CN111630026A

CN111630026A - 缓释药物制剂和治疗方法

Info

Publication number: CN111630026A
Application number: CN201880074776.4A
Authority: CN
Inventors: P·W·格蕾; N·J·麦德利科特; P·W·苏尔曼
Original assignee: Douglas Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Douglas Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-10-10
Filing date: 2018-10-10
Publication date: 2020-09-04
Also published as: CA3077645A1; JP7364558B2; AU2018348359B2; EP3694832A1; JP2020536901A; EP3694832A4; WO2019073408A1; US20220347104A1; AU2018348359C1; US20220354798A1; AU2018348359A1; AU2018348359A8; MX2020003546A

Abstract

本发明提供了用于治疗难治性抑郁症、难治性焦虑症和恐惧症的口服缓释制剂。

Description

缓释药物制剂和治疗方法

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年10月10日提交的美国序列号15/728,695和2018年7月10日提交的美国序列号62/695,966的权益，在此通过引用将其全部内容并入本文。

背景技术

最初的报道表明，低剂量的NMDA拮抗剂氯胺酮在具有难治性的抑郁症患者中具有快速起效的抗抑郁作用(TRD；Berman 2000)，已在多个后续研究中得到证实(Xu 2016)。最近，氯胺酮在一系列难治性焦虑症(TRA)(包括创伤后应激障碍(PTSD；Feder 2014)、强迫症(OCD；Rodriguez2013)、广泛性焦虑症疾病(GAD)和社交焦虑症(SAD；Glue 2017))中表现出相似的快速起效活性。所有这些研究都使用注射的氯胺酮，通常通过静脉注射。初步的病例系列数据表明口服氯胺酮对TRD患者具有抗抑郁作用(Schoevers 2016)。注射的氯胺酮的主要副作用包括解离性症状，主要发生在施用后的第一个小时，而血压和心率的轻微升高则出现在最初的30分钟之内。口服氯胺酮制剂(formulation)可以使这些副作用最小化，并且与注射的氯胺酮相比，施用的麻烦/时间更少。

为了探索口服氯胺酮制剂在TRD或TRA和/或可能患有恐惧症的患者中显示活性的潜力，发明人使用亲水性聚合物基质方法开发了缓释氯胺酮片剂。聚环氧乙烷(PEO)是用于受控药物输送配方的多种亲水性聚合物之一，具有许多正面特性，包括无毒、高水溶性和可溶胀性(Maggi 2002)。此外，基于高浓度PEO的片剂可以进行退火(加热)，从而获得具有极高硬度的抗压碎片剂。由于氯胺酮是滥用药物，因此这是一个特别有吸引力的产品属性。为了使与氯胺酮的快速吸收有关的解离症状的可能性最小化，需要延长的释放曲线。该制剂在10-12小时内显示出线性体外溶出(in vitro dissolution)。该制剂中氯胺酮和去甲氯胺酮的消除半衰期估计值比以前报道的片剂长得多。

本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

发明内容

本发明提供了一种固体、口服、缓释药物片剂，其包括：(A)芯，包括：i)治疗有效量的选自由氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂；ii)至少一种固化的高分子量聚环氧乙烷(PEO)，其中高分子量PEO具有约200万至约700万的基于流变学测量的大约分子量，并且以芯的至少约30％(按重量计)的量存在；(B)在芯上的包衣，其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并且在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max。

本发明提供了一种片剂，其中，高分子量PEO的分子量选自由至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。本发明提供了其中活性剂构成芯的至少约1％(按重量计)的方法。本发明提供了一种片剂，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。本发明提供了一种片剂，其中所述活性剂的剂量选自由约30mg、约60mg、约120mg和约240mg组成的组。本发明提供了一种片剂，其中该片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。本发明提供了一种片剂，其中，所述包衣包括：i)羟丙基甲基纤维素；ii)二氧化钛；和iii)聚乙二醇。本发明提供了一种片剂，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。本发明提供了这样的特征，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种片剂，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。本发明提供了一种片剂，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种片剂，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。本发明提供了一种片剂，其中所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至受试者。本发明提供了一种片剂，其中所述片剂在施用于患者时不具有或具有最小的解离性副作用。

本发明提供了一种治疗患者的难治性抑郁症的方法，包括：选择需要这种治疗的患者；以及向患者口服施用的片剂，其包括：(A)芯，其包括：i)治疗有效量的选自由氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂；ii)至少一种固化的高分子量聚环氧乙烷(PEO)，其中高分子量PEO具有约200万至约700万的基于流变学测量的大约分子量，并且以所述芯的至少约30％(按重量计)的量存在；(B)在芯上的包衣，其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并且在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max，其中，所述片剂治疗所述难治性抑郁症的症状。

本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。本发明提供了一种方法，其中活性剂构成芯的至少约1％(按重量计)。本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。本发明提供了一种方法，所述活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。本发明提供了一种方法，其中包衣包括：i)羟丙基甲基纤维素；ii)二氧化钛；以及iii)聚乙二醇。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至患者。本发明提供了一种方法，在口服所述氯胺酮的2小时内减轻所述难治性抑郁症的症状。本发明提供了一种方法，其中所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中单次口服施用30-180mg之间剂量的所述氯胺酮足以减轻所述抑郁症的影响持续3-7天。本发明提供了一种方法，其中片剂在患者中没有或具有最小的解离性副作用。本发明提供了一种方法，其中在维持治疗约6周后注意到抑郁情绪等级的最大平均改善。本发明提供了一种方法，该方法进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药剂，其中，所述第二种或另外的药剂具有抗抑郁特性。

本发明提供了一种方法，其中，所述方法进一步包括至少一种选自由下述组成的组的抗抑郁药：西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由下述组成的组的情绪稳定剂：碳酸锂、乳清酸锂、锂盐、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、托吡酯、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由下述组成的组的草药抗抑郁药：圣约翰草；卡瓦卡瓦；紫锥菊；锯棕榈；圣罗勒；缬草；水飞蓟；西伯利亚人参；高丽人参；南非醉茄根；荨麻；银杏；雷公根；银杏/雷公根supreme；黄芪；金印草；当归；人参；圣约翰草supreme；紫锥菊；越桔、绿茶；山楂；姜，银杏，姜黄；乳香；黑升麻；猫爪；猫薄荷；洋甘菊；蒲公英；圣洁莓；黑接骨木莓；小白菊；大蒜；七叶树；甘草精；红三叶草花和红景天叶；毛喉鞘蕊花；西番莲；小米草；育亨宾；蓝莓植物；黑胡椒植物；积雪草；黄芪；缬草罂粟根和葡萄籽；马鞭草属；紫锥花根；并头草属植物、安神药及其组合；至少一种选自由下述组成的组的抗精神病药物：氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯哌嗪、硫代哒嗪、三氟哌嗪、间甲哒嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左氧丙嗪、异丙嗪、氯丙噻嗪、氟哌啶醇、氨砜噻吨、珠氯噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、多巴胺、联苯芦诺(bifeprunox)、去甲氯氮平(norclozapine)、阿立哌唑、丁苯那嗪、大麻二酚、药学上可接受的盐、异构体及其组合；选自由下述组成的组的其他治疗干预：咨询、心理疗法、认知疗法、电痉挛疗法、水疗、高压氧疗法、电疗法和电刺激、经皮电神经刺激(“TENS”)、深部脑刺激、迷走神经刺激和经颅磁刺激，以及其组合。

本发明提供了一种治疗患者的难治性焦虑症的方法，包括但不限于DSM-V广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍和/或强迫症，所述方法包括：选择需要这种治疗的患者；以及向患者口服施用的片剂，其包括：(A)芯，其包括：i)治疗有效量的选自由氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂；ii)至少一种固化的高分子量聚环氧乙烷(PEO)，其中高分子量PEO具有约200万至约700万的基于流变学测量的大约分子量，并且以芯的至少约30％(按重量计)的量存在；(B)在所述芯上的包衣，其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max，其中，所述片剂治疗所述难治性焦虑症的症状。本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。本发明提供了一种方法，其中活性剂构成芯的至少约1％(按重量计)。本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。本发明提供了一种方法，所述活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。本发明提供了一种方法，其中片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。本发明提供了一种方法，其中包衣包括：i)羟丙基甲基纤维素；ii)二氧化钛；iii)聚乙二醇。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至患者。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂在施用于患者时没有或具有最小的解离性副作用。本发明提供了一种方法，其中在口服所述氯胺酮的2小时内减轻了所述难治性焦虑症的症状。本发明提供了一种方法，其中所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中单次口服施用30-180mg之间剂量的所述氯胺酮足以减轻所述焦虑症的影响持续3-7天。本发明提供了一种方法，其中在维持治疗约2周后，观察到焦虑情绪等级的最大平均改善。本发明提供了一种方法，该方法进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药物，其中，所述第二种或另外的药物具有抗焦虑特性。本发明提供了一种方法，该方法进一步包括另外的疗法，选自：至少一种选自由下述组成的组的抗抑郁药：西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由丁螺环酮、依托拉嗪或坦度螺酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的血清素1a部分激动剂；至少一种选自由下述组成的组的α-2-δ配体：加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基5甲基壬酸、(3S,5R)-3氨基5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由可乐定、哌唑嗪、普萘洛尔、氟安辛、甲基多巴、瓜纳本斯；多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、西洛多辛、阿夫唑嗪、坦索罗辛、度他雄胺/坦索罗辛、胍那决尔、美加明、胍乙啶、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的抗肾上腺素剂；至少一种选自由阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮、三唑仑、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的苯二氮

类药物；至少一种选自由下述组成的组的抗精神病药物：氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯哌嗪、硫代哒嗪、三氟哌嗪、间甲哒嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左氧丙嗪、异丙嗪、氯丙噻嗪、氟哌啶醇、氨砜噻吨、珠氯噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、多巴胺、联苯芦诺、去甲氯氮平、阿立哌唑、丁苯那嗪、大麻二酚、药学上可接受的盐、异构体及其组合；选自由下述组成的组的其他治疗干预：咨询、心理疗法、认知疗法、电痉挛疗法、水疗、高压氧疗法、电疗法和电刺激、经皮电神经刺激(“TENS”)、深部脑刺激、迷走神经刺激和经颅磁刺激，以及其组合。

本发明提供了一种治疗DSM-5特定恐惧症的患者的方法，该方法包括以下步骤：选择需要这种治疗的患者；以选自由皮下注射、肌内注射、静脉内输注、控释片剂、锭剂、舌下制剂、鼻内喷雾剂、其组合组成的组的剂型和任何其他有效的施用途径向患者施用氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中氯胺酮的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg和约240mg组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述氯胺酮制剂的施用频率范围为每周一次、每周两次、每周三次、至多每日施用至患者。本发明提供了一种方法，所述DSM-5特定恐惧症选自由环境恐惧症、动物恐惧症、情境恐惧症、身体恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，所述环境恐惧症选自由对细菌、深水、高度的恐惧、其他环境恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述动物恐惧症选自由狗、蜘蛛、蛇的恐惧、其他动物恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述情境恐惧症选自由在飞机上飞行、拜访牙医的恐惧、其他情境恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述身体恐惧症选自由血液暴露的恐惧、其他身体恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中在施用所述氯胺酮制剂的1-3小时内减轻了所述特定恐惧症的症状。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括单剂量施用所述氯胺酮制剂。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括多剂量施用所述氯胺酮制剂。本发明提供了一种方法，其中以30-180mg的剂量单次施用所述氯胺酮制剂足以减轻所述恐惧性焦虑并避免的影响持续3-7天。本发明提供了一种方法，其中在维持治疗约2周后，所述恐惧性焦虑的等级和避免的等级得到最大的平均改善。本发明提供了一种方法，该方法进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药物，其中，所述第二种或另外的药物具有抗焦虑特性。本发明提供了一种方法，其中，所述方法进一步包括选自以下的另外的疗法：至少一种选自由下述组成的组的抗抑郁药：西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由丁螺环酮、依托拉嗪或坦度螺酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的血清素1a部分激动剂；至少一种选自由下述组成的组的α-2-δ配体：加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基5甲基壬酸、(3S,5R)-3氨基5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由可乐定、哌唑嗪、普萘洛尔、氟安辛、甲基多巴、瓜纳本斯；多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、西洛多辛、阿夫唑嗪、坦索罗辛、度他雄胺/坦索罗辛、胍那决尔、美加明、胍乙啶、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的抗肾上腺素剂；至少一种选自由阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮、三唑仑、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的苯二氮

本发明提供了本发明的组合物在制备用于治疗本文所述适应症的药物中的用途。

根据另一个实施方式，本发明提供了本文所述的药物组合物以有效用于药物中的量的用途，最优选用作治疗受试者疾病或病症的药物。

根据另一个实施方式，本发明提供了本文所述的药物组合物和至少一种另外的治疗剂以有效用于药物中的量的用途，且最优选用作治疗疾病或与受试者疾病相关的疾病的药物。

本发明提供一种治疗DSM-5特定恐惧症患者的方法，包括：选择需要这种治疗的患者；以及向患者口服施用片剂，其包括：(A)芯，其包括：i)治疗有效量的选自由氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂；ii)至少一种固化的高分子量聚环氧乙烷(PEO)，其中高分子量PEO具有约200万至约700万的基于流变学测量的大约分子量，并且以芯的至少约30％(按重量计)的量存在；(B)在芯上的包衣，其中所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max，其中片剂治疗所述DSM-5特定恐惧症的症状。本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。本发明提供了一种方法，其中活性剂构成芯的至少约1％(按重量计)。本发明提供了一种方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。本发明提供了一种方法，其中活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。本发明提供了一种方法，其中片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。本发明提供了一种方法，其中包衣包括：i)羟丙基甲基纤维素；ii)二氧化钛；iii)聚乙二醇。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。本发明提供了一种方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。本发明提供了一种方法，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至患者。本发明提供了一种方法，其中在口服所述氯胺酮的2小时内减轻了所述DSM-5特定恐惧症的症状。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。

