WO2017031916A1

WO2017031916A1 - 一种治疗宫颈炎和宫颈hpv感染的医疗器械

Info

Publication number: WO2017031916A1
Application number: PCT/CN2016/000468
Authority: WO
Inventors: 崔尚品
Original assignee: 善柔生物科技河北有限公司
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2016-08-19
Publication date: 2017-03-02
Also published as: CN106237495B; CN106237495A; CN105056376A

Abstract

一种治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械，具有类似蘑菇的形状，以天然橡胶和碳酸氢钠、植物油、交联剂加工形成，该医疗器械包括具有圆形凹面(110a)、圆形凸面(110b)的托体(110)以及锥状突起(120)，其中托体(110)以及锥状突起(120)的亲水性微孔结构带有药物。该医疗器械提供了一种无创、安全、有效的治疗途径。

Description

一种治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械

技术领域

本发明属于医疗技术领域，涉及医疗器械，尤其涉及一种治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械及其用途。

背景技术

宫颈炎(cervicitis)为妇科常见下生殖道炎症，约占妇科门诊总数的40％～50％，包括子宫颈管粘膜炎症。子宫颈管上皮为单层柱状上皮，粘膜皱襞较多-易感染，易持续。临床多见的子宫颈炎是急性子宫颈管粘膜炎，若未即时诊治或病原体持续存在，可导致子宫颈炎症长期存在。主要表现为子宫颈管粘液脓性分泌物反复发作、接触性出血等。若不及时诊断和正确治疗，可引起一些严重疾病，比如盆腔炎，以及不孕、宫外孕、流产、早产、胎死宫内等并发症，还会引起宫颈HPV感染及其相关病变，影响患者的性生活质量与家庭和睦。

人乳头瘤病毒(HPV，human papilloma virus)是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤粘膜的鳞状上皮增殖。表现为寻常疣、生殖器疣等症状。宫颈HPV感染造成的生殖器疣和宫颈癌的发病率近年有增多的趋势，从而人HPV感染及其预防和治疗越来越引起人们的关注。

目前治疗宫颈炎和宫颈HPV感染多采用抗菌素药物治疗，由于药物难以作用到宫颈管或组织深部，往往治疗不彻底，反复使用可能导致阴道菌失调以及细菌耐药菌株的产生；而物理疗法(如激光、冷冻)主要针对的是宫颈阴道部，可能造成术中出血、术后宫颈管狭窄、粘连、不孕、感染等并发症。因此，如何安全、有效、无创的治疗子宫颈炎是临床迫切需要解决的问题。

发明内容

基于用于局部治疗、无创修复的新材料研究，本发明提供了一种用于宫颈局部的用于治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械。

所述医疗器械包括：

托体，其具有圆形凹面、圆形凸面和外缘，其中所述外缘分别连接所述圆形凹面和所述圆形凸面；以及

锥状突起，其底部位于所述圆形凹面中间并与所述基体连接为整体；

其中，所述医疗器械是以改性天然橡胶为基料并采用碳酸氢钠、植物油、交联剂为添加剂加工形成，其中以总重量计的含量为天然橡胶50％～70％、碳酸氢钠8％～12％、植物油15％～30％、交联剂0.25％～1％；

并且，所述圆形凹面和所述锥状突起具有亲水性蜂窝状微孔结构，具有很强的吸附能力和吸水性能；所述圆形凸面具有透水性；所述微孔结构中带有药物，其中所述药物的含量为以总重量计的15％～30％。

根据本发明的具体实施方式，所述药物为抗菌剂，包括无机抗菌剂、有机抗菌剂、生物抗菌剂，优选为无机抗菌剂。

所述药物可以具有纳米级的粒度，例如，所述粒度为80～150nm。

所述无机抗菌剂可以选自下述群组：银离子类、铜离子类、锌离子类抗菌剂或其组合。

在所述医疗器械的托体和锥形突起结构中与所述药物一起，还可添加适当的缓释剂，从而具有调节药物释放以及增强治疗效果的作用。

所述药物可以包含在托体和锥状突起的材料中。根据本发明的一种具体实施方式，所述药物包含在所述托体的圆形凹面和所述锥状突中，所述圆形凸面不带药物，从而不影响阴道菌群。

所述药物可以通过不同的方式被包含在托体和锥状突起的结构中，例如采用载体并通过吸附的方式制备于所述微孔结构中，或者采用化学合成(例如离子交换)、涂抹、机械方法或其组合的方式制备于所述托体和锥状突起的结构中。

