JP6907120B2 - キナゴリドを含有する薬物−デバイスユニット - Google Patents

Description

本発明は、特に患者への薬物の維持放出を目的とする膣内リングの形態の、ポリウレタンブロックコポリマーから形成され、ドパミンアゴニストキナゴリドを含む、固体制御放出ポリマー薬物−デバイスユニットに関する。上記ポリマー薬物−デバイスユニットは特に、これに限らないが、子宮内膜症の治療を目的とする。

子宮内膜症は、腹腔、卵巣、および直腸膣中隔を覆う腹膜上に主に位置する子宮外の子宮内膜様組織の存在により病理学的に特徴付けられる、エストロゲン依存性慢性婦人科疾患である。子宮内膜症は、骨盤痛および受胎能の低下の主な一因である。子宮外領域の子宮内膜様細胞（子宮内膜症）は、ホルモン変化により影響され、子宮内で見られる細胞と同様に応答し、血管新生、接着、線維症、瘢痕化、神経浸潤、および解剖学的歪みを伴う炎症性応答をもたらす。子宮内膜症は、月経困難症、性交疼痛症、骨盤痛、および不妊を含む様々な苦痛症状と関連付けられる。患者の亜集団では、子宮内膜症は侵襲性の衰弱をもたらす疾患に発展する場合がある。

子宮内膜症の治療はないが、多くの女性で閉経後は寛解する。生殖年齢の患者では、子宮内膜症は単に管理されるにすぎず、薬物療法、外科療法、またはこれらの両方の繰り返される過程を含む。目標は、疼痛を軽減させること、疾患の進行を制限すること、および必要に応じて受胎能を回復または保存することである。子宮内膜症のための薬物療法は、プロゲステロンまたはプロゲスチンでの治療、ホルモン避妊療法、ダナゾールおよびジェステロン（ｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）などのアンドロゲン活性を有する抑制性ステロイド、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト治療、ならびにエストロゲンの形成をブロックするアロマターゼ阻害剤を含む。これらの薬物療法は全て、生殖能に負の影響を及ぼす抗排卵効果を有する。

子宮内膜症の治療のためのキナゴリドの使用は、米国特許出願公開第２０１２／０１５７４８９号、同第２０１０／０１１３４９９号、および同第２００８／０２９３６９３号で提案されている。特に、米国特許出願公開第２０１２／０１５７４８９号は、膣内投与による、例えば膣坐剤もしくは錠剤による、または膣内リングによる、キナゴリドの送達での子宮内膜症治療を提案している。

キナゴリドは、ドパミン受容体Ｄ_２アゴニストであり、高レベルのプロラクチンの治療に使用されている。それは商品名ＮＯＲＰＲＯＬＡＣ（登録商標）として市販されており、塩酸塩の形態で製造および使用されている。キナゴリドは、式：

を有し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）−６−ヒドロキシ−１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−３−イル］スルファミドである。高プロラクチン血症を治療するためのキナゴリドの使用は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００６年２月１日、１５４巻、１８７〜１９５頁で開示されている。

維持放出様式で薬物を投与するための膣内リングの使用は、いくつかの先行文献から既知である。ＷＯ２００９／０９４５７３は、プロゲステロンの送達のためのポリウレタン膣内リングの使用を開示している。ＷＯ２０１０／０１９２２６、ＷＯ２００４／０９６１５１、米国特許第４，２３５，９８８号、およびＷＯ２００５／００４８３７、ＷＯ２０１３／０１３１７２を含む他の出版物は、様々な薬物の維持送達のための膣内ポリウレタンリングの使用を開示している。先行する特許公報ＷＯ２００８／００７０４６の制御治療法は、長期間にわたる薬学的に活性な剤の放出のための制御放出組成物の生成に好適な親水性熱可塑性ポリウレタンエラストマーポリマーの使用；および特に膣坐剤、坐剤、または膣内リングでのそれらの使用を開示している。また、抗ＨＩＶ薬の送達のためのポリエーテルウレタンエラストマーの使用は、Ｍ．Ｒ．Ｃｌａｒｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０１巻、２号、２０１２年２月、およびまた、ＷＯ２０１２／０６６０００で開示されている。

米国特許出願公開第２０１２／０１５７４８９号 米国特許出願公開第２０１０／０１１３４９９号 米国特許出願公開第２００８／０２９３６９３号 ＷＯ２００９／０９４５７３ ＷＯ２０１０／０１９２２６ ＷＯ２００４／０９６１５１ 米国特許第４，２３５，９８８号 ＷＯ２００５／００４８３７ ＷＯ２０１３／０１３１７２ ＷＯ２００８／００７０４６ ＷＯ２０１２／０６６０００

Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２００６年２月１日、１５４巻、１８７〜１９５頁 Ｍ．Ｒ．Ｃｌａｒｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０１巻、２号、２０１２年２月

本発明は、薬学的ポリマー薬物−デバイスユニットにおける使用に特に適し、薬物放出制御の改善を提供するポリウレタンブロックコポリマーのコホートの特定に基づく。特に、上記ポリマーは、初期および維持性の両方の、放出速度論および／または特徴／特性の制御および操作を容易にする。キナゴリドを負荷した場合、特定されたポリウレタンブロックコポリマーは、その初期および長期放出にわたって、より優れた制御を提供することが分かっている。本発明は、本明細書で開示されるポリマーから形成された（またはこれを含む）膣内リングを用いて維持放出様式で送達されたキナゴリドは、慢性状態、子宮内膜症の治療および／または予防で有効であるという驚くべき発見にさらに帰する。

本発明は、キナゴリドを含む、キナゴリドを負荷した、または中にキナゴリドを分散させた薬学的制御放出ポリマー薬物−デバイスユニットを提供する。特に、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、キナゴリドの制御および／または維持送達のためであり、膣内で使用、投与、または装着されるように形成、設計、および適合される。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、子宮内膜症の治療および／または予防で特定の用途を見出す。「治療」および「予防」という用語は、子宮内膜症を患う女性が経験する症状の任意の低減または除去、ならびに子宮内膜症の進行／発症の任意の全体的阻害および／または遅延を包含することが理解されるべきである。例えば、「治療」および／または「予防」という用語は、骨盤痛（例えば月経困難症および非月経骨盤痛（ＮＭＰＰ））を伴う、またはこれに起因しうる症状の任意の低減、改善、または除去を包含することができる。理論に束縛されるものではないが、骨盤痛（およびその変化）の程度は、全体的骨盤痛（月経困難症および／またはＮＭＰＰと関連付けられる疼痛を含む）についての日々の平均数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける変化の分析により査定され得ることが示唆されている。かかる分析は、１〜１２、例えば１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、またはさらには例えば４〜６回の月経周期と等しい、またはこれに対応する期間にわたり行うことができる。任意の薬物−デバイスユニットに基づく子宮内膜症の治療および／または予防の有効性または効果は、例えば約１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、またはさらには例えば４〜６回の月経周期に対応する、またはこれに等しい期間にわたる性交疼痛症の日々の平均ＮＲＳスコアの分析によりさらに、またはあるいは査定することができる。加えて、またはあるいは、任意の薬物−デバイスユニットに基づく子宮内膜症の治療および／または予防の有効性または効果は、例えば、個々および複合全体症状および徴候のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ−Ｂｅｈｒｍａｎスケール（Ｂ＆Ｂ）の重症度スコアの平均、生活の質アンケート（例えばＥＨＰ−５）または患者の改善全体区分アンケート（ＰＧＩＣ：Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ならびに鎮痛薬物の使用（頻度および量）の低減の分析または決定により、約２、３、４、５、および／または６回の月経周期後またはこれにわたり査定することができる。

当業者は、薬物−デバイスユニットの有効性および／または効果の査定が、（上記に説明する）いくつかの疼痛状態を参照することにより査定される場合、本発明の薬物−デバイスユニットを投与された、または装着している対象が経験する疼痛の高まりにおける低減は、子宮内膜症の治療および／または予防の成功を示すことができることを理解する。

第１の態様によれば、
（ｉ）（ａ）ポリ（アルキレンオキシド）、
（ｂ）二官能性化合物、
（ｃ）二官能性イソシアネート、および
（ｄ）場合により、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマー
を共に反応させることにより得られるポリウレタンブロックコポリマーと、
（ｉｉ）薬学的に活性な剤としてのキナゴリドと
を含むポリマー薬物−デバイスユニットが提供される。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、ポリマー薬物−デバイス組合せユニットとも呼ぶことができ、これらの２つの用語は同義であると理解されるべきである。

上記に照らして、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、ポリウレタンブロックコポリマーと活性剤（例えばキナゴリド）とを含んでよく、活性剤はポリマー内に含有または分散されている。したがって、本発明の薬物−デバイスユニットは、薬物または活性成分／剤を含有するデバイスとして解釈されるべきである。むしろ、本発明の薬物−デバイスユニットは、制御放出薬物−担体またはデバイスとして能動的に機能する。「薬物−デバイスユニット」という用語は、その設計、物理的特性、および／または製剤特性によって薬物およびデバイス／担体の組合せ製品（デバイスまたは担体は能動的または受動的に働いてよい）を意味することを意図し、制御様式での薬物の放出を可能にする。本発明の薬物−デバイスユニットは、薬物（活性剤）を負荷したポリマーシステムまたは薬物（活性剤）を負荷したポリマーデバイスを含み得る統合ユニットであり、使用時に、活性剤を分配および／または溶離することができる。本発明の薬物−デバイスユニットは、活性剤の制御および／または維持送達のためであることができる。本発明は、ポリマー薬物−デバイスユニットに関連して説明されているが、キナゴリドを含浸させた、またはこれを含有する、例えば経皮パッチ（など）を含む、薬物デバイスユニットの他の形態（各々キナゴリドを含む）を企図することができることに留意されたい。

以下により詳細に説明するように、本発明の薬物−デバイスユニットは、膣内使用のための薬物（活性剤）を負荷したポリマーリングおよび／または膣坐剤の形態をとることができる。理論に束縛されるものではないが、任意の初期および維持薬物放出の制御と関連付けられる利点に加えて、本発明の薬物−デバイスユニットは、経口投与用製剤に優る、ある特定の改善を提供することが提示されている。例えば、本明細書で説明する膣内薬物−デバイスユニットの使用は、任意の初回通過効果を伴うことなく膣から骨盤腔内の子宮内膜症病変への活性剤（例えばキナゴリド）の有利な分布を容易にした。加えて、本発明者らは、本発明の薬物−デバイスユニットが安全であり、かつ使用者による耐用性が十分にあることを示している（臨床研究０００１５５；プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験で示される；さらなる説明については３８頁を参照のこと）。さらに、薬物−デバイスユニットは、それらが延長された期間の間、膣内に保持されるように形成および適合される。さらに、薬物−デバイスユニットは、自己保持性である。キナゴリド（Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ）は、約３９５ｇ／モルの分子質量の選択的Ｄ_２受容体アゴニストである。本発明は、キナゴリドを負荷した、または中にキナゴリドを分散させた薬物−デバイスユニットに関する。キナゴリドは、商品名Ｎｏｒｐｒｏｌａｃ（登録商標）として、および本明細書で使用されるように入手可能であり、「キナゴリド」という用語は、全ての市販されている形態ならびにそれらの機能的誘導体および変形を含む。また、「キナゴリド」という用語は、例えばキナゴリド塩酸塩を含む、全ての薬学的に許容される（および活性な）塩およびエステルを包含する。キナゴリド塩酸塩は、高融点（分解下で２３１〜２３７℃）の白色結晶粉末であり、水に溶けにくい。

