la presencia de áreas blancas en el hígado del animal ID32 y la pigmentación en el páncreas de los animales ID33. Además, los pesos absolutos y relativos de los órganos fueron similares entre los grupos de tratamiento.
La tabla a continuación resume los hallazgos más significativos desde el punto de vista de la seguridad.
Tabla. Hallazgos bioquímicos y hematológicos más relevantes en el estudio toxicológico de ABTL0812 y su combinación con paclitaxel y carboplatino
Conclusión: Teniendo en cuenta estos resultados obtenidos, se puede concluir que bajo las condiciones experimentales analizadas:
- La administración del ítem de prueba oral repetida de ABTL0812 solo y en combinación con una dosis intraperitoneal semanal de paclitaxel y carboplatino no causó mortalidad y fue bien tolerada, ya que no se observaron signos clínicos locales o sistémicos indicativos de toxicidad en ninguno de los animales durante el transcurso del estudio. - La mayoría de los animales mantuvieron el peso corporal durante todo el periodo de estudio. Solo se observó una disminución estadísticamente significativa en los animales tratados con la combinación del ítem de prueba y ambos elementos de referencia (en el mismo primer día de cada periodo).
- El consumo de alimentos en animales del grupo A pareció ser mayor que casi todos los animales en el periodo de estudio.
- La patología clínica (parámetros bioquímicos y hematológicos) reveló diferencias estadísticamente significativas en los grupos tratados en comparación con el grupo de control. A pesar de que la mayoría de los valores estaban dentro del rango normal para animales de esta cepa y sexo, no se pudo descartar un efecto del tratamiento. El efecto sobre el recuento de plaquetas se debe al carboplatino, pero una ligera disminución adicional en el recuento de plaquetas no se puede descartar cuando se combinan los tres fármacos experimentales.
- No se observaron efectos relevantes de los tratamientos sobre los hallazgos de la necropsia macroscópica y el peso absoluto/relativo de los órganos.
Ejemplo 4: ABTL0812 en combinación con diferentes agentes quimioterapéuticos - datos humanos
4.1:
Un estudio abierto de fase I/II para evaluar la eficacia y seguridad de ABTL0812 en combinación con paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o NSCLC escamoso.
Se está realizando un ensayo clínico de fase I/II en pacientes con cáncer endometrial avanzado o carcinoma de pulmón de células no pequeñas escamoso. Este es un ensayo multicéntrico abierto en el que ABTL0812 se administra por vía oral, comenzando con 1300 mg, tres veces al día en combinación con quimioterapia.
A. Objetivos del ensayo
• Criterio de valoración primario de fase I: Para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ABTL0812 más paclitaxel carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o metastásico o NSCLC escamoso en la terapia de primera línea
• Criterio de valoración primario de fase II: Para evaluar la eficacia de ABTL0812 más paclitaxel carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o metastásico o NSCLC escamoso en la terapia de primera línea B. Diseño del estudio
Este estudio no es aleatorio y todos los pacientes incluidos reciben ABTL0812 además de paclitaxel carboplatino. Esta fase se divide en 2 períodos:
• Periodo 1: ABTL0812 se administra en combinación con quimioterapia.
• Periodo 2: Después de la finalización de los ciclos de SOC, ABTL0812 se toma como terapia única, hasta 12 meses desde el periodo inicial 1.
Conclusión:
Los resultados preliminares ya obtenidos del ensayo crítico en humanos son positivos, en el sentido de que estos resultados indican que también en humanos existe un efecto sinérgico en relación con el uso del compuesto ABTL0812 en combinación con paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer endometrial avanzado o cáncer de células escamoso.
Referencias
1: EP2409963B1 (Lipopharma - presentado en 2010)
2: Erazo, et al.; Clinical Cancer Research; 22(10) 15 de mayo de 2016
3: Noticias con fecha del 22 de noviembre de 2016 - publicadas en la página web del presente solicitante (AbilityPharma)
4: Noticias con fecha del 14 de diciembre de 2016 - publicadas en la página web del presente solicitante (AbilityPharma)
Claims (15)
1. Una combinación farmacéutica que comprende:
(A) : un compuesto que es un ácido graso poliinsaturado de la fórmula
COo H-Ch Oh -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(c H2)3-CH3 (ABTL0812), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos
y
(B) : un compuesto agente quimioterapéutico, en donde el Compuesto (B) es al menos un compuesto de agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
docetaxel;
paclitaxel;
nab-paclitaxel;
carboplatino;
cisplatino;
oxaliplatino; y
ácido retinoico
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cáncer en un paciente humano.
2. La combinación farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en donde el Compuesto (B) es al menos un compuesto agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
docetaxel;
paclitaxel;
carboplatino; y
cisplatino.
3. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el Compuesto (A) es una sal de sodio de COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (ABTL0812).
4. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es al menos un cáncer seleccionado del grupo que consiste en:
cáncer de pulmón;
cáncer de pulmón de células no pequeñas;
cáncer de pulmón de células pequeñas;
cáncer de células escamosas;
adenocarcinoma;
cáncer endometrial;
cáncer pancreático;
glioblastoma;
cáncer de mama;
cáncer de cabeza y cuello;
neuroblastoma; y
colangiocarcinoma.
5. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es al menos un cáncer seleccionado del grupo que consiste en:
cáncer de pulmón de células no pequeñas;
cáncer de células escamosas;
cáncer endometrial;
cáncer pancreático;
glioblastoma;
cáncer de mama;
neuroblastoma; y
colangiocarcinoma.
6. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
- el Compuesto (B) es docetaxel y el cáncer es cáncer de pulmón, preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer de pulmón, preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama triple negativo;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer de células escamosas, preferiblemente cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxe y gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático;
- el Compuesto (B) es cisplatino y gemcitabina y el cáncer es neuroblastoma; o - el Compuesto (B) es cisplatino y gemcitabina y el cáncer es colangiocarcinoma.
7. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- el Compuesto (B) es docetaxel y el cáncer es cáncer de pulmón, preferiblemente adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y el cáncer es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama triple negativo;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer de células escamosas, preferiblemente cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es pemetrexed y cisplatino y el cáncer es adenocarcinoma pulmonar de células no pequeñas;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático; o - el Compuesto (B) es cisplatino y gemcitabina y el cáncer es colangiocarcinoma.
8. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer endometrial avanzado; o - el Compuesto (B) es paclitaxel y carboplatino y el cáncer es cáncer de células escamosas.
9. La combinación farmacéutica para uso de la reivindicación 8, en donde el Compuesto (A) se administra por vía oral.
10. La combinación farmacéutica para uso de la reivindicación 9, en donde la dosis administrada del Compuesto (A) es una dosis de 1200 mg a 1400 mg.
11. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinación farmacéutica es una composición única que comprende tanto el Compuesto (A) como el Compuesto (B).
12. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el Compuesto (A) se administra por vía oral.
13. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis administrada del Compuesto (A) es una dosis total de 200 mg a 2000 mg por día.
14. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- el Compuesto (B) es docetaxel y se administra por vía intravenosa a través de una solución de infusión;
- el Compuesto (B) es paclitaxel y se administra por vía intravenosa a través de una solución de infusión;
- el Compuesto (B) es carboplatino y se administra por vía intravenosa a través de una solución de infusión; o
- el Compuesto (B) es cisplatino y se administra por vía intravenosa a través de una solución de infusión.
15. La combinación farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el Compuesto (B) comprende:
paclitaxel y carboplatino;
paclitaxel y gemcitabina;
nab-paclitaxel y gemcitabina;
gemcitabina y cisplatino; o
pemetrexed y cisplatino.
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