所述载体的实例包括例如玻璃、磷酸锆、沸石、陶瓷或活性炭。

所述植物油的实例包括例如茶油、橄榄油或荠菜花油。

所述交联剂可以根据需要选择，例如可以是2，5-二甲基-2，5双(叔丁基过氧基)己烷。

所述医疗器械的尺寸根据需要可以采用不同的尺寸。例如，所述锥状突起的底部直径为8～12mm，所述锥形突起的顶部直径为3～5mm，所述锥状突起的高度为8～15mm，所述托体的厚度为1～3mm。

所述医疗器械采用针对宫颈炎，特别是宫颈管粘膜炎，以及宫颈HPV感染设计的非抗生素类局部广谱抗菌材料，以天然橡胶为基料，无机抗菌剂、碳酸氢钠、食用植物油为添加剂经独特的合成制造工艺加工而成的类蘑菇状体。

所述医疗器械的内部结构经合成引入亲水基团，例如羟基，并加工成多层蜂窝状多孔性结构，极大增加了比表面积，使得原本憎水的天然橡胶改性为具有极强的吸水性，吸水能力增大20倍以上，能吸附炎性分泌物、死亡的病原体、脱落的表皮及脓血；多孔性亲水结构材料中添加了粒度为纳米级的抗菌剂，极大增强了杀菌能力，充满微孔的抗菌剂能持续缓释杀灭病原体；且由于抗菌剂处理成强酸弱碱盐，遇体液水解呈弱酸性，持续刺激宫颈粘膜，调动激发了人体体液免疫和T细胞、B细胞等抗菌能力，抑制柱状上皮的同时促进未成熟鳞状上皮化生；抗菌剂处理成高化合价，其强氧化性极大提升抗菌效果。所述医疗器械的独特构型使医疗器械与宫颈阴道部及宫颈管结构能够紧密吻合，由于宫颈管粘膜存在大量分支和隐窝，病原体十分难以清除，所述医疗器械的圆锥状突起经合成为吸附力极强的多孔性结构，能解决其他治疗方法没法接触的宫颈管粘膜感染。类蘑菇状的光面(或称凸面)具有透水性，将器械上黏附的污浊物过滤后，清水样的体液排到阴道中，即保证治疗效果又避免了阴道菌群紊乱失调。

在临床治疗中，类蘑菇状外形直接贴敷宫颈阴道部和宫颈管，多种制机协作发挥作用：(1)无机抗菌剂，广谱杀灭宫颈粘膜及宫颈管粘膜的各类病原体；(2)含亲水基团蜂窝状体的微孔结构，吸附脓血分泌物创造有利环境；(3)独有的技术特点真正有效治疗其它方法无法解决的宫颈炎，例如宫颈管粘膜炎，以及宫颈HPV感染。

本发明的无机抗菌剂是无机合成品，具有广谱杀菌作用：(1)无机抗菌剂与细胞壁上带负电的功能团结合，干扰病原体肽聚糖的合成，阻碍细胞壁的形成，抑止微生物细胞的繁殖与生长；(2)无机抗菌剂与病原体膜蛋白质结合，损伤细胞膜，导致膜内物质外漏；(3)取代病原体细胞中酶蛋白的巯基(3DE)，使蛋白质凝固，使酶丧失活性；(4)到达病原体细胞内的无机抗菌剂和DNA反应，破坏病原体细胞中一些功能系统(如呼吸系统、电子传输系统、物质传输系统)的正常活动，妨碍代谢作用的进行。

本发明提供的医疗器械，能够用于终止慢性宫颈炎反复发作以及治疗宫颈HPV感染，避免物理、手术治疗对宫颈的伤害。

附图说明

图1描述了根据本发明一种具体实施方式的治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械。所述医疗器械包括托体110，其具有圆形凹面110a、圆形凸面110b和外缘110c，以及锥状突起120。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对上述发明内容作进一步详细的描述，这些实施例仅仅是说明性的，因此不应将其解释为对本发明范围的限制。

如图1所示，根据一种具体实施方式的治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械包括托体110，其具有圆形凹面110a、圆形凸面110b和外缘110c，以及锥状突起120。本文中术语“善柔”用来表述本试验的药具。

善柔无机抗菌剂是一种无机合成品，化学结构稳定，不含激素，具有公认的广谱杀菌作用。无机抗菌剂以离子形式起抗菌作用，吸附并破坏病原体的细胞壁和细胞膜进入病原体的细胞内，与蛋白质的N和O元素结合破坏酶蛋白质的空间构象，也可与-SH基反应，从而使其催化反应无法正常进行，并影响相关的生化反应，导致病原体的能量代谢和物质代谢受阻，从而达到抗菌的目的。此外进入细胞内与核酸结合，破坏病原体的分裂繁殖能力。经过无机抗菌剂的抗菌效果和毒性研究，证实小鼠经口试验结果为LD50＞5000mg/kg，属无毒级；因此，无机抗菌剂抗菌效果良好，无毒性，其安全性已经得到肯定。为进一步观察、验证善柔治疗宫颈炎的效果而开展此次多中心临床研究。

