JP7208650B2 - 癌治療のための薬剤の組み合わせ - Google Patents
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Description
記載された脂肪酸誘導体化合物は以下の式を有する:
COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CH-CH2)b-(CH2)c-CH3。
好ましい化合物の例は、以下である:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(182A1)。
2515ページ:「現在の抗癌治療の多くはアポトーシスを活性化するものであり、化学療法への耐性が癌の主な課題となっている(24)。オートファジー介在性の細胞死は、アポトーシス誘導薬に対する耐性を誘起することなく癌細胞を死滅させる別の方法として新たに注目されている(25)」。
2517ページ:「一方で、mTORC1の活性化は一般的に、抗腫瘍剤への耐性獲得に関連するものである(6)。ABTL0812はAkt/mTORC1軸の強力な阻害剤であり、これを標準的な化学療法薬剤と組み合わせて投与すると、治療抵抗性またはアポトーシス難治性の腫瘍に効果的である可能性がある」。
「カタロニア地方のバイオ医薬品企業Ability Pharmaceuticals社は、新規の標的抗癌剤であるABTL0812の第一段階の第2相臨床試験を開始し、進行性もしくは再発性の子宮内膜癌または扁平上皮肺癌を持つ80名の患者に対して、第1選択療法としてパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせた場合の有効性及び安全性を評価すると本日発表した。(中略)
「前臨床試験では、ABTL0812は、膵臓癌において単剤として有効性を示し、ならびにタキサン類、白金化合物、及びゲムシタビンと組み合わせると、腫瘍退縮を誘発し、化学療法に付随する毒性を増すことなく相乗効果(8倍~90倍)を示した。(中略)
ABTL0812は現在、子宮内膜癌または扁平上皮肺癌を持つ患者に対する化学療法と組み合わせた第1選択療法として、第2相試験中である」。
1.1:ABTL0812とドセタキセルは、代表的な非小細胞肺腺癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。ABTL0812はドセタキセルのIC50を80分の1未満に低減させ、ドセタキセルの細胞傷害性を劇的に増加させた。
1.2:ABTL0812とパクリタキセルは、4種類の異なる肺癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。ABTL0812はパクリタキセルのIC50を細胞株に応じて7分の1~2分の1の範囲に減じ、パクリタキセルの細胞傷害性を増加させた。
1.3:ABTL0812とゲムシタビンは、代表的な膵臓癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。ABTL0812はゲムシタビンのIC50を7分の1に減じ、ゲムシタビンの細胞傷害性を劇的に増加させた。
1.4:ABTL0812とカルボプラチンは、代表的な子宮内膜癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。ABTL0812はカルボプラチンのIC50を3分の1に減じ、カルボプラチンの細胞傷害性を増加させた。
1.5:ABTL0812とレチノイン酸は、代表的な神経芽細胞腫癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。
1.6:ABTL0812とパクリタキセルは、代表的な乳癌細胞株においてインビトロで相乗効果を有する。ABTL0812はパクリタキセルのIC50を3分の1に減じ、パクリタキセルの細胞傷害性を増加させた。
2.1:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、低用量のABTL0812は、ドセタキセルの肺癌抗腫瘍活性を毒性作用を及ぼすことなく増強した。
2.2:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812と、パクリタキセル及びカルボプラチン(P/C)とを組み合わせて処置すると、扁平上皮癌(SCC)モデルでの生存率が有意に増加した。処置20日後の生存率は75%であったのに対し、ABTL0812と賦形剤では0%の生存率であり、P/C群では25%の生存率であった。
2.3:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とP/Cとを組み合わせると、各薬剤を単体で用いた場合の効果に比べて肺腺癌に対して相乗効果を示し、この組み合わせで処置した動物には、対照及び化学療法で処置した動物に比べて有意な腫瘍体積の減少が見られた。
2.4:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とペメトレキセド及びシスプラチンとを組み合わせると、化学療法のみを用いた場合の効果に比べて肺腺癌に対して相乗効果を示し、この組み合わせで処置した動物には、対照及び化学療法で処置した動物に比べて有意な腫瘍体積の減少が見られた。
2.5:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とパクリタキセルとを組み合わせると、各薬剤を単体で用いた場合の効果に比べて子宮内膜癌に対して相乗効果を示し、この組み合わせで処置した動物には、対照動物に比べて有意な腫瘍体積の減少が見られた。
2.6:患者由来の異種移植片を用いた代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とP/Cとを組み合わせると、子宮内膜癌に相乗効果を示し、P/Cと比較して有意に大幅な腫瘍体積の減少が見られ、かつ賦形剤群と比較して最初の47日間で有意な腫瘍体積の減少も見られている。
2.7:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とパクリタキセル/ゲムシタビン(P/Gm)とを組み合わせると、膵臓癌に相乗効果を示し、P/Gm単体に比べて有意に大幅な腫瘍体積の減少が見られた。また、P/Gmにも賦形剤に比べて大幅な腫瘍体積の減少が見られた。
