RU2727598C2 - Способ лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью - Google Patents
Способ лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727598C2 RU2727598C2 RU2018131573A RU2018131573A RU2727598C2 RU 2727598 C2 RU2727598 C2 RU 2727598C2 RU 2018131573 A RU2018131573 A RU 2018131573A RU 2018131573 A RU2018131573 A RU 2018131573A RU 2727598 C2 RU2727598 C2 RU 2727598C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- ftd
- day
- patient
- days
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 title abstract description 15
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 title abstract description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 34
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 75
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 19
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- -1 absorption promoters Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940024740 lonsurf Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии и нефрологии, и может быть использована для лечения рака у пациентов. Для этого перорально вводят пациенту комбинированное лекарственное средство. Средство содержит α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5. У пациента клиренс креатинина менее чем 30 мл/мин. Средство вводят в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день. Также предложено применение комбинированного лекарственного средства для получения терапевтического средства. Группа изобретений обеспечивает лечение рака у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 1 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью.
Предпосылки создания настоящего изобретения
[0002]
Трифлуридин (также известный как: α,α,α-трифтортимидин; именуемый далее как “FTD”) проявляет противоопухолевый эффект путем ингибирования синтеза ДНК посредством действия, ингибирующего продуцирование тимидилата, и ингибирования функции ДНК путем включения в ДНК. Типирацил гидрохлорид (химическое название: 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид; именуемый далее как “TPI”) обладает ингибиторным эффектом против тимидинфосфорилазы. Известно, что TPI подавляет разложение FTD тимидинфосфорилазой в живом организме, тем самым потенцируя противоопухолевый эффект FTD (Патентная литература 1).
В настоящее время комбинированное лекарственное средство, содержащее FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5 (далее также именуемое как “комбинированное лекарственное средство FTD/TPI”), находится в стадии разработки в качестве терапевтического средства для солидного рака. Он был одобрен в качестве терапевтического средства для прогрессирующего и рецидивирующего колоректального рака в США, в виде таблеток под торговой маркой LONSURF® (трифлуридин и типирацил) (Непатентная литература 1 и 2). Дозировка и введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI в клинической практике, как правило, для взрослых, в зависимости от площади поверхности тела, составляет 70 мг/м2/день, поскольку FTD-эквивалент вводят перорально дважды в день в течение 5 последовательных дней, с последующим перерывом в течение 2 дней. Эту процедуру повторяют дважды и с последующим перерывом в течение 14 дней. Установлено, что введение повторяют с использованием описанной выше процедуры в виде одного цикла.
[0003]
TPI представляет собой лекарственное средство, экскретируемое почками, поэтому теоретически считается, что, когда комбинированное лекарственное средство FTD/TPI вводят пациентам с нарушением функции почек, воздействие FTD может быть увеличено. Также в клиническом испытании в результате сравнения частоты возникновения неблагоприятных событий между уровнями почечной недостаточности, на основании значения клиренса креатинина (именуемого далее как “CLcr”) у пациентов, которые принимали комбинированное лекарственное средство FTD/TPI, было отмечено, что частота возникновения побочных эффектов, связанных с миелосупрессией (уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, уменьшение количества нейтрофилов), как правило, выше при легкой почечной недостаточности (CLcr: 60-89 мл/мин) и умеренной почечной недостаточности (CLcr: 30-59 мл/мин), по сравнению с нормальной функцией почек (CLcr: ≥90 мл/мин). Значение клиренса креатинина (CLcr) у пациента рассчитывают с использованием формулы Кокрофта-Голта, и классифицируют на основе критериев классификации почечной функции, определенных в Food and Drug Administration (FDA), Guidance for Industry, Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. Следовательно, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr: 15-29 мл/мин) не были задействованы, таким образом, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI также не вводят пациенту в проводимом в настоящее время клиническом испытании, и нет информации о безопасности и эффективности.
Как правило, необходимо отрегулировать дозу или интервал дозирования в зависимости от степени почечной функции при введении лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуют выбирать дозу на основе фармакокинетики (PK) в соответствии с руководством FDA.
Однако нелегко осуществлять лечение рака, которое является более безопасным и имеет высокую эффективность для больного раком пациента с тяжелой почечной недостаточностью.