また、「キナゴリド」という用語は、任意の特定された活性エナンチオマー（例えば（−）エナンチオマー）を包含する（以下の式１を参照のこと）。以下の式１および２で示されるように、キナゴリド塩酸塩（Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ，ＨＣｌ）は、絶対配置（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）および（３Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）の２つのエナンチオマーを、それぞれ１：１の比で含有するラセミ体である。

キナゴリドの２つの主な代謝産物、Ｎ−デスエチル（Ｍ１またはＳＤＺ２１４−３６８とも呼ばれる）およびＮ，Ｎ−ジデスエチルＮ−デスエチル（Ｍ１またはＳＤＺ２１４−３６８とも呼ばれる）ならびにＮ，Ｎ−ジデスエチル（Ｍ２またはＳＤＺ２１４−９９２とも呼ばれる）は、キナゴリドと同様のＤ_２Ｓ結合アフィニティおよび効力を有する場合があり、よって、「キナゴリド」という用語は、本明細書で使用されるとき、例えばＭ１およびＭ２代謝産物を含む、キナゴリド代謝産物まで拡張することができる。上記用語は、インビボでＭ１および／またはＭ２代謝産物のいずれかまたは両方に代謝される任意のキナゴリドアナログまたは誘導体に拡張することができる。

キナゴリド（Ｍ１／Ｍ２）代謝産物が活性である（かつこれらが子宮内膜症の治療および／または予防で有用である）ならば、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防における使用のための、キナゴリド（Ｍ１／Ｍ２）代謝産物（または実際に本明細書で説明する活性キナゴリド塩、誘導体、および／もしくはエナンチオマーの任意の他のもの）に拡張することができる。さらに、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防のための医薬の製造におけるキナゴリド（Ｍ１／Ｍ２）代謝産物（または実際に本明細書で説明する活性キナゴリド塩、誘導体、および／もしくはエナンチオマーの任意の他のもの）の使用に拡張することができる。本発明は、子宮内膜症を治療または予防する方法であって、治療有効量のキナゴリド（Ｍ１／Ｍ２）代謝産物（または実際に本明細書で説明する活性キナゴリド塩、誘導体、および／もしくはエナンチオマーの任意の他のもの）を、必要とする対象に投与するステップを含む、方法をさらに包含できる。

よって、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、上記に説明するポリウレタンブロックコポリマーと、その中に負荷された、または分散されたある量のキナゴリド塩酸塩とを含むことができる。

本明細書全体を通して、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本発明の実施形態が、示される特徴を「含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、かつ、よってまた、他の特徴を含んでもよいことを示すために使用されることに留意されたい。しかしながら、本発明の文脈では、また、「含むこと」という用語は、本発明が、関連する特徴から「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または関連する特徴から「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」実施形態を包含することができる。

成分（ａ）は、１種または複数のポリ（アルキレンオキシド）を含むことができる。ポリ（アルキレンオキシド）は繰返しエーテル結合−Ｒ−Ｏ−Ｒ−を含有し、末端官能基として２つ以上のヒドロキシル基を有することができる。それらは、陰イオン性開環重合反応において開始剤への環状エーテルの触媒添加により製造することができる。例えば、環状エーテル、例えばエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドは、活性水素含有化合物（開始剤）、例えば水、グリコール、ポリオール、およびアミンと反応する。いくつかの場合、触媒を使用してもよい。例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムは多くの場合、塩基性触媒として使用される。所望の程度の重合が達成された後、触媒を中和し、濾過により除去してもよく、抗酸化剤などの添加物を添加してもよい。

様々な構造、鎖長、および分子量の、広く様々な有用なポリウレタンブロックコポリマーを製造することができる。例えば、オキシド（単数）またはオキシド（複数）、開始剤、ならびに反応条件および触媒を選択することにより、低分子量ポリ（アルキレンオキシド）から高分子量ポリマーに及ぶ一連のポリエーテルポリオールを重合することが可能である。また、これらのポリマーは、ポリアルキレングリコールまたはポリグリコールとも呼ばれる。

本発明で使用されるポリウレタンブロックコポリマーでは、ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、またはポリ（ヘキサメチレンオキシド）（ＰＨＭＯ）であってもよい。ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリプロピレングリコールであってもよい。

ポリエチレングリコールは、繰返し単位（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）を含有し、構造ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨを有することができ、式中、ｎはポリエチレングリコールの分子量によって変動する大きさの整数である。本発明で使用されるポリエチレングリコールは概して直鎖ポリエチレングリコールであり、かつ／または２００〜３５，０００ｇ／モル、特に１，０００〜１０，０００ｇ／モル、とりわけ１，５００〜５，０００ｇ／モルの分子量を概して有する。例えば、ポリエチレングリコールは、約２，０００ｇ／モルの分子量を有することができる。

ポリプロピレングリコールは、繰返し単位（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）を含有し、構造ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｎＨを有することができ、式中、ｎは、ポリプロピレングリコールの分子量によって変動する大きさの整数である。本発明で使用されるポリプロピレングリコールは概して直鎖ポリプロピレングリコールであり、かつ／または２００〜３５，０００ｇ／モル、特に１，０００〜１０，０００ｇ／モル、とりわけ１，５００〜５，０００ｇ／モルの分子量を概して有する。例えば、ポリプロピレングリコールは、約２，０００ｇ／モルの分子量を有することができる。

ポリプロピレングリコールは、重合中の１級および２級ヒドロキシル基の両方の共発生のため、ならびにポリマー上のメチル側鎖の多様性のために、独特な物理的および化学的特性を有する。プロピレングリコールの従来の重合は、アタクチックポリマーをもたらす。イソタクチックポリマーは、研究室で主に存在する。また、アタクチックポリマーおよびイソタクチックポリマーの混合物も発生することができる。ポリプロピレンは、ポリエチレングリコールと共通する多くの特性を有する。全ての分子量のポリプロピレングリコールは一般的に低流動点の透明な粘性液体であり、逆の温度−溶解性関係を示し、分子量が増大するにつれて水溶性が迅速に低下する。末端ヒドロキシル基は、１級および２級アルコールの典型的な反応を受ける。ポリプロピレングリコールの２級ヒドロキシル基は、ポリエチレングリコールの１級ヒドロキシル基ほど反応性ではない。

本発明で使用されるポリウレタンブロックコポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマーを成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）と共に反応させることによっても得ることができる。ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーであってもよい。ブロックコポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）（ＰＨＭＯ）、および／またはポリシロキサン、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のブロックを含むことができる。ブロックコポリマーは、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックを含むことができる。

プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドに基づくブロックコポリマーの生成は、エチレングリコール、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ショ糖、およびいくつかの他の化合物で開始することができる。また、混合および交互ブロックコポリマーを生成することもできる。ＰＰＧの２級ヒドロキシル基をエチレンオキシドでキャップした場合、末端１級ヒドロキシル基を有するＰＥＧおよびＰＰＧのブロックコポリマーが得られる。１級ヒドロキシル基は２級ヒドロキシル基より、イソシアネートと反応性である。本発明で使用されるＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧおよびＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマーは概して、２００〜１４，０００ｇ／モルの範囲内の分子量を有する直鎖である。例えば、本発明で使用されるＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧおよびＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマーは、約２，０００ｇ／モルの分子量を有してもよい。

理解されるように、ブロックコポリマー中のＰＥＧ含有量は変動してもよい。例えば、約１０重量％のＰＥＧを含むＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧコポリマーを使用することができる。他の例では、約５０重量％のＰＥＧを含むＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマーを使用することができる。これらの例示的なブロックコポリマーは一般的に市販されている。しかしながら、代わりの組成範囲を有するブロックコポリマーが、本発明による医薬送達デバイスを提供するために使用され得ることが理解される。

本説明では、「当量」という用語は、化合物の官能性で割った数平均分子量を意味するものとして使用される。

成分（ｂ）は、１種または複数の二官能性化合物を含むことができる。二官能性化合物は、二官能性イソシアネートと反応性である。好適な二官能性化合物は、例えばジオール、ジアミン、およびアミンアルコールを含む。

一般的に、短鎖ジオールは、二官能性化合物として使用される。例えば、Ｃ_３〜Ｃ_２０、特にＣ_４〜Ｃ_１０、とりわけＣ_４〜Ｃ_６の範囲内のジオールを使用することができる。ジオールは、飽和または不飽和ジオールであってもよい。分岐鎖または直鎖ジオールを使用することができる。好適なジオールの代表的な例として、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、および１，１６−ヘキサデカンジオールが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。いくつかの場合、より低い融解性二官能性化合物、例えばペンタンジオール（例えば１，５−ペンタンジオール）の使用は、ポリマー製造の容易さを増大させる場合がある。例えば、反応押出プロセスによりポリマーを製造する場合、ペンタンジオールの使用は特に有用である場合がある。

成分（ｃ）は、１種または複数の二官能性イソシアネートを含むことができる。二官能性イソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、例えばジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネートであってもよい。二官能性イソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、例えばジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）などであってもよい。一実施形態では、二官能性イソシアネートは、ＤＭＤＩである。

一般的に、出発成分（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の合計モル比は、出発成分（ｃ）のモル比と等しくあるべきである。この一般原理を順守することにより、平衡化学量論を確実にし、全ての出発ポリマー成分の完全な（または実質的に完全な）反応を容易にすることができる。出発成分の反応中、１つまたは複数の反応パラメータを、出発成分の反応／消費の化学量論および／または進行を査定するためにモニターしてもよい。成分（ａ）対（ｂ）対（ｃ）のモル比は一般的に、０．０５〜０．７５対１対１．００〜２．００の範囲内である。成分（ｄ）も存在する場合には、成分（ａ）対（ｂ）対（ｃ）対（ｄ）の比は一般的に、０．０５〜０．７５対１対１．００〜２．００対０．０１〜０．５０の範囲内である。いくつかの場合、上記モル比は、０．０５〜０．２５対１対１．０５〜１．５対０．０２５〜０．３０の範囲内であってもよい。他の場合、成分のモル比は、０．０５〜０．２０対１対１．１〜１．４対０．０３〜０．２５の範囲内であってもよい。例えば、成分のモル比は、およそ０．１６対１対１．２１対０．０６であってもよい。