实施例

本试验的主要目的是通过对符合入组条件的患者进行治疗和随访观察，评价善柔治疗宫颈炎和/或宫颈HPV感染的临床疗效和安全性。

1、试验方法

1.1.试验方式：本试验采用多中心临床自身对照研究的方式。

1.2.药品及仪器：窥阴器、卵圆钳

1.3.实验药具：善柔药具由善柔生物科技河北有限公司提供。

1.4.病例选择：收治妇科门诊宫颈炎以及合并HPV感染患者入选，其诊断标准按乐杰主编2011年11月人民出版社出版的第七版《妇产科学》。

临床试验例数及其确定理由：试验组计划完成临床有效病例120例，考虑受试者脱落因素，增加20％受试例数，总计完成临床病例150例供疗效分析及安全性评价。

1.4.1.入组标准：临床确诊为宫颈炎，已排除癌变或癌前病变者；年龄＞18周岁且有性生活的非孕妇女；受试期间未用其他方法治疗宫颈炎；自愿加本研究，并签署知情同意书。

1.4.2.排除标准：妊娠或哺乳期妇女；宫颈癌或癌前病变者；3个月内用过其他方法治疗宫颈炎者；对天然橡胶和无机抗菌剂过敏者；PID；阴道炎，如细菌性阴道病、VVC、滴虫性阴道炎；阴道细胞学涂片检查结果为非典型鳞状细胞以上者(半年内做过的检查结果均可以使用)；研究者和其直系家属；曾完成或从本研究退出的妇女；肝功能不全或患有严重的肾脏、心脏或血液疾病患者，患有严重的全身性疾病者，如HIV，糖尿病；依从性差者。

1.5.治疗方法：在月经干净后，采用善柔药具治疗，首枚善柔药具使用48小时更换，以后3天更换1枚，连续使用，遇月经期暂停，连续使用善柔必须达到使用后的善柔上无陈腐或污浊组织粘附再停止治疗。

1.6.疗效评定标准：

1)痊愈：①白带明显减少、颜色变为清亮、无异味；②无接触性出血(棉拭子擦颈管，不出血)；③宫颈无充血、水肿消退；④白细胞检测：宫颈管内分泌物白细胞检测中性粒细胞＜30个/HP，或阴道分泌物湿片检查白细胞＜10个/HP；

2)好转：①白带减少、颜色变白、异味减轻；②接触性出血改善(棉拭子擦颈管，改善)；③宫颈充血和水肿明显改善；④白细胞检测：宫颈管内分泌物白细胞检测中性粒细胞＜30个/HP，或阴道分泌物湿片检查白细胞＜10个/HP；

3)无效：①白带性状无变化、有异味；②接触性出血无变化；③宫颈充血和水肿无变化；④白细胞检测：宫颈管内分泌物白细胞检测中性粒细胞数量＞30个/HP，或阴道分泌物湿片检查白细胞大于＞10个/HP。

4)HPV病毒采用美国FDA许可的金标准Hc2杂交捕获方法检测。

1.6.观察指标：

1)主要疗效指标：；宫颈炎和/或宫颈HPV感染治疗痊愈率、有效率。

2)次要疗效指标：临床期间观察到的不良症状发生率。

3)安全性指标：即临床试验期间观察到的不良反应以及实验室数据在治疗前后的变化等。

1.7.统计分析人群：

1)全分析集(FAS)：将随机化后接受过至少一次治疗，并且有一次疗效指标记录(基线时的记录除外)的病例纳入全分析集。受试者被剔除主要有以下两种情况：(1)没有用过一次药的病例；(2)随机化后没有任何数据的病例。脱落后的数据用LOCF方法估计。

2)符合方案数据分析(Per-Protocol population，PP)人群：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药物、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。

3)安全性分析集(SS)：所有至少应用一次研究药品，有一次任何一个安全性评价指标记录的受试者纳入而组成的分析集。

2、结果：

2.1.入选及完成情况：六个临床中心共入选患者120例，其中中心2、中心5各有1例合并HPV感染。中心1有1例退出(RVVC病例，治疗期间霉菌复发)。病例分布见表1。

表1.各中心入选人数统计

2.2.受试者人口学资料描述：

120名受试者平均年龄29.6±5.9岁，65％有大学以上文化程度，平均身高161.9±4.0cm，平均体重54.0±10.4kg。各中心人口学资料和基线情况比较见表2，除文化程度在各中心间有统计学差异(P≤0.05)，其余各项指标均无统计学差别。

