CN108420789B - 一种苯扎氯铵外用溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯扎氯铵外用溶液及其制备方法。本发明苯扎氯铵外用溶液包括如下按照质量百分比计的组分：苯扎氯铵0.06～0.12％，渗透促进剂2.0～6.5％，增粘剂0.5～2.0％，冷却剂0.1～6.0％，余量为pH缓冲溶液。本发明苯扎氯铵外用溶液可有效提高患处对苯扎氯铵有效成分的吸收，充分保证了苯扎氯铵的抗菌效果，同时避免苯扎氯铵引发的器官毒性及皮肤变态反应，改善了传统苯扎氯铵外用制剂吸收不足及抗菌效果不稳定等问题，且其制备方法简单，无需特殊设备即可生产、具有良好的应用前景。

Description

一种苯扎氯铵外用溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，更具体地说，本发明涉及一种皮肤吸收度高、刺激性小、抗菌稳定性好的苯扎氯铵外用溶液及其制备方法。

背景技术

苯扎氯铵是一种阳离子表面活性剂，属非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌灭藻能力，能有效地控制水中菌藻繁殖和粘泥生长，并具有良好的粘泥剥离作用和一定的分散、渗透作用，同时具有一定的去油、除臭能力和缓蚀作用。本品在水或乙醇中极易溶解，在乙醚中微溶，属消毒防腐药类。苯扎氯铵在水溶液中离解成阳离子活性基团，具有净洁、杀菌的作用，用于手术前皮肤的消毒、黏膜和伤口的清洗消毒、创伤和烧伤感染的治疗、手术器械的消毒和保存，浓度为0.1％～0.2％。苯扎氯铵溶液能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用，对革兰阳性细菌作用较强，但对绿脓杆菌、抗酸杆菌和细菌芽孢无效。

由于苯扎氯铵能与蛋白质迅速结合，遇有血、棉花、纤维素和有机物存在，其作用会显著降低。实践证明，0.13％以下浓度对皮肤无刺激性。目前市场上使用的苯扎氯铵消毒液浓度一般在0.1％以下，以减少病人痛苦，在特殊情况下才使用0.23％浓度，以提高消毒杀菌效果，但使用时对皮肤刺激性很大，病人很痛苦。目前已上市的苯扎氯铵外用制剂，由于水溶液对皮肤的粘附性较差，对皮肤或黏膜的渗透性较低，导致有效成分吸收不足，有效抗菌时间短，以及抗菌稳定性不高。随着社会的发展，人们医疗保健意识的提高，对苯扎氯铵消毒液的要求也越来越高，急需一种刺激性小、抗菌效果好的苯扎氯铵制剂。

发明内容

本发明的目的在于：克服现有普通苯扎氯铵制剂存在的吸收不足、对皮肤容易产生刺激性、抗菌效果不佳等问题，提供一种皮肤吸收度高、刺激性小、抗菌稳定性好的苯扎氯铵外用溶液及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种苯扎氯铵外用溶液，其包括如下按照质量百分比计的组分：苯扎氯铵0.06～0.12％，渗透促进剂2.0～6.5％，增粘剂0.5～2.0％，冷却剂0.1～6.0％，余量为pH缓冲溶液。

本发明所述的“渗透促进剂”，如领域内所公知的，指的是本领域内常用于提高有效药物成分对皮肤的渗透作用，并促进用药部位对有效药物成分吸收的药用辅料。

本发明所述的“増粘剂”，如领域内所公知的，指的是本领域内常用于增加溶液粘度，并增加溶液稳定性及成膜性功能的药用辅料。

本发明所述的“冷却剂”，指的是用于刺激皮肤的冷感受器而对皮肤起冷却效应，从而减轻皮肤或患处不适或疼痛的一类药用辅料。

优选地，所述苯扎氯铵的添加质量为外用溶液质量的0.1％。

更优选地，本发明所述苯扎氯铵外用溶液包括如下按照质量百分比计的组分：苯扎氯铵0.1％，渗透促进剂3.2～5.0％，增粘剂0.9～1.6％，冷却剂0.1～6.0％，余量为pH缓冲溶液。

其中，所述渗透促进剂优选为水溶性氮酮、丙二醇、乙醇、吐温80中的任意一种或几种。

经实验发现，水溶性氮酮与另一种渗透促进剂联用，其效果明显好于任一单一成分。更优选地，所述渗透促进剂为水溶性氮酮与丙二醇的组合。其中，所述水溶性氮酮的添加质量为外用溶液质量的1～4％，所述丙二醇的添加质量为外用溶液质量的1～2.5％；更优的，所述水溶性氮酮的添加质量为外用溶液质量的2～3％，所述丙二醇的添加质量为外用溶液质量的1.2～2.0％。