[Непатентная литература]
[0004]
[Непатентная литература 1] Invest New Drugs 26(5): 445-54, 2008
[Непатентная литература 2] Lancet Oncol. 13 (10):993-1001, 2012
[Патентная литература]
[0005]
[Патентная литература 1] WO 1996/30346
Сущность изобретения
[0006]
Настоящее изобретение относится к обеспечению способа лечения рака для больных раком с тяжелой почечной недостаточностью.
[0007]
Автор настоящего изобретения предпринял лечение рака при помощи комбинированного лекарственного средства FTD/TPI на больных раком с тяжелой почечной недостаточностью с CLcr от 15 до 29 мл/мин, и обнаружил, что, если дозу 30-50 мг/м2 в день в виде FTD-эквивалента разделить на два-четыре приема в день и вводить перорально, то наблюдается замечательный противораковый эффект, с избежанием при этом серьезных побочных эффектов.
[0008]
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующие изобретения [1] - [28]:
[1] Способ лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, включающий разделение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, в дозировке 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, на два-четыре приема в день и пероральное введение его пациенту;
[2] Способ лечения рака в соответствии с пунктом [1], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее;
[3] Способ лечения рака в соответствии с пунктом [1] или [2], где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально;
[4] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [3], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю;
[5] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [4], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней; и
[6] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [5], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[7] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [6], где рак представляет собой рак толстой кишки.
[8] Терапевтическое средство для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[9] Терапевтическое средство в соответствии с пунктом [8], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
[10] Терапевтическое средство в соответствии с пунктом [8] или [9], где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[11] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [10], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[12] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [11], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[13] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [12], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[14] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [13], где рак представляет собой рак толстой кишки.
[15] Применение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для получения терапевтического средства для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[16] Применение в соответствии с пунктом [15], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
[17] Применение в соответствии с пунктом [15] или [16], где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[18] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [17], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[19] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [18], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[20] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [19], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[21] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [20], где рак представляет собой рак толстой кишки.
[22] Комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[23] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с пунктом [22], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
[24] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с пунктом [22] или [23], где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[25] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [24], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[26] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [25], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[27] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [26], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[28] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [22] - [27], где рак представляет собой рак толстой кишки.
Эффект изобретения
[0009]
В соответствии со способом лечения по настоящему изобретению, достигается превосходный эффект лечения рака у больных раком пациентов с острой почечной недостаточностью, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов.
Краткое описание чертежей
[0010]
Фиг. 1 представляет график, показывающий соотношение между клиренсом креатинина и клиренсом при пероральном приеме FTD в День 12 после введения.
Подробное описание изобретения
[0011]
В настоящем изобретении используют комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5.
FTD и TPI являются известными соединениями и могут быть синтезированы, например, согласно способу, описанному в WO 1996/30346. Также, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI является общеизвестным (Непатентная литература 1 и 2). Кроме того, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI в виде таблеток было одобрено в качестве терапевтического средства для прогрессирующего и рецидивирующего колоректального рака в США.
[0012]
Комбинированное лекарственное средство FTD/TPI, используемое в настоящем изобретении, должно быть в лекарственной форме для перорального введения. Примеры лекарственной формы включают таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут быть сформулированы обычным способом, широко известным в данной области, например, с использованием фармацевтически приемлемого носителя.
[0013]
Также, можно должным образом разделить и упаковать комбинированное лекарственное средство FTD/TPI таким образом, чтобы разделить дозу 30-50 мг/м2/день на два-четыре приема в день и вводить ее. Способ упаковки конкретно не ограничивается, при условии, что является обычным способом упаковки, широко известным в данной области техники. Например, таблетки могут быть упакованы во влагонепроницаемый и деоксигенированный упаковочный материал.
[0014]
Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают различные вещества, которые широко используются в обычных лекарственных средствах, такие как эксципиенты, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, ингибиторы дезинтеграции, промоторы абсорбции, увлажнители, адсорбенты, агенты для покрытия, растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонические агенты, рН-регуляторы, буферные агенты, стабилизаторы, красители, отдушки и вещества для улучшения запаха.
[0015]
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и силикат кальция.
[0016]
Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок мальтозного сиропа и гипромеллозу.
[0017]
Примеры разрыхлителей включают крахмал, гликолят натрия, кальций кармеллозу, натрий кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично предварительно желатинизированный крахмал.
[0018]
Примеры смазывающих веществ включают тальк, стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия.
[0019]
Примеры ингибиторов дезинтеграции включают сахарозу, стеариновую кислоту, масло какао и гидрогенизированное масло.