本发明提供了一种方法，其中单次口服施用30-180mg之间的剂量的所述氯胺酮足以减轻所述DSM-5特定恐惧症的影响持续3-7天。本发明提供了一种方法，其中片剂在患者中没有或具有最小的解离性副作用。本发明提供了一种方法，其中氯胺酮制剂的施用频率范围为每周一次，每周两次，每周三次，至多每天施用至患者。本发明提供了一种方法，所述DSM-5特定恐惧症选自由环境恐惧症、动物恐惧症、情境恐惧症、身体恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述环境恐惧症选自由细菌、深水、高度的恐惧、其他环境恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述动物恐惧症选自由狗、蜘蛛、蛇的恐惧、其他动物恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中所述情境恐惧症选自由在飞机上飞行、拜访牙医的恐惧、其他情境恐惧症及其组合组成的。本发明提供了一种方法，其中所述身体恐惧症选自由血液暴露的恐惧、其他身体恐惧症及其组合组成的组。本发明提供了一种方法，其中在施用所述氯胺酮制剂的1-3小时内减轻了所述特定恐惧症的症状。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括单剂量施用所述氯胺酮制剂。本发明提供了一种方法，其中，所述方法包括多剂量施用所述氯胺酮制剂。本发明提供了一种方法，其中以30-180mg的剂量单次施用所述氯胺酮制剂足以减轻所述恐惧性焦虑和避免的影响持续3-7天。本发明提供了一种方法，其中在维持治疗约2周后，观察到DSM-5特定恐惧症的等级的最大平均改善。本发明提供了一种方法，该方法进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药物，其中，所述第二种或另外的药物具有抗焦虑特性。本发明提供了一种方法，其中，所述方法进一步包括选自以下的另外的疗法：至少一种选自由下述组成的组的抗抑郁药：西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由丁螺环酮、依托拉嗪或坦度螺酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的血清素1a部分激动剂；至少一种选自由下述组成的组的α-2-δ配体：加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基5甲基壬酸、(3S,5R)-3氨基5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸、药学上可接受的盐、异构体及其组合；至少一种选自由可乐定、哌唑嗪、普萘洛尔、氟安辛、甲基多巴、瓜纳本斯；多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、西洛多辛、阿夫唑嗪、坦索罗辛、度他雄胺/坦索罗辛、胍那决尔、美加明、胍乙啶、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的抗肾上腺素剂；至少一种选自由阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮、三唑仑、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的苯二氮

附图说明

将结合以下附图描述本发明，在附图中，相同的附图标记表示相同的要素，并且其中：

图1是显示60mg缓释氯胺酮片剂在3个不同pH下的溶出曲线的图。

图2A是显示在单剂量持续释放片剂后使用临床医生管理的解离状态量表(CADSS)的平均解离量表评分的图。图2B是显示在多次施用片剂(群组1-3)后平均CADSS评分的图。

图3A是显示群组1-3中单次施用后氯胺酮和去甲氯胺酮的平均浓度-时间曲线的图。图3B是显示群组1-3中多次施用后氯胺酮和去甲氯胺酮的平均浓度-时间曲线的图。

图4A是显示单剂量60mg、120mg和240mg缓释氯胺酮片剂后的氯胺酮最大浓度(C_max)剂量比例的图；图4B是显示单剂量60mg、120mg和240mg缓释氯胺酮片剂后在浓度-时间曲线(AUC)下的氯胺酮面积的图；图4C是显示多剂量60mg、120mg和240mg缓释氯胺酮片剂后的氯胺酮最大浓度(C_max)剂量比例的图；图4D是显示多剂量60mg、120mg和240mg缓释氯胺酮片剂后在浓度-时间曲线(AUC)下的氯胺酮面积的图；图4E是显示在单剂量60mg、120mg和240mg缓释去甲氯胺酮片剂后的去甲氯胺酮最大浓度(C_max)剂量比例的图；图4F是显示单剂量60mg、120mg和240mg缓释去甲氯胺酮片剂后在浓度-时间曲线(AUC)下的去甲氯胺酮面积的图；图4G是显示在多剂量60mg、120mg和240mg缓释去甲氯胺酮后的去甲氯胺酮的最大浓度(C_max)剂量比例的图；图4H是显示在多剂量60mg、120mg和240mg缓释去甲氯胺酮片剂(群组1-3)后在浓度-时间曲线(AUC)下的去甲氯胺酮面积的图。

图5A是显示用缓释氯胺酮片剂施用后群组4的个体和平均CADSS评分的图。图5B是显示在具有两组数据的6个群组4参与者中，在最初施用氯胺酮片剂(实心符号)和皮下氯胺酮(空心符号)后3小时内的平均CADSS评分的比较。

图6A是显示用缓释氯胺酮片剂施用后群组4的个体和平均汉密尔顿焦虑量表(HAMA)的评分的图。图6B是显示用缓释氯胺酮片剂施用后群组4的个体和平均恐惧问卷调查(FQ)评分的图。

图7是显示在具有两组数据的6个群组4参与者中，最初施用氯胺酮片剂(实心符号)和皮下氯胺酮(空心符号)后的平均HAMA评分的比较。

图8是显示施用缓释氯胺酮片剂后群组4的个体和平均蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(MADRS)的评分的图。

图9A是显示群组4中进入随后的3个月开放性临床扩大(OLE)阶段的3名患者的平滑平均抑郁(MADRS)评分的图；图9B是显示群组4中进入随后的3个月开放性临床扩大(OLE)阶段的3名患者的焦虑(FQ)评分的图；图9C是显示群组4中进入随后的3个月开放性临床扩大(OLE)阶段的3名患者的焦虑(HAMA)评分的图。这三名患者均报告在此期间情绪等级有所改善。平均抑郁等级似乎需要6周才能获得最大改善(图9A)，而平均最大焦虑量表改善似乎要在第2周出现(图9B、图9C)。

图10是显示群组4中氯胺酮和去甲氯胺酮的个体和平均浓度-时间曲线的图。在浓度-时间图上方显示了每12小时间隔施用的平均剂量。

图11是以拟合的回归线显示群组4的与12小时施用缓释氯胺酮片剂相关的个体氯胺酮:去甲氯胺酮比的变化的图。

图12是显示施用前至施用后168小时氯胺酮剂量对恐惧问卷血液平均伤害(FQBI)评分的影响的图。

图13A是显示相对于氯胺酮在2小时时FQBI评分相对于基线的变化的图。基线FQBI评分以红色显示，误差线代表标准偏差(n＝30)。

图13B是示出了相对于2小时的去甲氯胺酮浓度，在2小时时FQBI评分相对于基线的变化的图。基线FQBI评分以红色显示，误差线代表标准偏差(n＝30)。

图14是显示施用前以及施用后1和2h维持氯胺酮治疗对14周平均FQBI评分的影响的图。还显示了接受任何氯胺酮之前的FQBI评分(灰色符号)。

具体实施方式

正如本文中使用的，术语“活性药物成分”(“API”)或“药物活性剂”是可用于本发明的药物或试剂，并且旨在在人体或动物体内使用以治愈、减轻、预防或诊断疾病、病症、身体损害或病理症状；允许识别身体或精神状态的状态、状况或功能；替代人体或动物体内产生的活性物质或体液；捍卫、消除或提供无害的病原体、寄生虫或外源性物质，或影响身体或精神状态的状态、状况或功能。使用的药物可以在参考著作中找到，例如RoteListe或Merck Index。可以提及的实例包括氯胺酮。

正如本文中使用的，当量在受试者中提供作用时，该量是“有效的”。正如本文中使用的，术语“有效量”意指足以显著诱导正面益处(包括本文所公开的独立的或组合的益处)的化合物或组合物的量，但是低至足以避免严重的副作用，即提供在技术人员的合理判断范围内的合理的风险收益率。对于本领域技术人员而言，可以基于他们的知识和基于本公开内容的仅常规实验的标准方法，容易地确定有效量以及施用的剂量和频率。

正如本文中使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用。正如本文中使用的，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，例如非灵长类动物(如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(如猴子和人)，最优选人类。在一些实施方式中，受试者是非人类动物，例如农场动物(如马、猪或牛)或宠物(如狗或猫)。在具体的实施方式中，受试者是老年人。在另一个实施方式中，受试者是成人。在另一个实施方式中，受试者是人类儿童。在另一个实施方式中，受试者是人类婴儿。

正如本文中使用的，短语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或在美国药典、欧洲药典或其他普遍认可的药典中列出的用于动物、尤其是人类的药典。

正如本文中使用的，术语“赋形剂”是指用于将活性药物成分(API)配制成药物制剂的物质；在优选的实施方式中，赋形剂不降低或干扰API的主要治疗效果。优选地，赋形剂是治疗惰性的。术语“赋形剂”包括载体、稀释剂、媒介物、增溶剂、稳定剂、填充剂、酸性或碱性pH调节剂和粘合剂。赋形剂也可以是药物制剂中作为制造过程的间接或非预期结果而存在的那些物质。优选地，赋形剂被批准用于或被认为对人和动物施用是安全的，即GRAS物质(通常被认为是安全的)。GRAS物质在例如21CFR182和21CFR 184的美国联邦法规(CFR)中被美国食品和药物管理局列出，以引用方式并入本文。

正如本文中使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”在对受试者施用疗法的上下文中是指预防或抑制疾病或病症的复发、发作和/或发展，或疗法的组合(如预防剂或治疗剂的组合)。

正如本文中使用的，术语“疗法(therapies)”和“疗法(therapy)”可以指可用于预防、治疗和/或控制疾病、或状况、或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或试剂。

正如本文中使用的，在向受试者施用疗法的上下文中的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”是指减慢或抑制疾病或病症的进展和/或持续时间，降低或改善疾病或病症的严重性，和/或改善一种或多种因施用一种或多种疗法而引起的症状。

正如本文中使用的，当术语“约”与所陈述的数值或范围结合使用时，具有本领域技术人员合理地赋予它的含义，即表示比所陈述的数值或范围略多或略少。

施用：向需要该药物的患者施用或递送药物。该术语旨在包括完成药物施用或递送的任何施用方式(即局部、口服、气雾剂、栓剂、肠胃外(例如静脉内)、肌肉内、皮下注射，如组织内、腹膜内等)。该术语还旨在包括完成这种施用所必需的任何手段。该术语还旨在包括药物的体内产生或由另一种物质(例如酶或酶基因)调节的药物聚集以影响药物或其前体的产生。

抑郁

抑郁的特征是情绪低落，对活动的兴趣或愉悦感明显减弱。其他症状包括明显的体重减轻或体重增加，食欲下降或增加、失眠或嗜睡症、精神运动性躁动或发育迟缓、疲劳或精力不足、一文不值的感觉或过度或不适当的内疚感，思考或集中注意力的能力减弱或优柔寡断、反复发作死亡、自杀念头或企图自杀的念头。也可能出现各种躯体症状。尽管抑郁的感觉很普遍，尤其是在生活遭受挫折之后，但只有在症状达到阈值并持续至少两周时，才能诊断出抑郁症。抑郁症的严重程度可以从轻度到非常严重。它通常是偶发性的，但可以复发或慢性。有些人只有一次发作，完全恢复到病前功能。但是，最初遭受一次严重抑郁发作的患者中，有超过50％的患者最终会发展为另一次。

难治性抑郁症包括单极抑郁症，对一种或多种最佳治疗的效果不能令人满意。如果抑郁症没有从当前发作的至少两次不同类别药物的充分试验中受益，则存在临床上显著的治疗抵抗力。

任何慢性的、对治疗有抵抗力的抑郁症均可通过本文所述的方法进行治疗。此类抑郁症可能包括但不限于以下任何一种：重度抑郁症、单发发作、复发性重度抑郁症-单相抑郁症、季节性情感障碍-冬季抑郁症、双相情感障碍-双相抑郁症、因一般医疗状况引起的情绪障碍-患有严重的抑郁症发作、或由于一般医学状况而导致的情绪障碍-具有抑郁特征，其中这些疾病对特定患者的治疗具有抵抗力。因此，可以通过本发明的方法治疗表现出那些疾病中的一种并且在当前发作中对一种抗抑郁药的适当试验没有反应并且具有复发或慢性抑郁症状超过2年的任何患者。躁狂抑郁症在Goodwin,et al.2007中也有描述。

焦虑症是一种以神经质、恐惧、忧虑和担忧为特征的情绪障碍。焦虑症患者可能会报告症状，例如过度担心、惊恐发作或避免特定情况(例如社交互动、超市)。难治性焦虑症(TRA；尽管经过充分的药物治疗和心理疗法后仍未解决或未改善的焦虑症)相对较常见，约30％的患者对治疗无反应，另外30-40％的患者部分缓解(Brown 1996)。目前尚未批准对TRA的药物治疗。

自体诱导是药物诱导增强其代谢的酶的能力，这可能导致耐受性。

恐惧症

恐惧症是非理性的恐惧，导致人们完全避免引发强烈焦虑的特定对象或情况。恐惧症以几种形式发生，例如，恐惧症是担心处于任何可能引发恐慌发作且难以逃脱的情况下。社交恐惧症或社交焦虑症是对社交环境和与他人互动的恐惧，它会自动带来自我意识、判断力、评价能力和批评感。这是被他人负面评价和评估的恐惧和焦虑，导致不足的感觉、尴尬、屈辱和沮丧。恐慌症伴随着许多身体症状，例如出汗、心脏狂跳和颤抖，也都伴随着恐惧症。

