ES2877973T3 - Unidad de dispositivo de fármaco que contiene quinagolida - Google Patents

Abstract

Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico que comprende: (i) un copolímero de bloque de poliuretano obtenible mediante hacer reaccionar conjuntamente: (a) un poli(óxido de alquileno); (b) un compuesto difuncional; (c) un isocianato difuncional; y (d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprende bloques de poli(óxido de alquileno); y (ii) un agente farmacéuticamente activo, en el que el agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre el grupo que consiste en quinagolida, metabolito de quinagolida N-desetil y metabolito de quinagolida N,N-didesetil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Unidad de dispositivo de fármaco que contiene quinagolida

Campo de invención

La presente invención se refiere a una unidad de dispositivo de fármaco polimérico sólido de liberación controlada, formada de un copolímero de bloque de poliuretano y comprendiendo el agonista de dopamina quinagolida, como se define por las reivindicaciones, particularmente en la forma de un anillo vaginal destinado a la liberación sostenida de un fármaco a una paciente. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico es particularmente, aunque no exclusivamente, orientada al tratamiento de endometriosis.

Antecedente

La endometriosis es una enfermedad ginecológica crónica dependiente del estrógeno, caracterizada patológicamente por la presencia de tejido similar al endometrial fuera del útero, principalmente localizado en el peritoneo que reviste la cavidad abdominal, los ovarios y el septum rectovaginal. La endometriosis es un contribuyente principal del dolor pélvico y de la disminución en la fertilidad. Las células similares a las endometriales en áreas fuera del útero (endometriosis) están influenciadas por cambios hormonales y responden de una manera que es similar a las células halladas dentro del útero, resultando en una respuesta inflamatoria acompañada por angiogénesis, adhesiones, fibrosis, cicatrices, infiltración neuronal y distorsión anatómica. La endometriosis está asociada con diferentes síntomas preocupantes, que incluyen dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico e infertilidad. En una subpoblación de pacientes, la endometriosis puede desarrollarse hasta una enfermedad agresiva, debilitante.

No hay cura para la endometriosis, pero en muchas mujeres es disminuida después de la menopausia. En pacientes en años reproductivos, la endometriosis es simplemente manejada e involucra repetidos cursos de terapia médica, terapia quirúrgica, o ambas. El objetivo es suministrar alivio del dolor, restringir el progreso de la enfermedad, y restaurar o preservar la fertilidad, cuando se necesite. Las terapias médicas para la endometriosis incluyen: tratamiento con progesterona o progestinas, terapia de anticoncepción hormonal, esteroides supresores con actividad androgénica, tales como danazol y gesterona, tratamiento con agonista de hormona que libera gonadotropina, e inhibidores de aromatasa que bloquean la formación de estrógeno. Todas las terapias médicas tienen un efecto antiovulatorio que impacta negativamente la fecundidad.

El uso de quinagolida para el tratamiento de endometriosis es sugerido en los documentos US2012/0157489, US2010/0113499 y US2008/0293693. En particular, US2012/0157489 propone el tratamiento de endometriosis mediante la entrega de quinagolida por administración vaginal, por ejemplo mediante pesario o comprimido vaginal, o mediante anillo vaginal.

La quinagolida es un agonista D2 de receptor de dopamina que es usado para el tratamiento de elevados niveles de prolactina. Está disponible comercialmente bajo el nombre comercial NORPROLAC® y es manufacturado y usado en la forma de la sal de clorhidrato. La quinagolida tiene la fórmula:

y es N,N-dieti)-N'-[(3S,4aS,10aR)-6-hidroxi-1-propil-1 ,2,3,4,4a,5,10,1 0a-octahidrobenzo[g]quinolin-3-il]sulfamida. El uso de quinagolida para tratar hiperprolactinemia es divulgado en Eur. J. Endocrinol 1 de febrero de 2006 154 páginas 187-195.

El uso de anillos vaginales para administrar fármacos en una forma de liberación sostenida es conocido a partir de varias referencias anteriores. El documento WO2009/094573 divulga el uso de anillos vaginales de poliuretano para la entrega de progesterona. Otra publicación divulga el uso de anillos vaginales de poliuretano para la entrega sostenida de diferentes fármacos, incluyendo los documentos WO2010/019226, WO2004/096151, US4.235.988 y WO2005/004837, WO2013/013172. Antes de la publicación del documento WO2008/007046, Controlled Therapeutics divulga el uso de polímeros de elastómero de poliuretano termoplástico hidrofílico, que es adecuado para la producción de composiciones de liberación controlada, para la liberación de agentes farmacéuticamente activos, durante un periodo prolongado de tiempo; y particularmente su uso en pesarios, supositorios o anillos vaginales. También en M.R. Clark et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 101, No. 2, febrero de 2012 y también en el documento WO2012/066000 se divulga el uso de elastómeros de polieteruretanos para la entrega de fármacos antiHIV.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en la identificación de una cohorte de copolímeros de bloque de poliuretano que son particularmente adecuados para el uso en unidades farmacéuticas poliméricas de dispositivo de fármaco y que ofrecen control mejorado en la liberación de fármaco. Específicamente, los polímeros facilitan el control y manipulación de la cinética de liberación inicial y sostenida y/o características/propiedades. Se ha hallado que cuando los copolímeros de bloque de poliuretano identificados son cargados con quinagolida, ofrecen mejor control sobre su liberación inicial y de largo plazo. La presente invención reside además en el descubrimiento sorprendente de que la quinagolida entregada de una manera de liberación sostenida, que usa un anillo vaginal formado de (o comprendiendo) los polímeros divulgados en esta memoria, es efectiva en el tratamiento y/o prevención de la endometriosis de condición crónica.

La presente invención suministra unidades farmacéuticas poliméricas de dispositivo de fármaco de liberación controlada que comprenden, están cargadas con o que tienen dispersa dentro de ellas, quinagolida, como está definido por las reivindicaciones. Específicamente, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención están para la entrega controlada y/o sostenida de quinagolida y están formadas, diseñadas y adaptadas para ser usadas, administradas o tenidas intravaginalmente.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención encuentran aplicación particular en el tratamiento y/o prevención de endometriosis. Debería entenderse que los términos "tratamiento" y "prevención" abarcan cualquier reducción o eliminación de síntomas experimentados por mujeres que sufren de endometriosis, así como cualquier inhibición general y/o ralentización del progreso/desarrollo de endometriosis. Por ejemplo, los términos "tratamiento" y/o "prevención" pueden abarcar cualquier reducción, mejora o eliminación de síntomas asociados con o atribuibles a, dolor pélvico (por ejemplo dismenorrea y dolor pélvico no menstrual (NMPP)). Sin desear estar atados por la teoría, se sugiere que el grado de dolor pélvico (y cambios de este) puede ser evaluado a través del análisis de cambios en promedio diario de puntajes en la escala de calificación numérica (NRS) para dolor pélvico total (incluyendo dolor asociado con dismenorrea y/o NMPP). Tal análisis puede ocurrir durante un periodo que equipara o corresponde a 1-12 por ejemplo, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 o incluso, por ejemplo, 4-6 ciclos menstruales. La efectividad o eficacia de cualquier tratamiento y/o prevención de endometriosis en base a una unidad de dispositivo de fármaco puede ser evaluada adicional o alternativamente mediante análisis del puntaje del promedio diario de NRS para dispareunia durante un periodo que corresponde o equipara a aproximadamente, por ejemplo,1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 o incluso, por ejemplo, 4-6 ciclos menstruales. Adicionalmente o alternativamente, la efectividad o eficacia de cualquier tratamiento y/o prevención de endometriosis en base a una unidad de dispositivo de fármaco puede ser evaluada después de o durante aproximadamente 2, 3, 4, 5 y/o 6 ciclos menstruales mediante, por ejemplo, análisis o determinación del promedio individual y compuesto de síntoma total y puntajes de severidad de signo de la Escala de Biberoglu y Behrman (B&B), cuestionarios de calidad de vida (tales como EHP-5) o cuestionarios de categorías globales de mejora del paciente (PGIC), y reducción del uso (frecuencia y cantidad) de medicación de analgésico.

Alguien con destreza notará que donde la evaluación de la efectividad y/o eficacia de una unidad de dispositivo de fármaco es valorada mediante referencia a algún estado de dolor (como se describió anteriormente), una reducción en la cantidad de dolor experimentada por un sujeto al que se administró o usa una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención, podría indicar el tratamiento y/o prevención exitosos de endometriosis.

De acuerdo con un primer aspecto, se suministran una unidad de dispositivo de fármaco polimérico que comprende:

(i) un copolímero de bloque de poliuretano obtenible mediante hacer reaccionar conjuntamente:

(a) un poli(óxido de alquileno);

(b) un compuesto difuncional;

(c) un isocianato difuncional; y

(d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprende bloques de poli(óxido de alquileno); y

(ii) quinagolida como un agente farmacéuticamente activo.

Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención puede ser denominada como una unidad polimérica de combinación de dispositivo de fármaco - debería entenderse que estos dos términos son sinónimos

En vista de lo anterior, una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención puede comprender un copolímero de bloque de poliuretano y un agente activo (por ejemplo quinagolida), agente activo que está contenido o disperso dentro del polímero. Así, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención deben ser entendidas como dispositivos que contienen fármaco o ingrediente activo/agente. Más bien, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención funcionan activamente como dispositivos o vehículos de fármaco de liberación controlada. Se pretende que el término "unidad de dispositivo de fármaco" indique un producto de combinación de fármaco y dispositivo/vehículo (donde el dispositivo o vehículo pueden actuar activa o pasivamente) en virtud de su diseño, características físicas y/o propiedades de formulación, que permite la liberación del fármaco de una manera controlada. Una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención es una unidad integrada que puede comprender un sistema polimérico cargado con fármaco (agente activo) o un dispositivo polimérico cargado con fármaco (agente activo) el cual, en uso es capaz de dispensar y/o eluir un agente activo. Las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención pueden estar para la entrega controlada y/o sostenida de un agente activo. Debería notarse que mientras esta invención es descrita haciendo referencia a una unidad de dispositivo de fármaco polimérico, pueden contemplarse otras formas de unidad de dispositivo de fármaco (en las que cada una comprende quinagolida) incluyendo, por ejemplo, parches transdérmicos (y similares) impregnados con o que contienen quinagolida.

Como se describe en más detalle abajo, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención pueden tomar la forma de anillos y/o pesarios poliméricos cargados con fármaco (agente activo) para uso intravaginal. Sin desear estar atados a la teoría, se presenta que adicionalmente a las ventajas asociadas con el control de cualquier liberación inicial y sostenida de fármaco, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención ofrecen ciertas mejoras sobre las formulaciones para administración oral. Por ejemplo, el uso de una unidad intravaginal de dispositivo de fármaco como se describe en esta memoria, facilitó la distribución favorable del agente activo (por ejemplo quinagolida) desde la vagina a lesiones por endometriosis en la cavidad pélvica, sin ningún efecto de primer paso. Adicionalmente, los inventores han mostrado que las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención son seguras y bien toleradas por las usuarias (como se muestra en el estudio clínico 000155; un estudio aleatorio, controlado por placebo, doblemente ciego, paralelo; véase la página 38 para una descripción adicional). Además, las unidades de dispositivo de fármaco están formadas y adaptadas de modo que son retenidas dentro de la vagina durante periodos extendidos de tiempo. Adicionalmente, las unidades de dispositivo de fármaco se retienen a sí mismas. La quinagolida (C²⁰H³³N³O³S) es un agonista selectivo de receptor de D2 con una masa molecular de aproximadamente 395 g/mol. La presente invención se refiere a unidades de dispositivo de fármaco que están cargadas con quinagolida o que tienen quinagolida dispersa dentro de ellas. La quinagolida está disponible bajo el nombre comercial Norprolac® y como se usa en esta memoria, el término "quinagolida" incluye todas las formas comercialmente disponibles así como derivados funcionales y variantes de ellas. El término "quinagolida" abarca también todas las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables (y activos), incluyendo por ejemplo, clorhidrato de quinagolida. El clorhidrato de quinagolida es un polvo cristalino blanco de elevado punto de fusión (231-237°C con descomposición), que es escasamente soluble en agua.