2.8:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とナブパクリタキセル(Nab-P)/ゲムシタビンとを組み合わせると、膵臓癌に相乗効果を示し、Nab-P/Gm単体に比べて有意に大幅な腫瘍体積の減少が見られた。また、Nab-P/Gmにも賦形剤に比べて大幅な腫瘍体積の減少が見られた。
2.9:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とシスプラチンとを組み合わせると、神経芽細胞腫癌に相乗効果を示し、ABTL0812とシスプラチンとを組み合わせることで長期間腫瘍の進行を安定化させている。
2.10:代表的なインビボのマウスモデルにおいて、ABTL0812とドキソルビシンとを組み合わせると、乳癌に相乗効果を示し、ABTL0812とパクリタキセルとを組み合わせることで賦形剤に比べて大幅な腫瘍体積の減少が見られた。
タキサン類:パクリタキセル(タキソール)、ナブパクリタキセル(アルブミン結合パクリタキセル)、及びドセタキセル
白金系薬剤:カルボプラチン及びシスプラチン
ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体:ゲムシタビン
葉酸代謝拮抗物質:ペメトレキセド
アントラサイクリン:ドキソルビシン。
化学療法剤の種々の群/クラスを評価し、全てに対して、ABTL0812化合物と組み合わせて用いた場合に有意な相乗効果を示した。
(A)式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはその混合物であって、
(i)aは0~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(ii)bは2~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(iii)cは0~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(iv)R1は、H、Na、K、CH3、CH3-CH2、またはPO(O-CH2-CH3)2であり、及び
(v)R2は、OH、OCH3、O-CH3COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、NOH、F、HCOO、またはN(OCH2CH3)2である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその混合物と、
(B)化学療法剤化合物とを含む、薬剤の組み合わせに関する。
本明細書に記載の好ましい実施形態と他の本明細書に記載の好ましい実施形態との組み合わせは、さらにより好ましい実施形態となる。
好ましい実施形態では、
(i)aは5~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(ii)bは2~4の間の任意の整数値を取ることができ、
(iii)cは1~5の間の任意の整数値を取ることができる。
好ましくは、R2は、OH、OCH3、O-CH3COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、NOH、F、HCOO、またはN(OCH2CH3)2であってもよい。
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)、
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)、
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)、
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)、
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)、及び
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)、
からなる群から選択される少なくとも1つの化合物である。
好ましくは、化合物(B)は、
2官能アルキル化剤(好ましくは、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、またはメルファラン)、
単官能アルキル化剤(好ましくは、ダカルバジン(DTIC)、ニトロソウレア類、またはテモゾロミド)、
アントラサイクリン(好ましくは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシン)、
タキサン(好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル、ナブパクリタキセル、またはタキソテール)、
エポチロン(好ましくは、パツピロン(patupilone)、サゴピロン、またはイクサベピロン)、
デアセチラーゼ阻害剤(好ましくは、ボリノスタットまたはロミデプシン)、
トポイソメラーゼI阻害剤(好ましくは、イリノテカンまたはトポテカン)、
トポイソメラーゼII阻害剤(好ましくは、エトポシド、テニポシド、または、タフルポシド(Tafluposide))、
キナーゼ阻害剤(好ましくは、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブ)、
ヌクレオチド類似体及び/または前駆体類似体(好ましくは、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、またはチオグアニン)、
ペプチド抗生物質(好ましくは、ブレオマイシンまたはアクチノマイシン)、
白金系薬剤(好ましくは、カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチン)、
レチノイド(好ましくは、トレチノイン、アリトレチノイン、またはベキサロテン)、ならびに、
ビンカアルカロイド及び誘導体(好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビン)、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物である。
シクロホスファミド、
メルファラン、
ドセタキセル、
パクリタキセル、
ナブパクリタキセル、
カルボプラチン、
シスプラチン、
オキサリプラチン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
アザチオプリン、
カペシタビン、
フルオロウラシル
メルカプトプリン、
ゲムシタビン、
ブレオマイシン、
アクチノマイシン、
ビンクリスチン、
ビンブラスチン、
ビノレルビン、