恐惧症包括特定恐惧症和复杂恐惧症。特定恐惧症是一种焦虑症，其主要特征是对可能是一种对象或情况的限制刺激的持续担心，而不是害怕在社交场合发生恐慌发作或羞辱或尴尬(属于社交恐惧症)。实例包括飞行、高度、动物、注射和血液的恐惧症。简单恐惧症可称为“特定”恐惧症。接触恐惧刺激几乎总是会导致立即的焦虑反应。社交恐惧症是一种复杂恐惧症，其特征是对社交或表演情况的持续恐惧可能会导致尴尬。

在DSM-5(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(5thed.；DSM-5；American Psychiatric Association,2013)中，恐惧症是与强烈恐惧或对状况或事物的焦虑相关的焦虑状态，以及对这些状况/对象的避免。恐惧症已分为复杂恐惧症(如社交焦虑症和广场恐惧症)和简单或特定恐惧症(如对高度、蜘蛛、飞行、血液的恐惧)，特定恐惧症很常见，在12个月的患病率为7.3％，终生患病率为10.8％(NZ MentalHealthSurvey)。与复杂恐惧症相反，针对特定恐惧症的治疗选择很少，系统性脱敏和认知行为疗法等心理疗法可能有效，对于具有特定恐惧症的患者的药物试验很少，并且没有任何药物可通过监管机构批准。

最近对24例难治性焦虑症患者的恐惧问卷调查(Marks和Mathews)量表数据进行的分析显示，单次皮下0.25-l mg/kg的氯胺酮剂量可降低特定恐惧症血液恐惧症的量表，且呈剂量依赖性(Glue的未提交的原稿)。在2小时的FQBI评分与2小时的氯胺酮浓度(图2A)和去甲氯胺酮浓度(图2B)之间，存在正剂量反应关系。具体而言，较低的评分与较高的药物浓度相关。与氯胺酮相比，在2小时的去甲氯胺酮浓度和FQBI评分中，指数下降曲线的R²值更大，这可以支持去甲氯胺酮在这种临床效果中发挥更大的作用。

这些改进在3个月的维护治疗阶段中得以保持。氯胺酮似乎具有广泛的抗焦虑和抗抑郁作用，我们假设它可能通过对神经质的作用而起作用，神经质是一种与包括特定恐惧症在内的内在疾病相关的人格特质(Glue2018)。

本发明可以影响恐惧症的躯体(如外周和内脏)症状以及精神(认知和情感)症状。

本发明提供了一种治疗和/或预防DSM-5特定恐惧症的方法，其中DSM-5特定恐惧症选自由例如环境恐惧症、动物恐惧症、情境恐惧症、身体恐惧症及其组合组成的组。在某些实施方式中，环境恐惧症选自由例如对细菌的恐惧、深水、高度、其他环境恐惧症及其组合组成的组。在某些实施方式中，动物恐惧症选自由例如对狗、蜘蛛、蛇、其他动物恐惧症的恐惧及其组合组成的组。在某些实施方式中，情境恐惧症选自由例如害怕在飞机上飞行、拜访牙医、其他情境恐惧症及其组合组成的组。在某些实施方式中，身体恐惧症选自由例如害怕血液暴露、其他身体恐惧症及其组合组成的组。

本申请中提供的数据基于皮下施用。然而，已发表的研究表明，对氯胺酮的抗抑郁反应与施用途径无关-也就是说，在静脉、皮下和肌内施用(Loo 2016)、口服液体制剂(Schoevers 2016)和例如R-107的缓释口服制剂(Douglas专利申请)和鼻内施用(Daly2018)后，可以看到临床上有关情绪的改善。

鉴于氯胺酮具有广泛的抗抑郁和抗焦虑作用，氯胺酮对与特定恐惧症相关的焦虑的作用将通过其他施用方法(包括口服施用、包括延长和/或控释口服施用和/或维持疗法施用方案)得以体现。

活性剂(active agent)

本发明的药物组合物可包括选自由例如氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂。正如本文中使用的，“氯胺酮”应理解为包括下式(I)的化合物：

式(I)的化合物具有2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮的IUPAC名称。因此，氯胺酮包括R和S对映异构体及其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方式中，氯胺酮是(R)-氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，氯胺酮是(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，氯胺酮是(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮的外消旋物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物的任何混合物。氯胺酮可优选包括其药学上可接受的酸加成盐。用于制备药学上可接受的酸加成盐的酸优选是形成无毒酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、(D,L)-和L-酒石酸盐、(D,L)-和L-苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐和苯甲酸盐。优选的盐是氯胺酮的盐酸盐。

正如本文中使用的，氯胺酮也可以包括其代谢物。代谢物是去甲氯胺酮或脱氢去甲氯胺酮，优选去甲氯胺酮。去甲氯胺酮具有式(II)的2-氨基-2-(2-氯苯基)环己-1-酮的IUPAC名称

且由氯胺酮通过N-去甲基化制得。去甲氯胺酮可以以(R)-去甲氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或(S)-去甲氯胺酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物、(S)-去甲氯胺酮和(R)-去甲氯胺酮外消旋物或药学上可接受的盐或其溶剂化物、或(S)-去甲氯胺酮和(R)-去甲氯胺酮的任何混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物提供。

在示例性的实施方式中，本发明的制剂可包括浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％的活性剂。在示例性的实施方式中，本发明的制剂可包括浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％的活性剂。

联合疗法

根据本发明的实施方式，提供了治疗和/或预防受试者的病症的方法和组合物，其包括联合施用本文所述的本发明的化合物和至少一种额外的疗法，诸如选自由至少一种抗焦虑药、至少一种抗抑郁药、至少一种抗精神病药、至少一种情绪稳定药、至少一种抗精神病药、至少一种催眠药及其组合组成的组的治疗剂。在示例性的实施方式中，将活性剂与另一种治疗干预(therapeutic intervention)组合施用或同时施用以增强其功效。其他治疗干预的示例包括但不限于咨询、心理疗法、认知疗法、电痉挛疗法、水疗、高压氧疗法、电疗法和电刺激、经皮电神经刺激或“TENS”(例如针对诸如神经性疼痛的疼痛的治疗)、深部脑刺激(例如针对诸如神经性性疼痛、帕金森氏病、震颤、肌张力障碍等的疼痛的治疗)、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激等。

在示例性的实施方式中，至少一种抗焦虑药是阿普唑仑、溴西泮、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟硝安定、三唑仑、氯氮卓、氟西泮、艾司唑仑、硝西泮及其药学上可接受的盐、异构体和混合物。抗焦虑药的其他示例包括但不限于苯二氮卓类(如阿普唑仑、溴西泮(LEXOTAN)、氯氮卓(LIBRIUM)、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、硝甲西泮(nimetazepam)、艾司唑仑、氟硝西泮、奥沙西泮(SERAX)、替马西泮(RESTORIL、NORMISON、PLANUM、TENOX和TEMAZE)、三唑仑、血清素1A激动剂(如丁螺环酮(BUSPAR))、巴比妥酸盐(如阿莫巴比妥(戊酸钠)、戊巴比妥(NEMBUTAL)、司可巴比妥(SECONAL)、苯巴比妥、美索比妥(methohexital)、硫喷妥(thiopental)、甲基苯巴比妥、甲乙比妥、巴贝沙酮)、羟嗪、大麻二酚和草药治疗(如缬草、卡瓦(KavaKava)、洋甘菊、卡痛(Kratom)、蓝莲花提取物、扭曲松叶菊(Kanna)以及假马齿苋)。

在示例性的实施方式中，至少一种抗抑郁药是西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、及其药学上可接受的盐、异构体及其组合。抗抑郁药包括合成的化学化合物以及天然或草药，例如圣约翰草。

草药抗抑郁药可以包括例如圣约翰草；卡瓦卡瓦；紫锥菊；锯棕榈；圣罗勒；缬草；水飞蓟；西伯利亚人参；高丽人参；南非醉茄根；荨麻；银杏；雷公根(Gotu Kola)；银杏/雷公根supreme；黄芪；金印草；当归；人参；圣约翰草supreme；紫锥菊；越桔、绿茶；山楂；姜，银杏，姜黄；乳香；黑升麻；猫爪；猫薄荷；洋甘菊；蒲公英；圣洁莓；黑接骨木莓；小白菊；大蒜；七叶树；甘草精；红三叶草花和红景天叶；毛喉鞘蕊花；西番莲(Passion Flower)；小米草(eyebright)；育亨宾；蓝莓植物；黑胡椒植物；积雪草；黄芪；缬草罂粟根和葡萄籽；马鞭草属(vervain)；紫锥花根；并头草属植物(Skull Cap)、安神药及其组合。

抗抑郁药的示例包括但不限于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)(如氟西汀(PROZAC)、帕罗西汀(PAXIL，SEROXAT)、依他普仑(LEXAPRO，ESIPRAM)、西酞普兰(CELEXA)和舍曲林(ZOLOFT))、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)(如文拉法辛(EFFEXOR)和度洛西汀(CYMBALTA))、去甲肾上腺素及特定血清素抗抑郁药(NASSAs)(例如米氮平(AVANZA，ZISPIN，REMERON)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂(NRIs)(例如瑞波西汀(EDRONAX))、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮(WELLBUTRIN，ZYBAN))，三环抗抑郁药(TCA)(如阿米替林和地昔帕明)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)(例如苯乙嗪(NARDIL)，吗氯贝胺(MANERIX)，司来吉兰)和增强药物(例如色氨酸(TRYPTAN)和丁螺环酮(BUSPAR))。

在示例性的实施方式中，至少一种抗精神病药是氟哌啶醇(HALDOL)、氟哌利多、苯哌啶醇(benperidol)、特立哌多(triperidol)、美哌隆(melperone)、仑哌隆、氮杂哌酮、多潘立酮、利培酮、氯丙嗪、氟吩嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、硫代哒嗪、三氟哌嗪、间甲哒嗪、哌氰嗪(periciazine)、丙嗪、三氟丙嗪、甲氧并丁嗪(levomepromazine)、盐酸异丙嗪、匹莫齐特、氰美马嗪、氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、氨砜噻吨(thiothixene)、珠氯噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、伊潘立酮、唑替平、舍吲哚、卢拉西酮、阿立哌唑、及其药学上可接受的盐、异构体及其组合。

在示例性的实施方式中，至少一种情绪稳定剂药物包括但不限于碳酸锂、乳清酸锂、锂盐、丙戊酸(DEPAKENE)、双丙戊酸钠(DEPAKOTE)、丙戊酸钠(DEPACON)、拉莫三嗪(LAMICTAL)、卡马西平(TEGRETOL)、加巴喷丁(NEURONTIN)、奥卡西平(TRILEPTAL)和托吡酯(TOPAMAX)及其组合。

抗精神病药的示例包括但不限于丁苯酮(例如氟哌啶醇)、吩噻嗪(例如氯丙嗪(THORAZINE)、氟吩嗪(PROLIXIN)、奋乃静(TRILAFON)、氯丙嗪(COMPAZINE)、硫代哒嗪(MELLARIL)、三氟哌啶STELAZINE)、间甲哒嗪(SERENTIL)、丙嗪、三氟丙嗪(VESPRIN)、左丙丙嗪(NOZINAN)、异丙嗪(PHENERGAN))、噻吨酮(例如氯丙噻吩(TRUXAL)、氟戊酚(DEPIXOL和FLUANXIX)、硫噻吩(NAVANE)、珠氯噻吨(CLOPIXOL和ACUPHASE))、氯氮平、奥氮平、利培酮(RISPERDAL)、喹硫平(SEROQUEL)、齐拉西酮(GEODON)、氨磺必利(SOLIAN)、帕潘立酮(INVEGA)、多巴胺、bifeprunox,、去甲氯氮平(ACP-104)、阿立哌唑(ABILIFY)、丁苯那嗪(XENAZINE)和大麻二酚、及其药学上可接受的盐、异构体及其组合。

催眠药的示例包括但不限于巴比妥酸盐、阿片类药物、苯二氮卓类药物(如阿普唑仑、溴西泮(LEXOTAN)、氯氮卓(LIBRIUM)、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮(SERAX)、替马西泮(RESTORIL、NORMISON、PLANUM、TENOX和TEMAZE)、三唑仑)、非苯二氮

类(如ZOLPIDEM、ZALEPLON、ZOPICLONE、ESZOPICLONE)、抗组胺药(如苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、异丙嗪)、γ-羟基丁酸(Xyrem)、谷氨酰胺、氯水合物、乙草胺、左旋丙嗪、氯甲唑、褪黑激素和醇。镇静剂的示例包括但不限于巴比妥类药物(如阿莫巴比妥(Amytal)、戊巴比妥(Nembutal)、癸巴比妥(Seconal)、苯巴比妥、甲氧西他汀、硫喷妥钠、甲基苯巴比妥、甲乙比妥、巴贝沙酮)、苯二氮

类(如阿普唑仑、溴西泮(LEXOTAN)、氯氮卓(LIBRIUM)、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮(SERAX)、替马西泮(RESTORIL、NORMISON、PLANUM、TENOX和TEMAZE)、三唑仑)、及其药学上可接受的盐、异构体及其组合。示例还包括草药镇静剂(如石楠、猫薄荷、卡瓦(Piper methysticum)、曼德拉克、大麻、缬草)，溶剂镇静剂(如水合氯醛(NOCTEC)、乙醚(醚)、乙醇(酒精饮料)，甲基三氯化物(氯仿))、非苯二氮