El término "quinagolida" también abarca todos los enantiómeros activos identificados (por ejemplo el enantiómero (-) (véase la fórmula 1 abajo). Como se muestra en las fórmulas 1 y 2 abajo, el clorhidrato de quinagolida (C²⁰H³³N³O³S, HCI) es un racemato que contiene los dos enantiómeros con configuraciones absolutas (3S, 4aS, 10aR) y (3R, 4aR, 10aS) respectivamente en una relación 1:1.

Los dos metabolitos principales de quinagolida, N-desetil (también denominado como M1 o SDZ 214-368) y N,N-didesetil N-desetil (también denominado como M1 o SDZ 214-368) y N,N-didesetil (también denominado como M2 o SDZ 214-992), pueden tener potencia y afinidad de unión a D2s similares a la quinagolida; como tal, el término "quinagolida", como se usa en esta memoria, puede extenderse a metabolitos de quinagolida M1 y M2.

Dado que los metabolitos de la quinagolida (M1/M2) están activos (y éstos útiles en el tratamiento y/o prevención de endometriosis, la presente invención podría extenderse a metabolitos de quinagolida (M1/M2) (o en verdad a cualesquiera otra de las sales activas, derivados y/o enantiómeros de quinagolida descritos en esta memoria) para uso en el tratamiento y/o prevención de endometriosis. Además, la invención puede extenderse al uso de metabolitos de quinagolida (M1/M2) (o en verdad a cualesquiera otra de las sales activas y/o enantiómeros de quinagolida descritos en esta memoria) en la manufactura de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de endometriosis. La invención puede abarcar además métodos para el tratamiento o prevención de endometriosis, comprendiendo dichos métodos el paso de administración a un sujeto que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de quinagolida (M1/M2) (o en verdad cualesquiera otra de las sales activas de quinagolida y/o enantiómeros descritos en esta memoria).

Como tal, una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención puede comprender un copolímero de bloque de poliuretano como se describió anteriormente y una cantidad de clorhidrato de quinagolida cargada o dispersa dentro de ella.

Debería notarse que a lo largo de toda esta memoria, el término "que comprende" es usado para denotar que realizaciones de la invención "comprenden" los rasgos anotados y como tal, también puede incluir otros rasgos. Sin embargo, en el contexto de esta invención, el término "que comprende" puede abarcar también realizaciones en las cuales la invención "consiste esencialmente en" los rasgos relevantes o "consiste en" los rasgos relevantes.

El componente (a) puede comprender uno o más poli(óxidos de alquileno). Los poli(óxidos de alquileno) contienen el enlace éter -R-O-R- de repetición y puede tener dos o más grupos hidroxilo como grupos funcionales terminales. Pueden ser manufacturados mediante la adición catalizada de éteres cíclicos a un iniciador, en una reacción de polimerización aniónica con apertura de anillo. Por ejemplo, éteres cíclicos, tales como óxido de etileno y óxido de propileno, reaccionan con compuestos que contienen hidrógeno activo (iniciadores), tales como agua, glicoles, polioles y aminas. En algunos casos, puede usarse un catalizador. Por ejemplo, como catalizadores básicos frecuentemente se emplean hidróxido de potasio o hidróxido de sodio. Después de que se ha alcanzado el grado deseado de polimerización, el catalizador puede ser neutralizado, retirado por filtración y pueden añadirse aditivos tales como antioxidantes.

Puede producirse una amplia variedad de copolímeros de bloque de poliuretano útiles, de estructuras, longitudes de cadena y pesos moleculares variables. Por ejemplo, mediante la selección del óxido u óxidos, iniciador y condiciones de reacción y catalizadores, es posible polimerizar una serie de polieterpolioles que varían desde poli(óxidos de alquileno) de bajo peso molecular hasta polímeros de alto peso molecular. Estos polímeros son también denominados como polialquilenglicoles o poliglicoles.

En los copolímeros de bloque de poliuretano empleados en la presente invención, el poli(óxido de alquileno) puede ser un polietilenglicol (PEG), un polipropilenglicol (PPG), un poli(óxido de tetrametileno) (PTMO) o poli(óxido de hexametileno) (PHMO). El poli(óxido de alquileno) puede ser polipropilenglicol.

Los polietilenglicoles contienen la unidad (CH²CH²O) de repetición y pueden tener la estructura HO(CH²CH²O)nH, en la que n es un número entero de tamaño variable, dependiendo del peso molecular del polietilenglicol. Los polietilenglicoles usados en la presente invención son generalmente polietilenglicoles lineales y/o generalmente tienen un peso molecular de 200 a 35.000 g/mol, particularmente 1.000 a 10.000 g/mol y especialmente 1.500 a 5.000 g/mol. Por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.

Los polipropilenglicoles contienen la unidad (CH2CH(CH3)O) de repetición y pueden tener la estructura HO(CH²CH(CH³ )O)nH, en la que n es un número entero de tamaño variable, dependiendo del peso molecular del polipropilenglicol. Los polipropilenglicoles usados en la presente invención son generalmente polipropilenglicoles lineales y/o generalmente tienen un peso molecular de 200 a 35.000 g/mol, particularmente 1.000 a 10.000 g/mol y especialmente 1.500 a 5.000 g/mol. Por ejemplo, el polipropilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.

El polipropilenglicol tiene propiedades físicas y químicas únicas, debido a la ocurrencia simultánea de grupos hidroxilo primarios y secundarios durante la polimerización, y a la multiplicidad de cadenas laterales metilo en los polímeros. La polimerización convencional de propilenglicol da como resultado un polímero atáctico. Los polímeros isotácticos existen principalmente en el laboratorio. También pueden ocurrir mezclas de polímeros atácticos e isotácticos. El polipropileno tiene muchas propiedades en común con polietilenglicol. Los polipropilenglicoles de todos los pesos moleculares son generalmente líquidos claros, viscosos con un bajo punto de fluencia, y que muestran una relación de temperatura-solubilidad inversa, junto con un rápido descenso en la solubilidad en agua a medida que el peso molecular aumenta. Los grupos hidroxilo terminales soportan las reacciones típicas de los alcoholes primarios y secundarios. El grupo hidroxilo secundario de los polipropilenglicoles no es tan reactivo como el grupo hidroxilo primario en los polietilenglicoles.

Los copolímeros de bloque de poliuretano usados en la presente invención pueden ser obtenibles también mediante reacción de un copolímero de bloque que comprende un bloque de poli(óxido de alquileno) junto con los componentes (a), (b) y (c). El copolímero de bloque que comprende un bloque de poli(óxido de alquileno) puede ser un copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno). El copolímero de bloque puede comprender bloques de polietilenglicol, polipropilenglicol, un poli(óxido de tetrametileno) (PTMO), poli(óxido de hexametileno) (PHMO), y/o polisiloxanos, tales como polidimetilsiloxano (PDMS). El copolímero de bloque puede comprender bloques de polietilenglicol y polipropilenglicol.

La producción de copolímeros de bloque en base a óxido de propileno y óxido de etileno puede ser iniciada con etilenglicol, glicerina, trimetiloletano, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol, sacarosa y varios otros compuestos. También pueden producirse copolímeros de bloque mixtos y alternantes. Cuando los grupos hidroxilo secundarios de PPG están protegidos con óxidos de etileno, se obtienen copolímeros de bloque de PEG y PPG con grupos hidroxilo primarios terminales. Los grupos hidroxilo primarios son más reactivos con los isocianatos que los grupos hidroxilo secundarios. Los copolímeros de PEG-PPG-PEG y PPG-PEG-PPG usados en la presente invención son generalmente lineales que tienen pesos moleculares en el intervalo 200 a 14.000 g/mol. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de PEG-PPG-PEG y PPG-PEG-PPG usados en la presente invención pueden tener un peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.

Como se notará, el contenido de PEG en el copolímero de bloque puede variar. Por ejemplo, puede usarse un copolímero de PEG-PPG-PEG que comprende aproximadamente 10 % en peso de PEG. En otros ejemplos, puede usarse un copolímero de PPG-PEG-PPG que comprende aproximadamente 50 % en peso de PEG. Típicamente, estos copolímeros de bloque ejemplares están disponibles comercialmente. Sin embargo, se notará que pueden usarse copolímeros de bloque que tienen intervalos alternativos de composición, para suministrar dispositivos de entrega farmacéutica de acuerdo con la invención.

En esta descripción, el término "peso equivalente" es usado para indicar el promedio aritmético del peso molecular dividido por la funcionalidad del compuesto.

El componente (b) puede comprender uno o más compuesto(s) difuncional(es). El compuesto difuncional es reactivo frente al isocianato difuncional. Los compuestos difuncionales adecuados incluyen, por ejemplo, dioles, diaminas y amino alcoholes.

Generalmente, como el compuesto difuncional se usa un diol de cadena corta. Por ejemplo, los dioles en el intervalo de C³ a C²⁰, particularmente C⁴ a C¹⁰, especialmente C⁴ a C6. El diol puede ser un diol saturado o insaturado. Pueden usarse dioles de cadena ramificada o recta. Los ejemplos representativos de dioles adecuados incluyen (pero no están limitados a) 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol y 1,16-hexadecanodiol. En algunos casos, el uso de un compuesto difuncional de punto de fusión más bajo, tal como pentanodiol (por ejemplo, 1,5-pentanodiol), puede incrementar la facilidad en la manufactura del polímero. Por ejemplo, el uso de pentanodiol puede ser particularmente útil cuando el polímero es manufacturado vía un proceso de extrusión reactiva.

El componente (c) puede comprender uno o más isocianato(s) difuncional(es).El isocianato difuncional puede ser un diisocianato aromático, tal como difenilmetano-4,4'-diisocianato. El isocianato difuncional puede ser un diisocianato alifático, tal como diciclohexilmetano-4,4'-diisocianato (DMDI), hexametilen diisocianato (HMDI) etc. En una realización, el isocianato difuncional es DMDI.

En general, la relación molar combinada de los componentes (a), (b) y (d) de partida debería ser igual a la relación molar del componente (c) de partida. Adhiriéndose a este principio general, puede asegurarse una estequiometría balanceada y facilitar la reacción completa (o sustancialmente completa) de todos los componentes de polímero de partida. Durante la reacción de los componentes de partida, puede hacerse seguimiento a uno o más de los parámetros de reacción, para evaluar la estequiometría y/o progreso de la reacción/consumo de los componentes de partida. La relación molar de los componentes (a) a (b) a (c) está generalmente en el intervalo 0,05-0,75 a 1 a 1,00-2,00, en aquellos casos en que también esté presente el componente (d), la relación de componentes (a) a (b) a (c) a (d) está generalmente en el intervalo 0,05-0,75 a 1 a 1,00-2,00 a 0,01-0,50, en algunos casos, la relación molar puede estar en el intervalo de 0,05-0,25 a 1 a 1,05-1,5 a 0,025-0,30, en otros casos, la relación molar de los componentes puede estar en el intervalo de 0,05-0,20 a 1 a 1,1-1,4 a 0,03-0,25, Por ejemplo, la relación molar de los componentes puede ser de aproximadamente 0,16 a 1 a 1,21 a 0,06.

Como notará la persona experta, las relaciones molares anteriores de los componentes se basan en componentes (a) y (d) que tienen pesos moleculares idealizados. A modo de ejemplo, cuando el componente (a) es PPG y/o el componente (b) es un copolímero de bloque de PPG-PEG-PPG, las relaciones molares anteriores aplican a cada uno de aquellos componentes que tienen un peso molecular idealizado de 2.000. De acuerdo con ello, para asegurar que los porcentajes en peso de los componentes (a), (b), (c) y opcionalmente (d) permanecen consistentes en el copolímero de bloque de poliuretano cuando se usan diferentes materias primas, la persona experta puede ajustar una relación molar según sea apropiado (por ejemplo, después de determinar el promedio de peso molecular exacto de los componentes (a) y (d)).