[0020]
Примеры промоторов абсорбции включают четвертичное аммониевое основание и лаурилсульфат натрия.
[0021]
Примеры увлажнителей включают глицерин и крахмал.
[0022]
Примеры адсорбентов включают крахмал, лактозу, каолин, бентонит и коллоидную кремниевую кислоту.
[0023]
Примеры агентов для покрытия включают этилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, гипромеллозу и сахарозу.
[0024]
Примеры растворителей включают воду, пропиленгликоль и физиологический раствор.
[0025]
Примеры солюбилизаторов включают полиэтилтенгликоль, этанол, α-циклодекстрин, макрогол 400 и полисорбат 80.
[0026]
Примеры суспендирующих агентов включают каррагена, кристаллическую натриевую соль целлюлозы-кармеллозы и полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло.
[0027]
Примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, глицерин и хлорид калия.
[0028]
Примеры рН-регуляторов и буферных агентов включают цитрат натрия, хлористоводородную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту и дигидрофосфат натрия.
[0029]
Примеры стабилизаторов включают пиросульфит натрия, эдетат натрия, эриторбиновую кислоту, оксид магния и дибутилгидрокситолуол.
[0030]
Примеры красителей включают оксид титана, полуторный оксид железа, пищевой синий № 1 и медный комплекс хлорофилла.
[0031]
Примеры отдушек и улучшающих запах веществ включают аспартам, сахарин, сукралозу, l-ментол и мятную отдушку.
[0032]
В настоящем изобретении комбинированное лекарственное средство FTD/TPI в дозировке 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два-четыре приема день и вводят перорально.
Доза комбинированного лекарственного средства FTD/TPI составляет 30-50 мг/м2/день, предпочтительно 30-48 мг/м2/день, предпочтительно 35-45 мг/м2/день, и предпочтительно 40 мг/м2/день, в виде FTD-эквивалента.
[0033]
Кроме того, количество введений в день составляет от двух до четырех раз, предпочтительно от двух до трех раз, и более предпочтительно два раза.
[0034]
Интервал между введениями составляет предпочтительно 6 часов или более.
[0035]
В настоящей заявке дозу для пациентов определяют на основании площади поверхности тела (BSA), рассчитанной на основании роста и массы тела пациента. В качестве способа вычисления площади поверхности тела обычно используют обычный метод, в зависимости от, например, расовой принадлежности, пола, состояния здоровья и симптома пациента, например, следующие формулы расчета 1-6, и предпочтительно следующие 1 или 2 (а).
1. Формула Мостеллера (см. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter))
BSA (м2)=([Рост (см) × Масса тела (кг)]/3600)1/2
2. Формула Дюбуа и Дюбуа (см. Arch Int Med 1916 17: 863-71; J Clin Anesth. 1992; 4(1): 4-10)
(a) BSA (м2)=0,20247 × Рост (м)0,725 × Масса тела (кг)0,425
(b) BSA (м2)=0,007184 × Рост (см)0,725 × Масса тела (кг)0,425
3. Формула Хайкока (см. The Journal of Pediatrics 1978 93: 1: 62-66)
BSA (м2)=0,024265 × Рост (см)0,3964 × Масса тела (кг)0,5378
4. Формула Гехана и Джорджа (см. Cancer Chemother Rep 1970 54: 225-35)
BSA (м2)=0,0235 × Рост (см)0,42246 × Масса тела (кг)0,51456
5. Формула Бойда (см. Minneapolis: university of Minnesota Press, 1935)
BSA (м2)=0,0003207 × Рост (см)0,3 × Масса тела (грамм)(0,7285 - (0,0188 × LOG (грамм))
6. Формула Фудзимото (см. Nihon Eiseigaku Zasshi, 1968 23(5): 443-450)
BSA (м2)=0,008883 × Рост (см)0,663 × Масса тела (кг)0,444
[0036]
Например, когда площадь поверхности тела больного раком с ростом 175 см и массой тела 70 кг рассчитывают с использованием приведенной выше формулы расчета 1, площадь поверхности тела рассчитывается как ([175 (см) × 70 (кг)]/3600)1/2=1,84 (м2). Когда доза составляет 50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента для пациента, общая суточная доза рассчитывается как 1,84 × 50=92 мг, и равняется примерно 92 мг.