表2.人口学资料和基线情况比较

2.3.受试者治疗前基线情况描述及可比性分析

治疗前除宫颈接触性出血比例在各中心之间分布有统计学差异，其余指标如：白带性状、白带量以及宫颈管分泌物中性粒细胞是否大于30个/HP在各中心之间均无统计学差异，结果见表3。

表3.治疗前临床症状基线情况描述及可比性分析

2.5.主要疗效指标分析：

完成治疗后119例患者平均使用善柔数为6.5±1.8个，使用分布情况见表4。

善柔治疗宫颈炎痊愈率为73.9％(95％CI：66.1％-81.7％)，好转率为23.5％(95％CI：15.9％-30.2％)，总有效率(痊愈+好转)为97.5％(95％CI：94.7％-100.0％)。见表5。

其中，“治愈”患者88人，善柔平均使用枚数6.4±1.5个；“好转”患者28人，善柔平均使用枚数6.5±2.7个；“有效”(治愈+好转)患者116人，善柔平均使用枚数6.5±1.8个。

其中两例合并HPV患者，HPV检测由治疗前的阳性转为阴性，半年后检查仍为阴性。一例使用善柔7枚，另一例使用善柔9枚。对HPV感染治疗有效率100％。

表4完成治疗后使用善柔数统计

表5善柔治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的有效率评价

2.6.次要疗效指标：

善柔治疗宫颈炎临床期间观察到的不良症状发生率见表6。

表6.治疗前后临床不良症状分析结果

注：a：与治疗前比较P≤0.01；b：与治疗后比较P≤0.01

2.7.安全性分析

治疗过程中病例中没有出现并发症以及治疗副反应。但有少数病例治疗过程中，发生外阴瘙痒(2例，白带检查提示霉菌性阴道炎)及外阴红肿(1例，对纱布过敏)。

3.结论：

本试验结果表明，97.5％宫颈炎患者经6.5±1.8次治疗后可达到临床症状好转或痊愈效果，随访期间未发生严重的并发症或副反应，宫颈内膜外移感染治疗托(善柔)治疗宫颈炎具有良好的有效性和安全性，其中包括2例HPV感染的患者，这2例HPV感染患者全部转阴。所述治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械值得临床进一步推广。

在本文的描述中，对本发明的产品和方法描述为特殊的形状、材料或顺序，并且针对一些具体的实施例为了说明之目的提供了一些详细的参数。然而，应该理解这些具体描述并不对本发明的技术方案产生限制作用；也就是说有关形状、材料、工艺顺序或参数的更改和变通仍然被包含在本发明的精神和范围之内。

Claims

一种治疗宫颈炎和宫颈HPV感染的医疗器械，其特征在于：

所述医疗器械包括：

托体，其具有圆形凹面、圆形凸面和外缘，其中所述外缘分别连接所述圆形凹面和所述圆形凸面；以及

锥状突起，其底部位于所述圆形凹面中间并与所述基体连接为整体；

其中，所述医疗器械是以改性天然橡胶为基料并采用碳酸氢钠、植物油、交联剂为添加剂加工形成，其中以总重量计的含量为天然橡胶50％～70％、碳酸氢钠8％～12％、植物油15％～30％、交联剂0.25％～1％；

并且，所述圆形凹面和所述锥状突起具有亲水性蜂窝状微孔结构，具有很强的吸附能力和吸水性能；所述圆形凸面具有透水性；所述微孔结构中带有药物，其中所述药物的含量为以总重量计的15％～30％。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述药物为抗菌剂，具有纳米级的粒度。
根据权利要求2所述的医疗器械，其中所述抗菌剂为无机抗菌剂、有机抗菌剂或生物抗菌剂。
根据权利要求3所述的医疗器械，其中所述无机抗菌剂选自下述群组：银离子类、铜离子类、锌离子类抗菌剂或其组合。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述药物是采用载体并通过吸附的方式制备于所述微孔结构中的。
根据权利要求5所述的医疗器械，其中所述载体为玻璃、磷酸锆、沸石、陶瓷或活性炭。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述药物是采用化学合成、涂抹、机械方法或其组合的方式制备于所述微孔结构中的。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述植物油为茶油、橄榄油或荠菜花油，所述交联剂为2，5-二甲基-2，5双(叔丁基过氧基)己烷。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述锥状突起的底部直径为8～12mm，所述锥形突起的顶部直径为3～5mm，所述锥状突起的高度为8～15mm，所述托体的厚度为1～3mm。
根据权利要求1所述的医疗器械，其中所述医疗器械在形体上能够与宫颈阴道部及宫颈管结构形成紧密吻合，所述圆锥状突起正好插入宫颈管内与宫颈管结构形成紧密结合，从而使得所述托体稳固在宫颈上；所述圆形凹面的微孔结构能吸附炎性分泌物、死亡的病原体、脱落的表皮及脓血。