Los polímeros de esta invención son producidos generalmente mediante reacción de uno o más de los componentes (por ejemplo componentes (a), (b) y (c) de arriba)) conjuntamente en presencia de un catalizador. Los catalizadores adecuados pueden incluir por ejemplo, catalizadores libres de estaño en base a carboxilatos metálicos, por ejemplo, catalizadores de alcanoato de bismuto o zinc. Tales catalizadores pueden basarse en la formación de complejos de bismuto o zinc con ácidos orgánicos, que comprenden de 2 a 12 átomos de carbono y que pueden tener cadena recta o ramificada, por ejemplo, neodecanoato de bismuto. Los ejemplos representativos pueden incluir, pero no están limitados a, catalizadores vendidos bajo el nombre comercial, BiCat® o Borchi® Kat. Otros catalizadores que pueden ser usados incluyen, por ejemplo, cloruro férrico, cloruro de bismuto, cloruro de zinc y cloruro de aluminio. De modo alternativo, pueden usarse catalizadores en base a estaño (tales como octoato estannoso), y/o catalizadores en base a amina (es decir, trietilendiamina (TEDA) o 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)).

El catalizador puede ser añadido a uno o más componentes en la forma en la cual es suministrado o puro. De modo alternativo, el catalizador puede ser añadido a uno o más de los componentes, como una solución o dispersión. Por ejemplo, el catalizador puede ser diluido en un solvente o componente de poliol de la reacción, antes del uso. Los solventes adecuados pueden incluir, pero no están limitados a, alcoholes (tales como etanol), solventes aromáticos (tales como xileno), u otros solventes orgánicos (tales como butil acetato o metoxipropilacetato).

Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención puede comprender (o consistir esencialmente en, o consistir en) un copolímero de bloque de poliuretano hecho de las composiciones de polímero de partida identificadas en la Tabla 1 abajo:

Tabla 1: Una receta ejemplar de composiciones de polímero de partida para fabricar un copolímero de bloque de poliuretano para uso en un anillo vaginal.

Polipropilenglicol 2000 Esqueleto de polímero 868,6 mg

Polietilenglicol - polipropilenglicol 2000 Esqueleto de polímero 306,0 mg

Diciclohexilmetano 4,4'-diisocianato Agente de enlace de cadena de polímero 884,8 mg

1,5-pentanodiol Extensor de cadena de polímero 290,3 mg

Neodecanoato de bismuto Catalizador 2,4 mg

El término "composiciones de polímero de partida" abarca aquellos componentes y/o composiciones usadas en, por ejemplo, extrusión reactiva y/u otros procesos de polimerización, para preparar los copolímeros de bloque de poliuretano de esta invención. Además, mientras el término abarca aquellas composiciones de partida identificadas en la Tabla 1, dependiendo del polímero que va a hacerse, pueden usarse otras composiciones de partida y/o cantidades.

La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender uno o más de los copolímeros de bloque de poliuretano descritos en esta memoria. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender una estructura de tipo monolítico o estructura de tipo matriz que comprende uno o más de los polímeros descritos. Alternativamente, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender una estructura de tipo reservorio. Por ejemplo, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender una estructura en capas, comprendiendo cada capa uno o más de los polímeros descritos en esta memoria. en tales realizaciones, puede cargarse una capa interior con un agente activo, tal como quinagolida. Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico tipo reservorio puede comprender una estructura o capa de núcleo interior que comprende (o que consiste esencialmente en, o que consiste en) uno o más de los copolímeros de bloque de poliuretano descritos en esta memoria. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender además una capa exterior, como una funda o cobertura que cubre o envuelve completamente, sustancialmente o por lo menos parcialmente la estructura o capa de núcleo interior. La capa exterior puede comprender, consistir esencialmente o consistir en uno o más de los copolímeros de bloque poliméricos descritos en esta memoria. La estructura o capa de núcleo interior puede comprender el agente activo (por ejemplo quinagolida). El agente activo puede estar ausente de la capa exterior, funda o cobertura. Sin desear estar atados a la teoría, se cree que es una ventaja de tal estructura de tipo reservorio, el que puede mejorar significativamente el control de las características de liberación inicial y de largo plazo del dispositivo.

El núcleo interior puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en un sustrato extrudible. El sustrato extrudible puede tomar la forma de una pasta o de un gel y puede comprender una mezcla de materiales poliméricos, polímeros de grado farmacéutico, excipientes, diluyentes y similares. Estos sustratos extrudibles pueden estar compuestos con agente activo (por ejemplo quinagolida) y ser alimentados, insertados o empacados dentro de un tubo hueco que comprende uno o más de los copolímeros de bloque de poliuretano descritos en esta memoria.

Las estructuras en capa del tipo descrito anteriormente pueden ser formadas vía un proceso de coextrusión o proceso de moldeo por coinyección. De modo alternativo, puede formarse una unidad polimérica tipo reservorio de dispositivo de fármaco vía una combinación de una extrusión de tubo y proceso de llenado el tubo.

Los inventores han descubierto que los copolímeros de bloque de poliuretano descritos en esta memoria no sólo facilitan la entrega sostenida y continua de agentes farmacéuticamente activos tales como quinagolida, sino que también suministran unidades poliméricas de dispositivo de fármaco que controlan mejor la liberación inicial del agente activo cargado. Por ejemplo, los polímeros y/o unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden limitar o reducir cualquier "liberación por explosión" del agente farmacéuticamente activo.

El término "liberación por explosión" se refiere a una liberación rápida y/o no controlada de un agente farmacéuticamente activo desde una unidad de dispositivo de fármaco polimérico en un período de tiempo relativamente corto. La liberación por explosión de un agente farmacéuticamente activo desde una unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede ser particularmente importante en las etapas iniciales de uso y/o después de la colocación de un medio de liberación. Mientras cualquier efecto de "liberación por explosión" puede ser transitorio y/o de vida corta, es un problema particular para las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de liberación controlada, dado que la elevada dosificación inicial (explosión) puede tener un efecto farmacológico adverso y puede reducir el tiempo de vida efectiva de una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de liberación controlada.

La presente invención se basa, en parte, en la observación de que las unidades farmacéuticas poliméricas de dispositivo de fármaco que comprenden polímeros de esta invención, exhiben mejor control sobre la liberación de agentes farmacéuticamente activos dispersos o contenidos dentro de ella. Por ejemplo, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco que comprenden cualquiera de los polímeros divulgados en esta memoria, exhiben, en uso (por ejemplo después de la administración intravaginal a un sujeto que lo necesita), reducción en la liberación por explosión de cualesquiera agentes farmacéuticos dispersos o contenidos dentro de ella. Esto es particularmente cierto para unidades poliméricas de dispositivo de fármaco que contienen o tienen dispersa dentro de ella, quinagolida; en tales dispositivos, la liberación de la quinagolida es mejor controlada y está menos sujeta a cualquier fenómeno de liberación por explosión como se describió anteriormente.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden comprender copolímeros de bloque de poliuretano que restringen o contienen cualquier liberación por explosión de un agente farmacéuticamente activo. El control de cualquier liberación por explosión puede ser tal que un sujeto que es tratado no está expuesto a una dosificación "por explosión" tóxica o peligrosa.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden comprender copolímeros de bloque de poliuretano que restringen o contienen una liberación inicial por explosión de un agente activo, respecto al estado de liberación estable de aquel agente. Un cociente calculado mediante división del porcentaje de liberación durante un período inicial de 24 horas, por el porcentaje de liberación durante un periodo posterior (por ejemplo, un periodo que equipara a 7- 14 días después de la administración) puede suministrar una indicación de la magnitud relativa de la liberación por explosión. Por ejemplo, un cociente menor de liberación puede indicar una liberación por explosión reducida respecto al estado estable de liberación. Los polímeros descritos en esta memoria pueden suministrar un cociente entre 0,05 y 10. En algunos ejemplos, las composiciones de polímero pueden suministrar cocientes entre aproximadamente 0,1 y 0,5, o entre 0,2 y 0,4. Ciertas unidades poliméricas de dispositivo de fármaco tipo reservorio pueden suministrar cocientes de liberación especialmente bajos.

Los copolímeros de bloque de poliuretano descritos en esta memoria pueden tener un peso molecular en el intervalo de entre aproximadamente 45.000 Da y 150.000 Da, o entre aproximadamente 50.000 Da y 100.000 Da. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener un peso molecular de aproximadamente 60.000 Da, aproximadamente 70.000 Da o 80.000 Da. Alguien experto apreciaría que el peso molecular del copolímero de bloque de poliuretano puede depender del método de manufactura del polímero.

Un índice de polidispersidad (PDI) (denominado algunas veces como dispersidad o índice de heterogeneidad) es una medida de la distribución de peso molecular en una muestra de polímero. El PDI puede ser calculado usando la siguiente fórmula:

PDI = Mw/Mn

en la que Mw es el promedio másico de peso molecular y Mn es el promedio aritmético de peso molecular.

Los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener un PDI en el intervalo de aproximadamente 1 a 5. En muchos casos, los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener un PDI entre aproximadamente 1 y 2. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener un PDI de aproximadamente 1,5 o 1,6.

Como se describe en más detalle abajo, los copolímeros de bloque de poliuretano para uso en esta invención son resilientes, deformables/flexibles y/o blandos. Las propiedades elastoméricas de los polímeros son debidas a dos factores primarios: separación de microfase de bloques duro y blando; y la naturaleza semicristalina del polímero, cuya fase amorfa tiene una baja temperatura de transición vítrea. Típicamente, los bloques duros están formados del compuesto difuncional y diisocianato. Típicamente los bloques blandos están formados del poli(óxido de alquileno) y, opcionalmente, los restos de copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno). La elasticidad puede depender de la relación de bloques duros a blandos, y puede ser representada por las mediciones de dureza Shore. Alternativa o adicionalmente, la elasticidad de un polímero puede ser determinada por mediciones de tensión.

En algunas realizaciones, el bloque duro puede comprender entre 30 y 70 % en peso, particularmente entre 40 y 60 % en peso, del peso total del polímero. A la inversa, el bloque blando puede comprender entre 30 y 70 % en peso, particularmente entre 40 y 60 % en peso, del peso total del polímero. En realizaciones preferidas, el polímero puede comprender 50 % en peso del bloque duro y aproximadamente 50 % en peso del bloque blando, en base al peso total del polímero.

Los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener una temperatura de transición vitrea (Tg) entre aproximadamente -60 y -20 °C. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de poliuretano pueden tener una temperatura de transición vítrea de aproximadamente -40 °C. La temperatura de fusión cristalina (T m) de los copolímeros de bloque de poliuretano puede aumentar con la cantidad de bloque duro presente en el polímero. La temperatura de fusión cristalina del copolímero de bloque de poliuretano puede estar entre aproximadamente 10 y 50 °C. Por ejemplo, la temperatura de fusión cristalina puede ser de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C o aproximadamente 30 °C.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden comprender copolímeros de bloque de poliuretano que no sólo facilitan el perfil deseado de elución de fármaco (es decir, entrega sostenida sustancialmente continua, sin liberación significativa por explosión), sino que pueden exhibir propiedades mecánicas que adecúan, facilitan o permiten el uso y/o ubicación en una cavidad vaginal. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de poliuretano para uso en las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden ser resilientes, deformables, blandos y/o flexibles. El copolímero de bloque de poliuretano puede exhibir un grado de memoria tal que puede ser deformado para habilitar el ajuste e inserción, y luego liberado para tomar de nuevo sustancialmente su forma original, cuando esté in situ. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede adaptarse y/o conformarse al perfil interno y/o contorno de la calidad vaginal. La naturaleza blanda, flexible, deformable y resiliente de los polímeros para uso, asegura que las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco que contienen el mismo son no sólo confortables para el uso, sino que permanecen en el sitio durante y a pesar del movimiento de la usuaria/paciente.

Con objeto de suministrar una unidad de dispositivo de fármaco polimérico adecuada para el uso, ubicación y/o retención en una cavidad vaginal, se usaron como una comparación las propiedades mecánicas de un producto disponible comercialmente (NuvaRing®, Merck) (como se muestra en la tabla 2 abajo).

Tabla 2: Propiedades mecánicas de anillo intravaginal disponible comercialmente

Sin estar limitados a ningún copolímero particular de bloque de poliuretano, los polímeros para uso en esta invención pueden tener valores de módulo elástico y/o de tensión que son similares a los de NuvaRing®.