レチノイン酸、
テモゾロミド、
ダウノルビシン、
ドキソルビシン、
イリノテカン、及び、
トポテカン、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物である。
ドセタキセル、
パクリタキセル、
ナブパクリタキセル、
カルボプラチン、
シスプラチン、
オキサリプラチン、
メトトレキサート、
ペメトレキセド、
ゲムシタビン、
ブレオマイシン、
レチノイン酸、
テモゾロミド、
ドキソルビシン、
イリノテカン、及び、
トポテカン、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物である。
パクリタキセル及びカルボプラチン、
パクリタキセル及びゲムシタビン、
ナブパクリタキセル及びゲムシタビン、
ゲムシタビン及びシスプラチン、
ペメトレキセド及びシスプラチン、
を含む場合が挙げられる。
-化合物(B)がドセタキセルであり、癌が肺癌、好ましくは非小細胞肺腺癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセルであり、癌が肺癌、好ましくは非小細胞肺腺癌であるか、
-化合物(B)がゲムシタビンであり、癌が膵臓癌であるか、
-化合物(B)がカルボプラチンであり、癌が子宮内膜癌であるか、
-化合物(B)がレチノイン酸であり、癌が神経芽細胞腫であるか、
-化合物(B)がパクリタキセルであり、癌が乳癌、好ましくはトリプルネガティブ乳癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、癌が扁平上皮癌、好ましくは非小細胞扁平上皮肺癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、癌が非小細胞肺腺癌であるか、
-化合物(B)がペメトレキセド及びシスプラチンあり、癌が非小細胞肺腺癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセルであり、癌が子宮内膜癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、癌が子宮内膜癌であるか、
-化合物(B)がパクリタキセル及びゲムシタビンであり、癌が膵臓癌であるか、
-化合物(B)がゲムシタビンであり、癌が膵臓癌であるか、
-化合物(B)がゲムシタビン及びナブパクリタキセルであり、癌が膵臓癌であるか、
-化合物(B)がシスプラチン及びゲムシタビンであり、癌が神経芽細胞腫であるか、
-化合物(B)がドキソルビシン酸であり、癌が乳癌、好ましくはトリプルネガティブ乳癌であるか、
-化合物(B)がシスプラチン及びゲムシタビンであり、癌が胆管癌であるか、
-化合物(B)がゲムシタビンであり、癌が胆管癌であるか、
-化合物(B)がトポテカンであり、癌が神経芽細胞腫であるか、
-化合物(B)がイリノテカンであり、癌が神経芽細胞腫であるか、または、
-化合物(B)がテモゾロミドであり、癌が神経芽細胞腫である。
-化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、癌が進行性子宮内膜癌、好ましくは進行性子宮内膜癌の場合であるか、または、
-化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、癌が扁平上皮癌の場合である。
好ましくは、癌は、
肺癌、
非小細胞肺癌、
小細胞肺癌、
扁平上皮癌、
腺癌、
子宮内膜癌、
膵臓癌、
膠芽腫、
乳癌、
頭頸部癌、
神経芽細胞腫、及び、
胆管癌、
からなる群から選択される少なくとも1つの癌である。
非小細胞肺癌、
扁平上皮癌、
子宮内膜癌、
膵臓癌、
膠芽腫、
乳癌、
神経芽細胞腫、及び、
胆管癌、
からなる群から選択される少なくとも1つの癌である。
上述したように、本明細書で論じている併用治療に関して、2つの化合物である(A)及び(B)が、例えば、単一の組成物として同時に投与されるか、または例えば、2つの別々の組成物として逐次的に投与されるかどうかは本質的なことではない。重要なことは、第2の化合物または薬剤が投与されたときに、最初に投与された化合物または薬剤の有効量が患者の体内にあることである。
ドセタキセル-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
パクリタキセル-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
カルボプラチン-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
シスプラチン-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
ゲムシタビン-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
ナブパクリタキセル(アブラキサン(登録商標))-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
ペメトレキセド-輸液を介した静脈内投与が好ましい。
ドキソルビシン-静脈内投与が好ましい。
項1.
薬剤の組み合わせであって、ヒト患者の癌の治療において、同時に使用するか、別々に使用するか、または逐次的に使用するための、
(A)式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3の多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはその混合物であって、
(i)aが0~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(ii)bが2~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(iii)cが0~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(iv)R1が、H、Na、K、CH3、CH3-CH2、またはPO(O-CH2-CH3)2であり、及び
(v)R2が、OH、OCH3、O-CH3COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、NOH、F、HCOO、またはN(OCH2CH3)2である、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその混合物と、
(B)化学療法剤化合物とを含む、薬剤の組み合わせ。
項2.