类镇静剂(如右佐匹克隆(LUNESTA)、扎来普隆(SONATA)、唑吡坦(AMBIEN)、佐匹克隆(IMOVANE、ZIMOVANE))、克罗米唑，γ-羟基丁酸酯(GHB)、沙利度胺、乙氯维诺(PLACIDYL)、苯乙哌啶酮(glutethimide)(DORIDEN)、氯胺酮(KETALAR、KETASET)、甲喹酮(SOPOR、QUAALUDE)、甲乙哌啶酮(NOLUDAR)和雷美替胺(ROZEREM)。

α-2-δ配体的示例包括加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基5甲基壬酸、(3S,5R)-3氨基5甲基-辛酸，(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸，及其组合。

血清素1a部分激动剂的示例包括丁螺环酮、吉哌隆、依托拉嗪或坦度螺酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合。

抗肾上腺素剂的示例包括可乐定、哌唑嗪、普萘洛尔、氟安辛、甲基多巴、瓜纳本斯(guanabenz)；多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、西洛多辛、阿夫唑嗪、坦索罗辛、度他雄胺(dutasertide)/坦索罗辛、胍那决尔、美加明(mecemylamine)、胍乙啶、药学上可接受的盐、异构体及其组合。

苯二氮

类剂的示例包括阿普唑仑、溴西泮(LEXOTAN)、氯氮卓(LIBRIUM)、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮(SERAX)、替马西泮(RESTORIL、NORMISON、PLANUM、TENOX和TEMAZE)、三唑仑、药学上可接受的盐、异构体及其组合。

所述药剂以治疗有效量施用。在某些实施方式中，所述药剂以相同剂型施用。在某些实施方式中，治疗剂分开施用。

药代动力学

本发明的制剂提供氯胺酮的缓释，例如超过4小时、超过5小时、超过6小时、超过7小时、超过8小时、超过9小时、超过10小时或更多。本文所述制剂中的氯胺酮和去甲氯胺酮的消除半衰期估计值比以前报道的速释片剂更长(如8小时vs<2小时；Yanagihara 2002)

有证据表明本发明的制剂可提供自体诱导作用(图10)。重复服用3-4天后，这种情况似乎已稳定。尚无此方面的现有人类数据。

对于本发明的制剂，有证据表明超过90％的吸收药物以去甲氯胺酮而不是氯胺酮存在。在患者群组(群组4)中，尽管目前存在的主要可测量药物是去甲氯胺酮，但抑郁和焦虑症状有所改善。关于在服用氯胺酮后，氯胺酮或代谢产物在产生情绪改善方面是否重要已经在科学文献中得到了大量讨论。Zanos 2016和Zarate 2017强调了氯胺酮的代谢产物，6-羟基去甲氯胺酮的重要性。发明人惊奇地发现去甲氯胺酮本身在片剂的治疗效果中很重要。这与先前的报告不同，先前的报告提供了组合的氯胺酮和去甲氯胺酮的数据，而不是单独的，并且没有报告去甲氯胺酮对治疗效果的重要性。(参见WO 2015/031410)。

如本文所述的口服制剂在60-120mg剂量后没有解离性副作用，并且在240mg时没有最小的解离性副作用(图2A和图2B)。这与通过任何施用途径注射的氯胺酮形成鲜明对比(如Loo 2016)，其中在施用后长达60分钟出现明显的解离性症状。

有证据表明，与注射的氯胺酮相比，本发明的制剂可有效地改善抑郁和焦虑情绪，并具有改善的耐受性。例如，一个领先的研究小组强调了一个发现，即具有解离性的经历对于改善TRD中的情绪至关重要。“在检测到的氯胺酮抗抑郁响应介质中，只有解离性副作用预示了更强大和持续的抗抑郁药”(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679390)。发明人已经发现，在没有解离或解离最小化的情况下，抑郁评分得到改善(参见图8和图5A)。在没有解离的情况下抑郁评分改善的观察是新颖且非显而易见的。

与注射氯胺酮的1-2小时相比(图7)，研究603群组4中焦虑症状改善的出现更为渐进(48h)，但是观察到的总体效果与早期治疗中的注射药物相同。

此外，在开放性临床扩大研究中，已经为完成603研究的患者确定了安全有效的剂量和施用方案。4名混合性焦虑/抑郁症患者中有3名按照每周1次或2次口服120mg的剂量使症状保持缓解。

基质制剂

在某些实施方式中，本发明涉及制备固体口服缓释药物剂型的方法，该方法至少包括以下步骤：

(a)组合：

(1)至少一种具有选自由至少约1,000,000；至少约2,000,000；至少约3,000,000；至少约4,000,000；至少约5,000,000；至少约6,000,000；至少约6,000,000；至少约7,000,000；以及至少约8,000,000组成的组的基于流变学测量的大约分子量的聚环氧乙烷；和

(2)至少一种活性剂，以形成组合物；

(b)使组合物成形以形成缓释基质制剂；和

(c)固化所述缓释基质制剂，其至少包括使缓释基质制剂经受至少为所述聚环氧乙烷的软化温度的温度持续一定时间段的固化步骤，该时间段选自由至少约1分钟、至少约2分钟、至少约3分钟、至少约4分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、至少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟以及至少约10分钟组成的组。优选地，固化在大气压下进行。在优选的实施方式中，剂型是包衣的。

在某些实施方式中，在步骤b)中使组合物成形以形成片剂形式的缓释基质制剂。为了使片剂形式的缓释基质制剂成形，可以使用直接压制方法。通过避免诸如湿法制粒的工艺步骤，直接压制是使片剂成形的有效而简单的方法。但是，可以使用本领域已知的任何其他制造片剂的方法，例如湿法制粒和随后将颗粒压制成片剂。

在一个实施方式中，步骤c)中的缓释基质制剂的固化至少包括固化步骤，其中缓释基质制剂中的高分子量聚环氧乙烷至少部分地熔化。例如，缓释基质制剂中至少约20％或至少约30％的高分子量聚环氧乙烷熔化。优选地，缓释基质制剂中至少约40％或至少约50％，更优选至少约60％，至少约75％或至少约90％的高分子量聚环氧乙烷熔化。在优选的实施方式中，约100％的高分子量聚环氧乙烷熔化。

在其他实施方式中，步骤c)中的缓释基质制剂的固化至少包括固化步骤，其中使缓释基质制剂经受升高的温度持续一定的时间段。在这样的实施方式中，步骤c)中使用的温度(即固化温度)是至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度一样高。不受任何理论的束缚，认为在至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度一样高的温度下的固化导致聚环氧乙烷颗粒至少彼此粘附或甚至熔合(fuse)。根据一些实施方式，固化温度为至少约60℃或至少约62℃，或在约62℃至约90℃的范围内，或从约62℃至约85℃的范围内或从约62℃至约80℃或约65℃至约90℃或约65℃至约85℃或约65℃至约80℃的范围内。固化温度优选为约68℃至约90℃或约68℃至约85℃或约68℃至约80℃，更优选约70℃至约90℃，或约70℃至约85℃或约70℃至约80℃，最优选约75℃至约90℃或约75℃至约85℃或约72℃至约80℃，或约70℃至约75℃。固化温度可以为至少约60℃，或至少约62℃，但小于约90℃或小于约80℃。优选地，固化温度在约62℃至约75℃的范围内，特别是在约68℃至约75℃的范围内。优选地，固化温度至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的下限一样高或至少约62℃或至少约68℃。更优选地，固化温度在高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围内或至少约70℃。甚至更优选地，固化温度至少与高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的上限一样高或至少约72℃。在可替代的实施方式中，固化温度高于高分子量聚环氧乙烷的软化温度范围的上限，例如固化温度为至少约75℃或至少约80℃。

固化时间可以为约1分钟至约24小时或约5分钟至约20小时或约10分钟至约15小时或约15分钟至约10小时或约30分钟至约5小时，这取决于具体的组成、制剂和固化温度。选择组成、固化时间和固化温度的参数以实现如本文所述的抗干扰性。根据某些实施方式，固化时间为约15分钟至约30分钟。

在本发明的某些实施方式中，可以通过任选具有本文所述的控释包衣的基质来获得缓释制剂。本发明还可以利用持续释放基质，其提供API在所需范围内的体外溶出速率并以pH依赖性或pH独立性的方式释放API。

可以包括在根据本发明的缓释基质中的合适的缓释材料的非限制性列表包括亲水性和/或疏水性材料，诸如胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料、蜡、虫胶以及例如氢化蓖麻油和氢化植物油的油。然而，根据本发明，可以使用能够赋予API缓释的任何药学上可接受的疏水性或亲水性缓释材料。优选的缓释聚合物包括烷基纤维素，诸如乙基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；和纤维素醚，尤其是羟烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)和羧烷基纤维素。优选的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。某些优选的实施方式在本发明的基质中利用了任何前述缓释材料的混合物。基质也可以包括粘合剂。

除上述成分外，缓释基质还可以包括适当量的其他材料，如药物领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂和助流剂。

可以通过例如熔融制粒或熔融挤出技术来制备持续释放的基质。通常，熔融制粒技术涉及熔融通常为固体的疏水性粘合剂材料，例如蜡，并在其中掺入粉末状药物。为了获得持续释放的剂型，可能需要将疏水性持续释放材料，例如乙基纤维素或水不溶性丙烯酸聚合物，掺入熔融蜡疏水粘合剂材料。

所述另外的疏水性粘合剂材料可包括一种或多种不溶于水的蜡状热塑性物质，其可能与一种或多种所述一种或多种水不溶性蜡状物质相比疏水性较小的蜡状热塑性物质混合。为了实现持续释放，在初始释放阶段期间，制剂中的各个蜡状物质应基本上不可降解并且不溶于胃肠液。有用的水不溶性蜡状粘合剂物质可以是水溶性低于约1：5,000(w/w)的那些。

根据本发明的合适的熔融挤出基质的制备可以例如包括以下步骤：将API与缓释材料，优选粘合剂材料共混以获得均质混合物。然后将均质混合物加热至足以至少使混合物软化以将其挤出的温度。然后，例如使用双螺杆挤出机挤出所得的均质混合物以形成线料。优选将挤出物冷却，并通过本领域已知的任何方法切成多颗粒。然后将基质多颗粒分为单位剂量。挤出物的直径优选为约0.1至约5mm，并在至少约24小时的时间内提供活性剂或其药学上可接受的盐的持续释放。

制备本发明的熔融挤出制剂的任选方法包括将疏水缓释材料、API和任选的粘合剂材料直接计量加入挤出机中；加热均质混合物；挤出均质混合物从而形成线料；冷却含有均质混合物的线料；将线料切成尺寸为约0.1mm至约12mm的基质多颗粒；将所述颗粒分成单位剂量。在本发明的这个方面，实现了相对连续的制造过程。

诸如上述的那些增塑剂可以包括在熔融挤出的基质中。增塑剂的含量优选为基体重量的约0.1％至约30％。其他药物赋形剂，如滑石粉、单糖或多糖、润滑剂等可以根据需要包括在本发明的缓释基质中。包括的量将取决于要实现的期望特性。

可以调节挤出机孔或出口的直径，以改变挤出线料的厚度。此外，挤出机的出口部分不必是圆形的；它可以是长方形、矩形等。可以使用热切丝机、裁切机等将出线料减少为颗粒。

取决于挤出机的出口孔，熔融挤出的基体多颗粒系统可以是例如颗粒、球体或粒料的形式。为了本发明的目的，术语“熔融挤出的基质多颗粒”和“熔融挤出的基质多颗粒系统”和“熔融挤出的基质颗粒”是指多个单元，优选在类似的尺寸和/或形状的范围内，并且包括一种或多种活性剂和一种或多种赋形剂，优选包括本文所述的疏水性缓释材料。优选地，熔融挤出的基体多颗粒的长度为约0.1至约12mm，直径为约0.1至约5mm。另外，应当理解，熔融挤出的基体多颗粒可以是在该尺寸范围内的任何几何形状。在某些实施方式中，可将挤出物简单地切成所需的长度，并分成治疗活性剂的单位剂量，而无需滚圆步骤。

在一个优选的实施方式中，制备口服剂型，其在胶囊内包括有效量的熔融挤出的基质多颗粒。例如可以将大量的熔融挤出的基质多颗粒置于明胶胶囊中，其量足以在被胃肠液摄取和接触时提供有效的持续释放剂量。

在另一个实施方式中，使用常规压片设备，使用标准技术将适量的多颗粒挤出物压制成口服片剂。Remington's Pharmaceutical Sciences(ArthurOsol，编辑)，1553-1593(1980)中描述了用于制造片剂(压缩和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和组合物。

除上述成分外，球状、颗粒状或基质多颗粒还可以包括适量的其他物质，例如制药领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂和助流剂，如果需要的话，其含量可高达按制剂重量计的约50％。这些额外材料的量将足以为所需制剂提供所需效果。

在一个实施方式中，将至少一种呈溶解度改善形式的活性剂掺入易蚀或不可蚀的聚合物基质控释制剂中。可蚀性基质是指水蚀性或水溶胀性或水溶性，就其在纯水中可溶蚀或可溶胀或可溶或在酸或碱的存在下足以使聚合物基体离子化以引起腐蚀或侵蚀而言。当与使用的水性环境接触时，易蚀的聚合物基质吸收水并形成水溶胀的凝胶或“基质”，其截留了活性剂的溶解度改善形式。水溶胀的基质在使用环境中逐渐侵蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制活性剂向使用环境的释放。掺有活性剂的易蚀聚合物基质通常可以描述为一组赋形剂，在形成赋形剂后与溶解度改善剂混合，当与使用的水性环境接触时会吸收水并形成水溶胀性包裹药物形式的凝胶或“基质”。药物释放可能通过多种机制发生：基质可能以溶解度改善的形式从药物的颗粒或颗粒周围崩解或溶解；或者药物可能溶解在吸收的水溶液中，并从制剂的片剂、珠或颗粒中扩散出来。该水溶胀的基质的关键成分是水溶胀的、易蚀的或可溶的聚合物，其通常可被描述为渗透聚合物、水凝胶或水溶胀的聚合物。这样的聚合物可以是直链的、支链的或交联的。它们可以是均聚物或共聚物。尽管它们可以是衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物，但它们最优选是天然存在的聚合物如多糖或蛋白质的衍生物。