[0037]
В настоящем изобретении субъектом, которому требуется введение, является больной раком с CLcr менее чем 30 мл/мин, более предпочтительно больной раком с CLcr 15 мл/мин или более и менее чем 30 мл/мин, и особенно предпочтительно больной раком с CLcr 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
Значение CLcr пациента представляет собой индекс почечной функции, и пациенты с CLcr 15-29 мл/мин включают пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (пациент с тяжелой почечной дисфункцией). Пациент с тяжелой почечной недостаточностью также означает пациента с прогрессирующей почечной дисфункцией.
[0038]
В настоящем изобретении CLcr рассчитывают с использованием формулы Кокрофта-Голта, показанной ниже.
[формула Кокрофта-Голта]
Мужчина: CLcr (мл/мин)={(140 - возраст) × Масса тела (кг)}/{значение сывороточного креатинина (мг/дл) × 72}
Женщина: CLcr (мл/мин)={(140 - возраст) × Масса тела (кг)}/{значение сывороточного креатинина (мг/дл) × 72} × 0,85
В настоящей заявке значение сывороточного креатинина можно измерить обычным способом.
[0039]
В настоящем изобретении схема введения предпочтительно представляет собой введение перорально в течение 5 последовательных дней, с последующим перерывом в течение 2 дней, в неделю. Также предпочтительно, чтобы последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв повторяли дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней, и чтобы введение повторяли с описанной выше процедурой в виде одного цикла.
[0040]
Примерами рака, который может быть мишенью для способа лечения по настоящему изобретению, являются рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря/желчного протока), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак толстой кишки (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки)), рак легких (немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), рак молочной железы, рак яичников, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия), рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и рак кожи. Рак включает не только первичную опухоль, но также опухоль, происходящую из солидного рака, которая метастазируется в другие органы (такие как печень). Среди них, с точки зрения противоопухолевых эффектов и побочных эффектов, целью способа лечения по настоящему изобретению является предпочтительно рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак почки и рак кожи, более предпочтительно рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы, более предпочтительно рак пищевода, рак толстой кишки и рак желудка, и особенно предпочтительно рак толстой кишки. Способ лечения по настоящему изобретению может представлять собой послеоперационную адъювантную химиотерапию, которую осуществляют для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли, а также может представлять собой предоперационную адъювантную химиотерапию, которую осуществляют заранее для хирургического удаления опухоли.
ПРИМЕРЫ
[0041]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно при помощи примеров. Однако изобретение не должно ограничиваться этими примерами каким либо образом, и возможны многие варианты для осуществления специалистом в данной области настоящего изобретения в рамках технической идеи.
[0042]
(Пример 1) Определение дозы для больных раком с тяжелой почечной недостаточностью
Фармакокинетику FTD исследовали у пациентов с солидным раком, включая колоректальный рак, при проведении лечения с повторением схемы введения, включающей пероральное введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI (смесь FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5) в дозировке 35 мг/м2 за один прием (в виде FTD, то же самое используется и далее) в течение 5 последовательных дней дважды день, с последующим перерывом в течение 2 дней, дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней, и повторяя эту процедуру в виде одного цикла.
Почечную функцию оценивали путем вычисления значения CLcr при помощи формулы Кокрофта-Голта до начала введения, и пациентов распределяли по группам: контрольная (нормальная, CLcr: ≥90 мл/мин), легкой степени (CLcr: 60-89 мл/мин) и средней тяжести (CLcr: 30-59 мл/мин). Сбор крови осуществляли после введения комбинированного лекарственного средства FTD/TPI в День 1 и День 12 до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 часов после введения, и измеряли концентрации FTD и TPI в плазме. Фармакокинетические параметры FTD и TPI рассчитывали с использованием полученных концентраций в плазме, и результаты показаны в Таблице 1.