項1に記載の薬剤の組み合わせであって、
(i)aが5~7の間の任意の整数値を取ることができ、
(ii)bが2~4の間の任意の整数値を取ることができ、及び
(iii)cが1~5の間の任意の整数値を取ることができる、薬剤の組み合わせ。
項3.
R1がHであり、R2がOHである、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項4.
化合物(A)が、
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)、
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)、
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)、
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)、
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)、及び、
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)、
からなる群から選択される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項5.
化合物(A)がCOOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)またはその薬学的に許容される塩である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項6.
化合物(A)がCOOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)のナトリウム塩である、項5に記載の薬剤の組み合わせ。
項7.
前記癌が、
肺癌、
非小細胞肺癌、
扁平上皮癌、
腺癌、
子宮内膜癌、
漿液性癌
膵臓癌、
膠芽腫癌、
耐性再発乳癌
頭頸部癌、
神経芽細胞腫癌、及び、
胆管癌、
からなる群から選択される少なくとも1つの癌である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項8.
化合物(B)が、
ドセタキセル、
パクリタキセル、
カルボプラチン、
シスプラチン、
ゲムシタビン、
ナブパクリタキセル、
レチノイン酸、
テモゾロミド、
イリノテカン、
ドキソルビシン、及び、
トポテカン、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項9.
化合物(A)がCOOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)またはその薬学的に許容される塩である、項8に記載の薬剤の組み合わせ。
項10.
化合物(B)がドセタキセルであり、前記癌が肺癌、好ましくは非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が肺癌、好ましくは非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がゲムシタビンであり、前記癌が膵臓癌であるか、
化合物(B)がカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜細胞癌であるか、
化合物(B)がレチノイン酸であり、前記癌が神経芽細胞腫であるか、
化合物(B)がパクリタキセル酸であり、前記癌が乳癌、好ましくはトリプルネガティブ乳癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が扁平上皮癌、好ましくは非小細胞扁平上皮肺癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がペメトレキセド及びシスプラチンあり、前記癌が非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びゲムシタビンであり、前記癌が膵臓癌であるか、
化合物(B)がゲムシタビンであり、前記癌が膵臓癌であるか、
化合物(B)がゲムシタビン及びナブパクリタキセルであり、前記癌が膵臓癌であるか、
化合物(B)がシスプラチン及びゲムシタビンであり、前記癌が神経芽細胞腫癌であるか、
化合物(B)がドキソルビシン酸であり、前記癌が乳癌、好ましくはトリプルネガティブ乳癌であるか、または
化合物(B)がシスプラチン及びゲムシタビンであり、前記癌が胆管癌である、項9に記載の薬剤の組み合わせ。
項11.
前記薬剤の組み合わせが、化合物(A)と化合物(B)とを含む単一の組成物である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項12.
化合物(A)が経口的に投与される、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項13.
化合物(A)の投与量が、1日あたり200mg~2000mgの総用量である、先行項のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項14.
化合物(A)がCOOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)またはその薬学的に許容される塩である、項12から項13のいずれかに記載の薬剤の組み合わせ。
項15.
化合物(B)がドセタキセルであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がカルボプラチンであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がシスプラチンであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がゲムシタビンであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がナブパクリタキセルであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がテモゾロミドであり、経口的に(例えばカプセル剤の形態で)投与されるか、