这些物质包括天然存在的多糖，例如几丁质、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；胶琼脂、阿拉伯胶、卡拉亚胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、加蒂胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸盐，例如海藻酸铵，海藻酸钠，钾或钙，海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素。“纤维素”是指已经通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物反应形成酯连接或醚连接的取代基而改性的纤维素聚合物。例如，纤维素乙基纤维素具有连接至糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维素乙酸纤维素具有酯连接的乙酸酯取代基。

用于易蚀基质的纤维素的优选类别包括水溶性和水蚀性纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)。这种纤维素的特别优选的类别包括各种等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)和高粘度(MW大于50,000道尔顿)HPMC。市售的低粘度HPMC聚合物包括Dow METHOCEL系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，而高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；在这一组中特别优选的是METHOCEL K系列。HPMC的其他市售类型包括ShinEtsu METOLOSE 90SH系列。

虽然易蚀基质材料的主要作用是控制溶解性改善形式的活性剂向使用环境的释放速率，但发明人发现，基质材料的选择对通过制剂获得的最大药物浓度以及维持高药物浓度有很大影响。在一个实施方式中，基质材料是如下文所定义的提高浓度的聚合物。

可用作易蚀基质材料的其他材料包括但不限于支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(

Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)和其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯的均聚物和共聚物。

可侵蚀的基质聚合物可包括药学领域已知的多种相同类型的添加剂和赋形剂，包括渗透聚合物、渗透剂、增溶或缓释剂和促进制剂稳定性或加工性的赋形剂。

该制剂可以包括赋形剂，该赋形剂是可以溶胀和膨胀的量的可溶胀的材料，例如水凝胶。可溶胀材料的示例包括聚环氧乙烷、轻度交联的亲水性聚合物，这种交联是通过共价键或离子键形成的，其与水和水性生物流体相互作用并溶胀或膨胀至某种平衡状态。诸如水凝胶之类的可溶胀材料表现出在水中溶胀的能力，并在其结构内保留了相当大部分的水，并且在交联时它们不会溶于水。可溶胀的聚合物可以溶胀或膨胀到很高的程度，表现出2倍至50倍的体积增加。亲水性聚合物材料的具体示例包括聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、阴离子和阳离子水凝胶，聚电解质络合物、具有低乙酸盐残留并与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的聚乙烯醇、与二醛交联的甲基纤维素，交联的琼脂和羧甲基纤维素的混合物，通过形成共聚物中马来酸酐与每摩尔马来酸酐用0.001至约0.5摩尔多不饱和交联剂交联的苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的细分散共聚物的分散体产生的水不溶性的可水溶胀的共聚物，N-乙烯基内酰胺的水溶胀性聚合物、交联的聚环氧乙烷等。可溶胀材料的其他示例包括表现出0.05％至60％交联的水凝胶、被称为Carbopol酸性羧酸聚合物的亲水性水凝胶、Cyanamer^TM聚丙烯酰胺、交联的水溶胀型茚-马来酸酐聚合物、Good-rite^TM聚丙烯酸、淀粉接枝共聚物、Aqua-Keeps^TM丙烯酸酯聚合物、二酯交联的聚葡聚糖等。

所述制剂可包括添加剂，例如聚环氧乙烷聚合物、聚乙二醇聚合物、纤维素醚聚合物、纤维素酯聚合物、与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯、均聚物(例如与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸)、共聚物(例如丙烯酸和与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸C₁₀-C₃₀烷基酯的聚合物)、互聚物(例如包括聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物的均聚物或共聚物)、崩解剂、离子交换树脂、对肠道细菌菌群具有反应性的聚合物(例如瓜耳胶、从植物或壳聚糖获得的菊粉和从动物获得的硫酸软骨素或从藻类获得的藻酸盐或来自微生物的右旋糖酐的多糖)和药物树脂。

聚环氧烷

本发明的药物组合物可以包括至少一种平均分子量不超过约300,000的聚环氧烷，其可以是聚环氧乙烷、聚甲烯(polymethylene oxide)、聚环氧丙烷或其共聚物。在示例性的实施方式中，第一聚环氧烷是聚环氧乙烷。在一些实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约300,000的平均分子量。在其他实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约200,000的平均分子量。在特定的实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约100,000的平均分子量。

在示例性的实施方式中，本发明的药物组合物可以包括平均分子量为至少1,000,000的聚环氧烷，其可以是聚环氧乙烷、聚甲烯、聚环氧丙烷或其共聚物。在示例性的实施方式中，聚环氧烷是聚环氧乙烷。在一些实施方式中，第二聚环氧烷可以是聚环氧乙烷，其具有约2,000,000的平均分子量。在其他实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约4,000,000的平均分子量。在进一步的实施方式中，可以为聚环氧乙烷的第二聚环氧烷具有约5,000,000的平均分子量。在其他实施方式中，第二聚环氧烷可以是聚环氧乙烷，其具有约7,000,000的平均分子量。在另外的实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约8,000,000的平均分子量。在其他实施方式中，可以为聚环氧乙烷的聚环氧烷具有约15,000,000的平均分子量。

在示例性的实施方式中，该聚合物可以选自包括聚环氧烷，优选聚甲烯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、其共聚物以及至少两种所述聚合物的混合物的组。

在示例性的实施方式中，聚合物可以是水溶性聚合物，其用作基础聚合物材料或用作溶解改性剂，诸如聚环氧乙烷(PEO)，例如商标名

(Dow)。公认热塑性聚合物可以以不同的分子量使用，诸如100K、200K、300K、400K、600K、900K、1000K、2000K、4000K、5000K、7000K和8000K(K＝1,000)，以及它们任选的组合。在优选的实施方式中，PEO是高分子量PEO。在优选的实施方式中，PEO具有约7,000,000的分子量。在优选的实施方式中，PEO具有约4,000,000至8,000,000的分子量。聚环氧乙烷的示例包括在NF中列出的POLYOX水溶性树脂，其具有约100,000至约8,000,000的分子量。优选的聚环氧乙烷是POLYOX WSR-80、POLYOX WSR N-750、POLYOX WSR-205、POLYOX WSR-1105、POLYOXWSR N-12K、POLYOX WSR N-60K、WSR-301、WSR凝结剂、WSR-303及其组合。

药物组合物中存在的聚环氧烷的量可以变化并且将会变化，并且通常药物组合物中存在的聚环氧烷的量可以为组合物重量的约10％至约95％。在各种实施方式中，药物组合物中存在的聚环氧烷的量可以按重量计为药物组合物的约20％至约90％、约30％至约80％或约35％至约70％。在各种实施方式中，药物组合物中存在的聚环氧烷的量可以为约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。

在上述实施方式中，可以使用具有2,000,000至15,000,000或2,000,000至8,000,000的基于流变学测量的大约分子量的高分子量聚环氧乙烷。特别地，可以使用具有2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000的基于流变学测量的大约分子量的聚环氧乙烷。特别地，可以使用具有4,000,000的基于流变学测量的大约分子量的聚环氧乙烷。

在其中组合物还包括至少一种低分子量聚环氧乙烷的实施方式中，使用小于1,000,000的基于流变学测量的大约分子量的聚环氧乙烷，例如可以使用100,000至900,000的基于流变学测量的大约分子量的聚环氧乙烷。此类低分子量聚环氧乙烷的添加可用于专门调节释放速率，例如提高制剂的释放速率，或者该制剂为了特定目的而提供减慢的释放速率。在这样的实施方式中，可以使用至少一种基于流变学测量的大约分子量为100,000的聚环氧乙烷。

在某些这样的实施方式中，组合物包括至少一种基于流变学测量的大约分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷和至少一种基于流变学测量的大约分子量小于1,000,000的聚环氧乙烷，其中，组合物包括至少约10％(按重量计)或至少约20％(按重量计)的聚环氧乙烷，基于流变学测量，聚环氧乙烷的大约分子量小于1,000,000。在某些这样的实施方式中，固化温度小于约80℃或甚至小于约77℃。在某些实施方式中，组合物中聚环氧乙烷的总含量为至少约80％(按重量计)。

润滑剂

在示例性的实施方式中，本发明的药物组合物可以包括润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物以及其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。

本文公开的药物组合物还可包括至少一种润滑剂，其有助于制备药物组合物的固体剂型。合适的润滑剂的非限制性示例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶体二氧化硅、氢化植物油、硬脂酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁和轻质矿物油。在示例性的实施方式中，润滑剂可以是硬脂酸镁。

在药物组合物中包括润滑剂的实施方式中，润滑剂的量可以为按重量计药物组合物的约0.1％至约3％。在各种实施方式中，润滑剂的量可以为按重量计药物组合物的约0.1％至约0.3％、约0.3％至约1％或约1％至约3％。在示例性的实施方式中，润滑剂的量可以为按重量计药物组合物的约1％。

包衣

药物组合物可以用一种或多种肠溶包衣、密封包衣、薄膜包衣、阻隔包衣、压缩包衣、快速崩解包衣或酶可降解包衣进行包衣。

在某些情况下，本文公开的制剂用包衣材料例如密封剂包衣。在一些实施方式中，包衣材料是水溶性的。在一些实施方式中，包衣材料包括聚合物、增塑剂、颜料或其任意组合。在一些实施方式中，包衣材料是薄膜包衣的形式，例如光泽薄膜、pH独立的薄膜包衣、水性薄膜包衣、干粉薄膜包衣(例如完整的干粉薄膜包衣)或其任意组合。在一些实施方式中，包衣材料是高度粘合的。在一些实施方式中，包衣材料提供低水平的水渗透。在一些实施方式中，包衣材料提供氧阻挡保护。在一些实施方式中，包衣材料允许立即崩解以快速释放药物活性成分。在一些实施方式中，包衣材料是着色的、透明的或白色的。在一些实施方式中，包衣材料是透明的。示例性的包衣材料包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯)、虫胶、海藻酸钠和玉米蛋白。在一些实施方式中，包衣材料包括PVA或为PVA。在一些实施方式中，包衣材料包括HPMC或为HPMC。示例性的基于PVA的包衣材料包括Opadry II。在某些情况下，包衣材料为制剂重量的约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％。在一些情况下，包衣材料构成每个第一颗粒的总重量的约1％至约15％之间，包括但不限于约5％至约10％之间、约6％至约10％之间、约7％至约10％之间、约8％至约10％之间，或约9％至约10％之间。在某些情况下，包衣材料大于制剂重量的约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％、大于约6％、大于约7％、大于约8％、大于约9％或大于约10％。在一些情况下，包衣材料小于制剂重量的约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％，或小于约10％。

可以施加多种包衣以获得所需的性能。此外，剂型可以设计用于立即释放、脉冲释放、受控释放、缓释、延迟释放、靶向释放、同步释放或靶向延迟释放。为了受控释放/吸收，固体载体可由具有或不具有活性成分的各种组分类型和包衣的水平或厚度制成。可以将这种多样的固体载体以剂型共混以获得期望的性能。这些术语的定义是本领域技术人员已知的。另外，剂型释放曲线可受到聚合物基质组合物、包衣基质组合物、多颗粒组合物、包衣多颗粒组合物、基于离子交换树脂的组合物、基于渗透作用的组合物或可生物降解的聚合物组合物的影响。不受理论的束缚，认为释放可以通过有利的扩散、溶解、侵蚀、离子交换、渗透或其组合来实现。

本发明的剂型可以进一步用例如密封包衣、肠溶包衣、缓释包衣或靶向延迟释放包衣进行包衣。这些不同的包衣在本领域中是已知的，但是为了清楚起见，提供了以下简要说明：密封包衣或带有隔离层的包衣：出于各种原因(包括减少颗粒孔隙，减少粉尘，进行化学保护，掩盖味道，减少异味，最小化胃肠道刺激等)，可以施加厚度至多20微米的薄层。隔离效果与包衣的厚度成比例。对于该应用优选水溶性纤维素醚。HPMC和乙基纤维素或Eudragit El00的组合可能是特别合适的。在示例性的实施方式中，包衣可以是

Y-1-7000，这是来自Colorcon的易于包衣的混合物。Opadry Y-1-7000包括羟丙甲纤维素5cP、二氧化钛和聚乙二醇/PEG400。其他地方列出的传统肠溶包衣材料也可以用于形成隔离层。

任选地，缓释基质多颗粒系统、片剂或胶囊剂可以用缓释包衣例如本文所述的缓释包衣进行包衣。此类包衣优选包括足够量的疏水性和/或亲水性缓释材料，以获得约2％至约25％的重量增加水平，尽管取决于例如所需的释放速率，外包衣可以更大。在某些实施方式中，将缓释包衣施用于缓释球体、颗粒或基质多颗粒。在这样的实施方式中，缓释包衣可以包括水不溶性材料，例如(a)蜡，其单独或与脂肪醇混合；或(b)虫胶或玉米蛋白。包衣优选衍生自疏水性缓释材料的水分散体。

在本发明的其他优选实施方式中，包括缓释包衣的缓释材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

在某些优选的实施方式中，丙烯酸类聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵基酯共聚物(ammonio methacrylate copolymers)组成。甲基丙烯酸铵基酯共聚物在本领域中是众所周知的具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。为了获得理想的溶解曲线，可能需要掺入两种或更多种具有不同物理性质，例如季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比不同的甲基丙烯酸铵。