La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede tener un módulo elástico entre aproximadamente 5 y 100 MPa. Por ejemplo, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco pueden tener un módulo elástico entre aproximadamente 5 y 30 MPa. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede tener un módulo elástico entre aproximadamente 10 y 20 MPa. En algunos casos, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede tener un módulo elástico entre aproximadamente 10 y 20 MPa cuando están en un estado hidratado.

Los copolímeros de bloque de poliuretano para uso en esta invención pueden ser (inyección) fácilmente moldeados, extrudidos o formados de otro modo, hasta tubos con un diámetro de corte transversal de cualquier parte, entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 10 mm. Por ejemplo, el diámetro de corte transversal de los tubos de polímero puede ser de aproximadamente 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm o 9 mm.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden tomar la forma de anillos que, en virtud de su composición de polímero son blandos, flexibles, resilientes y/o deformables por naturaleza. Los anillos pueden ser hechos de longitudes tubulares de polímero unidas. Los anillos pueden tener un diámetro de corte transversal regular o variable, como se describió anteriormente. Los anillos vaginales de esta invención pueden tener forma toroidal. Una unidad intravaginal polimérica de dispositivo de fármaco que está en la forma de un anillo, puede tener un diámetro exterior (mayor) que varía de aproximadamente 40 mm a 80 mm (por ejemplo, de aproximadamente 50 mm a 70 mm, o aproximadamente 50 mm o 60 mm).

Por ejemplo, los anillos para uso en el tratamiento y/o prevención de endometriosis pueden comprender un copolímero de bloque de poliuretano cargado con quinagolida, como se describe en esta memoria, copolímero de bloque de poliuretano cargado con quinagolida , la forma de un anillo blando, flexible que tiene un diámetro de corte transversal (menor) de aproximadamente 4 mm.

Mientras las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención son generalmente anillos para uso (intra)vaginal, en otras realizaciones, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de la invención pueden incluir supositorios, pesarios para uso vaginal, insertos bucales para administración oral, parches para administración transdérmica, etc.

Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de la presente invención pueden comprender quinagolida (o una sal de ésta farmacéuticamente aceptable: por ejemplo clorhidrato de quinagolida) en una cantidad o dosificación de aproximadamente 25 a aproximadamente 15.000 microgramos (pg), o aproximadamente 200 a 5.000 pg. Por ejemplo, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede comprender quinagolida en una dosificación de aproximadamente 400-3.000 pg. Típicamente, aproximadamente 200 pg, aproximadamente 400 pg, aproximadamente 800 pg, aproximadamente 1.200 pg, aproximadamente 1.500 pg aproximadamente 2.400 pg y aproximadamente 3.000 pg de quinagolida están contenidos (o dispersos) dentro de una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención.

En uso, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden demostrar o lograr una liberación continua de quinagolida a los tejidos vaginales. Alguien experto apreciará que la magnitud o cantidad de quinagolida liberada continuamente desde una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención variará dependiendo de la cantidad cargada dentro y/o dispersa dentro de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico. Típicamente, la liberación puede ser estable y constante durante un tiempo particular/predeterminado. Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención puede liberar continuamente en cualquier parte entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 pg, 150 pg o 350 pg quinagolida/día; por ejemplo 1 y aproximadamente 50 pg quinagolida/día. Dependiendo de la formulación (y tal vez otros factores) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede liberar continuamente aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20 o aproximadamente 30 pg quinagolida/día. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede liberar continuamente por lo menos aproximadamente 5, por lo menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 15, por lo menos aproximadamente 20 o por lo menos aproximadamente 30 pg quinagolida/día. Como otro ejemplo, la unidad de dispositivo de fármaco puede liberar continuamente aproximadamente 45, aproximadamente 40, aproximadamente 35, aproximadamente 30 o aproximadamente 25 pg quinagolida/día.

La liberación de quinagolida desde una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención puede ser evaluada, vigilada o determinada usando métodos o protocolos que determinan la liberación de quinagolida en un medio de disolución (un amortiguador, tal como agua) a alguna(s) temperatura o temperaturas predeterminada(s) - por ejemplo a aproximadamente 37 °C (± 0,5 °C). Un protocolo adecuado puede usar un volumen de agua que es apropiado para asegurar condiciones de inmersión para liberar el analito (en este caso la "quinagolida"). Un recipiente cerrado, por ejemplo un frasco Duran o similar puede contener una muestra (por ejemplo una unidad de muestra o de prueba de dispositivo de fármaco de esta invención), durante un periodo predeterminado de tiempo (por ejemplo aproximadamente 35 días - sin embargo el tiempo preciso puede variar dependiendo de las condiciones y el protocolo). Los recipientes cerrados pueden ser agitados y/o sacudidos/agitados por periodos fijos o extendidos de tiempo a través de todo el protocolo.

Alternativa o adicionalmente, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de la invención pueden ser usadas para lograr una concentración terapéuticamente efectiva de quinagolida en plasma en una paciente, sin efectos adversos y/o tóxicos. Por ejemplo, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención pueden ser formuladas de tal forma que la concentración de quinagolida en plasma está en o por debajo de algún nivel seguro predeterminado (no tóxico). Por ejemplo (y sin desear estar atados por la teoría o ejemplos), las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco pueden suministrar una concentración de quinagolida de menos que o igual a aproximadamente 50 pg/ml en el plasma. Las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco pueden suministrar un nivel sustancialmente constante de quinagolida en el plasma sanguíneo, de entre aproximadamente 1 y 100 pg/ml o entre aproximadamente 1 y 50 pg/ml, por ejemplo, entre aproximadamente 1 y 20 pg/ml durante un período extendido de tiempo (por ejemplo, más de 21 días, más de 28 días o más de 35 días). La concentración sustancialmente constante de quinagolida en plasma puede ser lograda dentro de 1 a 48 horas, por ejemplo por aproximadamente 36 a aproximadamente 46 horas o mayor (en los valores originales de la paciente) después de la administración.

Por ello, sin estar atados por la teoría, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de la invención pueden suministrar un método más seguro de administración de quinagolida a una paciente. Los copolímeros de bloque de poliuretano divulgados en esta memoria modulan una liberación inicial por explosión y una liberación de estado estable de quinagolida dentro de 12-36 horas (por ejemplo, dentro de aproximadamente 24 horas) después de la administración inicial de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico. Además, usando las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de la invención, puede alcanzarse un nivel sustancialmente constante de quinagolida en el plasma sanguíneo, durante un período extendido de tiempo (por ejemplo, más de 21 días, más de 28 días o más de 35 días).

La quinagolida puede ser cargada dentro de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico como una formulación granulada, por ejemplo, una formulación granulada húmeda. Tales formulaciones de quinagolida pueden actuar para unir la quinagolida y además impedir la liberación de quinagolida desde la unidad de dispositivo de fármaco polimérico en uso. Así, la formulación de quinagolida puede asistir en el control (por ejemplo, minimizando) la liberación inicial y/o de largo plazo de quinagolida desde la unidad de dispositivo de fármaco polimérico.

Alguien experto notará que con objeto de suministrar una formulación de granulación húmeda de un agente activo, a los agentes en polvo puede añadirse un líquido de granulación o humectación. La agitación de la mezcla de líquido/polvo da como resultado el suministro de gránulos húmedos que luego pueden ser secados para el uso. El líquido de granulación o humectación puede comprender un solvente, por ejemplo un solvente volátil. El solvente puede comprender agua, alcoholes (por ejemplo, isopropil alcohol (IPA)) o mezclas de ellos. Una vez húmedo, el material que va a ser granulado puede ser pasado a través de una malla, con objeto de formar gránulos.

La quinagolida para uso puede ser mezclada, combinada y/o formulada con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser seleccionados de polímeros naturales, celulosa (tal como celulosa microcristalina), y derivados de ella (tales como etil celulosa, (hidroxipropil)metil celulosa (HPMC) e hidroxipropil celulosa (HPC)). Otros excipientes que pueden ser usados incluyen polisacáridos (tales como almidón pregelatinizado y pululano), zeína) y polivinilpirrolidona (PVP). Por ejemplo, la quinagolida puede ser formulada con celulosa microcristalina (tal como Avicil®) y etil celulosa.

La formulación granulada puede comprender entre aproximadamente 1 y 99 % en peso de excipientes. Por ejemplo, la formulación granulada puede comprender entre aproximadamente 50 y 99 % en peso de excipientes. En algunos casos, la formulación granulada puede comprender entre aproximadamente 5-15 % en peso de etil celulosa (por ejemplo, 7 % en peso) y/o aproximadamente 50-95 % en peso de celulosa microcristalina.

Para ayudar adicionalmente en la carga de la quinagolida dentro del copolímero de bloque de poliuretano, puede usarse un aditivo antiestático. Tal aditivo puede ser de uso particular cuando se carga la quinagolida usando un método de extrusión de fusión en caliente. En tales procesos, el agente activo (usualmente en forma granular o en polvo) es dispensado generalmente dentro de un polímero alimentado vía un alimentador gravimétrico. El uso de un aditivo antiestático puede mejorar el flujo del agente activo desde el alimentador gravimétrico. Así, este aditivo puede ayudar a proveer incremento en la uniformidad del agente activo (quinagolida) en el copolímero de bloque de poliuretano.

El agente antiestático puede ser sílice pirógena (por ejemplo, Aerosil). Una formulación granulada de quinagolida puede comprender entre aproximadamente 0,5 y 5 % en peso del agente antiestático. Por ejemplo, el agente antiestático puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,5 % en peso de la formulación granulada. Debería notarse que puede usarse cualquier agente antiestático adecuado, y alguien experto en este campo conocerá varios agentes adecuados.

En vista de lo anterior, a modo de ejemplo adicional, las unidades poliméricas de dispositivo de fármaco de esta invención pueden comprender formulaciones granuladas de quinagolida que tienen las siguientes composiciones (en la que las formulaciones granuladas de quinagolida son formadas mediante, por ejemplo, granulación en húmedo):

Tabla 3: Formulaciones granuladas ejemplares de quinagolida

Para preparar unidades de dispositivo de fármaco de acuerdo con esta invención, pueden someterse el componente de fármaco (quinagolida) y cualesquier excipientes/agentes humectantes (por ejemplo celulosa microcristalina, etil celulosa y 2-propanol), a un proceso de formulación granular de fármaco. Por ejemplo, pueden mezclarse los componentes para iniciar la formación de una masa húmeda de granulación, que puede ser cribada. Luego pueden secarse los gránulos y mezclárseles con el agente antiestático (por ejemplo sílice pirógena hidrofílica). Nuevamente, puede cribarse la mezcla.

La invención suministra también un método para la producción del copolímero de bloque de poliuretano. El copolímero de bloque de poliuretano puede ser manufacturado vía un proceso de extrusión reactiva o vía un proceso de lote.

El método puede comprender la fusión y secado del poli(óxido de alquileno), el compuesto difuncional y opcionalmente el copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno), antes de la reacción. Por ejemplo, estos componentes pueden ser secados a una temperatura de 85 °C a 100 °C bajo vacío. Generalmente estos componentes son secados separadamente.

El método puede comprender la mezcla, en cualquier orden adecuado, de componentes (a), (b), (c) y (d) de partida. Por ejemplo, pueden combinarse juntos los componentes (a), (b) y (d) antes de la adición de (c). De modo alternativo, el método puede comprender la mezcla de los componentes (a), (c) y (d) antes de la adición del compuesto difuncional (componente (b)).

La invención suministra además un método para la producción de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico. El método puede comprender la carga de la quinagolida dentro de un copolímero de bloque de poliuretano. La quinagolida puede ser cargada dentro del polímero vía un proceso de composición por fusión en caliente. Por ejemplo, el proceso de composición por fusión en caliente puede ser un proceso de extrusión por fusión en caliente. Antes del paso de carga, la quinagolida puede ser formulada hasta gránulos, como se divulga en esta memoria.

Como se declaró, las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención pueden tomar la forma de anillos para uso intravaginal. Los anillos pueden ser formados mediante un proceso de extrusión, en el cual se forman cortas longitudes de polímero extrudido, hasta anillos en las que los extremos están unidos por cualquier método adecuado incluyendo, por ejemplo encolado (usando por ejemplo, un adhesivo de calidad médica), soldadura, soldadura por láser y amarre. Alternativamente, las unidades tipo anillo de dispositivo de fármaco pueden ser formadas mediante un proceso que comprende inyección por moldeo.