化合物(B)がイリノテカンであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がドキソルビシンであり、静脈内に投与されるか、または、
化合物(B)がトポテカンであり、輸液を介して静脈内に投与される、
項14に記載の薬剤の組み合わせ。
1.1:肺癌におけるABTL0812とドセタキセルとを組み合わせた場合の細胞生存率アッセイ
試験参照:ABT-EI-
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のプロテインキナーゼ及び細胞シグナリンググループ(Protein Kinases & Cell Signaling Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ006/2010)
基準化合物:ドセタキセル(Fluka社、01855-5MG-F、バッチ1425738V)
試験系:A549(ヒト肺癌)細胞株
目的:ABTL0812とドセタキセルとの組み合わせが細胞生存率に及ぼす影響を評価する。ドセタキセルは肺癌で使用される細胞傷害性化合物であり、肺癌において治療効果のあり得る組み合わせとして、ABTL0812とドセタキセルとを使用することが考えられる。
試験参照:LN3-T30及びABT-EI-048
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のプロテインキナーゼ及び細胞シグナリンググループ(Protein Kinases & Cell Signaling Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2012)
基準化合物:パクリタキセル(SelleckChem社、S1 150-10MG、バッチ09)
試験系:変異KRASを有するA549(ヒト肺癌)細胞株、変異PTENを有するH157(ヒト非小細胞肺扁平上皮癌)、HTB182:ヒト非小細胞肺扁平上皮癌、及びH1975:変異PI3KCAを有するヒト非小細胞肺腺癌
H157細胞:ABTL0812のIC50=23μM。パクリタキセルを、10μM(IC20)及び15μM(IC35)のABTL0812と組み合わせた。
H1957細胞:ABTL0812のIC50=43μM。パクリタキセルを、10μM(IC10)及び20μM(IC20)のABTL0812と組み合わせた。
HTB-812細胞:ABTL0812のIC50=29μM。パクリタキセルを、10μM(IC20)及び15μM(IC35)のABTL0812と組み合わせた。
さらに、前節で述べたように、組み合わせ指数(CI)をパクリタキセルIC50の値に対して算出した。
試験参照:LN1-T56-T58
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のプロテインキナーゼ及び細胞シグナリンググループ(Protein Kinases & Cell Signaling Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ006/2010)
基準化合物:ゲムシタビン(Sigma社、G6423、バッチ041 M4727V)
試験系:MiaPaca2(ヒト膵癌)
試験参照:ABT-EI-065
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のプロテインキナーゼ及び細胞シグナリンググループ(Protein Kinases & Cell Signaling Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ006/2010)
基準化合物:カルボプラチン(Sigma社、C2538)
試験系:Ishikawa(ヒト子宮内膜癌)
試験参照:ABT-EI-055
試験施設:小児癌のトランスレーショナルリサーチ部門(Laboratory of Translational Research in Pediatric Cancer)(VHIR)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ006/2010)
基準化合物:レチノイン酸(Sigma社、R2625)
試験系:SK-N-BE(2):ヒト神経芽細胞腫細胞株、及びLA1-5S:神経芽細胞腫細胞株LA-N-1のクローン亜系
試験参照:ペンディング
試験施設:UdGの標的研究所(Targets lab)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ006/2010)
基準化合物:パクリタキセル(SelleckChem社、S1 150)
試験系:MDB-DA-231(ヒトトリプルネガティブ乳癌)
試験参照:ALM-IDIBAPS
試験施設:分子腫瘍学及びトランスレーショナル腫瘍学リサーチグループ(Molecular and Translational Oncology Research Group)、IDIBAPS、バルセロナ大学病院(Hospital Clinic Barcelona)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2012)
基準化合物:ドセタキセル
試験系:nu/nu雄マウス
試験参照:ALM-IDIBAPS
試験施設:分子腫瘍学及びトランスレーショナル腫瘍学リサーチグループ(Molecular and Translational Oncology Research Group)、IDIBAPS、バルセロナ大学病院(Hospital Clinic Barcelona)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチK102E)
試験系:nu/nu雄マウス
試験施設:分子腫瘍学及びトランスレーショナル腫瘍学リサーチグループ(Molecular and Translational Oncology Research Group)、IDIBAPS、バルセロナ大学病院(Hospital Clinic Barcelona)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2012)
基準化合物:パクリタキセル(Selleckchem社カタログ番号S1150)、カルボプラチン(Sigma Aldrich社カタログ番号C2538)
試験系:nu/nu雄マウス
-賦形剤群(n=7):5%グリセロール水溶液200μlで1週間に4日経口処置し、食塩水100μlを1週間に1回腹腔内に2本注射した。