某些甲基丙烯酸酯型聚合物可用于制备可根据本发明使用的pH依赖性包衣。例如，存在由甲基丙烯酸二乙氨基乙基酯和其他中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物系列(也称为甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯)，可从德国的Rohm GMBH and Co.KgDarmstadt以

商购获得。有几种不同类型的

例如Eudragit E是在酸性介质中溶胀并溶解的甲基丙烯酸共聚物的示例。Eudragit L是一种甲基丙烯酸共聚物，其在约pH＜5.7下不溶胀并且在约pH＞6下可溶。Eudragit S在约pH<6.5时不溶胀，在约pH>7时可溶。Eudragit RL和Eudragit RS是水溶胀性的，这些聚合物吸收的水量取决于pH。但是，包涂有Eudragit RL和RS的剂型与pH无关。

在某些优选的实施方式中，丙烯酸类包衣包括两种丙烯酸类树脂漆的混合物，分别以商标名

RL30D和

RS30D商购。

RL30D和

RS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的季铵基，铵基与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在

RL30D中为1:20，而在

RS30D中为1:40。平均分子量约为150,000。代号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指的是这些试剂的渗透性。

RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由其形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。

用于乙基纤维素的合适增塑剂的示例包括水不溶性增塑剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和甘油三醋精，但是可以使用其他水不溶性增塑剂(例如乙酰化单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、，蓖麻油等)。柠檬酸甲酯是用于本发明的乙基纤维素的水分散体的特别优选的增塑剂。

缓释包衣的目的是实现延长的时间段内的递送。缓释包衣是pH独立的包衣，其由例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯或羧甲基纤维素钠形成。取决于包衣材料和/或包衣厚度的选择，本领域技术人员可以容易地设计各种缓释剂型，以实现递送至小肠和大肠，仅递送至小肠或仅递送至大肠。。

肠溶包衣是药学上可接受的赋形剂的混合物，其被施加至载体或组合物，与载体或组合物组合，与载体或组合物混合，或以其他方式添加到载体或组合物中。可以将包衣施用于载体或组合物的压制或模制或挤出的片剂、明胶胶囊和/或丸剂、珠、粒子或颗粒。可以通过水分散体或在适当的溶剂中溶解后施加包衣。

在某些实施方式中，药物组合物在向需要其的人或非人患者口服施用时提供控释持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，11、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144或168小时。

术语“持续释放”是指药物以其血液水平维持在治疗范围内(即处于或高于最低有效浓度(MEC))但低于毒性的速率在延长的时间段内从剂型(例如片剂)中的释放(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、36、48、72、96、120、144或168小时或更长时间)。术语“持续释放”可以与“缓慢释放”、“受控释放”或“缓释”互换使用。剂型的持续释放特性通常通过体外溶出方法测量，并通过体内血液浓度-时间曲线(即药代动力学曲线)来证实。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物在体外溶出度分析中以线性或接近线性的方式持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48、72、96、120、144或168小时释放约90％至100％的它们的药物活性剂。

延迟释放通常是指递送使得释放可以在下肠道的一些通常可预测的位置完成，该位置比没有延迟释放改变时将完成释放的位置远。延迟释放的优选方法是包衣。任何包衣都应施加足够的厚度以使整个包衣在pH值低于约5时不溶于胃肠液，而在pH值约5或更高时才溶解。预期在本发明的实施中，表现出pH依赖性溶解度分布曲线的任何阴离子聚合物都可以用作肠溶包衣以实现向下胃肠道的递送。用于本发明的聚合物是阴离子羧酸聚合物。

在示例性的实施方式中，包衣可以包括虫胶，也称为纯化的紫胶，其是从昆虫的树脂分泌物中获得的精制产品。该包衣溶解在pH>7的介质中。

除增塑剂外，可将着色剂、脱粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂、稳定剂(如羟丙基纤维素)、酸/碱添加到包衣中以增溶或分散包衣，并改善包衣性能和包衣产品。

药物剂型

本发明的组合物可以通过附聚、空气悬浮冷却、空气悬浮干燥、球化、凝聚、包衣、粉碎、压缩、冷冻干燥、胶囊化、挤出、湿法制粒、干法制粒、均质化、包合络合、冻干、熔融、微囊化、混合、模制、锅包衣、溶剂脱水、，超声处理、滚圆、喷雾冷却、喷雾凝结、喷雾干燥或本领域已知的其他方法来加工。组合物可以呈微胶囊、胶囊剂、片剂、植入物、锭剂(troch)、锭剂(lozenge)(微型片剂)、临时或永久悬浮液、胚珠剂、栓剂、薄片状口服剂(wafer)、可咀嚼片剂、迅速或快速溶解的片剂、泡腾片、颊或舌下固体、颗粒剂、薄膜、喷洒剂、丸粒剂、珠、丸剂、粉剂、磨碎剂、血小板(platelet)、小条或小袋的形式。组合物也可以作为“干糖浆剂”施用，其中将最终剂型直接放在舌头上并吞咽或之后随饮品或饮料吞咽。这些形式在本领域中是众所周知的并且被适当地包装。组合物可以被配制用于例如口服、鼻、口腔、眼、尿道、经粘膜、阴道、局部或直肠递送。

药物组合物可以用一种或多种肠溶包衣、密封包衣、薄膜包衣、阻隔包衣、压缩包衣、快速崩解包衣或酶可降解包衣进行包衣。可以施加多种包衣以获得所需的性能。此外，剂型可以设计用于立即释放、脉冲释放、受控释放、缓释、延迟释放、靶向释放、同步释放或靶向延迟释放。为了受控释放/吸收，固体载体可由具有或不具有活性成分的各种组分类型和包衣的水平或厚度制成。可以将这种多样的固体载体以剂型共混以获得期望的性能。这些术语的定义是本领域技术人员已知的。另外，剂型释放曲线可受到聚合物基质组合物、包衣基质组合物、多颗粒组合物、包衣多颗粒组合物、基于离子交换树脂的组合物、基于渗透作用的组合物或可生物降解的聚合物组合物的影响。不受理论的束缚，认为释放可以通过有利的扩散、溶解、侵蚀、离子交换、渗透或其组合来实现。

在实施本发明的方法中，可以将本发明的组合物施用于哺乳动物物种，诸如狗、猫、人等，并且因此可以掺入常规的全身剂型(systemic dosageform)，诸如片剂、胶囊剂、酏剂(elixir)或注射剂。上述剂型还将包括必要的载体材料、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧化剂(亚硫酸氢钠的抗坏血酸)等。

必须根据患者的年龄、体重和病情以及施用途径、剂型和治疗方案以及期望的结果仔细调整施用剂量。

本发明的药物组合物可以以剂型形式按单次或每天1-4次的分次剂量施用。建议以低剂量组合开始施用给患者，然后逐步发展为高剂量组合。

液体制剂可以通过将一种或多种活性物质溶解或悬浮在药学上可接受的常规液体媒介物中来制备，以在一到四茶匙中提供所需的剂量。

可以以每天例如一、二、三、四、五、六或其他次数的剂量的方案向患者施用剂型。本文所述的本发明的组合物可以例如施用一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、一个月、两个月、三个月、四个月或更长时间。如本文描述的本发明的合成物可以例如延长施用，即只要仍有潜在的疾病或病症和/或症状持续即可施用。

为了更精细地调节剂量方案，活性物质可以以同时或仔细协调的时间分别以单个剂量单独施用。由于血液水平是通过规定的施用时间表来建立和维持的，因此通过同时存在两种物质可以获得相同的结果。可以按照与上述相似的方式将各个物质分别配制成单独的单位剂型。

在配制组合物时，可以按照公认的药学实践，将上述量的活性物质与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等以特定类型的单位剂型混合。

可用于本文的液体制剂可包括溶剂、溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、乳液、微乳液、凝胶或甚至包括活性成分的熔体。在一些实施方式中，纳米颗粒、纳米纤维或纳米原纤维可以呈颗粒、粉末、悬浮液、溶液、可溶解的膜、垫、网、片剂或可释放形式，特别是可释放剂型的形式，或在这些形式内或这些形式之上。其他特别有用的形式是在使用前向其添加稀释液的浓缩物。也可以将产品喷涂到容器的内表面上，在使用之前稍后向其中添加液体，并且将纳米颗粒、纳米纤维或纳米原纤维释放到液体中。本发明的药物组合物可以包括本发明的纳米颗粒、复合纳米颗粒、纳米悬浮液或纳米胶囊。

组合物还可包括各种抗氧化剂以阻止一种或多种活性成分或纳米颗粒、复合纳米颗粒、纳米悬浮液或纳米胶囊的氧化。可以通过防腐剂例如各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，这些防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。

为了提高使用本发明的纳米颗粒、纳米凝胶、复合纳米颗粒、纳米悬浮液或纳米胶囊进行治疗的有效性，可能期望将这些纳米颗粒、复合纳米颗粒或纳米胶囊与有效治疗特定疾病或病症的其他疗法相结合。

如上所述的制剂可以长期施用，即只要仍有潜在的疾病或病症或症状持续即可施用。

在本发明的某些此类实施方式中，制剂的硬度或破裂力为至少约110N，优选至少约120N，至少约130N或至少约140N，更优选至少约150N。至少约160N或至少约170N，最优选至少约180N，至少约190N，至少约200N，至少约210N，至少约220N，至少约230N，至少约240N，或至少约250N。

包装/治疗试剂盒

本发明涉及一种用于方便且有效地实施本发明的方法的试剂盒。这样的试剂盒可以包括许多单位剂量。这样的试剂盒可包括用于容纳按其预期用途的顺序定向的剂量的工具。用于按其预期用途的顺序容纳剂量的方法的一个示例是卡片。这样的试剂盒的一个示例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要的话，泡可以呈儿童安全泡的形式，即儿童难以打开但成年人容易打开的泡。如果需要，可以例如以数字、字母或其他标记的形式或具有日历特征和/或日历插入物的形式提供记忆辅助，以在治疗计划中指定可以施用各种剂量的天数和一天的时段，例如将AM剂量与“午间”和PM剂量封装在一起；或将AM剂量与PM剂量封装在一起。可替代地，可以包括与药物活性剂量相似或不同的安慰剂剂量，或维生素或饮食补充剂。

如本文所讨论的，本发明的制造产品可以包括本发明的治疗药物组合的包装，其单独或组合为“泡罩包装”或多个小包装，包括带盖的泡罩包装、带盖的泡罩或吸塑卡或包装，或热缩包装。

用于容纳所述单位剂量的其他手段可以包括瓶子和小瓶，其中瓶子或小瓶包括记忆辅助剂，例如用于施用一个或多个单位剂量的印刷标签。标签还可以包括可去除的提醒标签，以放置在日历或日间提醒上，以进一步帮助患者记住何时服用或何时服用完。

施用

药物组合物可以针对特定的递送类型进行优化。例如，使用本领域熟知的药学上可接受的载体配制用于口服递送的药物组合物。载体使组合物中的药剂能够制成例如片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、混悬剂、缓释制剂；用于受试者口服的粉末、液体或凝胶。

液体或固体组合物可以包括如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。为了局部或全身作用，优选通过口服、鼻内或呼吸途径施用组合物。可通过使用惰性气体雾化优选无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化的溶液可以直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以连接到面罩、帐篷或间歇性正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以优选地从以适当方式递送制剂的装置经口施用或经鼻施用。

可替代地，可以间歇地或以脉冲方式施加组合物。因此，本发明的替代的实施方式是以间歇或脉冲剂量方案施用组合物。例如，本发明的组合物可以使用两天或更长时间，停止，然后在2周至3个月后之间的时间间隔，且甚至更长的间隔再次重用。

本发明药物组合物的剂量为例如0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg，且例如可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次施用。

治疗可以包括各种“单位剂量”。单位剂量定义为包括预定量的治疗组合物。待施用的量以及具体的途径和制剂在临床领域技术人员的能力范围内。单位剂量不必作为单次注射施用，而可以包括在设定的时间段内连续输注。可替代地，指定的量可以是平均每日、平均每周或平均每月剂量的施用量。

硬度

在某些实施方式中，本发明涉及包括缓释基质制剂的固体口服缓释药物剂型，缓释基质制剂包括

一种组合物，包括：

(1)至少一种聚环氧乙烷，其具有选自由至少约1,000,000；至少约2,000,000；至少约3,000,000；至少约4,000,000；至少约5,000,000；至少约6,000,000；至少约6,000,000；至少约7,000,000；以及至少约8,000,000组成的组的基于流变学测量的大约分子量；和

(2)至少一种活性剂；以及

其中，缓释基质制剂在进行压痕测试时具有至少约200N的“硬度”。

在本发明的某些此类实施方式中，缓释基质制剂的硬度或破裂力为至少约110N，优选至少约120N，至少约130N或至少约140N，更优选至少约150N，至少约160N或至少约170N，最优选至少约180N，至少约190N，至少约200N，至少约210N，至少约220N、至少约230N，至少约240N或至少约250N。

将参考以下示例更详细地阐释本发明，但是应当理解，本发明不限于此。

示例

示例1

氯胺酮缓释片60mg制剂

赋形剂	mg/片	％(w/w)
			氯胺酮盐酸盐	69.20	16.80
聚环氧乙烷	326.80	79.32
			硬脂酸镁	4.00	0.97
Opadry White Y-1-7000(包衣)	12.00	2.91
			总计	412.00	100.00