[0043]
| Таблица 1 Фармакокинетические параметры FTD и TPI (Когорта 0: нормальная, Когорта 1: нарушение почечной функции легкой степени, Когорта 2: нарушение почечной функции средней тяжести) |
||||||||||
| День 1 | День 12 | |||||||||
| Соедине ние |
Когор та |
Субъект | Cmax (нг/мл) |
AUC0-12 (ч*нг/мл) |
t1/2 (ч) |
CL/F (л/ч) |
Cmax (нг/мл) |
AUC0-12 (ч*нг/мл) |
t1/2 (ч) |
CL/F (л/ч) |
| FTD | 0 | N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Средн. | 2882 | 7873 | 1,26 | 8,72 | 5235 | 20124 | 2,09 | 3,29 | ||
| SD | 1372 | 2819 | 0,38 | 4,20 | 2662 | 7395 | 0,67 | 1,12 | ||
| CV% | 47,6 | 35,8 | 30,1 | 48,1 | 50,9 | 36,7 | 32,0 | 33,9 | ||
| 1 | N | 12 | 12 | 12 | 12 | 11 | 11 | 11 | 11 | |
| Средн. | 3161 | 7292 | 1,79 | 10,08 | 4667 | 23383 | 2,40 | 4,1 | ||
| SD | 1363 | 2634 | 0,49 | 5,95 | 2676 | 13634 | 0,75 | 3,71 | ||
| CV% | 43,1 | 36,1 | 27,5 | 59,0 | 57,3 | 58,3 | 31,3 | 90,6 | ||
| 2 | N | 11 | 11 | 11 | 11 | 10 | 8 | 8 | 8 | |
| Средн. | 2763 | 8135 | 1,90 | 9,17 | 6014 | 30405 | 3,22 | 2,1 | ||
| SD | 1362 | 3556 | 0,43 | 4,86 | 2273 | 7747 | 1,02 | 0,41 | ||
| CV% | 49,3 | 43,7 | 22,8 | 53,0 | 37,8 | 25,5 | 31,7 | 19,6 | ||
| TPI | 0 | N | 10 | 9 | 9 | 9 | 10 | 9 | 9 | 9 |
| Средн. | 46,5 | 234 | 2,04 | 148,5 | 48,8 | 247 | 2,61 | 128,3 | ||
| SD | 18,3 | 121 | 0,37 | 81,8 | 21,9 | 100 | 0,73 | 58,2 | ||
| CV% | 39,4 | 51,8 | 18,2 | 55,1 | 44,9 | 40,3 | 28,1 | 45,3 | ||
| 1 | N | 12 | 11 | 11 | 11 | 11 | 9 | 9 | 9 | |
| Средн. | 93,9 | 380 | 2,33 | 105,1 | 67,8 | 383 | 2,54 | 83,1 | ||
| SD | 40,9 | 193 | 0,68 | 86,1 | 27,9 | 105 | 0,73 | 17,5 | ||
| CV% | 43,5 | 50,9 | 29,3 | 81,9 | 41,1 | 27,5 | 28,7 | 21 | ||
| 2 | N | 11 | 10 | 10 | 10 | 10 | 8 | 8 | 8 | |
| Средн. | 100,4 | 494 | 2,42 | 64,8 | 111,7 | 602 | 2,63 | 62 | ||
| SD | 40,2 | 181 | 0,40 | 18,6 | 53,5 | 321 | 0,44 | 32,7 | ||
| CV% | 40,0 | 36,7 | 16,4 | 28,7 | 47,9 | 53,4 | 16,7 | 52,8 | ||
[0044]
FTD является активным компонентом, демонстрирующим противораковую активность в комбинированном лекарственном средстве FTD/TPI, и TPI является модулятором для увеличения концентрации FTD в плазме. Следовательно, концентрация FTD в плазме после повторных введений наиболее сильно связана с эффектом и безопасностью комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. AUC0-12 FTD у пациентов с легкой степенью нарушения почечной функции (Когорта 1) и у пациентов с нарушением почечной функции средней тяжести (Когорта 2) выше примерно на 16% и примерно на 51%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Таким образом, AUC FTD увеличивается с ухудшением почечной функции, и предполагается, что для пациента с тяжелой почечной недостаточностью необходимо снижение дозы комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. Период полувыведения FTD составляет 2,40 часов и 3,22 часов у пациента с легкой степенью нарушения почечной функции и пациента с нарушением почечной функции средней тяжести, соответственно, и существенная пролонгация не наблюдается, по сравнению с 2,09 часов у пациентов с нормальной почечной функцией. Период полувыведения FTD достаточно короткий по сравнению с интервалом введения при введении дважды в день, 12 часов, таким образом, эффект комбинированного лекарственного средства FTD/TPI может поддерживаться путем снижения до соответствующей дозы без изменения интервала введения.
Для того чтобы определить соответствующую дозу для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, осуществляли регрессионный анализ клиренса при пероральном введении (CL/F) и клиренса креатинина (CLcr) для FTD на День 12 после введения. Результат показан на Фиг. 1.