当業者に理解されるように、上記の成分のモル比は、理想的な分子量を有する成分（ａ）および（ｄ）に基づく。例として、成分（ａ）がＰＰＧであり、かつ／または成分（ｂ）がＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマーである場合、上記モル比は２０００の理想的な分子量を有するそれらの成分の各々に適用する。したがって、様々な原材料を使用する場合、成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および場合により（ｄ）の重量割合が、ポリウレタンブロックコポリマーで一貫したままであることを確実にするために、当業者は、（例えば成分（ａ）および（ｄ）の正確な平均分子量を確認した後）適宜モル比を調節することができる。

本発明のポリマーは概して、成分（例えば上記成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ））のうちの１つまたは複数を共に触媒の存在下で反応させることにより生成される。好適な触媒は、例えば金属カルボン酸塩に基づくスズ非含有触媒、例えばビスマスまたはアルカン酸亜鉛触媒を含むことができる。かかる触媒は、ビスマスまたは亜鉛と、２〜１２個の炭素原子を含み、かつ分岐鎖または直鎖であり得る有機酸との錯体化に基づくことができ、例えばネオデカン酸ビスマスがある。代表的な例として、商品名ＢｉＣａｔ（登録商標）またはＢｏｒｃｈｉ（登録商標）Ｋａｔとして販売される触媒を挙げることができるが、これらに限定されない。使用され得る他の触媒として、例えば塩化第二鉄、塩化ビスマス、塩化亜鉛、および塩化アルミニウムが挙げられる。あるいは、スズ系触媒（例えばオクタン酸第一スズ）、および／またはアミン系触媒（例えばトリエチレンジアミン（ＴＥＤＡ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ））を使用することができる。

触媒は、供給された形態または希釈していない形態で、１つまたは複数の成分に添加することができる。あるいは、触媒は、溶液または分散液として成分のうちの１つまたは複数に添加することができる。例えば、触媒は、使用前に、反応の溶媒またはポリオール成分中に希釈することができる。好適な溶媒として、アルコール（例えばエタノール）、芳香族溶媒（例えばキシレン）、または他の有機溶媒（例えば酢酸ブチルまたはメトキシプロピルアセテート）を挙げることができるが、これらに限定されない。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、以下の表１で特定される出発ポリマー組成から製造されるポリウレタンブロックコポリマーを含む（または本質的にこれからなり、もしくはこれからなる）ことができる：

「出発ポリマー組成」という用語は、本発明のポリウレタンブロックコポリマーを調製するために、例えば反応押出プロセスおよび／または他の重合プロセスで使用される成分および／または組成を包含する。さらに、上記用語が、製造されるポリマーによって、表１で特定される出発組成を包含する一方で、他の出発組成および／または量を使用することができる。

ポリマー薬物−デバイスユニットは、本明細書で説明するポリウレタンブロックコポリマーのうちの１種または複数を含むことができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、説明されるポリマーのうちの１種または複数を含む一体型または単一マトリックス型の構造を含むことができる。あるいは、ポリマー薬物−デバイスユニットは、リザーバー型構造を含むことができる。例えば、ポリマー薬物−デバイスユニットは、層状構造を含むことができ、各層は、本明細書で説明するポリマーのうちの１種または複数を含む。かかる実施形態では、内部層に、活性剤、例えばキナゴリドを負荷することができる。リザーバー型ポリマー薬物−デバイスユニットは、本明細書で説明するポリウレタンブロックコポリマーのうちの１種または複数を含む（または本質的にこれからなり、もしくはこれからなる）内部コア構造または層を含むことができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、内部コア構造または層を完全に、実質的に、または少なくとも部分的に覆う、または包む外被またはコーティングとしての外層をさらに含むことができる。外層は、本明細書で説明するポリマーブロックコポリマーのうちの１種または複数を含み、本質的にこれからなり、またはこれからなることができる。内部コア構造または層は、活性剤（例えばキナゴリド）を含むことができる。活性剤は、外層、外被、またはコーティングに含まれなくてもよい。理論に束縛されるものではないが、かかるリザーバー型構造の利点は、それが上記デバイスの初期および長期放出特徴の制御を顕著に改善することができることであると考えられている。

内部コアは、押出可能な基材を含み、本質的にこれからなり、またはこれからなることができる。押出可能な基材は、ペーストまたはゲルの形態をとることができ、ポリマー材料、医薬等級ポリマー、賦形剤、希釈剤などの混合物を含むことができる。これらの押出可能な基材は、活性剤（例えばキナゴリド）と配合し、本明細書で説明するポリウレタンブロックコポリマーのうちの１種または複数を含む中空管に供給、挿入、または包装することができる。

上記に説明する型の層状構造は、共押出プロセスまたは共射出成形プロセスにより形成することができる。あるいは、リザーバー型ポリマー薬物−デバイスユニットは、管押出および管充填プロセスの組合せにより形成することができる。

本発明者らは、本明細書で説明するポリウレタンブロックコポリマーが、薬学的に活性な剤、例えばキナゴリドの維持および連続送達を容易にするのみでなく、負荷された活性剤の初期放出をより良く制御するポリマー薬物−デバイスユニットを提供することを発見した。例えば、本発明のポリマーおよび／またはポリマー薬物−デバイスユニットは、薬学的に活性な剤の任意の「バースト放出」を制限または低減することができる。

「バースト放出」という用語は、比較的短期間にわたるポリマー薬物−デバイスユニットからの薬学的に活性な剤の即時および／または非制御放出を指す。ポリマー薬物−デバイスユニットからの薬学的に活性な剤のバースト放出は、初期使用段階中および／または放出媒体中への設置後に特に目立つ場合がある。任意の「バースト放出」効果は、一過性および／または短命である場合があるが、初期高（バースト）用量は悪い薬理学的効果を有する場合があり、制御放出ポリマー薬物−デバイスユニットの有効寿命を低減する場合があるので、それは制御放出ポリマー薬物−デバイスユニットに特有の問題である。

本発明は、部分的には、本発明のポリマーを含む医薬ポリマー薬物−デバイスユニットが、その中に分散または含有された薬学的に活性な剤の放出のより優れた制御を示すという観察に基づく。例えば、本明細書で開示するポリマーのいずれかを含むポリマー薬物−デバイスユニットは、使用時に（例えばそれを必要とする対象への膣内投与後）、その中に分散または含有された任意の医薬剤のバースト放出の低減を示す。これは、キナゴリドを含有する、またはキナゴリドを中に分散させたポリマー薬物−デバイスユニットに特に当てはまり、かかるデバイスでは、キナゴリドの放出が、よりよく制御され、上記に説明する任意のバースト放出現象をあまり起こさない。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、薬学的に活性な剤の任意のバースト放出を制限または阻止するポリウレタンブロックコポリマーを含むことができる。任意のバースト放出の制御は、治療される対象が毒性または有害な「バースト」用量に曝露されないようなものである場合がある。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、活性剤の定常状態放出に比較してその剤の初期バースト放出を制限または阻止するポリウレタンブロックコポリマーを含むことができる。初期２４時間の期間にわたる放出割合を後の期間（例えば投与後７〜１４日に等しい期間）にわたる放出割合で割ることにより計算される商は、バースト放出の相対的規模の表示を提供することができる。例えば、より低い放出商(release quotient)は、定常状態放出に対するバースト放出の低減を示す場合がある。本明細書で説明するポリマーは、０．０５〜１０の間の商を提供することができる。いくつかの例では、ポリマー組成物は、約０．１〜０．５、または０．２〜０．４の商を提供することができる。ある特定のリザーバー型ポリマー薬物−デバイスユニットは、特に低い放出商を提供することができる。

本明細書で説明するポリウレタンブロックコポリマーは、約４５，０００Ｄａ〜１５０，０００Ｄａ、または約５０，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａの範囲内の分子量を有することができる。例えば、ポリウレタンブロックコポリマーは、約６０，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、または８０，０００Ｄａの分子量を有することができる。当業者は、ポリウレタンブロックコポリマーの分子量がポリマー製造方法に依存し得ることを理解するであろう。

多分散指数（ＰＤＩ：ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）（分散指数または不均一指数とも呼ばれることもある）は、ポリマー試料中の分子量分布の測定である。ＰＤＩは以下の式：
ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ
（式中、Ｍｗは質量平均分子量であり、Ｍｎは数平均分子量である）
を用いて計算することができる。

ポリウレタンブロックコポリマーは、約１〜５の範囲内のＰＤＩを有することができる。多くの場合、ポリウレタンブロックコポリマーは、約１〜２のＰＤＩを有することができる。例えば、ポリウレタンブロックコポリマーは、約１．５または１．６のＰＤＩを有することができる。

以下により詳細に説明するように、本発明における使用のためのポリウレタンブロックコポリマーは、弾力があり、変形可能／可撓性であり、かつ／または軟らかい。上記ポリマーのエラストマー特性は、２つの主要な要因：硬および軟ブロックの微細相分離、ならびに非晶相が低ガラス遷移温度を有する上記ポリマーの半結晶性質のためである。硬ブロックは典型的に、二官能性化合物およびジイソシアネートから形成される。軟ブロックは典型的に、ポリ（アルキレンオキシド）および場合により、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー部分から形成される。弾力は、硬ブロック対軟ブロックの比に依存する場合があり、ショア硬さ測定により表すことができる。あるいは、または加えて、ポリマーの弾力は、引張測定により決定することができる。

いくつかの実施形態では、硬ブロックは、上記ポリマーの総重量の３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％を構成することができる。逆に、軟ブロックは、上記ポリマーの総重量の３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％を構成することができる。好ましい実施形態では、上記ポリマーは、上記ポリマーの総重量に基づいて、５０重量％の硬ブロックおよび約５０重量％の軟ブロックを含むことができる。

ポリウレタンブロックコポリマーは、約−６０〜−２０℃のガラス遷移温度（Ｔｇ）を有することができる。例えば、ポリウレタンブロックコポリマーは、約−４０℃のガラス遷移温度を有することができる。ポリウレタンブロックコポリマーの結晶融解温度（Ｔｍ）は、ポリマー中に存在する硬ブロックの量と共に増大する場合がある。ポリウレタンブロックコポリマーの結晶融解温度は、約１０〜５０℃であってもよい。例えば、結晶融解温度は、約２０℃、約２５℃、または約３０℃であってもよい。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、所望の薬物溶離プロファイル（すなわち、顕著なバースト放出を伴わない実質的な連続維持送達）を容易にするだけでなく、膣腔内における使用および／または配置に適応し、これを容易にし、またはこれを可能にする機械的特性を示し得る、ポリウレタンブロックコポリマーを含むことができる。例えば、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットにおける使用のためのポリウレタンブロックコポリマーは、弾力があり、変形可能であり、軟らかく、かつ／または可撓性であることができる。ポリウレタンブロックコポリマーは、嵌合および挿入を可能にするために変形され、その後生体内原位置にある場合、その元の形状に実質的に戻るように解放され得るような程度の記憶を示すことができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、膣腔の内部プロファイルおよび／または輪郭に適合および／または一致することができる。使用のためのポリマーの軟らかい、可撓性の、変形可能な、かつ弾力がある性質は、これを含有するポリマー薬物−デバイスユニットが、装着するのに快適であるだけでなく、使用者／患者の運動中および運動にかかわらず定位置にあることを確実にする。