其中，所述增粘剂优选为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素中的任意一种或几种。更优的，所述增粘剂为羟乙基纤维素与羟丙甲纤维素的混合。本发明所述増粘剂，其添加目的在于提高所述溶液的粘度，并获得对皮肤贴服性更好的外用制剂，具体的，辅助本发明所述的渗透促进剂，提高患处对苯扎氯铵的吸收，以保证本发明所述的外用溶液能最大程度发挥其抗菌效果。

其中，所述冷却剂优选为薄荷醇、冰片中的任意一种或几种。更优的，所述冷却剂为薄荷醇。经本发明研究发现，添加薄荷醇的外用溶液在治疗皮肤外伤感染时，对一些皮肤不适如疼痛、瘙痒、红肿等，有较明显的缓解作用。本发明所述冷却剂，且其使用量与类型取决于对皮肤或患处的舒缓程度，其重量百分比可选自0.1～6％、0.5～5％、1～4.5％、1.5～4％、2～3.75％、2.5～3.5％。

在本发明中，所述苯扎氯铵外用溶液是以pH缓冲溶液为溶剂，用于维持溶液酸碱的稳定，同时避免对皮肤或黏膜造成刺激。所述pH缓冲溶液优选为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。

其中，所述pH缓冲溶液的pH优选为5.0～7.0，更优选为6.0～7.0。

为了实现上述发明目的，本发明还提供了上述苯扎氯铵外用溶液的制备方法，具体包括如下步骤：

向pH缓冲溶液中加入苯扎氯铵搅拌使其溶解，然后依次加入冷却剂、渗透促进剂，搅拌使其溶解，最后加入增粘剂并搅拌直至形成澄清溶液，静置，即得。

优选地，所述静置的时间为10～90min。

相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明在苯扎氯铵外用溶液中加入了渗透促进剂和增粘剂，大大提高了患处对苯扎氯铵有效成分的吸收，改善现有苯扎氯铵制剂吸收不理想和抗菌效果不稳定的问题，较大程度地保证了抗菌效果；另一方面，本发明苯扎氯铵外用溶液通过加入冷却剂和pH缓冲溶液，能刺激皮肤的冷感受器产生冷感，有效降低了苯扎氯铵在外伤感染治疗时出现的皮肤刺激等不适。

(2)本发明苯扎氯铵外用溶液具有优异的皮肤促渗透作用，可有效提高患处对苯扎氯铵有效成分的吸收，充分保证了苯扎氯铵的抗菌效果，同时避免苯扎氯铵引发的器官毒性及皮肤变态反应，改善了传统苯扎氯铵外用制剂吸收不足及抗菌效果不稳定等问题，且其制备方法简单，无需特殊设备即可生产、具有良好的应用前景。

(3)本发明苯扎氯铵外用溶液，除苯扎氯铵外，其余成分均为药学可接受的药用辅料，且使用方法简单方便，只需将适量的苯扎氯铵外用溶液覆盖于患处表面，即可起到良好的抗菌效果，用药量根据患处面积大小或实际需求确定。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。

实施例1

制备八组苯扎氯铵外用溶液，各组分用量如下所示。根据下方A-H组的组分和用量，向pH缓冲溶液中加入苯扎氯铵搅拌使其溶解，然后依次加入冷却剂、渗透促进剂，搅拌使其溶解，最后加入增粘剂并搅拌直至形成澄清溶液，静置，即得。

表1八组苯扎氯铵外用溶液

实施例2抑菌效果评价

本实施例利用纸片琼脂扩散法测定本发明实施例所得苯扎氯铵外用溶液的抗菌效果。

1.制备抑菌片：取干燥无菌直径为9cm的滤纸片，在滤纸片中心滴0.5ml苯扎氯铵外用溶液-3，将滤纸片放置于干净无菌平皿内，室温下自然干燥后备用；如此抑菌片至少制作9片，作为样片。阴性对照片取干燥无菌滤纸片，在滤纸片中心滴加0.5ml灭菌水，干燥备用；如此抑菌片至少制作3片。

2.制备染菌平板：三种细菌，其中包括革兰氏阳性菌代表(金黄色葡萄球菌)以及两种革兰氏阴性菌(大肠埃希菌、铜绿假单胞菌)，在营养琼脂培养基培养过夜后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将各培养物稀释至10⁶cfu/ml，用涂布平板法分别接种于12个营养琼脂平板中，每种菌各4个，置室温干燥5min。

3.抑菌效果的测定：每次将3个样片以及1个对照片分别放置于一种菌的四个平板中，每个抑菌片对应一种菌的1个平板，分别标记。保证抑菌片与平板表面紧密贴合，并将平板至于37℃温箱培养15h-18h。用游标卡尺测量不同菌种平板中抑菌片的抑菌直径(mm)，其中对每种菌的3个样片的抑菌直径取平均值。