En adición a lo anterior, un segundo aspecto de esta invención suministra una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención para uso en el tratamiento y/o prevención de endometriosis.

En un tercer aspecto, la invención puede suministrar además el uso de una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de endometriosis.

Además, en un cuarto aspecto la invención suministra un método para el tratamiento y/o prevención de la endometriosis, comprendiendo dicho método la administración a un sujeto que lo requiere, de una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de esta invención. El método puede comprender insertar la unidad de dispositivo de fármaco dentro de la vagina de un sujeto (por ejemplo una paciente), dejar el dispositivo in situ por un período de tiempo predeterminado o prescrito y después de ello retirar dicha unidad. Al sujeto puede administrarse una unidad adicional de dispositivo de fármaco.

Un sujeto que lo necesita o en verdad un sujeto al que debe administrarse una unidad de dispositivo de fármaco polimérico, composición o medicamento de esta invención puede ser cualquier sujeto que sufre de o exhibe los síntomas de endometriosis. A aquellos susceptibles o predispuestos al desarrollo de endometriosis puede administrarse también un dispositivo o composición/medicamento de esta invención.

Debería notarse que las unidades de dispositivo de fármaco de esta invención puede ser autoadministradas. Es decir, las unidades de dispositivo de fármaco pueden ser administradas por el sujeto que va a ser tratado. El sujeto que requiere o que prescribe una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención puede, por ejemplo, retirar el dispositivo de cualquier empaque y comprimir o deformar (manualmente) la unidad de dispositivo de fármaco (que tiene forma de anillo), tal que pueda ser insertada dentro de la cavidad vaginal. Una vez liberada, la unidad de dispositivo de fármaco (puede adquirir nuevamente su forma toroidal y) puede sujetarse y conformarse al perfil/contorno interno de la cavidad vaginal. De este modo, la unidad de dispositivo de fármaco puede permanecer in situ por el período necesario de tiempo y/o hasta que es retirada (tal vez por el sujeto/usuaria) y reemplazada por otra.

A un sujeto al que se va a administrar una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención, puede administrarse una unidad de dispositivo de fármaco por ciclo menstrual. Alguien experto notará que la duración del ciclo menstrual entre los sujetos femeninos e incluso para cualquier mujer dada, puede variar. Teniendo en cuenta esta variación, cualquier sujeto dado puede insertar o ser administrado con una unidad de dispositivo de fármaco una vez cada 21­ 35 días, dependiendo el tiempo exacto de la longitud del ciclo; un anillo puede estar presente in situ por la duración de todo o por lo menos parte de un ciclo menstrual completo. Como se declaró, una vez se ha completado un ciclo (es decir, se ha completado la menstruación)

Puede administrarse una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención (es decir, puede ser insertada dentro de la vagina) de manera temprana, o al comienzo de, la menstruación (o en algún otro tiempo dependiendo del sujeto y/u otros factores tales como la duración del ciclo y/o severidad de la enfermedad que va a ser tratada). Por ejemplo, una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención puede ser administrada sobre aproximadamente el día 1 a aproximadamente el día 7, por ejemplo día 2, 3, 4, 5 o 6 del ciclo menstrual. La unidad de dispositivo de fármaco puede ser dejada in situ durante el ciclo menstrual y puede ser retirada en cualquier momento durante el ciclo, opcionalmente para ser reemplazada por otra unidad de dispositivo de fármaco. En uso, una unidad de dispositivo de fármaco no puede ser retirada hasta que el ciclo se ha completado o hasta justo después de haberse completado el ciclo. una unidad de dispositivo de fármaco puede ser retirada y reemplazada con una nueva unidad de dispositivo de fármaco aproximadamente el día 1 a aproximadamente el día 7 del 2° o un subsiguiente ciclo menstrual. Este régimen de administración puede ser repetido tan frecuentemente como sea necesario, con unidades de dispositivo de fármaco de esta invención que son insertadas y/o retiradas tempranamente en la menstruación y/o aproximadamente el día 1 a aproximadamente el día 7 de cualquier ciclo menstrual dado. Debería notarse también que una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención puede ser retirada o dejada in situ durante (o para) la relación sexual. Si el anillo retirado y reemplazado después de varias horas, no debería haber efecto sobre la eficacia total de la unidad de dispositivo de fármaco.

En un quinto aspecto, la invención suministra además un kit que comprende una o más unidad(es) polimérica(s) de dispositivo de fármaco como se describe en esta memoria y uno o más aplicador(es). Por ejemplo, el kit puede contener una unidad individual (opcionalmente envuelta/empacada) de dispositivo de fármaco de esta invención y un aplicador por lo tanto una pluralidad de unidades de dispositivo de fármaco y correspondiente número de aplicadores. El kit puede contener suficientes unidades de dispositivo de fármaco (y aplicador (es)) para suministrar un curso de tratamiento. Por ejemplo, el kit puede contener suficientes unidades de dispositivo de fármaco para uso durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más ciclos menstruales y/o para uso durante/a través de un período de 1-12, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10 meses, por ejemplo durante o a través de 2-10, 3-8 meses o 4-6 meses. Las unidades de dispositivo de fármaco pueden estar empacadas y selladas. Por ejemplo las unidades de dispositivo de fármaco pueden estar empacadas y selladas en bolsas de lámina. Las unidades de dispositivo de fármaco y/o cualesquiera aplicadores pueden estar empacados individualmente. Las unidades de dispositivo de fármaco pueden no ser estériles.

El aplicador puede facilitar la inserción de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico dentro de una paciente. Por ejemplo, el aplicador puede facilitar la inserción de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico (tal como un anillo vaginal) dentro de una cavidad vaginal.

En el kit, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico puede estar cargada previamente dentro de o con el aplicador.

El kit puede estar contenido en empaque estéril.

Se notará que aquellos rasgos descritos en detalle para el primer aspecto de la invención, pueden ser aplicables igualmente al segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos de la invención.

Descripción detallada

La presente invención será descrita ahora en detalle haciendo referencia a las siguientes figuras, que muestran:

Figura 1: Vista general de un proceso ejemplar de manufactura para una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de acuerdo con una realización de la invención.

Figura 2 : Perfiles de disolución in vitro que muestran la liberación de quinagolida desde diferentes copolímeros de bloque de poliuretano (1,0 % p/p, bloques de 4x4 mm) cargados con fármaco, sobre un periodo de 28 días.

Figura 3 : Perfiles de disolución in vitro mostrando la liberación de quinagolida de polímeros RLST0183 y RLST0157 cargados con fármaco.

Figura 4 : Perfiles de disolución in vitro mostrando la liberación de quinagolida de polímeros RLST0072 y RLST0154 (0,5 % p/p, bloques de 4x4 mm) cargados con fármaco sobre un periodo de 28 días.

Figura 5 : Perfiles de disolución in vitro mostrando la liberación de quinagolida de copolímeros de bloque de poliuretano cargados adicionalmente con fármaco, comparados con RLST0072 y RLST0154 sobre un periodo de 10 días.

Figura 6 : Perfiles de disolución in vitro para lotes QH12019, QH12020 y QH12022 mostrando la liberación de quinagolida sobre un periodo de 20 días.

Figura 7 : Liberación in vivo de quinagolida, de lotes QH12020 y QH12022 sobre un periodo de 28 días en un primer estudio en oveja.

Figura 8 : Liberación in vivo de quinagolida, de lotes QH13005 y QH13006 sobre un periodo de 28 días en un segundo estudio en oveja.

Figura 9 : Rata diaria promedio de liberación in vivo de clorhidrato de quinagolida, de lotes QH12020, QH12022, QH13005 y QH13006, como se halló en el primer y segundo estudios en oveja sobre un periodo de 28 días.

Figura 10: Concentraciones en plasma de quinagolida (Q) y metabolitos (M1 y M2) activos sobre un periodo de 28 días durante el primer y segundo estudios en oveja.

Figura 11: Perfiles de disolución de lotes QH13017-QH13024 coextrudidos, mostrando liberación de quinagolida sobre un periodo de 28 días

Figura 12: Perfil de liberación in vivo de anillos vaginal en oveja. Concentraciones de quinagolida en plasma (Q: 400ug (panel A): 800ug (panel B): 1.100 ug (panel C)) y metabolitos (M1 y M2) activos sobre un periodo de 35 días.

Figura 13: Metabolitos M1 y M2 de quinagolida.

Figura 14: Curso de quinagolida en el tiempo en oveja con administración de anillo vaginal. Mediana de concentración de quinagolida en plasma en oveja tratada con un anillo vaginal de quinagolida sobre 28 días. Las ratas de liberación fueron 5 pg/día (azul), 10 pg/día (rojo) y 15 pg/día (negro).

Figura 15: Datos sobre humanos mostrando el promedio de concentraciones de quinagolida con anillo vaginal con liberación extendida cargado con 400, 800 o 1.200 pg.

Figura 16: Diagrama mostrando un ejemplo/posible tratamiento en base a unidad de dispositivo de fármaco, sobre tres ciclos menstruales. En esta Figura se inserta una 1a unidad de dispositivo de fármaco de acuerdo con la invención de manera temprana en el ciclo 1 (que en este ejemplo tarda 28 días) y se deja in situ hasta temprano en el ciclo 2 cuando se retira el 1er dispositivo y se inserta una 2a unidad de dispositivo de fármaco de acuerdo con la invención. Esta 2a unidad de dispositivo de fármaco es luego retenida in situ por el período remanente de la duración de 28 días del segundo ciclo. Temprano en el ciclo 3 (que también dura 28 días) se retira la 2a unidad de dispositivo de fármaco y se inserta una 3a unidad de dispositivo de fármaco de esta invención. Este proceso puede ser repetido a través de o durante ciclos subsiguientes. Debería notarse que en este ejemplo el ciclo tarda 28 días, sin embargo la longitud del ciclo puede variar dependiendo del sujeto.

Vista general al proceso de manufactura

En la Figura 1 se muestra una vista general de un proceso ejemplar de manufactura, para una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de acuerdo con esta invención

En las cajas 100, 105, 110, 115 y 120 se muestran las cinco etapas principales del proceso de manufactura.

La primera etapa involucra la preparación de las materias primas y catalizador (caja 100).

El copolímero de bloque de poliuretano puede ser manufacturado usando extrusión reactiva, procesamiento en lote o cualquier otro método adecuado (caja 105).

Separadamente, y opcionalmente en paralelo, el agente activo puede ser preparado como una formulación granular (caja 110).

La siguiente etapa comprende la carga del polímero con el agente activo (caja 115). El fármaco granular es incorporado o compuesto uniformemente con el polímero.

La quinta etapa del proceso comprende la formación del producto de anillo. Los anillos pueden ser formados por cualquier número de métodos adecuados incluyendo, por ejemplo, unión conjunta de los extremos de tubos cilíndricos extrudidos de polímero, usando un adhesivo de calidad médica o soldadura, por ejemplo soldadura con calor o soldadura con láser. De modo alternativo, el anillo puede ser formado vía un proceso de moldeo por inyección. Luego el producto de anillo es empacado para permitir el almacenamiento. Por ejemplo, el producto de anillo puede ser colocado en empaque que lo protege contra el ingreso de humedad y/o gas.

Cada una de las etapas del proceso de manufactura será descrita adicionalmente en los siguientes ejemplos.

Síntesis del polímero

Preparación de las materias primas para la manufactura del polímero

Mediante calentamiento bajo vacío, para retirar el agua se secaron las composiciones de polímero de partida (el poli(óxido de alquileno), el compuesto difuncional y (cuando esté presente) el copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno)).

Antes de su uso, se agitó y calentó bajo nitrógeno el isocianato difuncional.

Preparación del catalizador

El catalizador puede ser preparado para el uso como una dispersión o solución o usado puro. Puede usarse cualquiera de los catalizadores descritos en esta memoria.

Por ejemplo, se disolvió en etanol un catalizador de bismuto (BiCat) (por ejemplo, neodecanoato de bismuto) (10 g). Se añadió a la solución 1,5-pentanodiol (100 g) y luego se retiró el etanol usando un evaporador rotativo, para suministrar una dispersión de BiCat en 1,5-pentanodiol (10 % en peso).