膣腔内での使用、配置、および／または保持に好適なポリマー薬物−デバイスユニットを提供するために、市販製品（ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）の機械的特性を、比較として使用した（以下の表２で示す）。

任意の特定のポリウレタンブロックコポリマーに限定することなく、本発明における使用のためのポリマーは、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）の弾性率および／または引張試験値と同等の弾性率および／または引張試験値を有することができる。

ポリマー薬物−デバイスユニットは、約５〜１００ＭＰａの弾性率を有することができる。例えば、ポリマー薬物−デバイスユニットは、約５〜３０ＭＰａの弾性率を有することができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、約１０〜２０ＭＰａの弾性率を有することができる。いくつかの場合、ポリマー薬物−デバイスユニットは、水和状態である場合、約１０〜２０ＭＰａの弾性率を有することができる。

本発明における使用のためのポリウレタンブロックコポリマーは、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの断面直径を有する管に容易に（射出）成形し、押出し、またはそれ以外の方法で形成することができる。例えば、ポリマー管の断面直径は、約２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、または９ｍｍであることができる。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、それらのポリマー組成のために、性質が軟らかく、可撓性であり、弾力があり、かつ／または変形可能であるリングの形態をとることができる。リングは、ポリマーの連結した管状区分から製造することができる。リングは、上記に説明する規則性または可変性断面直径を有することができる。本発明の膣内リングは、トロイダル形状であってもよい。リングの形態の膣内ポリマー薬物−デバイスユニットは、約４０ｍｍ〜８０ｍｍ（例えば約５０ｍｍ〜７０ｍｍ、または約５０ｍｍもしくは６０ｍｍ）の範囲の外側直径（外径）を有することができる。

例えば、子宮内膜症の治療および／または予防における使用のためのリングは、本明細書で説明するキナゴリドを負荷したポリウレタンブロックコポリマーを含むことができ、キナゴリドを負荷したポリウレタンブロックコポリマーは、約４ｍｍの断面直径（小径）を有する軟らかい、可撓性リングの形態をとる。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは概して、膣（内）使用のためのリングである一方で、他の実施形態では、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、坐剤、膣内使用のための膣坐剤、経口投与のための頬の挿入物、経皮投与のためのパッチなどを含むことができる。

本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、キナゴリド（または薬学的に許容されるその塩：例えばキナゴリド塩酸塩）を、約２５〜約１５０００マイクログラム（μｇ）、または約２００〜５０００μｇの量または用量で含むことができる。例えば、ポリマー薬物−デバイスユニットは、約４００〜３０００μｇの用量でキナゴリドを含むことができる。典型的に、約２００μｇ、約４００μｇ、約８００μｇ、約１２００μｇ、約１５００μｇ、約２４００μｇ、および約３０００μｇのキナゴリドが、本発明のポリマー薬物−デバイスユニット内に含有（または分散）される。

使用時に、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、膣組織へのキナゴリドの連続放出を示す、または達成することができる。当業者は、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットから連続放出されるキナゴリドの規模または量が、ポリマー薬物−デバイスユニットに負荷され、かつ／またはその中に分散される量によって変動することを理解するであろう。典型的に、放出は定常であり、特定の／所定の時間にわたり一定である場合がある。本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、約１〜約１００μｇ、１５０μｇ、または３５０μｇキナゴリド／日、例えば１〜約５０μｇキナゴリド／日くらいを連続放出することができる。製剤（およびおそらく他の要因）によって、ポリマー薬物−デバイスユニットは、約５、約１０、約１５、約２０、または約３０μｇキナゴリド／日を連続放出することができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約２０、または少なくとも約３０μｇキナゴリド／日を連続放出することができる。別の例として、薬物−デバイスユニットは、約４５、約４０、約３５、約３０、または約２５μｇキナゴリド／日を連続放出することができる。

本発明の薬物−デバイスユニットからのキナゴリド放出は、いくらかの所定の温度（単数）または温度（複数）での、例えば約３７℃（±０．５℃）での溶解媒体（緩衝液、例えば水）中でのキナゴリド放出を決定する方法またはプロトコルを用いて査定、モニター、または決定することができる。好適なプロトコルは、分析物（この場合、「キナゴリド」）の放出のためにシンク条件（ｓｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を確実にするために適切な体積の水を使用する場合がある。試料（例えば、本発明の試料または試験薬物−デバイスユニット）は、所定の期間の間（例えば約３５日間−しかしながら、正確な時間は、状態およびプロトコルによって変化してもよい）、閉鎖容器、例えばデュランフラスコなどに含有することができる。閉鎖容器は、プロトコル全体を通して設定または延長された期間の間、振動、および／または振盪／撹拌してもよい。

あるいは、または加えて、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、悪い効果および／または毒性効果を伴うことなく、患者において治療的有効血漿濃度のキナゴリドを達成するために使用することができる。例えば、本発明の薬物−デバイスユニットは、キナゴリド血漿濃度がいくらかの所定の安全濃度以下（無毒性レベル）であるように製剤化することができる。例えば（および理論または例に束縛されるものではないが）、ポリマー薬物−デバイスユニットは、血漿中で約５０ｐｇ／ｍｌ以下のキナゴリド濃度を提供することができる。ポリマー薬物−デバイスユニットは、長期間にわたり（例えば２１日間にわたり、２８日間にわたり、または３５日間にわたり）、約１〜１００ｐｇ／ｍｌ、または約１〜５０ｐｇ／ｍｌ、例えば約１〜２０ｐｇ／ｍｌの、血漿中の実質的に一定レベルのキナゴリドを提供することができる。キナゴリドの実質的に一定の血漿濃度は、投与後１〜４８時間以内に（例えば約３６〜約４６時間以内に（またはより高く（元の患者の値において）））達成することができる。

それゆえ、理論に束縛されるものではないが、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、患者にキナゴリドを投与する、より安全な方法を提供することができる。本明細書で開示するポリウレタンブロックコポリマーは、ポリマー薬物−デバイスユニットの初期投与後１２〜３６時間以内（例えば約２４時間以内）に、キナゴリドの初期バースト放出および定常状態放出を調整する。さらに、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットを用いて、実質的に一定レベルのキナゴリドを長期間にわたり（例えば２１日間にわたり、２８日間にわたり、または３５日間にわたり）血漿中で達成することができる。

キナゴリドは、顆粒製剤、例えば湿式顆粒製剤としてポリマー薬物−デバイスユニットに負荷することができる。かかるキナゴリドの製剤は、キナゴリドに結合するように働くことができ、使用時にポリマー薬物−デバイスユニットからのキナゴリドの放出をさらに妨げる。したがって、キナゴリドの製剤は、ポリマー薬物−デバイスユニットからのキナゴリドの初期および／または長期放出の両方の制御（例えば最小化）を補助することができる。

当業者は、活性剤の湿式顆粒製剤を提供するために、造粒液または湿潤液が粉末化剤に添加され得ることを理解するであろう。液体／粉末混合物の振動は、湿式顆粒を提供し、これはその後、使用のために乾燥させてもよい。造粒液または湿潤液は、溶媒、例えば揮発性溶媒を含むことができる。溶媒は、水、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ））、またはこれらの混合物を含むことができる。湿潤化後、造粒される材料は、メッシュを順に通過させて、顆粒を形成してもよい。

使用のためのキナゴリドは、１種または複数の賦形剤と混合し、それと組み合わせ、かつ／またはそれを用いて製剤化することができる。賦形剤は、天然ポリマー、セルロース（例えば微結晶セルロース）、およびこれらの誘導体（例えばエチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））から選択することができる。使用され得る他の賦形剤として、多糖類（例えばアルファ化デンプンおよびプルラン）、ゼイン、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。例えば、キナゴリドは、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｉｌ（登録商標））およびエチルセルロースを用いて製剤化することができる。

顆粒製剤は、約１〜９９重量％の賦形剤を含むことができる。例えば、顆粒製剤は、約５０〜９９重量％の賦形剤を含むことができる。いくつかの場合、顆粒製剤は、約５〜１５重量％のエチルセルロース（例えば７重量％）および／または約５０〜９５重量％の微結晶セルロースを含むことができる。

キナゴリドのポリウレタンブロックコポリマーへの負荷をさらに補助するために、帯電防止剤を使用することができる。かかる添加剤は、加熱溶融押出法を用いてキナゴリドを負荷する場合の特定の使用のものである場合がある。かかるプロセスでは、活性剤（通常、顆粒または粉末形態）は一般的に、重量測定供給機によりポリマー供給へ分配される。帯電防止剤の使用は、重量測定供給機からの活性剤の流動を改善することができる。したがって、この添加剤は、ポリウレタンブロックコポリマー中の活性剤（キナゴリド）の均一性の増大を補助することができる。

帯電防止剤は、ヒュームドシリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ）であってもよい。キナゴリドの顆粒製剤は、約０．５〜５重量％の帯電防止剤を含むことができる。例えば、帯電防止剤は、顆粒製剤の約１．５重量％の量で存在することができる。任意の好適な帯電防止剤を使用することができることに留意するべきであり、いくつかの好適な剤は当業者に既知であろう。

上記に照らして、さらなる例のために、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットは、以下の組成を有する顆粒キナゴリド製剤（例えば湿式造粒により形成される顆粒キナゴリド製剤）を含むことができる：

本発明による薬物−デバイスユニットを調製するために、薬物成分（キナゴリド）および任意の賦形剤／湿潤剤（例えば微結晶セルロース、エチルセルロース、および２−プロパノール）を、顆粒薬物製剤化プロセスに供することができる。例えば、成分をブレンドして、湿式造粒塊の形成を開始させることができ、これをふるいにかけてもよい。その後、上記顆粒を乾燥させ、帯電防止剤（例えば親水性ヒュームドシリカ）とブレンドしてもよい。再び、上記混合物をふるいにかけてもよい。

また、本発明は、ポリウレタンブロックコポリマーを生成する方法を提供する。ポリウレタンブロックコポリマーは、反応押出プロセスにより、またはバッチプロセスにより製造することができる。

上記方法は、反応前にポリ（アルキレンオキシド）、二官能性化合物、および場合により、ブロックポリ（アルキレンオキシド）コポリマーを融解および乾燥させることを含んでもよい。例えば、これらの成分は、真空下で８５℃〜１００℃の温度で乾燥させてもよい。これらの成分は一般的に、別々に乾燥させる。

