KR102338079B1 - 젬시타빈으로 방광암을 치료하기 위한 약물 전달 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

방광 조직에서 치료학적 유효 농도의 젬시타빈을 생성하기에 충분한 방광 내의 뇨 중의 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 젬시타빈을 환자의 방광 내로 방광내 투여함으로써 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 젬시타빈을 투여하기 위한 약물 전달 장치 및 방법이 제공된다. 구현예에서, 환자의 방광으로의 상기 국소 투여는 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 젬시타빈(FBE)의 평균량에서의 것이다.

Description

젬시타빈으로 방광암을 치료하기 위한 약물 전달 시스템 및 방법{DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS FOR TREATMENT OF BLADDER CANCER WITH GEMCITABINE}

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2014년 3월 6일자로 출원된 U.S. 가특허원 제61/949,215호의 이익을 청구하며, 이것은 본원에 참고로 인용된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 암의 치료에 관한 것이며, 보다 특히 방광암의 치료를 위한 조성물, 장치, 및 방법에 관한 것이다.

방광암은 중요한 의료 문제이며, 최근 이용 가능한 치료 옵션은 다수의 이유로 만족스럽지 못하다.

일반적으로, 방광암은 근침윤성 방광암(MIBC) 또는 비-근침윤성 방광암(NMIBC)으로 분류된다. 방광암의 병리학적 분류 및 병기(staging)는 다음과 같다: pTa (요로상피 관여); pTis (한정된 고위험 요로상피); pT1 (고유판 침습); pT2 (근육 침습); pT3 (방광주위 지방 침습); 및 pT4 (골반 장기 확장). 방광암은 또한 등급 1/3 (고 분화); 등급 2/3 (중등도 분화); 등급 3/3 (저 분화)으로서 등급별로 분류될 수 있다. 또한, 방광암은 0-IV기로서 단계로 분류될 수 있다. 대부분의 방광암은 상피 기원의 이행 세포 암종이며 방광의 내부 라이닝에 한정된 비-근침윤성 암(NMIBC)으로서 분류된다. 초기 발병시, 대부분의 방광암은 표재성 NMIBC이며 pTa기, pTis기 및 pT1기 질환을 포함한다. MIBC는 pT2기, pT3기 및 pT4기를 포함한다.

초기 단계 방광암의 전형적인 임상 프로토콜은 방광내시경 시각화에 이은 경요도 절제술(TUR)로 알려진 종양(들)의 수술적 제거이다. 그러나, 수술 후 재발률이 높고 암이 근침윤성 질환으로 진행될 수 있다. 따라서, 수술은 종종 발병 및 재발 중증도를 방지하거나 지연시키는 것을 돕기 위해 화학요법제 또는 면역요법제의 보조 방광내 투입(카테터를 통한 방광으로의 화학요법제의 직접 투여)과 병용된다. BCG(Bacile Calmette-Guerin)가 이러한 면역요법제이며 전형적으로 수술후 방광에 투입된다. 그러나, 많은 환자들이 BCG에 반응하지 않으며, BCG 치료 또한 치료 중단을 야기하는 다양한 부작용을 유도할 수 있다. 화학요법제는 통상적으로 BCG 요법에 실패한 환자를 위해 예정된다. 화학요법은 전형적으로 화학요법제를 종양 부위에 집중시키고 약물의 전신 노출을 피하면서 절제 후 잔류 종양을 제거하기 위해 방광내로 적용된다.

방광암을 치료하기 위해 임상 시험에서 사용되는 이러한 하나의 화학요법제가 젬시타빈이다. 젬시타빈(2',2'-디플루오로데옥시시티딘)은 전이성 방광암에 대해 활성을 갖는 피리미딘 유사체이다. 젬시타빈은 또한 다양한 주간 계획으로 방광에 투입함으로써 표재상 방광암(superficial bladder cancers) 및 NMIBC를 치료하기 위해 임상 시험에서 사용되어 왔다. 젬시타빈은 전형적으로 100ml 이하의 염수 중의 500 내지 2000mg 범위의 용량으로 수 주 동안 1주에 1회 또는 2회로 1 내지 2시간에 걸쳐 전형적으로 투입된다.

이러한 제형은 완전한 효능이 달성되기 전에 방광으로부터 비워지는 것으로 알려져 있다. 1 내지 2시간의 짧은 체류 시간이 치료학적 이익을 제한한다. 게다가, 체류 시간 제한을 극복하기 위해 치료학적 조직 수준을 달성하기 위한 시도로 고농도(40mg/ml) 및 고용량(투입 당 2그램 이하)이 사용된다. 그러나, 고용량의 젬시타빈의 방광내 투여는 상당한 전신 흡수를 야기하고 위장, 방광 및 골수 독성을 유발하여 국소 내약성(local tolerability) 문제 이외에 임상적 유용성을 더욱 제한할 수 있다.

문헌에서는 또한, 예를 들면, 1 내지 2분에 걸친 농축괴 주사에 의한 젬시타빈의 정맥내 전신 투여가, 예를 들면, 90분에 걸친 느린 정맥내 주입보다 환자가 더 잘 견디는 것(tolerated)으로 보고하고 있다. 이것은 젬시타빈에 대한 장기 노출이 독성을 증가시키므로 피해야 함을 시사한다.

따라서, 방광암을 치료하기 위한 개선된 약물 전달 방법 및 시스템이 필요하다. 예를 들면, 젬시타빈의 임상적 유용성을 제한하는 것으로 관찰된 독성 및 내약성 문제를 피하거나 경감시키면서 치료 수준의 젬시타빈을 지속된 기간에 걸쳐 환자에게 투여할 필요가 있다.

간단한 요약

하나의 측면에서, 방광 조직에서 치료 농도의 젬시타빈을 생성하기에 충분한 방광 내의 뇨 중의 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 젬시타빈을 환자의 방광 내로 국소 투여함으로써 방광암의 치료에 사용하기 위한 젬시타빈을 포함하는 약제가 제공되며, 여기서, 환자의 방광 내로의 국소 투여는 평균량(mean average amount)으로 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 젬시타빈 유리 염기 당량(free base equivalent, FBE)이다. 구현예에서, 환자의 방광내로의 국소 투여는 평균량으로 1 mg/일 내지 200 mg/일의 젬시타빈(FBE), 5 mg/일 내지 100 mg/일의 젬시타빈(FBE), 10 mg/일 내지 50 mg/일의 젬시타빈(FBE), 또는 15 mg/일 내지 25 mg/일의 젬시타빈(FBE)이다. 하나의 경우에서, 환자의 방광내로의 국소 투여는 평균량으로 약 20 mg/일의 젬시타빈(FBE)이다. 환자의 방광내로의 국소 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 구현예에서, 연속적 또는 간헐적 투여는 1일 내지 30일, 1일 내지 14일, 또는 1일 내지 7일의 기간에 걸쳐 이루어진다.