[0045]
Как показано на Фиг. 1, можно приблизить соотношение обоих параметров к следующей кривой степенной функции.
FTD CL/F (л/час)=0,3432 × CLcr (мл/мин) 0,4870
[0046]
CL/F для FTD при каждой степени нарушения почечной функции рассчитывали из CLcr с использованием этого уравнения регрессии, кроме того, рассчитывали отношение AUC FTD для пациента с нормальной почечной функцией, и эти результаты показаны в Таблице 2. В то же время, рассчитывали отношение с использованием медианного значения CLcr (109 мл/мин) для пациента с нормальной почечной функцией в качестве контроля (1,00). Предполагают, что значение AUC для FTD при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI пациенту с тяжелой почечной недостаточностью при дозе 15 мг/м2, 20 мг/м2 и 25 мг/м2 аналогично значению AUC при введении 35 мг/м2 пациентам с нормальной почечной функцией, пациентам с легкой степенью нарушения почечной функции и пациентам с нарушением почечной функции средней тяжести. С другой стороны, считают, что при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI при 35 мг/м2, как это делают для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, AUC FTD увеличивается более чем вдвое у пациентов с нормальной почечной функцией.
[0047]
| Таблица 2 Диапазон FTD клиренса при пероральном приеме, рассчитанный из уравнения регрессии с учетом мощности дозы, и диапазон AUC при каждой дозе |
||||||||||
| CLcr (мл/мин) | FTD CL/F в День 12 (л/час) | Доза | AUC по отношению к Контролю | |||||||
| Мин. | Средн. | Макс. | Мин. | Средн. | Макс. | (мг/м2) | Мин. | Средн. | Макс. | |
| Нормальн. | 90 | 109 | 3,07 | 3,37 | 35 | 1,10 | 1,00 | |||
| Легкой степени | 60 | 75 | 89 | 2,52 | 2,81 | 3,05 | 35 | 1,34 | 1,20 | 1,10 |
| Средн. тяжести | 30 | 45 | 59 | 1,80 | 2,19 | 2,50 | 35 | 1,87 | 1,54 | 1,35 |
| Тяжелой степени | 15 | 22,5 | 29 | 1,28 | 1,56 | 1,77 | 15 | 1,13 | 0,92 | 0,82 |
| 20 | 1,50 | 1,23 | 1,09 | |||||||
| 25 | 1,88 | 1,54 | 1,36 | |||||||
[0048]
В профиле безопасности этого испытания, любой пациент с нормальной функцией почек, пациент с легкой степенью нарушения почечной функции и пациент с нарушением почечной функции средней тяжести хорошо переносили дозу 35 мг/м2 комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. Следовательно, любое из значений AUC для FTD при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI пациенту с острой почечной недостаточностью при дозе 15 мг/м2, 20 мг/м2 и 25 мг/м2 является допустимым уровнем. Однако существует вероятность того, что AUC для FTD при введении 15 мг/м2 ниже, чем AUC у пациента с нормальной функцией почек, и эффект ослабляется. С другой стороны, поскольку почечная функция пациента с тяжелой почечной недостаточностью нестабильна, существует вероятность того, что AUC для FTD превысит прогнозируемое значение при введении при дозе 25 мг/м2. Исходя из вышесказанного, для пациента с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr: 15-29 мл/мин) наиболее предпочтительным является введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI при 20 мг/м2.
Для пациента с тяжелой почечной недостаточностью дозу комбинированного лекарственного средства FTD/TPI снижают до 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, и, в частности, снижают до 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента, благодаря чему можно ожидать эффективности при сохранении безопасности.
Claims (14)
1. Способ лечения рака у пациентов, где способ включает введение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, где у пациента клиренс креатинина менее чем 30 мл/мин и, где дозу 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два-четыре приема в день и вводят перорально пациенту.
2. Способ лечения рака по п. 1, где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
3. Способ лечения рака по п. 1 или 2, где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
4. Способ лечения рака по любому одному из пп. 1-3, где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
5. Способ лечения рака по любому одному из пп. 1-4, где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
6. Способ лечения рака по любому одному из пп. 1-5, где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
7. Способ лечения рака по любому одному из пп. 1-6, где рак представляет собой рак толстой кишки.
8. Применение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для получения терапевтического средства для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где дозу 30-50 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два-четыре приема в день и вводят перорально пациенту.