Manufactura del polímero mediante un proceso de extrusión reactiva

Usando un sistema de alimentación líquida se dispensaron dentro de un extrusor los reactivos (el poli(óxido de alquileno), el compuesto difuncional, el isocianato difuncional y (cuando está presente) el copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno)). Simultáneamente se dispensó dentro del extrusor el catalizador o la dispersión de catalizador, desde jeringas calibradas por volumen calibrado, usando una bomba de jeringa.

Usando métodos que serían conocidos por personas expertas en la técnica, se fijó la rata de flujo de cada una de las corrientes líquidas individuales dentro del extrusor, para asegurar que el polímero final contenía la proporción apropiada de cada uno de los materiales de la composición de partida.

Se descargó del extrusor el copolímero de bloque de poliuretano, como una cuerda. Se transportó la cuerda a través de un baño de agua y bobinas de enfriamiento, hasta un formador de pellas. Después de la formación de las pellas, se almacenaron las pellas de polímero a temperatura ambiente hasta que se requirieron. Las pellas pueden ser formadas hasta una unidad de dispositivo de fármaco de esta invención (por ejemplo un anillo vaginal) por medio de un proceso de moldeo por inyección.

Manufactura de polímero por un proceso de lote

Un reactor típico de lote comprende un recipiente y un agitador que puede tener una chaqueta con un sistema de calentamiento/enfriamiento. Una vez se alcanzó una temperatura inicial, se cargó el reactor con los reactivos y el catalizador. Alternativa o adicionalmente, se ajustó la temperatura después de haber alimentado los reactivos dentro del recipiente del reactor. Se vigilaron la temperatura de reacción y torque durante toda la duración de la polimerización. Se consideró completa la polimerización cuando el nivel de torque alcanzó el equilibrio. Luego se descargó del reactor el polímero y se transformó en pellas.

Preparación de la formulación granular de fármaco

El clorhidrato de quinagolida puede ser preparado como una formulación granular de fármaco usando, por ejemplo, un proceso de granulación en húmedo, como se describe abajo.

Se mezcló directamente el clorhidrato de quinagolida (QH) con celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101). En aquellos casos en donde se requirieron menores dosificaciones de clorhidrato de quinagolida, se añadió a la celulosa microcristalina el clorhidrato de quinagolida como una solución en isopropanol (IPA). Luego se añadió una mezcla de etil celulosa en IPA a la mezcla de clorhidrato de quinagolida/celulosa microcristalina.

Se pasó la mezcla húmeda a través de una criba de granulador, para formar los gránulos. Los gránulos fueron secados en un horno.

Una vez secos, se mezclaron los gránulos con sílice pirógena hidrofílica (por ejemplo, Aerosil 200VV), antes de la reducción adicional de tamaño, usando una criba de granulador más fina.

Luego se cribó a mano el material final.

Se probó cada lote de gránulos, para asegurar la uniformidad de contenido y para vigilar los niveles de agua residual e IPA.

Ejemplo de manufactura de dispositivo de fármaco

Los dioles de cadena larga que forman el esqueleto de polímero, PPG-2000 y PPG-PEG2000 pueden tener protección terminal con DMDI y cadena extendida usando 1,5-pentanodiol. La reacción puede ser catalizada usando neodecanoato de bismuto. Antes de llevar a cabo la reacción, puede reducirse el contenido de agua de los dioles (por ejemplo mediante secado) a menos que 1,0 %. Los materiales de partida pueden ser dispensados dentro de un extrusor donde reaccionan en un proceso de extrusión reactiva, para formar un polímero (descrito arriba). Luego el polímero puede ser extrudido, transformado en pellas y recolectado. En etapas subsiguientes, pueden cargarse en alimentadores separados una formulación granular de fármaco y las pellas de polímero. Estos alimentadores pueden ser usados para dispensar exactamente sus materiales dentro de un extrusor donde hay una extrusión por fusión en caliente, de gránulos y polímero. La corriente extrudida puede ser cortada a la longitud y formada hasta unidades adecuadas de dispositivo de fármaco (es decir "anillos") usando, por ejemplo, adhesivo de calidad médica. En todas las etapas del proceso hay una serie de controles en proceso.

Cálculo de la composición del gránulo

Como se notará, las cantidades exactas de sal de quinagolida y otros componentes usados durante la preparación de los gránulos, dependerá de la dosificación deseada en la unidad final de dispositivo de fármaco. Para obtener una dosificación deseada de agente activo en la unidad final de dispositivo de fármaco, la persona experta necesitaría tener en cuenta la rata objetivo de salida del proceso de extrusión en el subsiguiente paso de carga de fármaco, la concentración de agente activo en el gránulo y también el peso objetivo de unidad de dispositivo de fármaco.

Solamente a modo de ejemplo, se han adoptado los siguientes parámetros:

- peso objetivo del anillo vaginal: 2,4 g

- concentración objetivo de gránulo de quinagolida HCI en el polímero: 2 %

- rata de salida objetivo del alimentador de fármaco durante la extrusión: 40 g/hora

- rata de salida objetivo del alimentador de polímero durante la extrusión: 1.960 g/hora

- tamaño de lote del gránulo de quinagolida HCI que se está preparando: 300 g

- dosificaciones objetivo de quinagolida HCI en el anillo vaginal: 400 mcg, 800 mcg y 1.200 mcg

La concentración requerida de clorhidrato de quinagolida requerida para este tamaño particular de lote, peso del anillo y dosificaciones objetivo particulares pueden ser calculados como se muestra en la tabla 4 abajo:

Tabla 4: Cálculo de concentración de clorhidrato de quinagolida para dosificaciones objetivo de 400 mcg, 800 mcg y 1.200 mcg

En las Tablas 5, 6 y 7 se muestran las concentraciones y cantidades de los otros excipientes presentes en el ejemplo de lotes de gránulo.

Tabla 5: Dosificación objetivo de 400 mcg de clorhidrato de quinagolida en anillo vaginal

Tabla 6: Dosificación objetivo de 800 mcg de clorhidrato de quinagolida en anillo vaginal

Tabla 7: Dosificación objetivo de 1.200 mcg de clorhidrato de quinagolida en anillo vaginal

Carga de agente activo dentro del polímero usando extrusión por fusión en caliente

Se realizó una composición de los gránulos que comprenden clorhidrato de quinagolida, con las pellas preparadas previamente de polímero, usando un proceso de extrusión por fusión en caliente. La extrusión por fusión en caliente es un método usado ampliamente para cargar agentes activos dentro de polímeros en la industria farmacéutica.

Se cargaron la formulación granular de fármaco y las pellas de polímero dentro de alimentadores gravimétricos y se dispensaron dentro del extrusor a una rata para suministrar la dosificación deseada de agente activo en el producto final de anillo. Se seleccionó también un conjunto apropiado de tornillos de composición, velocidad de tornillo y perfil de temperatura. Como se notará, los parámetros exactos seleccionados pueden depender de la naturaleza de las composiciones de polímero, los gránulos y la dosificación objetivo en el producto final. La selección apropiada de tales parámetros estaría bien dentro de las capacidades de la persona experta.

Después de la extrusión, se pasó la cuerda de polímero cargada con fármaco a través de una unidad de corte y se cortó a la longitud requerida. La longitud de la cuerda determina la circunferencia del producto final de anillo. Por ello, la longitud requerida dependerá de las dimensiones objetivo del producto final de anillo.

Luego se sellaron en bolsas de aluminio los trozos de cuerda cortada y se almacenaron en un congelador hasta el subsiguiente proceso de formación del anillo.

Formación del anillo

Se dispensó una capa base sobre los extremos cilíndricos de la cuerda de polímero desde un dispensador por atomización a presión, antes de la aplicación de un adhesivo de calidad médica a un primer extremo de la cuerda, usando un dispensador de bomba peristáltica. Luego se unió el primer extremo de la cuerda con el segundo extremo de la cuerda, para formar el producto de anillo vaginal.

Como se notará, pueden usarse otros métodos para la unión de los extremos de la cuerda, para formar el producto de anillo vaginal. Por ejemplo, los extremos pueden ser encolados (usando un adhesivo de calidad médica) o sellados conjuntamente mediante un proceso de soldadura en caliente o por láser. Alternativamente, el anillo puede ser formado vía moldeo por inyección. En tales casos, la cuerda de polímero extrudido puede ser transformada en pellas, antes de ser transferida a un aparato de moldeo por inyección. en tales casos, el polímero es formado directamente hasta una forma de anillo.

Después de la formación, se embarcaron los productos de anillo en una bolsa individual de lámina.

Composiciones de polímero

Los copolímeros de bloque de poliuretano son obtenibles mediante hacer reaccionar conjuntamente los componentes:

(a) un poli(óxido de alquileno);

(b) un compuesto difuncional;

(c) un isocianato difuncional; y

(d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprenden bloques de poli(óxido de alquileno).

Se han usado las composiciones de polímero de partida identificadas en la Tabla 8, para preparar copolímeros de bloque de poliuretano, que fueron a continuación investigadas para uso en unidades de dispositivo de fármaco que comprenden quinagolida.

En la Tabla 8 se indican las cantidades relativas y la naturaleza de estos componentes

para uso como un a es e spostvo e rmaco, que compren en qunago a.

(continuación)

Los copolímeros de bloque usados en el ejemplo de composiciones fueron como sigue:

PPG-PEG-PPG2000 comprende aproximadamente 50 % en peso de PEG. Por ejemplo, un copolímero de bloque que tiene una relación de porcentaje en peso de aproximadamente 25:50:25 de sus bloques constituyentes.

PEG-PPG-PEG2000 comprendía aproximadamente 10 % en peso de PEG. Por ejemplo, un copolímero de bloque que tiene una relación de porcentaje en peso de aproximadamente 5:90:5 de sus bloques constituyentes.

Evaluación de copolímeros de bloque de poliuretano

Prueba de disolución

Cuando se coloca una forma de dosificación dentro de un recipiente que contiene medio líquido, liberará fármaco de una manera definida, dictada por la formulación. Este proceso, conocido como disolución, puede ser usado como marcador in vitro del mecanismo de liberación en el cuerpo. El muestreo es llevado a cabo a intervalos regulares y la cantidad de fármaco en las muestras es analizada mediante espectrofotómetro o HPLC. Normalmente los datos son representados como la liberación de contenido etiquetado contra tiempo.

Prueba de tensión

Se prepararon películas para cada polímero, usando un molde de 2 mm sobre un prensado en caliente hecho a la medida. La temperatura ajustada en la prensa caliente varió dependiendo de la composición del polímero, para asegurar que se obtenía un fundido lineal y una película adecuada. Se retiraron de sus moldes las películas de polímero de 2 mm y se perforaron con una prensa de corte operada mano Ray-Ran, para hacer una forma de hueso de perro de dimensión tipo 2 como se delinea en la norma ISO (International Organisation Standardisation) 37:2005(E) o una muestra de longitud cilíndrica.

Se usó un aparato de prueba mecánico Instron 3343 y se probaron las muestras para destrucción a una rata de 200 mm/min, y se registraron las curvas de tensión-deformación. La capacidad de la celda de carga usada para esta prueba fue de 1.000 N.

Se llevó a cabo también la prueba de tensión sobre anillos formados en el estado seco, hidratado, blanco y cargado con fármaco.

Análisis mecánico dinámico (DMA)

Se usó un equipo de análisis mecánico dinámico para registrar los módulos de almacenamiento y pérdida (G' y G", respectivamente) y tangente de pérdida (G'/G") como una función de la temperatura. Se enfriaron las muestras por debajo de la temperatura de transición vítrea, antes de ser calentadas a una rata de 2 °C/min. Se prepararon muestras (1 mm) de acuerdo con el método delineado arriba bajo "Prueba de tensión".