바람직한 구현예에서, 젬시타빈은 젬시타빈을 지속적인 기간에 걸쳐 방광 내 뇨 중으로 연속적으로 방출하는 방광내 약물 전달 장치로부터 방광으로 전달된다. 또 다른 구현예에서, 젬시타빈은 방광에 적용된 코팅 물질로부터 방광으로 전달되며, 여기서 코팅 물질(예를 들면, 점막부착제 제형)은 지속적인 기간에 걸쳐 방광내 뇨 중으로 젬시타빈을 방출한다. 여전히 또 다른 구현예에서, 젬시타빈의 액체 형태는 방광내로 배치되는 요도 또는 치골상 카테터를 통해 지속된 기간에 걸쳐 방광으로 펌핑된다(a liquid form of the gemcitabine is pumped into the bladder over a sustained period through a urethral or suprapubic catheter which is deployed into the bladder).

또 다른 측면에서, 방광 조직에서 치료학적 유효 농도의 젬시타빈을 생성하기에 충분한 방광 내의 뇨 중의 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 젬시타빈을 환자의 방광 내로 방광내 투여함으로써 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에게 젬시타빈을 투여하기 위한 약물 전달 장치가 제공된다. 특정 구현예에서, 약물 전달 장치는 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징, 및 젬시타빈을 포함하는 투여형을 포함하며(the drug delivery device includes a housing configured for intravesical insertion, and a dosage form comprising gemcitabine), 여기서, 하우징은 투여형을 보유하고 전립선의 치료를 위해 치료학적으로 효과적인 양으로 젬시타빈을 방광 내로 방출하도록 구성되며(wherein the housing holds the dosage form and is configured to release the gemcitabine into the bladder in an amount therapeutically effective for the treatment of the prostate), 여기서, 장치는 젬시타빈을 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 젬시타빈 평균량으로 방광 내로 방출하도록 구성된다. 바람직한 구현예에서, 하우징은 소정의 방출 천공 없이 젬시타빈을 방출한다(the housing releases the gemcitabine without a predefined release aperture). 이러한 바람직한 구현예의 특정 버젼에서, 하우징은 약물 투과성 중합체 벽을 통한 확산에 의해 젬시타빈을 방출한다. 젬시타빈을 함유하고 조절 가능하게 방출하는 하우징은 장치를 환자의 방광에 유지하도록 구성된 유지 형태 및 환자의 요도를 통한 장치의 통과를 위한 배치 형태 간에 탄력적으로 변형될 수 있다.

여전히 또 다른 측면에서, 방광 조직에서 치료 농도의 젬시타빈을 생성하기에 충분한 방광 내의 뇨 중의 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 젬시타빈을 환자의 방광 내로 국소 투여함으로써 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 환자의 방광내로의 국소 투여는 평균량으로 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 젬시타빈(FBE)이다. 하나의 구현예에서, 방법은 환자에게 적어도 제2 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 제2 치료제는 방광내 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방법은 젬시타빈의 가용성을 증진시키거나 달리 변경하는데 효과적인 양으로 요소 또는 기타의 용해도 개질제를 방광내로 투여함을 추가로 포함한다. 구현예에서, 제2 치료제 및/또는 용해도 개질제는 젬시타빈을 방출하는 방광내 장치로부터 방출된다.

도 1a-1b는 본원에 기재된 바와 같이 젬시타빈을 투여하는데 사용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 하나의 구현예를 예시한다.
도 2a-2b는 본원에 기재된 바와 같이 젬시타빈을 투여하는데 사용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 또 다른 구현예를 예시한다.
도 3a-3c는 본원에 기재된 바와 같이 젬시타빈을 투여하는데 사용될 수 있는 방광내 약물 전달 장치의 여전히 또 다른 구현예를 예시한다.
도 4a-4b는 본원에 기재된 바와 같은 젬시타빈의 국소 투여를 위해 환자의 방광내로 방광내 약물 전달 장치를 삽입하는 방법을 예시한다.
도 5a는 본원에 기재된 바와 같은 젬시타빈의 국소 투여를 위해 방광 벽의 내면에 적용되는 물질을 예시한다.
도 5b는 본원에 기재된 바와 같은 젬시타빈의 국소 투여를 위해 방광 벽의 내면에 코팅 물질을 적용하는 방법을 예시한다.
도 6은 액체 약물 또는 약물 제형을 방광에 적용하는 방법을 예시한다.
도 7은 방광 관류 및 정맥내 투여 후 전립선에서의 젬시타빈의 농도를 예시한다.
도 8은 방광 관류 및 정맥내 투여 후 젬시타빈의 혈장 수준을 예시한다.
도 9는 방광 관류 및 정맥내 투여 후 방광에서의 ¹⁴C 젬시타빈 농도를 예시한다.
도 10a-c는 투과 디스크(permeation disk)를 통해 젬시타빈을 방출하기 위한 방광내 약물 전달 장치의 하나의 구현예를 예시한다. 도 10a는 장치의 평면도이다. 도 10b는 도 10a에 도시된 장치의 네 개의 약물 저장 모듈 중의 하나의 단면도이며, 각 모듈의 약물 정제 및 투과 디스크를 보여준다. 도 10c는 장치의 다른 부품들과 조립 전에 도 10a에 도시된 장치의 하우징/몸체 부분의 일부의 투시도이다.
도 11-12는 도 10a-c에 도시된 장치로부터 시험관내에서 방출된 젬시타빈의 누적량을 보여주는 그래프이다.
도 13-14는 동물 연구로부터의 젬시타빈, dFdU, 및 이의 배합물 각각의 뇨 농도를 보여주는 그래프이다.

방광내 투여에 의한 젬시타빈의 연속 전달이 방광 벽을 가로지르는 예기치 못한 약물 분포를 야기하고 - 상당한 혈장/전신 노출 없이 - 방광의 모든 층에서 예상된 치료 역치 이상의 약물 수준을 달성하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원에 기재된 조성물, 시스템, 및 방법은 정상적인 방광 조직에 의해 잘 견뎌내어지고 전신 노출을 최소화시키면서 필요에 따라 방광 조직에서 치료학적 유효량의 젬시타빈을 달성하는데 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어" 젬시타빈"은 화합물 젬시타빈 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 프로드럭을 포함한다. 특히, 젬시타빈의 하이드로클로라이드 염이 포함된다. 젬시타빈은 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화될 수 있다.

특정 구현예에서, 조절된 양의 젬시타빈은 방광 조직에서 치료 농도의 약물을 생성 및 유지하는데 충분한 농도 및 시간에 걸쳐 환자의 방광에서 뇨 중에 용해된다. 그러나, 방광은 뇨 성분들의 흡수를 일반 순환으로 제한하기 때문에, 약물에의 전신 노출이 유리하게 최소화된다.