上記方法は、任意の好適な順序で、出発成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を混合することを含むことができる。例えば、成分（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）は、（ｃ）の添加前に共に混合することができる。あるいは、上記方法は、二官能性化合物（成分（ｂ））の添加前に成分（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）を混合することを含むことができる。

本発明は、ポリマー薬物−デバイスユニットを生成するための方法をさらに提供する。上記方法は、キナゴリドをポリウレタンブロックコポリマーに負荷することを含むことができる。キナゴリドは、加熱溶融配合プロセスによりポリマーに負荷することができる。例えば、加熱溶融配合プロセスは、加熱溶融押出プロセスであってもよい。負荷ステップ前に、キナゴリドは、本明細書で開示されるように、顆粒へと製剤化してもよい。

示されるように、本発明の薬物−デバイスユニットは、膣内使用のためのリングの形態をとることができる。リングは押出プロセスにより形成することができ、ここで、押出されたポリマーの短い区分をリングに形成し、端部は、例えば接着剤（例えば医薬等級の粘着剤を用いて）、溶接、レーザー溶接、および締結を含む任意の好適な方法により接合する。あるいは、リング型の薬物−デバイスユニットは、射出成形を含むプロセスにより形成することができる。

上記に加えて、本発明の第２の態様は、子宮内膜症の治療および／または予防における使用のための本発明のポリマー薬物−デバイスユニットを提供する。

第３の態様では、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防のための医薬の製造における本発明のポリマー薬物−デバイスユニットの使用をさらに提供することができる。

さらに、第４の態様では、本発明は、子宮内膜症を治療および／または予防する方法であって、本発明のポリマー薬物−デバイスユニットを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。上記方法は、対象（例えば患者）の膣内への薬物−デバイスユニットの挿入と、所定の、または処方された期間の間、生体内原位置に上記デバイスを置いておくことと、その後上記ユニットを除去することとを含むことができる。上記対象に、さらなる薬物−デバイスユニットを投与してもよい。

それを必要とする対象、または実際に本発明のポリマー薬物−デバイスユニット、組成物、もしくは医薬を投与される対象は、子宮内膜症の症状を患う、または示す任意の対象である場合がある。また、子宮内膜症を発症しやすい、または発症する傾向がある対象に、本発明のデバイスまたは組成物／医薬を投与することができる。

本発明の薬物−デバイスユニットは、自己投与することができることに留意するべきである。すなわち、治療される対象が、薬物−デバイスユニットを投与することができる。本発明の薬物−デバイスユニットを要する、またはこれを処方された対象は、薬物−デバイスユニットを膣腔内に挿入することができるように、例えば、任意の包装から上記デバイスを除去し、薬物−デバイスユニット（リング形状である）を（手で）圧縮または変形することができる。解放すると、薬物−デバイスユニットは（そのトロイダル形状を回復することができ）、膣腔の内部プロファイル／輪郭に対して把握および一致することができる。このようにして、薬物−デバイスユニットは、必要な期間の間、および／またはそれが（おそらく対象／装着者により）除去され、別のユニットで置換されるまで、生体内原位置に留まることができる。

本発明の薬物−デバイスユニットを投与される対象に、月経周期当たり１個の薬物−デバイスユニットを投与することができる。当業者は、女性対象間、および任意の所与の女性においてさえも、月経周期期間が変動し得ることを理解するであろう。この変動を考慮して、任意の所与の対象は、２１〜３５日毎に１回、薬物−デバイスユニットを挿入し、または投与され得るが、正確な時間は周期の長さに依存し、リングは完全な月経周期の全てまたは少なくとも一部の間、生体内原位置に存在してもよい。示されるように、周期が完了した（すなわち、月経が完了した）。

本発明の薬物−デバイスユニットは、月経の初期または開始時に（または対象、ならびに／もしくは周期期間および／もしくは治療される疾患の重症度などの他の要因によっていくつかの他の時間に）投与（すなわち、膣内に挿入）することができる。例えば、本発明の薬物−デバイスユニットは、月経周期の約１日目〜約７日目、例えば２、３、４、５、または６日目に投与することができる。薬物−デバイスユニットは月経周期中、生体内原位置に置いておくことができ、周期中いつでも除去でき、場合により、別の薬物−デバイスユニットで置換することができる。使用時に、薬物デバイスユニットは、周期が完了するまで、または周期が完了する直後まで、除去されない場合がある。薬物−デバイスユニットは、第２の、または次の月経周期の約１日目〜約７日目に、除去し、新しい薬物デバイスユニットで置換することができる。この投与計画は、必要な頻度で繰り返すことができ、本発明の薬物−デバイスユニットは、月経初期に、および／または任意の所与の月経周期の約１日目〜約７日目に挿入および／または除去される。また、本発明の薬物−デバイスユニットは、性交中に（またはそのために）除去してもよく、または生体内原位置に置いておいてもよいことに留意するべきである。リングが除去され、数時間後に置換された場合、薬物−デバイスユニットの全体的な効果に対する影響はないはずである。

第５の態様では、本発明は、本明細書で説明する１つまたは複数のポリマー薬物−デバイスユニットと、１つまたは複数のアプリケータとを含むキットをさらに提供する。例えば、キットは、単一の（場合により、包まれた／包装された）本発明の薬物−デバイスユニットおよびそのための１つのアプリケータ、または複数の薬物−デバイスユニットおよび対応する数のアプリケータを含有することができる。キットは、一定期間の治療を提供するのに十分な薬物−デバイスユニット（およびアプリケータ（複数可））を含有することができる。例えば、キットは、１、２、３、４、５、６回、もしくはそれ以上の月経周期中の使用のために、および／または１〜１２、１〜４、１〜６、１〜８、１〜１０カ月間の期間にわたる／またがる、例えば２〜１０、３〜８カ月間、もしくは４〜６カ月間にわたる、もしくはこれにまたがる使用のために十分な薬物−デバイスユニットを含有することができる。薬物−デバイスユニットは、包装および密閉することができる。例えば、薬物−デバイスユニットは、ホイル袋中に包装および密閉することができる。薬物−デバイスユニットおよび／または任意のアプリケータは、個々に包装してもよい。薬物−デバイスユニットは、滅菌されない場合がある。

アプリケータは、患者へのポリマー薬物−デバイスユニットの挿入を容易にすることができる。例えば、アプリケータは、膣腔内へのポリマー薬物−デバイスユニット（例えば膣内リング）の挿入を容易にすることができる。

キットにおいて、ポリマー薬物−デバイスユニットは、アプリケータ内に、またはアプリケータ上に、事前に装填することができる。

キットは、滅菌包装中に含有してもよい。

本発明の第１の態様について詳細に説明した特徴は、本発明の第２、第３、第４、および第５の態様に等しく適用可能であり得ることが理解される。

本発明はここで、以下の図面を参照して詳細に説明される：

本発明の一実施形態によるポリマー薬物−デバイスユニットの、製造プロセスの一例の概要を示す図である。 様々な薬物を負荷したポリウレタンブロックコポリマー（１．０％ ｗ／ｗ、４×４ｍｍブロック）からの、２８日間の期間にわたる、キナゴリド放出を示すインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。 薬物を負荷したポリマーＲＬＳＴ０１８３およびＲＬＳＴ０１５７からのキナゴリド放出を示すインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。 薬物を負荷したポリマーＲＬＳＴ００７２およびＲＬＳＴ０１５４（０．５％ ｗ／ｗ、４×４ｍｍブロック）からの、２８日間の期間にわたる、キナゴリド放出を示すインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。 ＲＬＳＴ００７２およびＲＬＳＴ０１５４と比較してさらに薬物を負荷したポリウレタンブロックコポリマーからの、１０日間の期間にわたる、キナゴリド放出を示すインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。 ２０日間の期間にわたるキナゴリド放出を示す、バッチＱＨ１２０１９、ＱＨ１２０２０、およびＱＨ１２０２２のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。 ヒツジにおける第１の研究の２８日間の期間にわたる、バッチＱＨ１２０２０およびＱＨ１２０２２からのインビボでのキナゴリド放出を示すグラフである。 ヒツジにおける第２の研究の２８日間の期間にわたる、バッチＱＨ１３００５およびＱＨ１３００６からのインビボでのキナゴリド放出を示すグラフである。 第１および第２のヒツジ研究で見られる、２８日間の期間にわたる、バッチＱＨ１２０２０、ＱＨ１２０２２、ＱＨ１３００５、およびＱＨ１３００６からのインビボでの1日当たりのキナゴリド塩酸塩の平均放出速度を示すグラフである。 第１および第２のヒツジ研究中の２８日間の期間にわたる、キナゴリド（Ｑ）および活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）の血漿濃度を示すグラフである。 ２８日間の期間にわたるキナゴリド放出を示す、共押出バッチＱＨ１３０１７〜ＱＨ１３０２４の溶解プロファイルを示すグラフである。 ヒツジにおける膣内リングのインビボ放出プロファイルである。３５日間の期間にわたる、キナゴリド（Ｑ：４００μｇ（パネルＡ）：８００μｇ（パネルＢ）：１１００μｇ（パネルＣ））および活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）の血漿濃度を示すグラフである。 キナゴリド代謝産物Ｍ１およびＭ２を示す図である。 膣内リングを投与したヒツジにおけるキナゴリドの時間過程を示すグラフである。２８日間にわたる、キナゴリド膣内リングで処置したヒツジにおけるキナゴリドの血漿濃度中央値を示すグラフである。放出速度は、５μｇ／日（青色）、１０μｇ／日（赤色）、および１５μｇ／日（黒色）であった。 ４００、８００、または１２００μｇを負荷した延長放出膣内リングでの平均キナゴリド濃度を示すヒトデータを示すグラフである。 ３回の月経周期にわたる例の／可能性のある薬物−デバイスユニットに基づく処置を示す図である。この図では、本発明による第１の薬物−デバイスユニットを、周期１（この例では２８日間続く）の初期に挿入し、周期２の初期まで生体内原位置に置いておき、この周期２の初期で第１のデバイスを除去し、本発明による第２の薬物−デバイスユニットを挿入する。この第２の薬物−デバイスユニットはその後、第２の周期の２８日間の期間の残りの期間の間、生体内原位置で保持される。周期３（これもまた２８日間続く）の初期に、第２の薬物−デバイスユニットを除去し、本発明の第３の薬物−デバイスユニットを挿入する。このプロセスは、続く周期にまたがり、またはその間、繰り返すことができる。この例の周期は２８日間続くが、周期の長さは対象によって変動し得ることに留意するべきである。