Cromatografía de permeación en gel (GPC)

Se llevó a cabo análisis de peso molecular (Mw, Mn e índice de polidispersidad PDI)) de los polímeros, mediante Cromatografía de permeación en gel (GPC). Se disolvió cada muestra en tetrahidrofurano (THF). El sistema eluyente fue convertido a THF por lo menos 24 horas antes de pasar las muestras. Antes del uso se calibró el equipo usando los estándares de poliestireno estrecho y amplio, y se le instaló una columna 2 x PLgel MIXED-C, 5 pm, 300 x 7,5 mm (incluyendo un guarda columna). Se pasaron las muestras a una rata de flujo de 1 ml min-1.

Liberación de quinagolida

Para suministrar un análisis inicial de la idoneidad de los copolímeros de bloque de poliuretano para la entrega de quinagolida, se cargaron con quinagolida diferentes polímeros y se evaluaron sus perfiles de liberación.

Se prepararon copolímeros ejemplares de bloque de poliuretano cargados con fármaco, mediante composición de quinagolida y copolímero de bloque de poliuretano en pellas, en un equipo de composición en lote. Los polímeros resultantes cargados con fármaco al 1,0 % p/p fueron procesados hasta bloques de muestra (4x4 mm) y se llevó a cabo la prueba de disolución.

En la Tabla 9 y Figura 2 se muestran los resultados.

Tabla 9: liberación de quinagolida desde diferentes composiciones de polímero cargado con fármaco (1,0 % p/p, bloques de 4x4 mm) sobre un periodo de 28 días.

El cociente (liberación a 24 h / liberación a 7-14 días) suministra una medición de la "liberación por explosión" de un agente activo respecto a una liberación en estado estable. En la Tabla 9, el cociente ha sido calculado mediante división del porcentaje de fármaco liberado en el período inicial de 24 horas por el porcentaje de fármaco liberado entre los 7 y 14 días (representando el estado estable para un período de 1 mes)

Los polímeros RLST0072 y RLST0044 dieron valores más bajos de cociente, indicando que tales polímeros serían adecuados para un perfil de liberación, con mínima liberación por explosión. Los otros polímeros, RLST0027, RLST0047, RLST1015 y RLST0098, dieron valores de cociente más altos y así serían útiles cuando se requiere una rata inicial más elevada en la liberación de quinagolida.

También en la Figura 3 se muestra la liberación de quinagolida desde los polímeros RLST0183 y RLST0157.

Como una consecuencia, se desarrolló el lote RLST0154 de polímero y se comparó su perfil de liberación con el de RLST0072. Se realizó la composición de ambos polímeros con quinagolida en un aparato de composición por lote, para producir polímeros cargados con 0,5 % p/p de fármaco y se procesó hasta dar bloques, y se probó la disolución (como se muestra en las Tabla 10 y Figura 4).

Tabla 10: Liberación de quinagolida desde dos polímeros cargados con fármaco (0,5 % p/p, bloques de 4x4 mm) sobre un periodo de 28 días.

Los resultados demostraron que el polímero RLST0154 suministra una liberación por explosión comparativa ligeramente reducida (menor valor del cociente) y perfil de liberación similar, cuando se compara con el polímero RLST0072,

La dosificación del agente activo en el polímero también tiene un efecto sobre la liberación relativa por explosión, comparada con la liberación de estado estable del agente desde el polímero. Esto es ejemplificado en los diferentes valores de cociente observados para el polímero RLST0072 cuando se carga con 1,0 % p/p y 0,5 % p/p de quinagolida (0,9 y 3,5 respectivamente).

Para desarrollar un polímero que suministre una rata de liberación más lenta que RLST0154 y RLST0072, se manufacturan varios polímeros modulando las composiciones del polímero de partida usado para preparar el polímero RLST0154. Se evaluaron el desempeño relativo de estos nuevos lotes de polímero contra RLST0072 y RLST0154, y los resultados son presentados en la Tabla 11 y la Figura 5.

Tabla 11: Liberación de quinagolida desde polímeros cargados con fármaco adicional, comparada con RLST0072 y RLST0154, incluyendo forma de dosificación y detalles de carga.

Ensayo de estudio en oveja

Se cargaron con quinagolida lotes de polímero y se manufacturaron hasta dar anillos para un estudio en oveja. La Tabla 12 suministra detalles de los copolímeros de bloque de poliuretano manufacturados y la Tabla 13 suministra detalles de las propiedades mecánicas. Debería notarse que se usó extrusión por fusión en caliente, para formar los compuestos del fármaco y el polímero, y por ello se mezcló en seco la quinagolida con Avicel para habilitar al alimentador de polvo para la dispensación del fármaco dentro del extrusor, para satisfacer las bajas dosificaciones que son objetivo con buena uniformidad de contenido. El material extrudido por fusión en caliente fue manufacturado hasta dar anillos, usando el proceso de sellado con calor.

Tabla 12: Lotes de polímero usados para el primer estudio en oveja.

Tabla 13: Detalles de formulación de mezcla seca y propiedades mecánicas de formulaciones usadas el primer estudio en oveja.

En la Figura 6 se muestran los perfiles de disolución para QH12019, QH12020 y QH12022.

Se colocaron los anillos intravaginales en la oveja y se realizó seguimiento a la cantidad de quinagolida liberada in vivo sobre un periodo de 28 días. En la Tabla 14 abajo se muestran los resultados de este primer estudio en oveja y se ilustran en la Figura 7.

Tabla 14: Liberación de quinagolida in vivo sobre un periodo de 28 días en el primer estudio en oveja.

Para propósitos de comparación, en la Figura 7 se muestra también la liberación in vitro de quinagolida desde QH12020 y QH12022.

Se realizó un segundo estudio en oveja usando lotes de polímero en base a RLST0157. Se había mostrado que este polímero tiene un perfil de liberación más lento que RLST0072. Las Tablas 15 y 16 abajo muestran los detalles de formulación y datos mecánicos para los polímeros probados.

Tabla 15: Lotes de polímero usados para el segundo estudio en oveja.

Tabla 16: Detalles de formulación de mezcla en seco y propiedades mecánicas de las formulaciones usadas en el segundo estudio en oveja.

Se colocaron los anillos intravaginales en la oveja y se realizó seguimiento a la cantidad de quinagolida liberada in vivo sobre un periodo de 28 días. En la Tabla 17 abajo se muestran los resultados de este estudio en oveja y se ilustran en la Figura 8.

Tabla 17: Liberación in vivo de quinagolida sobre un periodo de 28 días en el segundo estudio en oveja.

Para los propósitos de comparación, en la Figura 8 también se muestra la liberación in vitro de quinagolida desde QH13005 y QH13006.

El promedio de rata diaria de liberación de clorhidrato de quinagolida de los lotes QH12020, QH12022, QH13005 y QH13006, como se halló en el primer y segundo estudios en oveja, es ilustrado adicionalmente en la Figura 9 (véanse las Tablas 14 y 17 para dosificación de quinagolida).

Durante el primer y segundo ensayos en oveja, se vigiló la concentración de quinagolida (Q) en plasma durante el periodo de 28 días. También se vigilaron las concentraciones en plasma de metabolitos activos (M1 y M2: véase la Figura 13) en la oveja. En la Figura 10 se ilustran los resultados (véanse las Tablas 14 y 17 para dosificación de quinagolida).

Se encontró que el uso de anillos intravaginales hechos de los lotes QH12022, QH12020 y QH13006 suministró niveles de quinagolida sustancialmente constantes en el plasma durante el periodo de 28 días. Además, la concentración de quinagolida en el plasma no excedió 50 pg/ml en ningún punto durante el estudio. Los niveles de los metabolitos M1 y M2 activos estuvieron presentes en el plasma en concentraciones molares aproximadamente 10 veces más bajas que la quinagolida.

Se llevó a cabo un estudio adicional en oveja para determinar la liberación in vivo durante el período de 35 días, para anillos de polímero con un objetivo de carga de quinagolida fijado en la entrega, de 5, 10 y 15 pg/día. La Tabla 18 abajo muestra que las ratas reales de liberación alcanzadas fueron casi idénticas al objetivo y que la liberación inicial en el día uno, se había reducido.

Tabla 18: Perfil de liberación in vivo de anillos vaginales en oveja.

A modo de comparación de los datos mostrados en la Tabla 18, la Tabla 19 (abajo) muestra el perfil de liberación in­ vivo de anillos vaginales en el estudio clínico 000155 (un estudio controlado por placebo, doblemente ciego, paralelo, aleatorio. En este estudio, tres potencias de dosificación de 400, 800, y 1.200 pg de quinagolida con ratas de liberación anticipada de 5, 10 y 15 pg/día y anillo vaginal placebo, administradas por las siguientes duraciones: 7 días: 12 sujetos (activos) 14 días: 12 sujetos (activos) 28 días: 32 sujetos (24 activos 8 placebo) 35 días: 12 sujetos (activos); 68 mujeres saludables, con 18-40 años de edad con un BMI de 18-30 kg/m2, con un ciclo menstrual regular)

Tabla 19

Unidades de dispositivo de fármaco tipo reservorio

Se manufacturaron anillos vaginales de quinagolida tipo reservorio, usando una mezcla de excipiente de quinagolida HCI con Avicel a una concentración de fármaco de 3,5 %, formando compuesto con RLST072 como un núcleo y se coextrudieron con RLST072 o RLST0047 o RLST0046 como una funda o capa (que no contenía quinagolida HCI) envolviendo el núcleo, para formar tubos coextrudidos que se cortaron a la longitud y se formaron hasta dar anillos.

En la Figura 11 y la Tabla 20 abajo se muestran los datos de disolución para los anillos de tipo reservorio.

Tabla 20: Composición y detalles de liberación para anillos de tipo reservorio.

Se observó que estos anillos vaginales de tipo reservorio eran capaces de suministrar liberación de orden sustancialmente cero, con pequeña o ninguna liberación por explosión y baja liberación en estado estable. Los cocientes del % de liberación a 24 horas dividido por el % de fármaco liberado entre los días 7 y 14 días para los anillos de tipo reservorio fueron todos extremadamente bajos (0,09 a 0,35).

Tabla 21: Sumario de variables PK para quinagolida administrada mediante un anillo intravaginal en estudio clínico

000155.

A continuación de la administración intravaginal, la concentración de quinagolida en plasma incrementó hasta alcanzar un máximo en aproximadamente 37-39 horas con una subsiguiente declinación lenta, hasta que se retiró el anillo (véase la Figura 15). El promedio de tiempo para alcanzar una concentración máxima en suero fue similar entre todos los tres grupos de dosificación, pero con variación sustancial entre los individuos. Cmax aumentó con el incremento en la dosificación, mientras las estimaciones de promedio de semivida terminal fueron apropiadamente las mismas en todas las tres dosificaciones (Tabla 21: arriba).

Modulación de propiedades mecánicas

El trabajo de desarrollo adicional se centró alrededor de la modulación de las propiedades mecánicas del polímero. Se ha hallado que RLST0157 (que tiene un módulo de Young de aproximadamente 52 MPa) suministró un anillo polimérico de dispositivo de fármaco relativamente rígido. Hubo interés en el desarrollo de composiciones adicionales con rigidez disminuida, que pudiesen probar ser más confortables para una usuaria final.

La Tabla 22 abajo suministra los detalles de los polímeros adicionales que fueron manufacturados.

Tabla 22: Polímeros manufacturados durante la investigación de propiedades mecánicas

Se probaron las propiedades mecánicas de estos polímeros y se compararon los resultados con RLST0157, como se muestra en la Tabla 23 abajo.

Tabla 23: Propiedades mecánicas de diferentes polímeros.

Como puede verse a partir de la Tabla arriba, todos los polímeros probados exhibieron menores valores de módulo elástico comparados con RLST0157. En base a los datos mecánicos, RLST0210 fue seleccionado para investigación adicional como un polímero líder para la manufactura de ensayos clínicos.

Análisis mecánico dinámico

El análisis mecánico térmico dinámico de las muestras fue ejecutado en modo de tensión (Tabla 24).

Tabla 24. Transiciones térmicas de polímeros ejemplares, como se determinaron mediante DMA

En todos los polímeros ejemplares se observaron una transición vítrea (Tg) y baja función (Tm¹, Tm²). Todos los polímeros demostraron una Tg alrededor de -40 °C correspondiente al segmento amorfo blando. Se observó un incremento gradual de en Tm1, a medida que la cantidad de segmento duro aumentaba.