젬시타빈의 필요한 뇨 농도를 달성하기 위해 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약물은 방광으로의 단순 용액의 직접 투입에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 약물의 용액은 치료 기간에 걸쳐 연속식 또는 박동식 방식으로 요도 또는 치골상 카테터를 통해 방광으로 펌핑될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약물은 방광에 배치된 장치 또는 조성물로부터 방출되며, 여기서, 장치 또는 조성물은 명시된 치료 기간에 걸쳐 뇨 중의 목적하는 농도의 약물을 생성하기에 효과적인 속도로 약물을 (연속적 또는 간헐적으로) 방출한다. 예를 들면, 약물은 방광내-삽입된 장치로부터 방광으로 방출될 수 있고 그 후 약물은 방광으로 확산된다. 치료 기간의 말기에, 장치는 방광으로부터 회수될 수 있거나, 또는 이것은 재흡수, 용해, 배설 또는 이의 조합에 의해 제거될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 젬시타빈은 방광내 장치로부터 방광으로 투여된다. 본원에 기재된 투여 섭생을 달성하도록 맞출 수 있는 방광내 약물 전달 장치 및 이러한 장치를 방광내로 배치하는 방법의 예가 하기 U.S. 특허 출원 공보에 기재되어 있다: US 제2012/0203203호(Lee et al.); US 제2012/0089122호(Lee et al.); US 제2012/0089121호(Lee et al.); US 제2011/0218488호(Boyko et al.); US 제2011/0202036호(Boyko et al.); US 제2011/0152839호(Cima et al.); US 제2011/0060309호(Lee et al.); US 제2010/0331770호(Lee et al.); US 제2010/0330149호(Daniel et al.); US 제2010/0003297호(Tobias et al.); US 제2009/0149833호(Cima et al.); US 제2007/0202151호(Lee et al.); 제WO 2014/144066호(Lee et al.); U.S. 제2014/0276636호(Lee et al.); 및 제WO 2015/026813호(Lee et al.).

젬시타빈이 방광내 약물 전달 장치로부터 전달되는 구현예에서, 약물은 다양한 형태로 장치내에 수용될 수 있으며, 이것은 장치가 방광에서 약물을 체액(예를 들면, 뇨)으로 조절 가능하게 방출하는 특정 메카니즘에 따라 좌우될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약물은 고체, 반-고체, 또는 기타의 비-액체 형태로 제공되며, 이것은 장치가 사용되기 전에 약물의 안정한 저장을 유리하게 촉진시킬 수 있고, 유리하게는 장치의 약물 페이로드가 약물이 액체 용액의 형태로 수용되는 경우에 가능한 것보다 더 작은 용적으로 저장될 수 있게 한다. 구현예에서, 비-액체 형태는 정제, 과립제, 반고체(예를 들면, 연고, 크림, 페이스트, 또는 겔), 캡슐제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 약물은 U.S. 특허 제8,343,516호에 기재된 미니-정제와 같은 다수의 정제 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 약물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 갖는 용액과 같은 액체 형태로 수용될 수 있다.

약물 전달 장치(100)의 구현예가 도 1a에 열거되어 있다. 장치(100)는 약물 저장소 부분(102) 및 유지 프레임 부분(104)을 갖는 장치 몸체를 포함한다. 도 1에서, 장치(100)는 체내에 보유를 위해 적합한 비교적 확장된 형태로 도시되어 있다. 체내 배치 후, 장치(100)는 약물 전달 장치를 체강 또는 내강에 보유하기 위해 비교적 확장된 형태를 취할 수 있다.

본 기재내용의 목적을 위해, "비교적 확장된 형태(relatively expanded shape)", "비교적 고차-프로필 형태(relatively higher-profile shape)" 또는 "유지 형태"와 같은 용어는 일반적으로 방광에 장치를 보유하는데 적합한 도 1에 도시된 프레첼 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 의도된 이식 위치에 장치를 보유하는데 적합한 임의의 형태를 나타낸다. 유사하게, "비교적 저-프로필 형태(relatively lower-profile shape)" 또는 "배치 형태(deployment shape)"와 같은 용어는 일반적으로 요도 내에 배치된 카테터, 방광경, 또는 다른 배치 기기의 작업 통로를 통해 장치를 배치하는데 적합한 선형 또는 신장된 형태를 비롯하여, 약물 전달 장치를 신체 내로 배치하는데 적합한 임의의 형태를 나타낸다. 구현예에서, 약물 전달 장치는 비교적 확장된 형태를 자연적으로 취할 수 있고, 신체 내로 삽입을 위한 비교적 더욱 저-프로필 형태로 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로 변형될 수 있다. 일단 배치되면, 장치는 체내에서 보유를 위한 초기, 비교적 확장된 형태로 자발적으로 또는 자연적으로 복귀될 수 있다.

예시된 구현예에서, 약물 전달 장치(100)의 약물 저장소 및 유지 프레임 부분(102, 104)은 종방향으로 정렬되고, 이들의 길이를 따라 서로에 연결되지만 다른 형상도 가능하다. 약물 전달 장치(100)는 약물 저장소 내강(108)(즉, 약물 하우징) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 탄성 또는 가요성 장치 몸체(106)를 포함한다. 약물 저장소 내강(108)은 약물을 포함하는 약물 제형을 수용하도록 설계된다. 예시된 구현예에서, 젬시타빈을 포함하는 약물 제형은 정제일 수 있는 다수의 고체 약물 단위(112)의 형태이다. 유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임 부분(104)을 형성하기 위해 유지 프레임(114)을 수용하도록 설계된다. 예시된 내강(108, 110)은 서로 구별되지만 다른 형상도 가능하다.

도 1b의 단면도에 도시된 바와 같이, 장치 몸체(106)는 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 튜브 또는 벽(122) 및 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 튜브 또는 벽(124)을 포함한다. 튜브(122, 124) 및 내강(108, 110)은 실질적으로 원통일 수 있는데, 약물 저장소 내강(108)은 유지 프레임 내강(110)보다 비교적 더 큰 직경을 갖지만, 다른 형상이, 예를 들면, 전달되는 약물의 양, 유지 프레임의 직경, 및 배치 고려사항, 예를 들면, 배치 기기의 내부 직경에 기초하여 선택될 수 있다. 유지 프레임 내강(110)을 규정하는 벽(124)은 약물 저장소 내강(108)을 규정하는 벽(122)의 전체 길이를 따라 확장될 수 있어, 유지 프레임 내강(110)은 도시된 바와 같이 약물 저장소 내강(108)과 동일한 길이를 갖지만, 또 다른 구현예에서 한쪽 벽이 다른 벽보다 짧을 수도 있다. 이들 두 벽(122, 124)은 예시된 구현예에서 장치의 전체 길이를 따라 부착되지만 간헐적 부착이 이용될 수 있다.