製造プロセス概略
本発明によるポリマー薬物−デバイスユニットの、製造プロセスの一例の概要を図１に示す。

製造プロセスの５つの主要な段階を、枠１００、１０５、１１０、１１５、および１２０で示す。

第１の段階は、原材料および触媒の調製を含む（枠１００）。

ポリウレタンブロックコポリマーは、反応押出、バッチ加工、または任意の他の好適な方法を用いて製造することができる（枠１０５）。

別々に、かつ場合により並行して、活性剤は、顆粒製剤として調製することができる（枠１１０）。

次の段階は、ポリマーに活性剤を負荷することを含む（枠１１５）。顆粒薬物を、ポリマーに均一に組み込み、またはポリマーと配合する。

プロセスの第５の段階は、リング製品の形成を含む。リングは、例えば、医薬等級の粘着剤または溶接、例えば加熱溶接もしくはレーザー溶接を用いて、押出した円筒形ポリマー管の端部を共に結合することを含む、任意の数の好適な方法により形成することができる。あるいは、リングは、射出成形プロセスにより形成することができる。

その後、リング製品を包装して、保存を可能にする。例えば、リング製品を、水分および／または気体進入に対して保護する包装中に入れてもよい。

製造プロセスの段階の各々は、以下の実施例でさらに説明する。

ポリマー合成
ポリマー製造のための原材料の調製
出発ポリマー組成物（ポリ（アルキレンオキシド）、二官能性化合物、および（存在する場合）ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー）を、真空下での加熱により乾燥させて、水を除去した。

二官能性イソシアネートを、使用前に窒素下で撹拌および加熱した。

触媒の調製
触媒は、分散液または溶液としての使用のために調製してもよく、またはそのまま使用してもよい。本明細書で説明する触媒のいずれかを使用することができる。

例えば、ビスマス触媒（ＢｉＣａｔ）（例えばネオデカン酸ビスマス）（１０ｇ）をエタノール中に溶解した。１，５−ペンタンジオール（１００ｇ）を上記溶液に添加し、その後エタノールを、ロータリーエバポレータを用いて除去して、１，５−ペンタンジオール中のＢｉＣａｔの分散液（１０重量％）を得た。

反応押出プロセスによるポリマー製造
反応物（ポリ（アルキレンオキシド）、二官能性化合物、二官能性イソシアネート、および（存在する場合）ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー）を、液体供給システムを用いて押出機に分配した。触媒または触媒分散液を、シリンジポンプを用いて体積較正シリンジから押出機に同時に分配した。

当業者に既知であり得る方法を用いて、個々の液体流の各々の、押出機への流速を固定して、最終ポリマーが出発組成物材料の各々の適切な割合を含有することを確実にした。

ポリウレタンブロックコポリマーを、ストランドとして押出機から排出させた。ストランドを、水浴および冷却コイルを通してペレット製造機へ運搬した。ペレット化後、ポリマーペレットを必要になるまで室温で保存した。上記ペレットは、射出成形プロセスの手段により、本発明の薬物−デバイスユニット（例えば膣内リング）に形成することができる。

バッチプロセスによるポリマー製造
典型的なバッチ反応器は、容器および攪拌機を含み、これらは加熱／冷却システムで被覆されている場合がある。初期温度に達すると、反応器に反応物および触媒を充填した。あるいは、または加えて、反応物が反応器容器に供給された後に、温度を調節した。反応温度およびトルクを、重合期間全体を通してモニターした。トルクレベルが平衡に達したとき、重合が完了したと考えた。ポリマーをその後、反応器から排出させ、ペレット化した。

顆粒薬物製剤の調製
キナゴリド塩酸塩は、例えば以下に説明するように湿式造粒プロセスを用いて顆粒薬物製剤として調製することができる。

キナゴリド塩酸塩（ＱＨ）を、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）と直接的にブレンドした。より低用量のキナゴリド塩酸塩が必要とされる場合、キナゴリド塩酸塩を、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の溶液として微結晶セルロースに添加した。ＩＰＡ中のエチルセルロースの混合物をその後、キナゴリド塩酸塩／微結晶セルロースブレンドに添加した。

上記湿潤混合物を造粒機ふるいに通して、顆粒を形成した。顆粒をオーブン内で乾燥させた。

乾燥後、顆粒を親水性ヒュームドシリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ ２００ＶＶ）と混合し、その後、より精密な造粒機ふるいを用いてサイズをさらに低減させた。

最終材料をその後、手でふるいにかけた。

顆粒の各バッチを試験して、含有量均一性を確認し、残留水およびＩＰＡのレベルをモニターした。

薬物−デバイス製造例
ポリマー骨格を形成する長鎖ジオール、ＰＰＧ−２０００およびＰＰＧ−ＰＥＧ２０００は、ＤＭＤＩでエンドキャップし、１，５−ペンタンジオールを用いて鎖延長することができる。上記反応は、ネオデカン酸ビスマスを用いて触媒することができる。反応を行う前に、ジオールの含水量を（例えば乾燥により）１．０％未満まで低減させてもよい。出発材料は押出機に分配してもよく、そこでそれらは反応押出プロセスで反応して、ポリマー（上記に説明する）を形成する。上記ポリマーはその後、押出され、ペレット化され、かつ寄せ集められる場合がある。次のステップでは、粒状薬物製剤およびポリマーペレットは、別々の供給機に装填される場合がある。これらの供給機は、材料を押出機に正確に分配するために使用することができ、押出機では顆粒およびポリマーの加熱溶融押出が行われる。押出されたストランドは長さ調整し、例えば医薬等級の粘着剤を用いて好適な薬物−デバイスユニット（つまり「リング」）に形成することができる。上記プロセスの全ての段階で一連のインプロセス制御がある。

顆粒組成の計算
理解されるように、顆粒の調製中に使用されるキナゴリド塩および他の成分の正確な量は、最終薬物−デバイスユニットで所望される用量に依存する。最終薬物−デバイスユニット中で所望の用量の活性剤を得るために、当業者は、次の薬物負荷ステップにおける押出プロセスの標的スループット速度、顆粒中の活性剤の濃度、およびまた標的薬物−デバイスユニット重量を説明する必要があり得る。

単に例として、以下のパラメータが採用されている：
目的の膣内リング重量：２．４ｇ
ポリマー中のキナゴリドＨＣｌ顆粒の目的濃度：２％
押出中の薬物供給機の目的スループット速度：４０ｇ／時間
押出中のポリマー供給機の目的スループット速度：１９６０ｇ／時間
調製されるキナゴリドＨＣｌ顆粒のバッチサイズ：３００ｇ
膣内リング中のキナゴリドＨＣｌの目的用量：４００μｇ、８００μｇ、および１２００μｇ

この特定のバッチサイズ、リング重量、および目的用量に必要とされるキナゴリド塩酸塩濃度は、以下の表４で示されるように計算することができる。

実施例の顆粒バッチ中に存在する他の賦形剤の濃度および量を、表５、６、および７に示す。

加熱溶融押出を用いた活性剤のポリマーへの負荷
キナゴリド塩酸塩を含む顆粒を、加熱溶融押出プロセスを用いて事前に調製したポリマーペレットと配合した。加熱溶融押出は、製薬業で、活性剤をポリマーに負荷する、広く使用されている方法である。

顆粒薬物製剤およびポリマーペレットを重量測定供給機に充填し、最終リング製品中で所望の用量の活性剤を提供する速度で押出機に分配した。また、配合スクリュー、スクリュー回転数、および温度プロファイルの適切な設定を選択した。理解されるように、選択される正確なパラメータは、ポリマー組成、顆粒、および最終製品中の標的用量の性質に依存する場合がある。かかるパラメータの適切な選択は、十分に当業者の能力の範囲内であろう。

押出後、薬物を負荷したポリマーストランドを、切断ユニットに通し、必要な長さに切断した。ストランドの長さは、最終リング製品の円周を決定する。それゆえ、必要な長さは、最終リング製品の標的寸法に依存する。

切断したストランド区分をその後、ホイル袋中に密閉し、次のリング形成プロセスまで冷凍庫で保存した。

リング形成
プライマーを加圧スプレイ分配器からポリマーストランドの円筒形端部上に分配し、その後、蠕動ポンプ分配器を用いてストランドの第１の端部に医薬等級の粘着剤を適用した。ストランドの第１の端部をその後、ストランドの第２の端部に接合して、膣内リング製品を形成した。

理解されるように、膣内リング製品を形成するために、ストランドの端部を接合する他の方法を使用することができる。例えば、端部は、（医薬等級の粘着剤を用いて）接着し、または加熱もしくはレーザー溶接プロセスにより共に溶接することができる。あるいは、リングは、射出成形により形成することができる。かかる場合、押出されたポリマーストランドはペレット化し、その後、射出成形機に移すことができる。かかる場合、ポリマーはリング形状に直接的に形成される。

形成後、リング製品を個々のホイル袋に包装した。

ポリマー組成
ポリウレタンブロックコポリマーは、以下の成分：
（ａ）ポリ（アルキレンオキシド）と、
（ｂ）二官能性化合物と、
（ｃ）二官能性イソシアネートと、
（ｄ）場合により、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマーと
を共に反応させることにより得られる。

表８で特定される出発ポリマー組成を、ポリウレタンブロックコポリマーを調製するために使用し、次にこのポリウレタンブロックコポリマーを、キナゴリドを含む薬物−デバイスユニットにおける使用のために調査した。
これらの成分の相対量および性質を表８に示す。

実施例の組成で使用したブロックコポリマーは以下のとおりであった：
ＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧ２０００は、約５０重量％のＰＥＧを含む。例えば、ブロックコポリマーは、約２５：５０：２５のその構成要素ブロックの百分率重量比を有する。
ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ２０００は、約１０重量％のＰＥＧを含んだ。例えば、ブロックコポリマーは、約５：９０：５のその構成要素ブロックの百分率重量比を有する。

ポリウレタンブロックコポリマーの評価
溶解試験
投与形態は、液体媒体を含有する容器に入れたとき、製剤により規定される定義された様式で薬物を放出する。このプロセスは、溶解として知られ、体内での放出機構のインビトロマーカーとして使用することができる。試料採取を規則的間隔で行い、試料中の薬物量を分光光度計またはＨＰＬＣにより分析する。データは、通常、時間に対する標識化内容物の放出として表される。

引張試験
各ポリマーのフィルムを、オーダーメイドの加熱プレス上で２ｍｍ鋳型を用いて調製した。加熱プレス上で設定される温度は、直線的融解および好適なフィルムを得ることを確実にするようにポリマー組成によって変動した。２ｍｍポリマーフィルムを鋳型から除去し、Ｒａｙ−Ｒａｎ手動切断プレスで穿孔して、ＩＳＯ（国際標準化機構）標準３７：２００５（Ｅ）で概略されるタイプ２寸法のドッグボーン形状、または円筒形区分試料を作製した。

Ｉｎｓｔｒｏｎ３３４３機械試験機を使用し、試料を２００ｍｍ／分の速度で破壊するまで試験し、応力−歪み曲線を記録した。この試験に使用したロードセルのキャパシティは、１０００Ｎであった。