-ABTL0812(n=9):5%グリセロール水溶液中に再懸濁させた120mg/kgのABTL0812を200μlで1週間に5回経口処置した。
-パクリタキセル/カルボプラチン(n=9):15mg/kgのパクリタキセル100μlを腹腔内投与し、5mg/kgのカルボプラチン100μlを腹腔内投与して1週間に1回処置した。
-ABTL0812+パクリタキセル/カルボプラチン(n=9):120mg/kgのABTL0812を200μlで1週間に4日経口処置し、15mg/kgのパクリタキセル100μlと5mg/kgのカルボプラチン100μlとを腹腔内投与して1週間に1回処置した。
試験参照:ABT-EI-052
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のプロテインキナーゼ及び細胞シグナリンググループ(Protein Kinases & Cell Signaling Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチK102E)
基準化合物:ペメトレキセド(Sigma Aldrich社カタログ番号PHR1596)及びシスプラチン(Sigma Aldrich社カタログ番号P4394)
試験系:nu/nu雄マウス
処置群は以下の通りである。
-賦形剤群(n=7):5%グリセロール水溶液200μlで1週間に4回経口処置し、食塩緩衝液200μl(化学療法賦形剤)を1週間に2回腹腔内処置した。
-ペメトレキセド/シスプラチン(n=20):100mg/kgのペメトレキセド100μlを1週間に2回腹腔内投与し、2mg/kgのシスプラチン100μlを1週間に1回腹腔内投与した。
-ABTL0812+ペメトレキセド/シスプラチン(n=20):5%グリセロール水溶液に再懸濁させた120mg/kgのABTL0812を200μlで1週間に4回経口処置し、100mg/kgのペメトレキセド100μlを腹腔内投与し、2mg/kgのシスプラチン100μlを1週間に1回腹腔内投与した。
試験施設:Xenopat(スペイン国バルセロナ)
GLP試験:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ001 R/2014)、パクリタキセル(Teva社)
試験系:無胸腺ヌードFoxn1 nu雌マウス
子宮内膜癌同所性モデルにおける投与群
試験参照:ABT-EI-043
試験施設:VHIR
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチK102E=MEI-014-15)
基準化合物:パクリタキセル(Selleckchem社カタログ番号S1150)、カルボプラチン(Sigma Aldrich社カタログ番号C2538)
試験系:無胸腺ヌードFoxn1 nu雌マウス
試験参照:ABT_EI_001_XP
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のAbility Virtual Lab
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチK102E=MEI-014-15)
基準化合物:パクリタキセル/ゲムシタビン(P/Gm)
試験系:無胸腺ヌードFoxn1 nu雌マウス
試験参照:ABT-EI-053
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のAbility Virtual Lab
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチK102E=MEI-014-15)
基準化合物:ゲムシタビン塩酸塩(Sigma Aldrich社G6423)、
ナブパクリタキセル(アブラキサン、ID:3369272、Celgene社)
試験系:無胸腺ヌードFoxn1 nu雌マウス
-賦形剤群(n=9):5%グリセロール水溶液200μl(ABTL0812賦形剤)で1週間に5回経口処置し、食塩緩衝液200μl(化学療法賦形剤)を1週間に2回腹腔内処置した。
-ゲムシタビン+ナブパクリタキセル(n=8):ナブパクリタキセルを粉末ストック(10重量%)から0.9%のNaCl溶液で新たに調製し、5mg/kgの230μl溶液で1週間に2回腹腔内投与した。ゲムシタビンは、60mg/kgの滅菌水100μl溶液で1週間に2回腹腔内投与した。腸管壊死を防止するために注入箇所を変え、ナブパクリタキセルとゲムシタビンとをマウス腹部において相互にできる限り離して注入することが重要である。
試験参照:ABTL0812ノート、20~36ページ
試験施設:バルデブロン研究所(Vail d'Hebron Research Institute)の小児癌トランスレーショナルリサーチ部門(Laboratory of Translational Research in Pediatric Cancer)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2013)
基準化合物:シスプラチン(Sigma社カタログ番号C2210000)
試験系:nu/nu雌マウス、SH-SY5Y細胞株
A.腫瘍サイズ:この実験により、ABTL0812は、腫瘍の進行を妨げ、シスプラチンと同様の有効性を有することがわかった。腫瘍サイズに関する倫理的問題のため、処置の10日後に対照群の動物を屠殺せざるを得なかった。この時点で、処置群の半数の動物を屠殺して、腫瘍重量、血液学的パラメータ、及び転移形成について測定した(以下を参照されたい)。これらの群の中で屠殺する動物は、腫瘍サイズの統計的分布に従って選択した。屠殺したマウスの腫瘍重量の測定により、ABTL0812の有効性は標準治療のシスプラチンと同様であるという観測が裏付けられた。処置群の残りの動物(1群あたり約5匹のマウス)の腫瘍体積を分析した結果、ABTL0812とシスプラチンとの組み合わせが腫瘍増殖を長期に安定化させることがわかった。体重のモニタリングにより、ABTL0812と組み合わせた処置が体重のわずかな減少(<10%)を一次的に誘発することがわかった。しかしながら、この影響は数日後に回復している。さらなる詳細は本明細書の図15を参照されたい。
表5