도 1a에 도시된 바와 같이, 약물 저장소 내강(108)은 연속 정렬에서 (젬시타빈을 포함하는) 다수의 약물 단위(112)로 채워진다. 본질적으로 많은 약물 단위가, 예를 들면, 저장소의 크기 및 약물 단위에 따라 사용될 수 있다. 약물 저장소 내강(108)은 제1 단부 개구부(130) 및 반대된 제2 단부 개구부(132)를 포함한다. 일단 약물 단위(112)가 채워지면, 억제 플러그(120)가 개구부(130 및 132)에 배치된다. 억제 플러그(120)는, 이러한 구현예에서, 개구부(130, 132) 내로 고정된 원통형 플러그이다. 또 다른 구현예에서, 개구부(130 및 132)는 다른 구조 또는 물질로 폐쇄되는데, 이것은, 특정 구현예에 따라, 사용 동안 물 또는 약물의 입장 또는 배출을 용이하게 하는 천공 또는 물- 또는 약물-투과성 벽을 포함할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 약물 저장소 내강은 고체 약물 단위 이외의 젬시타빈 형태로 채워질 수 있다. 예를 들면, 젬시타빈은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 피로겐-비함유 물로 구성하기 위해, 멸균 고체의 무균성 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

하나의 구현예에서, 젬시타빈은 장치 하우징의 방출 천공으로부터 가용화된 젬시타빈의 방출을 조절하기 위해 점도 증진제를 포함하는 하나 이상의 부형제와 함께 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 장치 저장소는 젬시타빈과 점도 증진제 둘 다를 포함하지만, 이들은 공동-제형화되지는 않으며 대신, 예를 들면, 별도의 정제로서, 저장소 내의 별개의 영역에 제공된다. 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 점도 증진제는 약제 분야에 공지되어 있다. 구현예의 일부 변형에서, 점도 증진제는 요소 또는 다른 삼투성 제제와 함께 제공되고, 예를 들면, 제형화될 수 있다.

하나의 구현예에서, 젬시타빈은 용해도 증진제와 함께 환자에게 투여된다. 구현예에서, 용해도 증진제는 요소이다. 하나의 구현예에서, 요소는 정제 또는 기타의 고체 형태로 제공되고 방광내 약물 전달 장치의 약물 저장소에 젬시타빈과 함께 채워진다. 요소는 또한, 장치에 따라, 약물 저장소에서 삼투압의 발생을 촉진시키는 삼투제로서 기능할 수 있다. 특정 구현예에서, 젬시타빈 및 삼투제는 본원에 참고로 인용되어 있는 PCT 제WO 2015/026813호(Lee et al.)에 기재된 바와 같이 약물 저장소의 상이한 영역내에 배치된 별도의 정제(또는 기타의 고체 형태)로서 구성된다.

유지 프레임 내강(110)은 유지 프레임(114)으로 채워지는데, 이것은 탄성 와이어, 예를 들면, 니티놀과 같은 초탄성 합금일 수 있다. 유지 프레임(110)은 유지 형태, 예를 들면, 예시된 실례 "프레첼" 형태 또는 다른 나선 모양, 예를 들면, 이전에 인용된 출원에서 개시된 것들로 자발적으로 복귀하도록 구성될 수 있다. 특히, 유지 프레임(114)은 체내에서, 예를 들면, 방광 내에 장치(100)를 보유할 수 있다. 예를 들면, 유지 프레임(114)은 장치(100)가 비교적 저-프로필 형태로 신체 내로 도입되도록 허용하고, 장치(100)가 일단 신체 내에서 비교적 확장된 형태로 복귀하도록 허용하고, 장치가 예상된 힘, 예를 들면, 배뇨근의 수축 및 방뇨와 연관된 수력학적 힘에 응하여 신체 내에서 비교적 저-프로필 형태를 취하는 것을 방해하는 탄성 한계 및 모듈러스를 가질 수 있다. 따라서, 장치(100)는 일단 이식되면 체내에 보유되어, 우발적인 축출(accidental expulsion)을 제한하거나 또는 방지할 수 있다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 사용된 물질은 장치(100)가 배치 및 유지 형태 사이에서 이동하도록 허용하기 위해, 적어도 부분적으로, 탄성이거나 가요성일 수 있다. 장치가 유지 형태로 있을 때, 유지 프레임 부분(104)은 도시된 바와 같이 약물 저장소 부분(102) 내측에 있는 경향이 있을 수 있지만, 유지 프레임 부분(104)은 다른 사례에서 약물 저장소 부분(102) 내측, 외측, 위, 또는 아래에 배치될 수 있다.

장치 몸체(106)를 형성하는데 사용된 물질은, 일단 장치가 이식되면, 가용화 체액(예를 들면, 뇨)이 약물 저장소 부분(102)에 들어가 약물 단위(112)를 가용화시킬 수 있도록 물 투과성일 수 있다. 예를 들면, 실리콘 또는 다른 생체적합성 탄성중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 장치 몸체는, 적어도 부분적으로, 물-불투과성 물질(water-impermeable material)로 형성될 수 있다.

도 2a는 약물(212)로 채워진 약물 저장소(202) 및 조임쇠(230)와 연결된 두 개의 필라멘트(220, 222)를 포함하는 유지 구조를 포함하는 방광내 약물 전달 장치(200)의 또 다른 구현예를 예시한다. 도시된 바와 같이, 약물 저장소(202)는 비교적 선형 배치 형태, 예를 들면, 도 2a에 도시된 형태, 및 비교적 환상 유지 형태, 예를 들면, 도 2b에 도시된 형태 사이에서 변형될 수 있는 신장된 튜브이다. 약물(212)은 가요성 형태로 튜브 내에 채워질 수 있어, 약물 저장소(202)는 이들 두 형태 사이에서 이동될 수 있다. 예를 들면, 약물(212)은 다수의 고체 약물 정제, 액체, 또는 겔이다. 필라멘트(220,222)는 약물 저장소(202)의 반대 단부에 부착되고, 조임쇠(230)에 의해 결합될 수 있다. 조임쇠(230)는 다른 필라멘트(222)에 관하여 한쪽 필라멘트(220)의 위치를 조정하고, 따라서 다른 단부에 관하여 약물 저장소(202)의 한쪽 단부의 위치를 조정하도록 조정될 수 있다. 장치(200)는 필라멘트(220,222)를 조정하여 약물 저장소(202)의 단부를 더욱 가깝게 함께 끌어당김으로써 유지 형태를 취할 수 있고, 그 후에 장치(200)는 조임쇠(230)로 필라멘트(220,222)의 조정을 방지함으로써 유지 형태로 유지될 수 있다. 이러한 구현예에서, 장치(200)는 장치(200)가 방광 내로 삽입된 후 필라멘트(220, 222)를 수동으로 조정함으로써 유지 형태로 수동으로 조정된다.