4.评价结果

表2抑菌考察结果

从抑菌考察结果可见，利用本发明实施例1中所制备的A-H组均能有效抑制包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌以及铜绿假单胞菌等细菌的生长(详见表2)；同时，基于抑菌考察结果可发现，D组的抑菌效果明显优于其他组。

实施例3临床效果评价

1.一般资料

性别	男70例，女74例，共144例
		年龄	1-10岁：33例；11-20岁：38例；21-30岁:36例；31-40岁:37例
病例	四肢皮下脓肿49例；外科手术切口感染45例；外伤感染50例

2.治疗方法：清理创面，随机分配设置9组患者，每组患者16例，用实施例1中A-H组苯扎氯铵溶液对其中八组进行清洗患处，另1组患者用国内已上市的普通苯扎氯铵洗剂进行清洗，作为对照。清洗后进行换药治疗，用无菌纱布进行仔细包扎。如此治疗每日进行2次，7天评价治疗效果。

3.评价标准

显效：患处消肿、疼痛消失，伤口结痂或开始结痂；

好转：患处肿痛明显减轻、但未完全消肿，仍可见轻度发炎症状；

无效：患处肿痛未减轻，或加重，发炎化脓症状有进一步恶化的趋势。

4.评价结果

表3细菌感染临床评价结果

注：总有效率＝显现+好转；*P＜0.01，与普通苯扎氯铵洗剂比较

从细菌感染临床评价结果可看出，利用本发明实施例1所制备的苯扎氯铵外用溶液A-H组配合换药治疗严重细菌感染的效果明显优于对照组，其中D组配合换药治疗严重细菌感染的效果，总体有效率高达93.75％，显效率达50.00％(详见表3)，说明渗透促进剂与増粘剂对苯扎氯铵外用溶液的抗菌稳定性的提高有显著的作用。

实施例4皮肤创口刺激性评价

1.预处理：选取健康家兔12只，雌雄各半，均匀分为3组(组1,2,3)，每组4只。实验前24小时对每只动物分别在背部(组1)、腹部(组2)以及后腿部(组3)进行脱毛处理，去毛范围左右各3cm×3cm，作为给药部位，同时在给药部位用砂纸磨破皮肤，以渗血为度。

2.给药：取实施例1苯扎氯铵外用溶液D组直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定，作为试验区；另一侧涂布普通苯扎氯铵洗剂，作为对照区。贴敷时间至少4小时。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。

3.观察结果与评价：在去除药物后30分钟，以及24小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限以评价上述变化的恢复情况和时间。但延长期一般不超过14天。

4.评价标准：

表4皮肤刺激反应评分标准

表5皮肤刺激强度评价标准

分值	评价
		0～0.49	无刺激性
0.5～2.99	轻度刺激性
		3.0～5.99	中度刺激性
6.0～8.00	重度刺激性

5.评价结果

对家兔进行的破损皮肤刺激反应试验结果如下表：

表6家兔皮肤各部位刺激反应评分结果

*试验区与对照区比较

从家兔皮肤各部位刺激反应评分结果看出，在给药后第30min，按照本发明实施例1中所配置的苯扎氯铵外用溶液D组，对皮肤伤口的刺激强度为无刺激性或轻度刺激性，且起刺激强度显著低于普通的苯扎氯铵洗剂(P＜0.01)，说明苯扎氯铵外用溶液D组在降低皮肤伤口刺激性上优势显著。在给药后第24h，苯扎氯铵外用溶液D组以及普通苯扎氯铵洗剂对皮肤伤口造成的刺激反应均已完全消退。

根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (2)

1.一种苯扎氯铵外用溶液，其特征在于，包括如下按照质量百分比计的组分：苯扎氯铵0.1%，渗透促进剂3.2~5.0%，增粘剂0.9~1.6%，冷却剂0.1~6.0%，余量为pH缓冲溶液；其中，所述渗透促进剂为水溶性氮酮和丙二醇；所述水溶性氮酮的添加质量为外用溶液质量的1~4%，所述丙二醇的添加质量为外用溶液质量的1~2.5%；所述增粘剂为羟乙基纤维素与羟丙甲纤维素的混合；所述冷却剂为薄荷醇；

所述pH缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液；

所述pH缓冲溶液的pH为6.4。

2.权利要求1中所述苯扎氯铵外用溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；

向pH缓冲溶液中加入苯扎氯铵搅拌使其溶解，然后依次加入冷却剂、渗透促进剂，搅拌使其溶解，最后加入增粘剂并搅拌直至形成澄清溶液，静置，即得。