9. Применение по п. 8, где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
10. Применение по п. 8 или 9, где дозу 40 мг/м2/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
11. Применение по любому одному из пп. 8-10, где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
12. Применение по любому одному из пп. 8-11, где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
13. Применение по любому одному из пп. 8-12, где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
14. Применение по любому одному из пп. 8-13, где рак представляет собой рак толстой кишки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662291799P | 2016-02-05 | 2016-02-05 | |
| US62/291,799 | 2016-02-05 | ||
| PCT/JP2017/003994 WO2017135412A1 (ja) | 2016-02-05 | 2017-02-03 | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018131573A3 RU2018131573A3 (ru) | 2020-03-05 |
| RU2018131573A RU2018131573A (ru) | 2020-03-05 |
| RU2727598C2 true RU2727598C2 (ru) | 2020-07-22 |
Family
ID=59501005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018131573A RU2727598C2 (ru) | 2016-02-05 | 2017-02-03 | Способ лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10456399B2 (ru) |
| EP (1) | EP3412295A4 (ru) |
| JP (3) | JP6882205B2 (ru) |
| KR (2) | KR102298144B1 (ru) |
| AU (1) | AU2017215825B9 (ru) |
| MA (1) | MA43977A (ru) |
| NZ (1) | NZ745113A (ru) |
| RU (1) | RU2727598C2 (ru) |
| TW (1) | TWI791430B (ru) |
| UA (1) | UA123403C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017135412A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201805245B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017135412A1 (ja) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | 大鵬薬品工業株式会社 | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2394581C2 (ru) * | 2005-01-26 | 2010-07-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0763529T3 (da) | 1995-03-29 | 2003-11-10 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Uracilderivater og antitumorvirkningspotentiator og antitumormiddel indeholdende samme |
| US7799783B2 (en) * | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
| JP5832541B2 (ja) * | 2011-08-16 | 2015-12-16 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｋｒａｓ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法 |
| KR101847252B1 (ko) * | 2013-03-27 | 2018-04-09 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제 |
| KR101928618B1 (ko) * | 2013-05-17 | 2018-12-12 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | Tk1 단백질의 발현이 항진된 결장직장암 환자에 대한 치료효과 예측 방법 |
| CN106333952A (zh) | 2014-02-19 | 2017-01-18 | 齐鲁制药有限公司 | 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
| WO2017135412A1 (ja) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | 大鵬薬品工業株式会社 | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 |
-
2017
- 2017-02-03 WO PCT/JP2017/003994 patent/WO2017135412A1/ja active Application Filing
- 2017-02-03 AU AU2017215825A patent/AU2017215825B9/en active Active
- 2017-02-03 MA MA043977A patent/MA43977A/fr unknown
- 2017-02-03 UA UAA201809086A patent/UA123403C2/uk unknown
- 2017-02-03 TW TW106103736A patent/TWI791430B/zh active
- 2017-02-03 KR KR1020187025365A patent/KR102298144B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-03 EP EP17747563.9A patent/EP3412295A4/en active Pending
- 2017-02-03 RU RU2018131573A patent/RU2727598C2/ru active
- 2017-02-03 KR KR1020217027596A patent/KR102412690B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-03 JP JP2017565650A patent/JP6882205B2/ja active Active
- 2017-02-03 NZ NZ745113A patent/NZ745113A/en unknown
-
2018
- 2018-08-03 US US16/054,073 patent/US10456399B2/en active Active
- 2018-08-03 ZA ZA201805245A patent/ZA201805245B/en unknown
-
2019
- 2019-09-18 US US16/574,180 patent/US10960004B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-02 US US17/190,068 patent/US20210177850A1/en not_active Abandoned
- 2021-05-06 JP JP2021078476A patent/JP2021113228A/ja active Pending