예시된 구현예에서, 조임쇠(230)는, 약물 저장소 단부 및 신치 너트(cinch nut) 사이에 필라멘트(220,222)의 부분을 단축시킬 수 있지만 필라멘트(220,222)의 이들 부분의 늘어짐을 방지하는 신치 너트이다. 따라서, 약물 저장소(202)의 단부는 필라멘트(220,222) 중의 한쪽 또는 양쪽을 신치 너트를 통해 끌어당겨 장치(200)가 유지 형태를 취하도록 함으로써 더욱 가깝게 함께 끌어 당겨질 수 있다. 일단 필라멘트(220,222)가 이렇게 조정되면, 신치 너트는 필라멘트(220,222)의 늘어짐을 방지하여 장치를 유지 형태로 유지시킨다. 따라서, 일단 이식되면 장치(200)를 유지 형태로 수동으로 조정하는 것은 필라멘트(220,222) 중의 한쪽 또는 양쪽을 끌어당기는 것을 필요로 하지만, 별도의 조작을 필요로 하는 다른 조임쇠(230)가 사용될 수도 있다. 다른 조임쇠 또한 사용될 수 있다.

방광내 약물 전달 장치의 또 다른 구현예가 도 3a-3c에 예시되어 있다. 이러한 구현예에서, 장치는 다수의 구별된 약물 저장소 내강(320)을 보유하는 단일, 연속 구조를 갖고, 유지 프레임(360)이 배치되는 적어도 하나의 유지 프레임 내강(330)을 임의로 갖는 하우징(300)을 포함한다. 각 약물 저장소 내강(320)은 도 3b에 단면도에 도시된 바와 같이 2개의 규정된 개구부를 갖고, 적어도 하나의 고체 약물 단위(340)를 유지하도록 치수 부여된다. 예를 들면, 고체 약물 단위(340)은 약물 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 도시되지 않은 또 다른 구현예에서, 각 약물 저장소 내강은 단일의 규정된 개구부를 갖는다. 하우징은 가요성 중합체, 예를 들면, 실리콘으로 형성될 수 있다. 도 3b는 도 3a에 도시된 하우징의 약물 저장소 내강(320) 중의 하나를 라인 3b-3b에 따라 양분하는 평면의 단면도이다. 도 3b에 도시된 바와 같이, 모놀리식 하우징(monolithic housing)(300)은 약물 저장소 내강(320) 내에 2개의 규정된 개구부(350a, 350b)를 갖고, 이들은 고체 약물 단위(340)의 양쪽 단부를 노출시킨다. 유지 프레임 내강(330)은, 이러한 구현예에서, 하우징의 세로축과 평형하게 및 약물 저장소 내강(320)에 수직으로 정렬된다. 도 3c는 장치가 유지 형태로 있을 때 도 3a에 도시된 장치(300)의 구현예의 일부의 투시도인데, 이것은 유지 프레임(360)이 유지 프레임 내강(330)에 배치될 때 취해진다. 이러한 구현예의 하우징 내의 약물 저장소 내강(320) 및 유지 프레임(360)은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 외측에 있도록 배향된다. 대안적으로, 도 3c에서 하우징은 약물 저장소 내강(320)이 유지 프레임(360)의 아크 내에 배열되는 구성을 산출하기 위해 유지 프레임(360) 주변에서 180도 회전될 수 있다. 이러한 구현예로, 장치는 방광 내에 배치되고 유지될 때 고체 약물 단위 사이에 및 장치를 둘러싸는 뇨와 충분한 직접적인 접촉을 제공한다. 구현예에서, 장치로부터의 약물의 방출은 고체 약물 단위의 표면의 노출된 부분의 부식에 의해 제어되어, 약물 전달 장치로부터의 약물 방출의 속도는 고체 약물 단위의 노출된 총 표면적에 직접 비례하고 이에 의해 제한될 수 있다.

본원에 기재된 방광내 장치로부터의 젬시타빈의 방출은 상이한 작용 기전에 의해 구동되고 제어될 수 있다. 다양한 구현예에서, 약물은 약물 하우징의 벽을 통한 확산에 의해, 약물 하우징의 벽에서 하나 이상의 규정된 천공을 통한 확산에 의해, 약물 하우징에서 천공을 통한 삼투압에 의해, 하나 이상의 일시적으로 형성된 마이크로채널을 통한 삼투압에 의해, 방광 내의 뇨와 접촉하는 약물 제형의 부식에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 방광내 약물 전달 장치로부터 방출될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약물 방출은 장치 하우징의 부분을 규정하는 약물-투과성 중합체 또는 매트릭스 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 하나의 구현예에서, 장치는 약물-투과성 중합체 성분을 포함한다.

특정 구현예에서, 약물 전달 장치는 제1 벽 구조와 친수성 제2 벽 구조에 의해 경계된 밀폐된 약물 저장소 내강을 갖는 하우징; 및 약물 저장소 내강에 함유된 젬시타빈을 포함하는 약물 제형을 포함하며, 여기서, 제1 벽 구조는 물에 투과성이거나 불투과성이고 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조는 젬시타빈에 투과성이다. 장치의 약물 저장소를 경계지우고 규정하는 벽은, 약물 방출이 필수적으로 제2 물질을 통해서만 일어나도록, 제1 벽 구조로서 작용하는 제1 물질 및 제2 벽 구조로서 작용하는 제2 물질로 이루어진다. 하나의 구현예에서, 장치는 천공을 포함하지 않으며; 약물 방출은 제2 벽 구조를 통한 확산에 의해서만 일어난다. 본원에서 사용되는 용어 "약물에 불투과성인" 및 "물에 불투과성인"은 필수적으로 어떠한 약물 또는 물도 치료학적 방출 기간에 걸쳐 벽 구조를 통해 방출되지 않도록, 벽 구조가 약물 또는 물에 실질적으로 불투과성인 것을 나타낸다. 방광에서 사용하기 위해, 환자에게 불편 및 자극을 피하거나 경감시키기 위해서는 배뇨근 수축 동안 장치가 유연한(즉, 쉽게 굴곡되고, 부드러운 감촉) 것이 바람직하다. 따라서, 구성의 제1 및 제2 물질의 경도계(durometer)가 설계 고려사항이며, 높은 경도계 물질의 비율은 이것이 방광 내에 적절하게 유연하도록 하면서 소정 크기의 장치 하우징을 구성하는데 제한될 수 있다. 예를 들면, Tecophilic^TM 열가소성 폴리우레탄(Lubrizol Corp.)은 80A 내지 65D와 같이 70A 이상의 쇼어 경도를 가질 수 있는 반면, 실리콘 배관은 50A 내지 70A의 쇼어 강도를 가질 수 있다. 따라서, 수-팽윤성 친수성, 약물-투과성 제2 물질로만 장치를 만들기 보다는 이러한 두 가지 상이한 중합체성 물질의 조합을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