SH-SY5Y異種移植片モデルにおける動物の血液学的解析。血液は屠殺時に動物から採取し、血液組成は自動分析装置により測定した。ANOVAに続けてボンフェローニ補正を行った結果*p<0.05である。
試験施設:バルセロナ自治大学(UAB)のAbility laboratory
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2012)
基準化合物:ドキソルビシン(Sigma社カタログ番号D1515)
試験系:nu/nu雄マウス
-賦形剤群(n=7):5%グリセロール水溶液200μlで1週間に4日経口処置し、食塩水100μlを1週間に1回腹腔内に2本注射した。
-ABTL0812(n=9):5%グリセロール水溶液中に再懸濁させた120mg/kgのABTL0812を200μlで1週間に5回経口処置した。
-ドキソルビシン(n=9):2mg/kgのドキソルビシン100μl溶液を1週間に1回腹腔内投与して処置した。
-ABTL0812+ドキソルビシン(n=9):120mg/kgのABTL0812を200μl溶液で1週間に4日経口処置し、2mg/kgのドキソルビシン100μl溶液で1週間に1回腹腔内処置した。
試験参照:ABT-EI
試験施設:Biodonostia衛生研究所(Health Research Institute)の肝疾患グループ(Liver Disease Group)
GLPコンプライアンス:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ002/2012)
基準化合物:ゲムシタビン塩酸塩(Sigma Aldrich社G6423)及びシスプラチン(Sigma社カタログ番号C2210000)
試験系:nu/nu雄マウス
-賦形剤群(n=8):5%グリセロール水溶液200μlで1週間に4日経口処置し、食塩水100μlを1週間に1回腹腔内に2本注射した。
-ABTL0812(n=8):5%のグリセロール水溶液中に再懸濁させた120mg/kgのABTL0812を200μlで1週間に5回経口処置した。
-ゲムシタビン/シスプラチン(n=8):50mg/kgのゲムシタビン100μl溶液と、2mg/kgのシスプラチン100μl溶液とを1週間に1回腹腔内投与した。
ABTL0812を化学療法剤と組み合わせた場合の毒性に関する情報を、免疫抑制性マウスで有効性試験を行う間に得た。ABTL0812+/-パクリタキセル+/-カルボプラチンの組み合わせに関する特定の毒性試験を行った。
試験施設:Vivotecnia(スペイン国マドリッド)
GLP試験:準拠
試験化合物:ABTL0812(バッチ001R/2014)、パクリタキセル(Aurovitas社、バッチ68J5041)、カルボプラチン(Sigma-Aldrich社、バッチLSBL7058v)
試験系:CD-1雌マウス、12週齢
表6
マウスにおけるABTL0812、パクリタキセル、カルボプラチン、及びその組み合わせの毒性を評価するための処置群
表7
ABTL0812単体の場合及びABTL0812とパクリタキセル及びカルボプラチンとを組み合わせた場合の毒性試験における関連性の高い生化学的及び血液学的所見
-試験剤であるABTL0812単体の経口投与と、その投与とパクリタキセル及びカルボプラチンの1週間に1回の腹腔内投与とを組み合わせた投与を繰り返しても死亡に至ることはなく、良好な忍容性があった。試験の過程を通していずれの動物にも局所的にも全身的にも毒性を示す臨床徴候が見られなかった。
-ほとんどの動物が試験期間を通して体重を維持した。試験剤と2つの基準剤とを組み合わせて(各期間の最初の投与日と同日に)処置した動物にのみ統計的に有意な違いが見られた。
-群Aの動物の飼料消費量は、試験期間でほとんど全ての動物よりも高い様子であった。
-臨床病理(生化学パラメータ及び血液学的パラメータ)評価の結果、処置群には対照群に比べて統計的に有意な違いがあった。この株及び性別の動物の持つ正常範囲内となる値がほとんどであったが、処置の影響を除外することができなかったと考えられる。血小板数への影響はカルボプラチンによるものであるが、3つの実験剤を組み合わせた際には無視できない程度の血小板数のさらなる微減少があった。
-処置による肉眼的剖検の所見及び絶対器官重量または相対器官重量への影響は見られなかった。
4.1:進行性子宮内膜癌または扁平上皮NSCLCを持つ患者において、ABTL0812とパクリタキセル及びカルボプラチンとを組み合わせた場合の有効性及び安全性を評価するための第1相/第2相オープンラベル試験
第1相主要エンドポイント:進行性もしくは転移性の子宮内膜癌または扁平上皮NSCLCを持つ患者における第1選択療法としてのABTL0812とパクリタキセル+カルボプラチンとの組み合わせの安全性及び忍容性を評価することである。
第2相主要エンドポイント:進行性もしくは転移性の子宮内膜癌または扁平上皮NSCLCを持つ患者における第1選択療法としてのABTL0812とパクリタキセル+カルボプラチンとの組み合わせの有効性を評価することである。
この試験は無作為化されておらず、全ての参加患者にABTL0812とパクリタキセル及びカルボプラチンとを投与している。この相を2つの期間に分けている。
第1の期間:ABTL0812を化学療法剤と組み合わせて投与する。
第2の期間:SOCサイクルを完了した後に、第1の期間から12カ月までABTL0812を単一療法として投与する。
1:欧州特許第2409963(B1)号(Lipopharma-2010年に出願)
2:Erazo, et al.; Clinical Cancer Research; 22(10) May 15, 2016
3:本出願人(AbilityPharma)のウェブページで公開された2016年11月22日付のニュース
4:本出願人(AbilityPharma)のウェブページで公開された2016年12月14日付のニュース
Claims (17)
- (A)式
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)
で示される、多価不飽和脂肪酸である化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物と、
(B)化学療法剤化合物であって、
パクリタキセル、
ナブパクリタキセル、
カルボプラチン、
シスプラチン、
オキサリプラチン、及び
レチノイン酸、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物