また、引張試験を、乾燥、水和、ブランク、および薬物負荷状態の形成したリングについて行った。

動的機械的分析（ＤＭＡ）
動的機械的分析器を使用して、温度の関数として貯蔵弾性率および損失弾性率（それぞれ、Ｇ’およびＧ’’）ならびに損失正接（Ｇ’／Ｇ’’）を記録した。試料をガラス遷移温度未満まで冷却し、その後２℃／分の速度で加熱した。試料（１ｍｍ）を、「引張試験」で上記に概略する方法に従って調製した。

ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）
ポリマーの分子量分析（Ｍｗ、Ｍｎ、および多分散指数（ＰＤＩ））をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により行った。各試料をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。試料を流す少なくとも２４時間前に、システム溶離液をＴＨＦに変換した。使用前に、ポリスチレン狭標準および広標準を用いて設備を較正し、２×ＰＬｇｅｌ ＭＩＸＥＤ−Ｃ、５μｍ、３００×７．５ｍｍカラム（ガードカラムを含む）を設定した。試料を１ｍｌ・分^−１の流速で流した。

キナゴリド放出
キナゴリド送達についてのポリウレタンブロックコポリマーの適合性の初期分析を提供するために、様々なポリマーにキナゴリドを負荷し、それらの放出プロファイルを査定した。

バッチ混合機内でキナゴリドおよびペレット化ポリウレタンブロックコポリマーを配合することにより、例示的な薬物を負荷したポリウレタンブロックコポリマーを調製した。得られた１．０％ ｗ／ｗの薬物を負荷したポリマーを、試料ブロック（４×４ｍｍ）に加工し、溶解試験を行った。
結果を、表９および図２に示す。

（２４時間の放出／７〜１４日の放出の）商は、定常状態放出に対する活性剤の「バースト放出」の測定を提供する。表９では、最初の２４時間の期間に放出された薬物の割合を、７〜１４日の間に放出された薬物の割合（１カ月製品の定常状態を表す）で割ることにより商を計算した。

ポリマーＲＬＳＴ００７２およびＲＬＳＴ００４４は、より低い商の値を示し、これは、かかるポリマーが最小限のバースト放出での放出プロファイルに好適であり得ることを示す。他のポリマー、ＲＬＳＴ００２７、ＲＬＳＴ００４７、ＲＬＳＴ１０１５、およびＲＬＳＴ００９８は、より高い商の値を示し、そのため、キナゴリド送達のより高い開始速度が必要とされる場合、有用であろう。

また、ポリマーＲＬＳＴ０１８３およびＲＬＳＴ０１５７からのキナゴリド放出を、図３に示す。

結果として、ポリマーバッチＲＬＳＴ０１５４を発展させ、その放出プロファイルをＲＬＳＴ００７２の放出プロファイルと比較した。両方のポリマーをバッチ混合機内でキナゴリドと配合して、０．５％ ｗ／ｗの薬物を負荷したポリマーを生成し、ブロックに加工し、溶解試験を行った（表１０および図４に示されるとおり）。

結果は、ポリマーＲＬＳＴ０１５４は、ポリマーＲＬＳＴ００７２と比較した場合、わずかに低減した相対的バースト放出（より低い商の値）および同様の放出プロファイルを与えることを示した。

また、ポリマー中の活性剤の投与量は、ポリマーからの剤の定常状態放出と比較して、相対的バースト放出に対して影響を有する。これは、１．０％ ｗ／ｗおよび０．５％ ｗ／ｗのキナゴリドを負荷した場合に、ポリマーＲＬＳＴ００７２について観察された異なる商の値で例示される（それぞれ、０．９および３．５）。

ＲＬＳＴ０１５４およびＲＬＳＴ００７２より遅い放出速度を与えたポリマーを発展させるために、ポリマーＲＬＳＴ０１５４を調製するために使用した出発ポリマー組成を調整することにより、いくつかのポリマーを製造した。ＲＬＳＴ００７２およびＲＬＳＴ０１５４に対するこれらの新規ポリマーバッチの相対的性能を査定し、結果を表１１および図５に示す。

ヒツジ研究試験
ポリマーバッチにキナゴリドを負荷し、ヒツジ研究用のリングに製造した。

表１２は、製造したポリウレタンブロックコポリマーの詳細を示し、表１３は、機械的特性の詳細を示す。薬物をポリマーと配合するために加熱溶融押出を使用し、それゆえ、キナゴリドをＡｖｉｃｅｌとドライブレンドして、粉末供給機が、優れた含有量均一性で目標とされる低用量に合うように薬物を押出機に分配することを可能にしたことに留意するべきである。加熱溶融押出済み材料を、熱溶着プロセスを用いてリングに製造した。

ＱＨ１２０１９、ＱＨ１２０２０、およびＱＨ１２０２２の溶解プロファイルを、図６に示す。

膣内リングをヒツジに入れ、インビボで放出されるキナゴリドの量を、２８日間の期間にわたりモニターした。この第１のヒツジ研究の結果を、以下の表１４に示し、図７で例示する。

比較する目的で、ＱＨ１２０２０およびＱＨ１２０２２からのインビトロキナゴリド放出もまた、図７に示す。

ヒツジにおける第２の研究は、ＲＬＳＴ０１５７に基づくポリマーバッチを用いて行った。このポリマーは、ＲＬＳＴ００７２より遅い放出プロファイルを有することが示されていた。以下の表１５および１６は、試験したポリマーの製剤の詳細および機械的データを示す。

膣内リングをヒツジに入れ、インビボで放出されるキナゴリドの量を、２８日間の期間にわたりモニターした。このヒツジ研究の結果を、以下の表１７に示し、図８で例示する。

比較する目的で、ＱＨ１３００５およびＱＨ１３００６からのインビトロキナゴリド放出もまた、図８に示す。

第１および第２のヒツジ研究で見られる、バッチＱＨ１２０２０、ＱＨ１２０２２、ＱＨ１３００５、およびＱＨ１３００６からのキナゴリド塩酸塩放出の１日の平均速度を、図９でさらに例示する（キナゴリド用量については表１４および１７を参照のこと）。

第１および第２のヒツジ試験中、キナゴリド（Ｑ）の血漿濃度を、２８日間の期間にわたりモニターした。また、活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２：図１３を参照のこと）の血漿濃度を、ヒツジにおいてモニターした。結果を図１０に例示する（キナゴリド用量については表１４および１７を参照のこと）。

バッチＱＨ１２０２２、ＱＨ１２０２０、およびＱＨ１３００６から製造した膣内リングの使用は、２８日間の期間にわたり、血漿中で実質的に一定レベルのキナゴリドを提供することが分かった。さらに、血漿中のキナゴリド濃度は、研究中のどの時点でも５０ｐｇ／ｍｌを超えなかった。活性代謝産物Ｍ１およびＭ２のレベルは、キナゴリドより約１０倍低いモル濃度で血漿中に存在した。

５、１０、および１５μｇ／日を送達することを目標にしたキナゴリド負荷を有するポリマーリングについて、３５日間の期間にわたるインビボ放出を決定するために、さらなる研究をヒツジにおいて行った。以下の表１８は、達成された実際の放出速度が目標とほとんど同一であったこと、および１日目の初期放出が低減したことを示す。

表１８で示されるデータと比較するために、表１９（以下）は、臨床研究０００１５５（プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験）における膣内リングのインビボ放出プロファイルを示す。この研究では、５、１０、および１５μｇ／日の放出速度が期待される、４００、８００、および１２００μｇキナゴリドの３つの用量強度、ならびにプラセボの膣内リングを以下の期間投与した：７日間：１２人の対象（活性剤）１４日間：１２人の対象（活性剤）２８日間：３２人の対象（２４活性剤＋８プラセボ）３５日間：１２人の対象（活性剤）；１８〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する１８〜４０歳の、規則的な月経周期を有する６８人の健康な女性。

リザーバー型薬物−デバイスユニット
キナゴリドＨＣｌのＡｖｉｃｅｌとの賦形剤ブレンドを用いて、３．５％の薬物濃度で、コアとしてＲＬＳＴ０７２と配合し、コアを囲む（キナゴリドＨＣｌを含有しない）外被またはキャップとしてＲＬＳＴ０７２またはＲＬＳＴ００４７またはＲＬＳＴ００４６と共に押出して、共押出管を形成し、これを長さ調整し、リングに形成して、リザーバー型キナゴリド膣内リングを製造した。

リザーバー型リングの溶解データを、図１１および以下の表２０に示す。

これらのリザーバー型膣内リングは、バースト放出をほとんど、または全く伴わない、低い定常状態放出で、実質的に０次の放出を提供することができることが観察された。リザーバー型リングの２４時間放出の％を７〜１４日の間で放出された薬物の％で割った商は、全て非常に低かった（０．０９〜０．３５）。

膣内投与後、キナゴリド血漿濃度は増大して、約３７〜３９時間で最大値に達し、リングが除去されるまで、ゆっくりとした減退が続いた（図１５を参照のこと）。最大血漿濃度に達する平均時間は、全ての３つの用量群間で同様であったが、実質的な個人間変動を伴った。Ｃ_ｍａｘは、用量の増大に伴って増大したが、一方、平均最終半減期見積りは、全ての３つ用量でおよそ同じであった（上記表２１）。

機械的特性の調整
さらなる開発作業は、ポリマーの機械的特性の丸め調整を中心とした。ＲＬＳＴ０１５７（約５２ＭＰａのヤング率を有する）は、比較的硬いリングポリマー薬物−デバイスを与えることが分かった。エンドユーザーに、より快適であることを証明し得る、硬さの減少したさらなる組成を開発することに関心があった。

以下の表２２は、製造されたさらなるポリマーの詳細を与える。

これらのポリマーの機械的特性を試験し、以下の表２３で示されるように、結果をＲＬＳＴ０１５７と比較した。

上記の表から理解され得るように、全ての試験したポリマーは、ＲＬＳＴ０１５７より低い弾性率値を示した。機械的データに基づいて、ＲＬＳＴ０２１０を、臨床試験製造用のリードポリマーとしてさらなる調査のために選択した。

動的機械的分析
試料の動的熱機械的分析を、引張モードで行った（表２４）。

ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）および低融解温度（Ｔ_ｍ１、Ｔ_ｍ２）を、全ての実施例のポリマーで観察した。上記ポリマーは全て、非結晶軟部分に対応する、およそ−４０℃のＴ_ｇを示す。硬部分の量が増大するにつれて、Ｔｍ１が徐々に増大することが観察された。

融解ピークはポリマーＲＬＳＴ０２０８（４６％硬部分）について特に広いことが観察された。ポリウレタンブロックコポリマーは、めったに完全に相分離しないが、むしろ、液体−液体脱混合を経験する。この現象は、融解ピークをテレケリックジオールの結晶部分およびカルバメート含有部分（硬部分）に帰するのではなく、明確に割り当てることを困難にする場合がある。

ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析
実施例のポリマーの分子量分析を、ＧＰＣにより行った（表２５を参照のこと）。