이러한 특정 구현예에 계속하여, 제1 벽 구조는 실리콘으로 형성될 수 있다. 예를 들면, 하우징은 실리콘 튜브를 포함할 수 있으며, 실리콘 튜브의 벽이 제1 벽 구조로서 작용한다. 또 다른 구현예에서, 제1 벽 구조는 기타의 수 투과성 물질로 형성될 수 있다. 약물은 바람직하게는 고체 형태(예를 들면, 하나의 정제 또는 다수의 정제)이며, 제1 벽 구조는 약물 저장소 내강에 있으면서 약물의 생체내 가용화를 허용하도록 수 투과성이다. 예를 들면, 제1 벽 구조는 약 50A 내지 약 70A의 쇼어 경도계 값을 갖는 실리콘으로 형성될 수 있다. 제2 벽 구조는 친수성 중합체일 수 있으며, 이것은 물을 흡수하도록 설계된다. 예를 들면, 제2 벽 구조는 친수성 탄성중합체 물질일 수 있으며, 이것은 적어도 부분적으로 친수성 폴리우레탄, 친수성 폴리에스테르, 또는 친수성 폴리아미드로 이루어진다. 바람직한 구현예에서, 제2 벽 구조는 열가소성 폴리우레탄, 예를 들면, Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄, HydroThane™ 열가소성 폴리우레탄(AdvanSource Biomaterials Corp.), Quadraphilic™ 열가소성 폴리우레탄(Biomerics, LLC)(ALC 등급은 지방족 폴리카보네이트계이고 ALE 등급은 지방족 폴리에테르계 친수성 폴리우레탄이다), HydroMed™(AdvanSource Biomaterials Corp.), 또는 Dryflex^®(HEXPOL TPE)를 포함한다. 또 다른 친수성 중합체는 폴리에테르 블럭 아미드 Pebax^® MV 1074 SA 01 MED(Arkema)이며, 이것은 가요성 및 친수성 폴리에테르 및 경질 폴리아미드로 이루어진 열가소성 탄성중합체이다. 예를 들면, 제2 벽 구조의 친수성 물질은 약 70A 내지 약 65D의 쇼어 경도계 값을 가질 수 있다. 특정 물질 및 이의 두께 및 벽 면적은 물 및 약물 투과율을 제어하여 젬시타빈의 특정한 방출 프로필을 달성하도록 선택될 수 있다.

제1 및 제2 벽 구조의 정렬은 다양한 형태를 취할 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 벽 구조는 원통형 튜브이고 제2 벽 구조는 원통형 튜브의 적어도 하나의 단부에 배치된 말단 벽이거나, 제1 벽 구조와 제2 벽 구조는 서로 인접하여 함께 원통형 튜브를 형성한다. 즉, 약물 방출은 밀폐된 장치 하우징의 일부를 규정하는 약물-투과성 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 약물-투과성 벽 구조는 장치로부터 제어된 약물 확산의 목적하는 속도를 제공하도록 위치되고, 치수부여되며 물질 특성을 가질 수 있다. 하나의 구현예에서, 아래 실시예 4에 기재된 바와 같이, 제1 벽 구조는 원통형 튜브이고 제2 벽 구조는 원통형 튜브의 적어도 하나의 단부에 배치된 말단 벽이다.

방광 내로 약물의 후속적인 제어 방출을 위해 방광내 장치(400)를 삽입하는 하나의 구현예가 도 4a와 4b에 도시되어 있다. 여기서, 장치가 배치 기기(402)를 빠져나감에 따라 유지 형태를 취하는 장치(400)가 도시되어 있다. 배치 기기(402)는 임의의 적절한 장치일 수 있다. 이것은 내강 장치, 예를 들면, 카테터, 요도 카테터, 또는 방광경일 수 있다. 배치 기기(402)는 상업적으로 이용 가능한 장치 또는 본 발명의 약물 전달 장치에 특별히 적합화된 장치일 수 있다. 도 4b는 방광 내로의 장치(400)의 삽입을 예시하며, 여기서는 성인 남성 해부학적 구조가 실례로서 도시된다. 배치 기기(402)는 요도를 통해 방광에 삽입되고, 장치(400)는 장치(400)가 방광 내로 들어가고 도시된 바와 같이 유지 형태로 있을 때까지, 윤활제의 탐침 또는 흐름 또는 이들의 조합에 의해 구동되어, 배치 기기(402)로부터/를 통해 통과될 수 있다.

아래 실시예에 기재된 연구들로부터, 놀랍게도, 극히 작은 방출 천공, 또는 오리피스를 갖는 장치 구현예가 바람직하며, 예비결정된 오리피스 없이 약물을 방출하는 장치 구현예가 보다 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이것은 이러한 구현예들이 상대적으로 보다 큰 방출 오리피스를 사용하는 장치 구현예와 비교하여, 요로상피 병변의 발생을 없애거나, 또는 적어도 실질적으로 감소시키는데 효과적일 수 있는 것으로 관찰되었기 때문이다. 어떠한 이론에 결부되지 않으면서, 보다 큰 오리피스 장치는 장치의 방출 천공에 인접한 영역에서 요로상피 조직 표면에 높은 약물 국소 농도의 젬시타빈을 형성할 수 있게 하고, 그 결과 이러한 국소 조직 영역이 손상될 수 있는 것으로 믿어진다. 이와 달리, 이러한 높은 약물 국소 농도는 예비결정된 오리피스를 갖지 않거나(no predefined orifice) 매우 작은 방출 오리피스를 갖는 방출 기전을 사용하는 장치 시스템에서는 발생할 가능성이 덜 하다. 이러한 적합한 "오리피스 없는(no-orifice)" 방출 시스템의 예가 PCT 특허 출원 공보 제WO 2014/144066호(TB 130) 및 U.S. 특허 출원 공보 제2014/0276636호(TB 134)에 기재되어 있으며, 이것은 본원에 참고로 인용되어 있다.

장치가 약물을 고체 형태로 포함하는 몇몇 구현예에서, 장치로부터의 약물의 용출은 장치 내에 약물의 용해 이후에 일어난다. 체액은 장치에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화시키고, 그 후에, 용해된 약물은 삼투압 하에 또는 확산을 통해 장치로부터 확산하거나 또는 장치로부터 흘러간다. 예를 들면, 약물은 장치가 방광 내에 이식된 경우에 뇨와 접촉시 가용화될 수 있다.