制造步骤：

1、在合适的混合器中将氯胺酮盐酸盐与聚环氧乙烷混合，直至均匀。

2、将硬脂酸镁掺入上述干粉混合物中。

3、将最终的粉末共混物压制成片剂，且目标片剂质量为400mg以及目标片剂硬度为210N。

4、在片剂固化的下一步中，进行初次包衣以保护片剂不受损坏。

5、在70℃至75℃的温度范围内固化片剂以达到所需的硬度。

6、从上述步骤继续包衣片剂以增加足够的重量。

示例2

研究ZPS-603(研究603)是具有4个群组和多个研究目标的混合研究设计。群组1、2和3的目的是评估单剂量和多剂量后健康志愿者中缓释氯胺酮口服制剂的安全性、药代动力学(PK)和药物效应动力学(PD)。该设计是对健康志愿者进行的双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量研究。群组1、2和3的剂量分别为60mg、120mg和240mg。最初将每个剂量水平作为单个剂量施用，然后在一周后以每12小时间隔5剂量施用。目的包括安全性、耐受性、氯胺酮和去甲氯胺酮PK和PD(自杀性评估和解离性症状等级量表评分)。

群组4的目的是评估罹患难治性抑郁症和/或难治性焦虑症(TRD/TRA)的患者中缓释氯胺酮口服制剂的疗效、安全性、PK和PD。根据先前证明的对皮下氯胺酮的情绪反应以及蒙哥马利阿斯伯格抑郁等级量表(MADRS；Montgomery 1979)和/或汉密尔顿焦虑量表(HAMA；Hamilton1959)的临床显著的评分来选择患者。该设计是一个开放性临床多次递增剂量研究。初始剂量为60mg，根据对情绪症状的评估，可以每12小时再增加60mg，至最大剂量为240mg，且在0到72小时之间，每12小时总共施用7剂量。目的包括安全性、耐受性、氯胺酮和去甲氯胺酮PK和PD(包括恐惧问卷调查(FQ；Marks 1979)、HAMA和MADRS的情绪等级以及解离性症状等级量表评分)。

方案修订为群组4增加了另一个目的，即评估TRD/TRA患者中最长3个月服用缓释氯胺酮口服制剂的安全性和有效性，这些患者在开放性临床扩大(OLE)治疗阶段中，在ZPS-603的最初96小时递增剂量阶段对治疗产生了反应。OLE的目的与ZPS-603的最初96小时的递增剂量阶段的目的相似。

结果，群组1-3：

人口统计数据：表1-3显示了群组1-3参与者的平均(SD)参数。出于与安全性/耐受性无关的原因，群组2(#16)中的一名受试者退出了单次施用和多次施用之间的研究。

安全性：研究完成期间或之后，群组1-3中任何受试者的生命体征、心电图、安全实验室检查或尿液分析的临床意义均无变化。

耐受性：表2列出了研究组报告的不良事件。在剂量为240mg的受试者中，与剂量相关的频率增加的唯一不良事件是解离。

药物效应动力学：

CADSS：随时间变化的平均CADSS评分如图2所示。对于群组1和群组3，单次服用后3小时(图2A)以及对于群组3的多剂量阶段中首次施用后3-12小时均出现了轻微增加(图2B)。(应该注意的是，该等级的最高分是84分，与皮下或静脉内氯胺酮施用相比，这些变化很小)。

自杀意向等级：根据《哥伦比亚自杀严重性等级量表》评估，群组1-3中没有参与者报告自杀意念。

药代动力学：图3显示了单次和多次60mg、120mg和240mg剂量的氯胺酮和去甲氯胺酮的平均浓度-时间曲线。施用后两种分析物的浓度在5-10小时内相对稳定，这与片剂的持续释放特性一致。在两个试验区中，去甲氯胺酮的浓度均比氯胺酮的浓度高约10倍，这反映了口服施用后广泛的首过代谢。对于所有这三个群组，氯胺酮和去甲氯胺酮的药代动力学参数似乎都遵循一级动力学，特别是在单次和多次服用氯胺酮60mg、120mg和240mg缓释片剂后，AUC和C_max与剂量成比例(图4)。氯胺酮和去甲氯胺酮的多剂量AUC_0-12值均小于单剂量AUC_0-∞，并且它们的比以剂量相关的方式降低(见表3)，似乎有自体诱导的证据。诱导机制似乎是经由CYP2B6。氯胺酮诱导CYP2B6的活性(Chen 2010)，并且本身被该酶代谢。

表3

氯胺酮

去甲氯胺酮

表4：氯胺酮(上部)和去甲胺(下部)的单剂量和多剂量AUC和C_max及其比。MD/SDAUC比小于1表示自体诱导(粗体)。¹单剂量²多剂量³比＝MD/SD。

结果，群组4：

人口统计数据：群组4参与者的平均(SD)参数显示在表5中。

表5：人口统计数据参数	群组1
		退出	0
年龄(岁数)	27±4
		男性/女性数量	4/3
体重(kg)	82.1±22.3
		身高(cm)	1.75±0.07
BMI(kg/m<sup>2</sup>)	26.5±5.6

诊断：所有7例患者均诊断为社交焦虑症。5例也被诊断出患有重度抑郁症(MDD)，1例并发了广泛性焦虑症。筛查时，HAMA平均评分为22.9(与中度严重程度一致)，平均FQ评分为48.4(比非临床人群平均得分高约2倍)。5例MDD患者的平均MADRS评分为31.2(与中度抑郁症一致)。

剂量：在第1天，所有7例患者在早晨服用1×60mg片剂。所有7例患者在12小时内接受2×60mg片剂，所有7例患者在24小时内接受3×60mg片剂。在36小时时，有2例患者接受了3×60mg的片剂，且有5例患者接受了4×60mg的片剂。在48小时时，有1例患者接受了3×60mg片剂，而6例患者接受了4×60mg片剂。在56和72小时，所有7例患者接受4×60mg片剂(参见表6)。

安全性：研究完成期间或之后，群组4中任何受试者的生命体征、心电图、安全实验室检查或尿液分析的临床意义均无变化。

耐受性：表7显示了第4组报告的不良事件。总体而言，单剂量和多剂量的氯胺酮缓释片耐受性良好。

药物效应动力学：

CADSS：随时间变化的平均CADSS评分如图5A所示。平均CADSS评分会随着时间下降。这与皮下(SC)氯胺酮治疗后CADSS评分的变化形成鲜明对比。图5B显示了在有两组数据的7名群组4参与者中，有6名在口服和SC施用后长达3小时的平均CADSS评分。总体而言，正如通过CADSS量表评估的，多剂量口服氯胺酮与解离性症状无关。

焦虑等级量表：HAMA和FQ：按时间点划分的个人和团体平均HAMA和FQ评分如图6所示(图6A：HAMA；图6B：FQ)。两种评分均呈持续下降的趋势，最明显的是更高的基线评分。皮下(SC)氯胺酮治疗后焦虑评分的迅速降低与焦虑逐渐改善的趋势形成鲜明对比。图7显示了两组数据中的7名群组4参与者中，有6名在口服和SC施用后的平均HAMA评分。根据HAMA评分的变化，将所有7名参与者评估为治疗反应者(减少50％以上)，并且根据FQ评分的变化，将7名参与者中的6名作为反应者。

MADRS：按时间点划分的个人和团体平均MADRS评分如图8所示。随着时间的推移，评分呈持续下降的趋势，最明显的是基线评分较高的患者。根据MADRS评分的变化，将所有七名参与者评估为治疗反应者(减少50％以上)。受试者042-026在48h和72h报告抑郁症状加重，而焦虑等级没有变化。在与诊所工作人员讨论之后，报告说这与他被排除在集体活动之外的经历有关的悲伤感有关，而不是与情绪的实质性和持续性改变有关，这暗示着重度抑郁症的复发。经过讨论，他的MADRS评分再次下降。

图9显示了群组4中3名患者的平滑平均抑郁(MADRS；图9A)和焦虑(FQ，HAMA；图9B和图9C)评分，他们随后进入了3个月的开放性临床扩大(OLE)阶段。这三名患者均报告在此期间情绪等级有所改善。平均抑郁等级似乎需要6周才能获得最大改善(图9A)，而平均最大焦虑量表似乎要在第2周出现(图9B、图9C)。

药代动力学：图10显示了群组4中96个小时内氯胺酮和去甲氯胺酮的平均浓度-时间曲线，随着患者继续服用更高剂量，氯胺酮和去甲氯胺酮的血浆浓度随时间增加了48小时。在所有时间点，去甲氯胺酮的浓度始终高于氯胺酮的浓度，这反映了广泛的首过代谢。数据表明受试者之间和受试者内部的PK分布差异很大。

为了评估重复施用对酶诱导的影响，针对每个时间点分别计算了氯胺酮：去甲酮胺(K:NK)的比。这在图11中绘制。K：NK的平均比在0h时约为11，在96h时逐渐降低至约5。K:NK比与时间的相关性给出了0.26的确定系数(r²)。多次施用期间的数据变异性(以变异系数％表达)也从0h的44％降至96h的23％。这些数据表明与重复12小时施用相关的首过代谢增加，这似乎在72小时后渐近。

示例3

研究15/STH/86是一项混合研究设计，初步急性氯胺酮剂量反应阶段持续3-4周，随后为3个月维持治疗阶段。对24例具有难治性焦虑症的患者进行3次单次递增皮下注射氯胺酮(0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg)的剂量，另外12例患者接受咪达唑仑0.01mg/kg的剂量。20例患者参加了维持阶段，其中氯胺酮1mg/kg每周1至2次施用，持续14周。研究评估包括在每次服用氯胺酮前后使用恐惧问卷调查(FQ；Marks and Mathews1979)进行情绪等级评定。FQ量表包括测量与血液受损(FQBI)相关的焦虑症(一种具体的恐惧症)的子量表。

结果：25例患者参加了急性剂量反应期，且20例患者参加了维持期。

焦虑等级量表-FQ急性剂量反应：FQBI基线平均量表评分为12.4。氯胺酮施用后1小时，存在迅速的剂量相关的平均评分增加(图12)。这些评分在接下来的168小时内逐渐恢复为基线。评分的急性降低和缓慢增加是剂量相关的，与最低的0.25mg/kg剂量相比，较高的氯胺酮剂量具有更持久的作用。咪达唑仑后FQBI评分的变化与0.5mg/kg氯胺酮剂量曲线的变化相似。

焦虑等级量表-FQ急性剂量反应：2小时氯胺酮和去甲氯胺酮浓度与FQBI评分之间的关系分析分别如图13A和13B所示。基线FQBI评分以红色显示，误差线代表标准偏差。较高的浓度与较低的FQBI评分相关，与氯胺酮相比，去甲氯胺酮的相关性更强。

FQ维持治疗：与筛查时(即任何氯胺酮治疗之前)的子量表评分相比，第1周的子量表剂量前评分略低。维持治疗期间，用药前FQBI评分逐渐降低。每次服药后，与服药前相比，FQBI评分降低了-50％，但在2小时时评分没有进一步提高。参见图14。

示例4

评估了R-107片剂(参见示例1)对DSM5特定恐惧症、蜘蛛恐惧症患者的回避和焦虑等级的影响。在这项研究中，最初通过恐惧蜘蛛问卷调查的评分(FSQ；Symanski和O'Donohue 1995；最低评分95)和在行为回避任务中的表现(BAT；Garcia-Palacioset al2002，最高分3)对DSM5蜘蛛恐惧症的参与者进行了评估。FSQ评分>95的患者表现出与蜘蛛相关的高度恐惧症，BAT评分<3表示高度避免恐惧。完成此测试后，参加者在双盲随机条件下接受单剂R-107片剂120mg或匹配的安慰剂片剂。三个小时后，患者再次完成FSQ和BAT测试。与随机分配给安慰剂的参与者相比，随机分配给R-107片剂的参与者报告了较低的FSQ评分和增加的BAT评分，表明恐惧感和回避情绪降低。

尽管已经参照本发明的具体示例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员而言明显的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种改变和修改。

Claims

1.一种固体口服缓释药物片剂，包括：

(A)芯，包括：

i)治疗有效量的选自由氯胺酮、去甲氯胺酮、其药学上可接受的盐及其组合组成的组的活性剂；

ii)至少一种固化的高分子量聚环氧乙烷(PEO)，其中，所述高分子量PEO具有约200万至约700万的基于流变学测量的大约分子量，并且以所述芯的至少约30％(按重量计)的量存在；

(B)在所述芯上的包衣，

其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并且在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max。

2.如权利要求1所述的片剂，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。

3.如权利要求1至2中任一项所述的片剂，其中，所述活性剂构成所述芯的至少约1％(按重量计)。

4.如权利要求1至3中任一项所述的片剂，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。

5.如权利要求1至4中任一项所述的片剂，其中，所述活性剂的剂量选自由约30mg、约60mg、约120mg和约240mg组成的组。

6.如权利要求1至5中任一项所述的片剂，其中，所述片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。

7.如权利要求1至6中任一项所述的片剂，其中，所述包衣包括：

i)羟丙基甲基纤维素；

ii)二氧化钛；和

iii)聚乙二醇。

8.如权利要求1至7中任一项所述的片剂，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。

9.如权利要求1至8中任一项所述的片剂，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。

10.如权利要求1至9中任一项所述的片剂，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。

11.如权利要求1至10中任一项所述的片剂，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。

12.如权利要求1至11中任一项所述的片剂，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。

13.如权利要求1至12中任一项所述的片剂，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至受试者。

14.如权利要求1至13中任一项所述的片剂，其中，所述片剂在施用于患者时不具有或具有最小的解离性副作用。

15.一种治疗患者的难治性抑郁症的方法，包括：

-选择需要这种治疗的患者；和

-向患者口服施用片剂，所述片剂包括：

(A)芯，包括：

(B)在所述芯上的包衣，

其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并且在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max，其中，所述片剂治疗所述难治性抑郁症的症状。