とを含み、前記(A)と(B)は、同時、別々、または逐次的に投与される、ヒトの癌治療用併用剤。 - 化合物(B)が、
パクリタキセル、
カルボプラチン、及び
シスプラチン、
からなる群から選択される少なくとも1つの化学療法剤化合物である、請求項1に記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(A)がCOOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)のナトリウム塩である、請求項1または請求項2に記載の癌治療用併用剤。
- 前記癌が、
肺癌、
非小細胞肺癌、
小細胞肺癌、
扁平上皮癌、
腺癌、
子宮内膜癌、
膵臓癌、
膠芽腫、
乳癌、
頭頸部癌、
神経芽細胞腫、及び、
胆管癌、
からなる群から選択される少なくとも1つの癌である、請求項1から請求項3のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 前記癌が、
非小細胞肺癌、
扁平上皮癌、
子宮内膜癌、
膵臓癌、
膠芽腫、
乳癌、
神経芽細胞腫、及び、
胆管癌、
からなる群から選択される少なくとも1つの癌である、請求項1から請求項4のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が肺癌であるか、
化合物(B)がカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が乳癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が扁平上皮癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が膵臓癌であり、前記癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか、
化合物(B)がシスプラチンであり、前記癌が神経芽細胞腫であり、前記癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか、または
化合物(B)がシスプラチンであり、前記癌が胆管癌であり、前記癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含む、
請求項1から請求項5のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 前記肺癌が非小細胞肺腺癌であり、
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌であり、
前記扁平上皮癌が非小細胞扁平上皮肺癌である、
請求項6記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(B)がカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が乳癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が扁平上皮癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が非小細胞肺腺癌であるか、
化合物(B)がシスプラチンであり、前記癌が非小細胞肺腺癌であり、癌治療用併用剤がペメトレキセドをさらに含むか、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が子宮内膜癌であるか、
化合物(B)がパクリタキセルであり、前記癌が膵臓癌であり、癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか、
または、
化合物(B)がシスプラチンであり、前記癌が胆管癌であり、癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含む、
請求項1から請求項7のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌であり、
前記扁平上皮癌が非小細胞扁平上皮肺癌である、
請求項8記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が進行性子宮内膜癌であるか、または、
化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであり、前記癌が扁平上皮癌である、請求項1から請求項9のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(A)が経口的に投与される、請求項8に記載の癌治療用併用剤。
- 化合物(A)の投与量が、1200mg~1400mgの用量である、請求項11に記載の癌治療用併用剤。
- 前記癌治療用併用剤が、化合物(A)と化合物(B)とを含む単一の組成物である、請求項1から請求項12のいずれかに記載の薬剤の癌治療用併用剤。
- 化合物(A)が経口的に投与される、請求項1から請求項13のいずれかに記載の癌治療用併用剤。
- 化合物(A)の投与量が、1日あたり200mg~2000mgの総用量である、請求項1から請求項14のいずれかに記載の癌治療用併用剤。
- 化合物(B)がパクリタキセルであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、
化合物(B)がカルボプラチンであり、輸液を介して静脈内に投与されるか、または
化合物(B)がシスプラチンであり、輸液を介して静脈内に投与される、
請求項1から請求項15のいずれかに記載の癌治療用併用剤。 - 化合物(B)がパクリタキセル及びカルボプラチンであるか;
化合物(B)がパクリタキセルであり、癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか;
化合物(B)がナブパクリタキセルであり、癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか;
化合物(B)がシスプラチンであり、癌治療用併用剤がゲムシタビンをさらに含むか;または
化合物(B)がシスプラチンであり、癌治療用併用剤がペメトレキセドをさらに含む;
請求項1~16のいずれか1項に記載の癌治療用併用剤。
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