다양한 구현예에서, 방광내 장치는 1시간 내지 1개월, 예를 들면, 2시간 내지 2주, 6시간 내지 1주, 24시간 내지 72시간 등의 기간에 걸쳐 전립선에서 지속적인 치료학적 유효 농도의 약물을 생성하는 방광 내 약물의 농도를 달성하도록 약물을 연속적으로 또는 간헐적으로 방출할 수 있다. 특정 구현예에서, 방광내 장치는 젬시타빈을 1 mg/일 내지 1000 mg/일, 예를 들면 20 mg/일 내지 300 mg/일 또는 25 mg/일 내지 300 mg/일의 양으로 방출할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 방출 속도는 14일 내지 21일의 치료 기간에 걸쳐 제공된다.

또 다른 구현예에서, 코팅 물질이 방광 벽에(예를 들면 방광 내부의 요로상피 부위에) 방광내 적용될 수 있으며, 여기서 코팅 물질은 젬시타빈 또는 기타의 약물 및 방광 벽에의 코팅 물질의 부착을 증진시키는 하나 이상의 부형제 물질을 포함하고, 치료 기간에 걸쳐 약물의 연속적 제어 방출을 제공한다. 코팅 물질은 점막부착제 제형, 예를 들면, 겔, 연고, 크림, 페이스트, 필름, 에멀젼 겔, 정제, 중합체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 점막부착제 제형 중합체는 하이드로겔 또는 친수성 중합체, 폴리카보필(즉, Carbopols 등), 키토산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 렉틴, 폴리에틸렌글리콜화 중합체, 셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스(MC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 또는 이들의 조합을 포함한다. 코팅 물질은 투과 증진제를 포함할 수 있다. 투과 증진제의 비제한적인 예는 디메틸 설폭사이드(DMSO), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 지질, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 코팅 물질(500)은 코팅 물질(500)이 방광 벽(552)에 맞물리도록 방광(550)에 배치될 수 있다.

코팅 물질은 배치 기기를 사용하여 방광 내에 배치될 수 있다. 도 5b는 남성 비뇨생식계의 시상면도이고, 배치 기기(502)를 통해 이식 부위로 배치되는 코팅 물질(500)을 예시한다. 예를 들자면, 남성 해부학적 구조가 도시되며 이식 부위는 방광(550)으로서 도시된다. 코팅 물질(500)은 본원에서 기재된 코팅 물질 중의 하나의 구현예일 수 있다. 배치 기기(502)는 의도된 이식 부위에 도달하도록 신체의 자연 내강을 항해하도록 설계된 임의의 장치일 수 있다. 방광(550)에 배치하기 위해, 배치 기기(502)는 도시된 바와 같이 환자의 요도(560)를 통해 방광(550)까지 통과하도록 크기 부여되고 성형된다. 배치 기기(502)는 공지된 장치, 예를 들면, 카테터 또는 방광경, 또는 특별히 설계된 장치일 수 있다. 배치 기기(502)는 코팅 물질(500)을 체내로 배치하는데 사용되며, 신체로부터 차후에 제거되어, 코팅 물질(500)을 방광 내에 완전히 이식된 채로 남겨놓는다. 일단 이렇게 이식되면, 코팅 물질(500)은 약물을 연장된 기간 동안 체내로 방출할 수 있다. 필적하는 과정(comparable procedure)을 사용하여 본원에 기재된 임의의 장치 또는 약물을 기타의 자연 내강을 통해 신체의 다른 부분에 배치할 수 있다. 예를 들면, 도 6에 도시된 바와 같이, 배치 기기(602)는 배치 기기(602)를 요도(660)를 통해 통과시킴으로써 액체 약물 또는 약물 제형(600)을 방광(650) 내에 배치하는데 사용될 수 있다.

하나의 구현예에서, 제2 치료제가 환자에게 투여된다. 제2 제제는 젬시타빈의 투여에 대해 동시에, 순차적으로, 또는 중접 방식으로 투여될 수 있다. 제2 치료제는 방광내 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 시스템을 사용하여 제2 치료제를 방광내 투여할 수 있다. 제2 치료제는 세포독성제, 진통제, 소염제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 제2 제제는 젬시타빈과는 상이한 작용 기전에 의해 기능할 수 있고/있거나, 젬시타빈과 상승적으로 기능할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제2 치료제는 방광의 방광염을 예방하거나, 치료하거나, 개선시킨다. 여전히 또 다른 구현예에서, 젬시타빈이 먼저 화학면역요법제로서 사용되고(예를 들면 TURBT 후 첫 주 동안), BCG(bacillus Calmette-Guerin)가 그 후 후속 기간 동안 주기적으로 투여된다. 예를 들면, 문헌[Cho et al., J. Int’l Med . Res. 37:1823-30 (2009)]을 참조한다.

다양한 구현예에서, 환자에게의 젬시타빈의 방광내 투여는 TURBT 전, TURBT 후, TURBT 전과 후 둘 다, 또는 TURBT 없이 수행될 수 있다.

하나의 구현예에서, 방광내 젬시타빈은 비-근침윤성 방광암(NMIBC) 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서 방광내 젬시타빈은 BCG 난치성 NMIBC에서 사용된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 이것은 유도 기간에 이은 일련의 유지 용량을 갖는 반복 용량 양식(repeat dose fashion)으로, 예를 들면 3개월 동안 한달에 한번 1주 치료에 이은 경우에 따라 세 달에 한번 1주 유지 용량으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 수의학, 가축, 및 임상 연구 용도에서와 같이 사람 또는 기타의 포유동물을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자 또는 대상체는 성인이다. 또 다른 구현예에서, 환자 또는 대상체는 소, 개, 고양이, 염소, 양, 및 돼지를 포함한다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참고하여 더욱 잘 이해될 수 있다.

실시예 1: 방광으로부터의 젬시타빈 전립선 흡수

연구는 방광내 캐뉼라에 의해 6시간 또는 24시간 연속 관류에 걸쳐, 또는 단일 IV 농축괴에 의해 ¹⁴C 젬시타빈을 투여한 수컷 스프래규 돌리(Sprague Dawley) 랫트에서 수행하였다. 6시간 및 24시간 연속 관류는 각각 6.9 및 26.6mg의 젬시타빈을 방광에 관류시켰다. 단일 IV 농축괴는 5.0mg의 젬시타빈을 포함하였다.

혈액(도 8), 뇨, 및 조직 샘플(예를 들면 방광, 전립선)(도 7 및 9)을 수집하고 젬시타빈 함량에 대해 분석하였다. 결과가 도 7-9에 열거되어 있다. 결과는 지속적인 젬시타빈 뇨 농도가 시험관내 방광암 세포 실험에 기초하여 치료 농도이거나 치료 농도를 초과하는 방광 조직에서 충분한 젬시타빈 수준을 생성하는 것으로 밝혀졌음을 보여준다. 방광에서의 젬시타빈 수준이 도 9에 나타내어져 있으며, 이것은 또한 임상적으로 관련된 IV 투여한지 24시간 후 방광에서의 상당히 더 낮은 농도의 젬시타빈을 나타낸다. 방광 상피, 고유판, 근육, 및 외막의 각각에 대해 관찰된 젬시타빈 수준이 도 14에 도시되어 있으며, 이것은 또한 젬시타빈 조직 농도에 대한 표적 유효 범위를 예시한다.