16.如权利要求15所述的方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。

17.如权利要求15至16中任一项所述的方法，其中，所述活性剂构成所述芯的至少约1％(按重量计)。

18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。

19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。

20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中，所述片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。

21.如权利要求15至20中任一项所述的方法，其中，所述包衣包括：

i)羟丙基甲基纤维素；

ii)二氧化钛；和

iii)聚乙二醇。

22.如权利要求15至21中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。

23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。

24.如权利要求15至23中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。

25.如权利要求15至24中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。

26.如权利要求15至25中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。

27.如权利要求15至26中任一项所述的方法，其中，所述片剂适合于每日一次或每日两次施用至患者。

28.如权利要求15至27中任一项所述的方法，其中，在口服所述氯胺酮的2小时内减轻所述难治性抑郁症的症状。

29.如权利要求15至28中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。

30.如权利要求15至29中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。

31.如权利要求15至30中任一项所述的方法，其中，单次口服施用30-180mg之间剂量的所述氯胺酮足以减轻所述抑郁症的影响持续3-7天。

32.如权利要求15至31中任一项所述的方法，其中，所述片剂在患者中没有或具有最小的解离性副作用。

33.如权利要求15至32中任一项所述的方法，其中，在维持治疗约6周后，注意到抑郁情绪等级的最大平均改善。

34.如权利要求15至33中任一项所述的方法，进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药剂，其中，所述第二种或另外的药剂具有抗抑郁特性。

35.如权利要求15至34中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括选自以下的另外的疗法：

-至少一种选自由下述组成的组的抗抑郁药：西酞普兰、依西酞普兰草酸盐、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀；文拉法辛和度洛西汀；骆驼蓬灵、异丙肾上腺素、异羧酰胺、烟酰胺、优降宁、苯乙肼、司来吉兰、托洛沙酮、反苯环丙胺、溴法罗明、吗氯贝胺；阿米替林、阿莫沙平、布匹替林、氯米帕明、地昔帕明、地苯乙平、度硫平、多塞平、丙米拉明、依普利特、洛非拉明、美利曲林、去甲替林、奥匹拉莫尔、普鲁替林、曲美拉明；马普替林、米安色林、奈法唑酮、曲唑酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合；

-至少一种选自由下述组成的组的情绪稳定剂：碳酸锂、乳清酸锂、锂盐、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、托吡酯、药学上可接受的盐、异构体及其组合；

-至少一种选自由下述组成的组的草药抗抑郁药：圣约翰草；卡瓦卡瓦；紫锥菊；锯棕榈；圣罗勒；缬草；水飞蓟；西伯利亚人参；高丽人参；南非醉茄根；荨麻；银杏；雷公根；银杏/雷公根supreme；黄芪；金印草；当归；人参；圣约翰草supreme；紫锥菊；越桔、绿茶；山楂；姜，银杏，姜黄；乳香；黑升麻；猫爪；猫薄荷；洋甘菊；蒲公英；圣洁莓；黑接骨木莓；小白菊；大蒜；七叶树；甘草精；红三叶草花和红景天叶；毛喉鞘蕊花；西番莲；小米草；育亨宾；蓝莓植物；黑胡椒植物；积雪草；黄芪；缬草罂粟根和葡萄籽；马鞭草属；紫锥花根；并头草属植物、安神药及其组合；

-至少一种选自由下述组成的组的抗精神病药物：氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯哌嗪、硫代哒嗪、三氟哌嗪、间甲哒嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左氧丙嗪、异丙嗪、氯丙噻嗪、氟哌啶醇、氨砜噻吨、珠氯噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、多巴胺、联苯芦诺、去甲氯氮平、阿立哌唑、丁苯那嗪、大麻二酚、药学上可接受的盐、异构体及其组合；

-选自由下述组成的组的其他治疗干预：咨询、心理疗法、认知疗法、电痉挛疗法、水疗、高压氧疗法、电疗法和电刺激、经皮电神经刺激(“TENS”)、深部脑刺激、迷走神经刺激和经颅磁刺激，以及

-其组合。

36.一种治疗难治性焦虑症的方法，包括但不限于DSM-V广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍和/或强迫症，所述方法包括：

-选择需要这种治疗的患者；和

-向患者口服施用片剂，所述片剂包括：

(A)芯，包括：

(B)在所述芯上的包衣，

其中，所述片剂是抗压碎的并且具有至少约200N的断裂强度；并在向患者施用单个片剂后至少约4小时提供所述活性剂的平均t_max，

其中，所述片剂治疗所述难治性焦虑症的症状。

37.如权利要求36所述的方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。

38.如权利要求36至37中任一项所述的方法，其中，所述活性剂构成所述芯的至少约1％(按重量计)。

39.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。

40.如权利要求36至39中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。

41.如权利要求36至40中任一项所述的方法，其中，所述片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。

42.如权利要求36至41中任一项所述的方法，其中，所述包衣包括：

i)羟丙基甲基纤维素；

ii)二氧化钛；和

iii)聚乙二醇。

43.如权利要求36至42中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。

44.如权利要求36至43中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。

45.如权利要求36至44中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。

46.如权利要求36至45中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。

47.如权利要求36至46中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时、以及至少约12小时组成的组。

48.如权利要求36至47中任一项所述的方法，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至患者。

49.如权利要求36至48中任一项所述的方法，其中，所述片剂在施用于患者时没有或具有最小的解离性副作用。

50.如权利要求36至49中任一项所述的方法，其中在口服所述氯胺酮的2小时内减轻所述难治性焦虑症的症状。

51.如权利要求36至50中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。

52.如权利要求36至51中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。

53.如权利要求36至52中任一项所述的方法，其中，单次口服施用30-180mg之间剂量的所述氯胺酮足以减轻所述焦虑症的影响持续3-7天。

54.如权利要求36至53中任一项所述的方法，其中在维持治疗约2周后，观察到焦虑情绪等级的最大平均改善。

55.如权利要求36至54中任一项所述的方法，其进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药剂，其中，所述第二种或另外的药剂具有抗焦虑特性。

56.如权利要求36至55中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括选自以下的另外的疗法：

-至少一种选自由丁螺环酮、依托拉嗪或坦度螺酮、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的血清素1a部分激动剂；

-至少一种选自由下述组成的组的α-2-δ配体：加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基5甲基壬酸、(3S,5R)-3氨基5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸、以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸、药学上可接受的盐、异构体及其组合；

-至少一种选自由可乐定、哌唑嗪、普萘洛尔、氟安辛、甲基多巴、瓜纳本斯；多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、西洛多辛、阿夫唑嗪、坦索罗辛、度他雄胺/坦索罗辛、胍那决尔、美加明、胍乙啶、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的抗肾上腺素剂；

-至少一种选自由阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝安定、奥沙西泮、三唑仑、药学上可接受的盐、异构体及其组合组成的组的苯二氮

类药物；

-其组合。

57.一种治疗DSM-5特定恐惧症患者的方法，所述方法包括以下步骤：

-选择需要这种治疗的患者；和

-以选自由皮下注射、肌内注射、静脉内输注、控释片剂、锭剂、舌下制剂、鼻内喷雾剂、其组合组成的组的剂型和任何其他有效的施用途径向患者施用氯胺酮。

58.如权利要求57的方法，其中氯胺酮的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg和约240mg组成的组。

59.如权利要求57至58中任一项所述的方法，其中，所述氯胺酮制剂的施用频率范围为每周一次、每周两次、每周三次、至多每日施用至患者。

60.如权利要求57至59中任一项所述的方法，其中，所述DSM-5特定恐惧症选自由环境恐惧症、动物恐惧症、情境恐惧症、身体恐惧症及其组合组成的组。

61.如权利要求57至60中任一项所述的方法，其中，所述环境恐惧症选自由对细菌、深水、高度的恐惧、其他环境恐惧症及其组合组成的组。

62.如权利要求57至61中任一项所述的方法，其中，所述动物恐惧症选自由狗、蜘蛛、蛇的恐惧、其他动物恐惧症及其组合组成的组。

63.如权利要求57至62中任一项所述的方法，其中，所述情境恐惧症选自由在飞机上飞行、拜访牙医的恐惧、其他情境恐惧症及其组合组成的组。

64.如权利要求60所述的方法，其中，所述身体恐惧症选自由血液暴露的恐惧、其他身体恐惧症及其组合组成的组。

65.如权利要求57至64中任一项所述的方法，其中，在施用所述氯胺酮制剂的1-3小时内减轻所述特定恐惧症的症状。

66.如权利要求57至65中任一项所述的方法，其中，所述方法包括单剂量施用所述氯胺酮制剂。

67.如权利要求57至66中任一项所述的方法，其中，所述方法包括多剂量施用所述氯胺酮制剂。

68.如权利要求57至67中任一项所述的方法，其中，以30-180mg的剂量单次施用所述氯胺酮制剂足以减轻所述恐惧性焦虑并避免的影响持续3-7天。

69.如权利要求57至68中任一项所述的方法，其中，在维持治疗约2周后，观察到所述恐惧性焦虑和避免的等级的最大平均改善。

70.如权利要求57至69中任一项所述的方法，进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药剂，其中所述第二种或另外的药剂具有抗焦虑特性。

71.如权利要求57至70中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括选自以下的另外的疗法：

类药物；

-其组合。

72.一种治疗DSM-5特定恐惧症患者的方法，包括：

-选择需要这种治疗的患者；和

-向患者口服施用片剂，所述片剂包括：

(A)芯，包括：

(B)在所述芯上的包衣，

其中所述片剂治疗所述DSM-5特定恐惧症的症状。

73.如权利要求72所述的方法，其中，所述高分子量PEO的分子量选自由至少约2,000,000、至少约4,000,000、至少约5,000,000、至少约6,000,000、以及至少约7,000,000组成的组。

74.如权利要求72至73中任一项所述的方法，其中，所述活性剂构成所述芯的至少约1％(按重量计)。

75.如权利要求72至74中任一项所述的方法，其中，所述高分子量PEO构成所述芯的至少约50％(按重量计)。

76.如权利要求72至75中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的剂量选自由约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、以及约240mg组成的组。

77.如权利要求72至76中任一项所述的方法，其中，所述片剂在约70℃至约75℃的温度下固化。

78.如权利要求72至77中任一项所述的方法，其中，所述包衣包括：

i)羟丙基甲基纤维素；

ii)二氧化钛；和

iii)聚乙二醇。

79.如权利要求72至78中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约12至约42ng/mL之间的氯胺酮C_max。

80.如权利要求72至79中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约79至约385ng·h/mL之间的氯胺酮AUC_0-inf。

81.如权利要求72至80中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约74至约315ng/mL之间的去甲氯胺酮C_max。

82.如权利要求72至81中任一项所述的方法，其中，所述片剂提供约872至约4079ng·h/mL之间的去甲氯胺酮AUC_0-inf。

83.如权利要求72至82中任一项所述的方法，其中，所述活性剂的平均t_max选自由至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约11小时以及至少约12小时组成的组。

84.如权利要求72至83中任一项所述的方法，其中，所述片剂适合于每天一次或每天两次施用至患者。

85.如权利要求72至84中任一项所述的方法，其中，所述DSM-5特定恐惧症的症状在口服所述氯胺酮的2小时内得到缓解。

86.如权利要求72至85中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用单剂量的所述氯胺酮。

87.如权利要求72至86中任一项所述的方法，其中，所述方法包括口服施用多剂量的所述氯胺酮。

88.如权利要求72至87中任一项所述的方法，其中，单次口服施用30-180mg之间的剂量的所述氯胺酮足以减轻所述DSM-5特定恐惧症的影响持续3-7天。

89.如权利要求72至88中任一项所述的方法，其中片剂在患者中没有或具有最小的解离性副作用。

90.如权利要求72至89中任一项所述的方法，其中，所述氯胺酮制剂的施用频率范围为每周一次、每周两次、每周三次、至多每日施用至患者。

91.如权利要求72至90中任一项所述的方法，其中，所述DSM-5特定恐惧症选自由环境恐惧症、动物恐惧症、情境恐惧症、身体恐惧症及其组合组成的组。

92.如权利要求72至91中任一项所述的方法，其中，所述环境恐惧症选自由细菌、深水、高度的恐惧、其他环境恐惧症及其组合组成的组。

93.如权利要求72至92中任一项所述的方法，其中，所述动物恐惧症选自由狗、蜘蛛、蛇的恐惧、其他动物恐惧症及其组合组成的组。

94.如权利要求72至93中任一项所述的方法，其中，所述情境恐惧症选自由在飞机上飞行、拜访牙医的恐惧、其他情境恐惧症及其组合组成的组。

95.如权利要求72至94中任一项所述的方法，其中，所述身体恐惧症选自由血液暴露的恐惧、其他身体恐惧症及其组合组成的组。

96.如权利要求72至95中任一项所述的方法，其中，在施用所述氯胺酮制剂的1-3小时内减轻所述特定恐惧症的症状。

97.如权利要求72至96中任一项所述的方法，其中，所述方法包括单剂量施用所述氯胺酮制剂。

98.如权利要求72至97中任一项所述的方法，其中，所述方法包括多剂量施用所述氯胺酮制剂。

99.如权利要求72至98中任一项所述的方法，其中以30-180mg的剂量单次施用所述氯胺酮制剂足以减轻所述恐惧性焦虑和避免的影响持续3-7天。

100.如权利要求72至99中任一项所述的方法，其中在维持治疗约2周后，观察到DSM-5特定恐惧症的等级的最大平均改善。

101.如权利要求72至100中任一项所述的方法，其进一步包括施用药学有效量的第二种或另外的药剂，其中，所述第二种或另外的药剂具有抗焦虑特性。

102.如权利要求72至101中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括选自以下的另外的疗法：

类药物；

-其组合。