Se observó que el pico de fusión era particularmente amplio para el polímero RLST0208 (46 % de segmento duro). Los copolímeros de bloque de poliuretano raramente separan fase de modo completo, pero más bien soportan separación de la mezcla líquido-líquido. Éste fenómeno puede hacer difícil la asignación clara de picos de fusión, diferente a atribuirlos a segmentos cristalinos de dioles telechélicos y segmentos que contienen carbamato (segmento duro).

Análisis por cromatografía de permeación en gel (GPC)

Se llevó a cabo análisis de peso molecular de los polímeros ejemplares, mediante GPC (véase la Tabla 25).

Tabla 25: Pesos moleculares, según se determinaron mediante GPC

continuación

No hubo diferencias significativas en el índice de polidispersidad (PDI) de los polímeros ejemplares, y la variación observada estuvo dentro del margen de error esperado de 20 %. No se realizó la GPC del elastómero RLST0212-001 debido a insuficiente cantidad de muestra.

Formulaciones con granulación en húmedo

Para mejorar la uniformidad en el contenido de la quinagolida en el polímero lineal y para facilitar control adicional sobre la liberación inicial por explosión, se desarrolló una formulación con granulación en húmedo (usando RLST0210 como el polímero base). La formulación usó excipientes que se unen al fármaco e impiden su liberación. Inicialmente se probó la idoneidad de diferentes aglutinantes tales como zeina, PVP K10 y etil celulosa. Debido a su naturaleza soluble en agua, se descartaron la zeina y PVP K 10. Sin embargo, se encontró que una formulación granulada en húmedo, en base a etil celulosa era efectiva para minimizar la liberación por explosión. Se probaron diferentes concentraciones de etil celulosa y se seleccionó un nivel optimizado de 7 % p/p para futuros lotes.

Aunque la granulación en húmedo mejoró significativamente la uniformidad de contenido, se encontró que, debido a cargas electrostáticas en el polvo, el flujo del polvo de estas formulaciones era errático. Con objeto de rectificar este problema, se incorporó sílice pirógena (nombre comercial Aerosil®) a 1,5 % p/p. Esto mejoró la fluidez así como la uniformidad de contenido del producto final.

En la Tabla 26 abajo se muestran los detalles de formulación y datos mecánicos para todos los lotes probados de desarrollo de RLST0210, y sus propiedades de liberación pueden ser halladas en la Tabla 27. Se encontró que una combinación del polímero y la formulación de quinagolida con granulación en húmedo reduce significativamente el cociente del % de liberación a 24 horas dividido por el % de fármaco liberado entre los días 7 y 14 días, para estas formulaciones (0,24 -0,33).

Tabla 26: Detalles de formulación y datos mecánicos para los lotes de desarrollo de RLST0210.

continuación

Tabla 27: Datos de liberación para las diferentes formulaciones de RLST02010 descritas en la Tabla 24.

(continuación)

Para suministrar una indicación de las propiedades mecánicas de los anillos in vivo, también se evaluaron los lotes QH13067R, QH13068R y QH13069R, después de ser hidratados por un periodo de 48 horas. En la Tabla 28 abajo se ilustran los resultados.

Tabla 28: Propiedades mecánicas después de hidratación por 48 horas.

(continuación

_____________

Se observó que después de la hidratación, el módulo elástico de RLST0210 es reducido a alrededor de 13-16 MPa. Por ello, después de la hidratación este polímero tiene un módulo elástico comparable con el módulo elástico del producto Nuvaring® disponible comercialmente.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico que comprende:

(i) un copolímero de bloque de poliuretano obtenible mediante hacer reaccionar conjuntamente:

(a) un poli(óxido de alquileno);

(b) un compuesto difuncional;

(c) un isocianato difuncional; y

(d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprende bloques de poli(óxido de alquileno); y

(ii) un agente farmacéuticamente activo, en el que el agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre el grupo que consiste en quinagolida, metabolito de quinagolida N-desetil y metabolito de quinagolida N,N-didesetil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de la reivindicación 1, en la que el poli(óxido de alquileno) es:

un polietilenglicol (PEG), que tiene opcionalmente un peso molecular de 200 a 35.000 g/mol o un peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol; o

un polipropilenglicol (PPG), que tiene opcionalmente peso molecular de 200 a 35.000 g/mol o aproximadamente 2.000 g/mol.

3. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) el copolímero de bloque de poli(óxido de alquileno) comprende bloques de polietilenglicol y polipropilenglicol; (b) el compuesto difuncional es seleccionado de entre el grupo que consiste en dioles; diaminas; y amino alcoholes; opcionalmente, en el que el diol es un diol C³ a C²⁰ o el compuesto difuncional es seleccionado de entre el grupo que consiste en: 1,4-butanodiol; 1,5-pentanodiol; 1,6-hexanodiol; 1,10-decanodiol; 1,12-dodecanodiol; y 1,16-hexadecanodiol; y/o

(c) el isocianato difuncional es un diisocianato aromático o un diisocianato alifático; opcionalmente, en el que el isocianato difuncional es difenilmetano-4,4'-diisocianato, diciclohexilmetano-4,4'-diisocianato (DMDI) o hexametilen diisocianato (HMDI).

4. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que la relación molar de los componentes (a) a (b) a (c) está en el intervalo de 0,05-0,75 a 1 a 1,00-2,00, o en el que la relación de componentes (a) a (b) a (c) a (d) está en el intervalo 0,05-0,75 a 1 a 1,00-2,00 a 0,01-0,50, o en la que la relación de componentes (a) a (b) a (c) a (d) está en el intervalo de 0,05-0,20 a 1 a 1,1-1,4 a 0,03-0,25.

5. La unidad de dispositivo de fármaco de cualquier reivindicación precedente, en la que la unidad de dispositivo de fármaco polimérico comprende más de un copolímero de bloque de poliuretano, en la que cada copolímero de bloque de poliuretano es obtenible por hacer reaccionar conjuntamente:

(a) un poli(óxido de alquileno);

(b) un compuesto difuncional;

(c) un isocianato difuncional; y

(d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprende bloques de poli(óxido de alquileno).

6. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de la reivindicación 5, en la que la unidad de dispositivo de fármaco polimérico comprende una estructura de polímero de tipo monolítico o de matriz individual; una estructura de reservorio; una estructura en capas, cada capa comprendiendo uno o más de los copolímeros de bloque de poliuretano; o una estructura de núcleo o capa interior y una capa, tapa, funda, o cobertura exterior, opcionalmente en las que la estructura de núcleo o capa interior es cargada con el agente farmacéuticamente activo, o en la que el agente farmacéuticamente activo está ausente de la capa o cobertura exterior.

7. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico comprende un polímero resiliente, deformable/flexible y/o blando;

(b) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico tiene un módulo elástico entre aproximadamente 5 y 100 MPa; opcionalmente en la que el módulo elástico está entre aproximadamente 5 y 30 MPa, entre 10 y 20 MPa o entre aproximadamente 10 y 20 MPa cuando está en un estado hidratado; y/o

(c) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico toma la forma de un anillo para inserción y/o ubicación dentro de la cavidad vaginal.

8. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico comprende el agente farmacéuticamente activo a una dosificación de aproximadamente 25 a aproximadamente 15.000 microgramos pg; opcionalmente en la que la unidad de dispositivo de fármaco polimérico comprende el agente farmacéuticamente activo a una dosificación de aproximadamente 200 a 5.000 pg, aproximadamente 400-1.500 pg, aproximadamente 200 pg, aproximadamente 400 pg, aproximadamente 800 pg, aproximadamente 1.200 pg, aproximadamente 2.400 pg o aproximadamente 3.000 pg del agente farmacéuticamente activo; y/o

(b) la quinagolida es seleccionada de entre el grupo que consiste en quinagolida, una sal de quinagolida farmacéuticamente aceptable, clorhidrato de quinagolida, cualquier enantiómero activo y el enantiómero de clorhidrato de quinagolida con la configuración absoluta 3S, 4aS, 10aR.

9. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) en uso, la liberación inicial del agente farmacéuticamente activo está conforme con un cociente de liberación de entre 0,05 y 10, en el que el cociente de liberación es calculado como el porcentaje de liberación sobre un período de 24 horas iniciales, dividido por el porcentaje de la liberación del agente farmacéuticamente activo sobre el período de 7-14 días después de la administración;

(b) la unidad de dispositivo de fármaco polimérico suministra una liberación continua del agente farmacéuticamente activo al tejido vaginal; opcionalmente, en la que la unidad de dispositivo de fármaco polimérico libera continuamente el agente farmacéuticamente activo sobre un periodo de aproximadamente 21, 28 o 35 días; y/o (c) en uso, la unidad de dispositivo de fármaco polimérico libera entre aproximadamente 1 y aproximadamente 150 pg o 300 pg o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 pg de agente farmacéuticamente activo /día; opcionalmente, en la que la unidad de dispositivo de fármaco polimérico libera aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20 o aproximadamente 30 pg de agente farmacéuticamente activo /día.

10. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) el dispositivo es obtenible mediante hacer reaccionar conjuntamente los componentes (a), (b), (c) y opcionalmente (d) en la presencia de un catalizador; opcionalmente, en la que el catalizador es un catalizador en base a cloruro férrico y/o bismuto; y/o

(b) el agente farmacéuticamente activo es cargado dentro de la unidad de dispositivo de fármaco polimérico como una formulación granulada, por ejemplo, una formulación granulada en húmedo.

11. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de cualquier reivindicación precedente, en la que:

(a) el agente farmacéuticamente activo es formulado con uno o más excipientes; opcionalmente, en la que los excipientes son seleccionados de entre el grupo consistente en celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, etil celulosa, (hidroxipropil)metil celulosa (HPMC) e hidroxipropil celulosa (HPC)), polisacáridos, almidón pregelatinizado y pululano, zeina y polivinilpirrolidona (PVP); y/o

(b) el agente farmacéuticamente activo es cargado dentro del dispositivo usando un aditivo antiestático; opcionalmente, en la que el aditivo antiestático es sílice pirógena.

12. Un método para la fabricación de una unidad a de dispositivo de fármaco polimérico para la administración intravaginal de un agente farmacéuticamente activo, comprendiendo dicho método la hacer reaccionar conjuntamente:

(a) un poli(óxido de alquileno);

(b) un compuesto difuncional;

(c) un isocianato difuncional; y

(d) opcionalmente un copolímero de bloque que comprende bloques de poli(óxido de alquileno);

para suministrar un copolímero de bloque de poliuretano; y

cargar el agente farmacéuticamente activo dentro del copolímero de bloque de poliuretano,

en el que el agente farmacéuticamente activo es seleccionado de entre el grupo que consiste en quinagolida, metabolito de quinagolida N-desetil y metabolito de quinagolida N,N-didesetil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El método de la reivindicación 12, comprendiendo el método por lo menos uno de los siguientes:

(a) el copolímero de bloque de poliuretano que es preparado mediante un proceso de extrusión reactiva o un proceso de lote;

(b) el agente farmacéuticamente activo que es cargado dentro del copolímero de bloque de poliuretano vía un proceso de extrusión por fusión en caliente; y

(c) el agente farmacéuticamente activo que está formulado dentro de gránulos antes de ser cargado.

14. Una unidad de dispositivo de fármaco polimérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o preparado mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-13, para su uso en el tratamiento y/o prevención de endometriosis.

15. La unidad de dispositivo de fármaco polimérico de la reivindicación 14, para su uso de la reivindicación 14, en la que el tratamiento y/o prevención de endometriosis comprende por lo menos uno de:

un método en el cual la unidad de dispositivo fármaco es usada intravaginalmente durante todo o parte del ciclo menstrual; y

un método en el cual se administra una nueva unidad de dispositivo de fármaco, al comienzo de cada nuevo ciclo menstrual.

16. Un kit que comprende una o más unidad(es) de dispositivo de fármaco polimérico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o preparado mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-13; opcionalmente, en el que el kit comprende además uno o más aplicador(es) y/o instrucciones para uso; además, opcionalmente en el que el aplicador facilita la inserción de la unidad a de dispositivo de fármaco polimérico dentro de una cavidad vaginal; opcionalmente en el que la o una unidad de dispositivo de fármaco polimérico del kit es cargada previamente dentro de o en el aplicador.