-
2023
- 2023-03-03 JP JP2023032977A patent/JP2023065622A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-09 US US18/407,514 patent/US20240148730A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2394581C2 (ru) * | 2005-01-26 | 2010-07-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BOOKA EISUKE et al., Development of an S-1 dosage formula based on renal function by a prospective pharmacokinetic study, Gastric Cancer, 2015, 19(3), 876-886. doi:10.1007/s10120-015-0536-6. * |
| BOOKA EISUKE et al., Development of an S-1 dosage formula based on renal function by a prospective pharmacokinetic study, Gastric Cancer, 2015, 19(3), 876-886. doi:10.1007/s10120-015-0536-6. DOI et al., Phase I study of TAS-102 treatment in Japanese patients with advanced solid tumours, British journal of cancer, GB, (20120626), vol. 107, no. 3, doi:10.1038/bjc.2012.274, pages 429 - 434, Найдено из Интернета [он-лайн] 13.02.2020 на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405214. VAN GROENINGEN C.J. et al., Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors, J Clin Oncol, 2000, Vol 18, No 14 (July), 2000: pp 2772-2779. * |
| DOI et al., Phase I study of TAS-102 treatment in Japanese patients with advanced solid tumours, British journal of cancer, GB, (20120626), vol. 107, no. 3, doi:10.1038/bjc.2012.274, pages 429 - 434, Найдено из Интернета [он-лайн] 13.02.2020 на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405214. * |
| GROENINGEN C.J. et al., Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors, J Clin Oncol, 2000, Vol 18, No 14 (July), 2000: pp 2772-2779. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6882205B2 (ja) | 2021-06-02 |
| US20180338976A1 (en) | 2018-11-29 |
| MA43977A (fr) | 2018-12-12 |
| KR20210111348A (ko) | 2021-09-10 |
| JPWO2017135412A1 (ja) | 2018-12-06 |
| TW201728328A (zh) | 2017-08-16 |
| AU2017215825B2 (en) | 2020-09-10 |
| US20210177850A1 (en) | 2021-06-17 |
| AU2017215825B9 (en) | 2020-11-26 |
| WO2017135412A1 (ja) | 2017-08-10 |
| KR102412690B1 (ko) | 2022-06-23 |
| TWI791430B (zh) | 2023-02-11 |
| KR102298144B1 (ko) | 2021-09-03 |
| ZA201805245B (en) | 2019-10-30 |
| RU2018131573A3 (ru) | 2020-03-05 |
| RU2018131573A (ru) | 2020-03-05 |
| US10456399B2 (en) | 2019-10-29 |
| US20240148730A1 (en) | 2024-05-09 |
| NZ745113A (en) | 2021-12-24 |
| US10960004B2 (en) | 2021-03-30 |
| KR20180104744A (ko) | 2018-09-21 |
| AU2017215825A1 (en) | 2018-08-23 |
| UA123403C2 (uk) | 2021-03-31 |
| JP2021113228A (ja) | 2021-08-05 |
| EP3412295A1 (en) | 2018-12-12 |
| JP2023065622A (ja) | 2023-05-12 |
| US20200030329A1 (en) | 2020-01-30 |
| EP3412295A4 (en) | 2019-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6828100B2 (ja) | 慢性腎臓病患者の心不全を軽減するためのクエン酸第二鉄 | |
| AU2016297555B2 (en) | Methods for treating cancer using apilimod | |
| KR20070104559A (ko) | α,α,α-트리플루오로티미딘과 티미딘포스포릴라아제저해제를 배합한 항암제 | |
| US20240148730A1 (en) | Method for treating cancer patients with severe renal impairment | |
| KR102351422B1 (ko) | 철 트리말톨의 복용량 양생법 | |
| WO2018193752A1 (ja) | アルカリ性化剤による血液浄化 | |
| CN111558044A (zh) | 一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用 | |
| EP3616721A1 (en) | Blood purification through alkalifying agent | |
| JP2010106019A (ja) | リマプロストを含有してなる癌化学療法に起因する末梢神経障害予防、治療および／または症状軽減剤 | |
| TWI598095B (zh) | 治療或緩解高齡或末期癌症患者用之醫藥組合物 | |
| EP2097085A2 (en) | Therapeutic materials and methods | |
| CN113874018A (zh) | Parp抑制剂联合vegfr抑制剂用于治疗卵巢癌或乳腺癌的用途 | |
| US11185517B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia | |
| WO2021193856A1 (ja) | 腎機能保護剤 | |
| JP2022032929A (ja) | 抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための、炭酸ランタンを含有する医薬組成物 | |
| CN112770759A (zh) | 用于治疗伴脑转移的晚期非小细胞肺癌患者的组合药物 | |
| WO2012105486A1 (ja) | １日1回隔日投与を特徴とするテガフール含有組成物 | |
| JP2003300888A (ja) | 抗腫瘍効果増強剤 | |
| US20080275002A1 (en) | Method for Treatment of Hepatic Cancer |