実施例のポリマーの多分散指数（ＰＤＩ）に有意差はなく、観察された変動は予想された２０％許容誤差の範囲内であった。エラストマーＲＬＳＴ０２１２−００１のＧＰＣは、試料の不十分な量のために行わなかった。

湿式顆粒製剤
直鎖ポリマー中のキナゴリドの含有量均一性を改善するために、かつ初期バースト放出に対するさらなる制御を容易にするために、湿式顆粒製剤を（ＲＬＳＴ０２１０を基礎ポリマーとして用いて）開発した。製剤化には、薬物と結合し、その放出を妨げる賦形剤を使用した。最初に、ゼイン、ＰＶＰ Ｋ１０、およびエチルセルロースなどの様々な結合剤を、それらの好適さについて試験した。それらの水溶性の性質のために、ゼインおよびＰＶＰ Ｋ１０を捨てた。しかしながら、エチルセルロース含有湿式顆粒製剤は、バースト放出を最小限にすることにおいて有効であることが分かった。様々なエチルセルロース濃度を試験し、７％ ｗ／ｗの最適化レベルを見込みのあるバッチ用に選択した。

湿式顆粒は含有量均一性を顕著に改善したが、粉末中の静電荷のために、これらの製剤からの粉末流動は不規則であることが分かった。この問題を修正するために、ヒュームドシリカ（商品名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））を１．５％ ｗ／ｗで組み込んだ。これは、流動性および最終製品の含有量均一性を改善した。

試験したＲＬＳＴ０２１０開発バッチの全てについての製剤の詳細および機械的データは、以下の表２６で示され、それらの放出特性は表２７で見ることができる。ポリマーおよびキナゴリド湿式顆粒製剤の組合せは、これらの製剤についての、２４時間放出の％を７〜１４日の間に放出された薬物の％で割った商を顕著に低減させる（０．２４〜０．３３）ことが分かった。

インビボでのリングの機械的特性の表示を提供するために、バッチＱＨ１３０６７Ｒ、ＱＨ１３０６８Ｒ、およびＱＨ１３０６９Ｒもまた、４８時間の期間水和した後に査定した。結果を、以下の表２８に例示する。

水和後、ＲＬＳＴ０２１０の弾性率はおよそ１３〜１６ＭＰａまで低減することが観察された。それゆえ、水和後、このポリマーは、市販されているＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）製品の弾性率に匹敵する弾性率を有する。

Claims (33)

1. ポリマー薬物−デバイスユニットであって、
   （ｉ）（ａ）ポリ（アルキレンオキシド）、
   （ｂ）二官能性化合物、
   （ｃ）二官能性イソシアネート、および
   （ｄ）ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマー
   （ここで、成分（ａ）対（ｂ）対（ｃ）対（ｄ）の比が、０．０５〜０．２０対１対１．１〜１．４対０．０３〜０．２５の範囲内である）
   を共に反応させることにより得られるポリウレタンブロックコポリマーと、
   薬学的に活性な剤とを含み、前記薬学的に活性な剤がキナゴリド、キナゴリド代謝産物Ｎ−デスエチル、およびキナゴリド代謝産物Ｎ，Ｎ−ジデスエチルからなる群から選択されるか薬学的に許容されるその塩であり、キナゴリド代謝産物Ｎ−デスエチルが式Ｍ１を有し、キナゴリド代謝産物Ｎ，Ｎ−ジデスエチルが式Ｍ２を有する：
   

   

   、ポリマー薬物−デバイスユニット。
2. 前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）である、請求項１に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
3. 前記ポリプロピレングリコールが、２００〜３５，０００ｇ／モルまたは約２，０００ｇ／モルの分子量を有する、請求項２に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
4. 前記ポリエチレングリコールが、２００〜３５，０００ｇ／モルの分子量、または約２，０００ｇ／モルの分子量を有する、請求項２に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
5. 前記ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
6. 前記二官能性化合物が、ジオール、ジアミン、およびアミノアルコールからなる群から選択され、場合により、前記ジオールが、Ｃ_３〜Ｃ_２０ジオールであり、または前記二官能性化合物が、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、および１，１６−ヘキサデカンジオールからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
7. 前記二官能性イソシアネートが、芳香族ジイソシアネートまたは脂肪族ジイソシアネートであり、場合により、前記二官能性イソシアネートが、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ）、またはヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
8. 前記デバイスが、触媒の存在下で成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を共に反応させることにより得られ、場合により、前記触媒が、塩化第二鉄および／またはビスマス系触媒である、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
9. 前記ポリマー薬物−デバイスユニットが、複数のポリウレタンブロックコポリマーを含み、各ポリウレタンブロックコポリマーが、
   （ａ）ポリ（アルキレンオキシド）と、
   （ｂ）二官能性化合物と、
   （ｃ）二官能性イソシアネートと、
   （ｄ）ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマーとを共に反応させることにより得られる、請求項１から８のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
10. 前記ポリマー薬物−デバイスユニットが、一体型もしくは単一マトリックス型ポリマー構造；リザーバー構造；各層が前記ポリウレタンブロックコポリマーのうちの１種もしくは複数を含む層状構造；または内部コア構造もしくは層および外層、キャップ、外被、もしくはコーティングを含む、請求項９に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
11. 前記内部コア構造または層に、前記薬学的に活性な剤が負荷されている、請求項１０に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
12. 前記薬学的に活性な剤が、前記外層またはコーティングに含有されていない、請求項１０に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
13. 使用時に、前記薬学的に活性な剤の初期放出が、０．０５〜１０の間の放出商に一致し、前記放出商が、後の期間にわたる前記薬学的に活性な剤の放出の割合で割った、最初の２４時間の期間にわたる放出割合として計算され、場合により、後の期間にわたる前記薬学的に活性な剤の放出の前記割合が、投与後７〜１４日の期間にわたる前記薬学的に活性な剤の放出の割合である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
14. 前記ポリマー薬物−デバイスユニットが、弾力があり、変形可能／可撓性であり、かつ／または軟らかいポリマーを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
15. 前記ポリマー薬物−デバイスユニットが、膣腔内への挿入および／または配置のためのリングの形態をとる、請求項１から１４のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
16. 前記ポリマー薬物−デバイスユニットが、約５〜１００ＭＰａの弾性率を有し、水和状態である場合、場合により、前記弾性率が、約５〜３０ＭＰａ、１０〜２０ＭＰａ、または約１０〜２０ＭＰａである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
17. 前記薬学的に活性な剤を約２５〜約１５０００マイクログラムμｇの用量で含み、場合により、前記薬学的に活性な剤を約２００〜５０００μｇ、約４００〜１５００μｇ、約２００μｇ、約４００μｇ、約８００μｇ、約１２００μｇ、約２４００μｇ、または前記薬学的に活性な剤を約３０００μｇの用量で含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
18. 膣組織への前記薬学的に活性な剤の連続放出を提供し、場合により、約２１、２８、または３５日間の期間にわたり前記薬学的に活性な剤を連続放出する、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
19. 使用時に、約１〜約１５０μｇもしくは３００μｇ、または約１〜約５０μｇの前記薬学的に活性な剤／日を放出し、場合により、約５、約１０、約１５、約２０、または約３０μｇの前記薬学的に活性な剤／日を放出する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
20. 前記薬学的に活性な剤が、顆粒製剤、例えば湿式顆粒製剤として前記ポリマー薬物−デバイスユニットに装填される、請求項１から１９のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
21. 前記薬学的に活性な剤が、１種または複数の賦形剤を用いて製剤化され、場合により、前記賦形剤が、セルロース、微結晶セルロース、セルロース誘導体、エチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、多糖類、アルファ化デンプンおよびプルラン、ゼイン、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
22. 前記キナゴリドが、キナゴリド、薬学的に許容されるキナゴリド塩、キナゴリド塩酸塩、絶対配置３Ｓ、４ａＳ、１０ａＲを有するキナゴリドエナンチオマー、および絶対配置３Ｓ、４ａＳ、１０ａＲを有するキナゴリド塩酸塩エナンチオマーからなる群から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
23. 前記薬学的に活性な剤が、帯電防止剤を用いて前記デバイスに装填され、場合により、前記帯電防止剤が、ヒュームドシリカである、請求項１から２２のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
24. ポリウレタンブロックコポリマーおよび薬学的に活性な剤を含むポリマー薬物−デバイスユニットを製造する方法であって、
    （ａ）ポリ（アルキレンオキシド）、
    （ｂ）二官能性化合物、
    （ｃ）二官能性イソシアネート、および
    （ｄ）ポリ（アルキレンオキシド）ブロックを含むブロックコポリマーを共に反応させて、ポリウレタンブロックコポリマーを提供することと（ここで、成分（ａ）対（ｂ）対（ｃ）対（ｄ）の比が、０．０５〜０．２０対１対１．１〜１．４対０．０３〜０．２５の範囲内である）、
    前記薬学的に活性な剤を前記ポリウレタンブロックコポリマーに負荷することと
    を含み、前記薬学的に活性な剤がキナゴリド、キナゴリド代謝産物Ｎ−デスエチル、およびキナゴリド代謝産物Ｎ，Ｎ−ジデスエチルからなる群から選択されるか薬学的に許容されるその塩であり、キナゴリド代謝産物Ｎ−デスエチルが式Ｍ１を有し、キナゴリド代謝産物Ｎ，Ｎ−ジデスエチルが式Ｍ２を有する：
    

    

    、方法。
25. 前記ポリウレタンブロックコポリマーが、反応押出プロセスまたはバッチプロセスにより調製される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記薬学的に活性な剤が、加熱溶融押出プロセスにより前記ポリウレタンブロックコポリマーに負荷される、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記薬学的に活性な剤が、装填前に顆粒へと製剤化される、請求項２４、２５、または２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 子宮内膜症の治療および／または予防における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
29. 子宮内膜症の治療および／または予防における使用のための医薬の製造における、請求項１から２３のいずれか一項に記載のポリマー薬物−デバイスユニットの使用。
30. 子宮内膜症の前記治療および／または予防が、前記薬物デバイスユニットが月経周期の全てまたは一部の間、膣内に装着される方法を含む、請求項２８に記載の使用のための、請求項２８に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
31. 新しい薬物−デバイスユニットが、各新月経周期の開始時に投与される、請求項２８に記載の使用のための、請求項２８に記載のポリマー薬物−デバイスユニット。
32. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の１つまたは複数のポリマー薬物−デバイスユニットを含むキットであって、場合により、前記キットが、１つまたは複数のアプリケータおよび／または使用説明書をさらに含む、キット。
33. 前記アプリケータが、膣腔内への前記ポリマー薬物−デバイスユニットの挿入を容易にし、場合により、前記ポリマー薬物−デバイスユニット、または前記キットのポリマー薬物−デバイスユニットが、前記アプリケータ内に、または前記アプリケータ上に事前に装填される、請求項３２に記載のキット。
    

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