실시예 2: 잡종 대형 사냥개에서의 젬시타빈 연구

치료 수준(4 mg/일 및 40 mg/일)을 뇨 내로 방출하도록 설계된 두 개의 젬시타빈 방출 시스템(도 1a-1b에 도시된 바와 같은 장치)을 스크리닝하였다. 장치들은 젬시타빈의 방출을 위해 레이저-천공된 오리피스(laser-drilled orifices) 또는 펀칭된 오리피스(punched orifices)를 사용하였다. 시험된 시스템들을 임상적으로 사용된 표준 방광내 용량을 모방하도록 설계된 방광내 투입에 대해 비교하였다. 시험 동물은 잡종 대형 사냥개이었으며, 각 그룹에 대해 N=3이었다.

각 시스템은 시험관내에서 젬시타빈의 상이한 방출 속도를 나타내었다. 생체내에서, 하나의 시스템은 매우 낮은 뇨 및 조직 농도를 산출하지만 시험 동물에 의해 잘 받아들어졌다. 다른 시스템은 표적 뇨 농도를 생성하지만 시험 동물에 의해 저조하게 받아들어졌다. 뇨 프로필 또한 가변적이었으며, 약물 방출의 지속시간은 받아들이기 어려울 정도로 짧았다. 방광내 투여가 문헌에 보고된 증상들과 일치하는 상당한 요로상피 병변을 야기하는 것으로 또한 관찰되었다.

요컨대, 당해 연구는 장치/정제 제형 설계가 시간 경과에 따른 젬시타빈 뇨 농도 및 방광 내약성 둘 다에 영향을 미침을 입증하였다.

실시예 3: 미니돼지에서의 젬시타빈 방광 관류 연구

다양한 농도의 젬시타빈을 7일 동안 돼지에게 관류시켰다; N=5 (치료 그룹 당 2마리 수컷 및 3마리 암컷). 관류 동물은 사람에서의 방광암에 대한 표적 용량을 브래킷(bracket)하도록 선택된 농도로 투여되었다. 비교를 위해, 중간 시험관내 방출 속도를 갖는 대형 보어 단부 캡(large bore end caps)(약물 방출을 위해 대형 천공을 갖는 플러그를 보유함)을 지닌 젬시타빈 방출 장치(도 1a-1b에 도시된 바와 같음)가 별도의 동물 그룹에 배치되었다. 최고 관류 용량을 포함한 모든 관류 그룹은 젬시타빈을 잘 받아들였다. 이와 달리, 젬시타빈-방출 장치는 중간 뇨 농도를 생성하지만 잘 받아들여지지 않았다.

실시예 4: 투과 시스템에 의해 젬시타빈을 방출하는 모듈 장치

젬시타빈 HCl을 4-모듈 장치(1000)에서 시험하였으며, 이것은 도 10a-c에 열거되어 있다. 도 10a는 장치(1000)가 네 개의 약물 저장소 모듈(1010A, 1010B, 1010C, 및 1010D)을 포함함을 보여준다. 명료함을 위해, 도 10c는 장치의 하우징 부분만(다른 부품들은 생략됨) 그리고 약물 저장소 모듈(1010A 및 1010D)에 대해서만 보여준다. 도 10c는 어떻게 약물 저장소 모듈(1010A 및 1010D) 각각의 저장소 측벽(1040A 및 1040D)이 벽 세그먼트(1012) 및 유지 프레임 내강(1014)에 의해 완전하게 연결되는지를 예시한다. 저장소 측벽(1040A 및 1040D) 뿐만 아니라 벽 세그먼트(1012), 및 유지 프레임 내강(1014)은 이중-내강 실리콘 튜브에서 세그먼트를 절단함으로써 형성되었다. (4-모듈 장치는 이중 내강 실리콘 튜브에서 세 개의 간격이 있는 세그먼트를 절단함으로써 제조되었다.) 각각의 약물 저장소 모듈은 2.64mm ID 및 0.20mm 벽 두께의 치수를 갖는 MED-4750(Nusil)로 구성된 실리콘 튜브로 이루어졌다. 실리콘 튜브는 0.51mm ID 및 0.20mm 벽 두께를 갖는 유지 프레임 내강을 포함하였다. 니티놀 유지 프레임은 유지 프레임 내강(1014)에 삽입되었다. 도 10b는 이를 통해 가용화된 약물이 확산에 의해 방출되는 디스크(1060)를 포함하는 약물 저장소 모듈(1010A)의 구조를 예시한다. (다른 세 개의 약물 저장소 모듈은 모듈(1010A)과 구성에 있어서 동일하였다.) 디스크(1060)는 외부 와셔(1100)와 내부 와셔(1120) 사이에 디스크(1060)를 샌드위칭(sandwiching)함으로써 원통형 튜브 측벽(1040A)의 내강 내에서 안정화된다. 각각의 디스크(1060)는 HP-93A-100(Tecophilic^® 열가소성 폴리우레탄)으로 이루어졌으며, 각 디스크(1060)의 치수는 대략 0.5mm 두께 및 3.0mm OD이었다. 디스크의 OD(3.0mm)는 실리콘 튜브 ID(2.64 mm)보다 크므로, 디스크가 실리콘 튜브에 마찰에 의해 끼워맞춰졌다. 내부 및 외부 실리콘 와셔(1120, 1100)는 MED-4780(Nusil)로 이루어졌으며, 디스크(1060) 바로 옆에 위치하여 와셔(1120, 1100) 둘레에 적용된 실리콘 접착제로 와셔를 실리콘 튜브(1040A)에 고정시켰다. 실리콘 외부 와셔(1100)는 각각 대략 2.5mm, 3.2mm, 및 2mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가지며, 실리콘 내부 와셔(1120)는 각각 대략 1.58mm, 2.77mm, 및 2mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다.

저장소의 단부 둘 다를 디스크(1060) 및 내부 및 외부 와셔(1120 및 1100)로 마감한 후 2.6mm OD를 갖는 다수의 약물 정제(1080)를 실리콘 튜브(1040A)에 채웠다. 정제 제형은 90% 젬시타빈 HCl, 5% PVP, 2.5% Neusilin, 및 2.5% 마그네슘 스테아레이트이었다. 각각의 4-모듈 장치에 부하된 정제의 총 질량은 대략 800mg이었다.

세 개의 단위(R204-4 내지 6)를 갖는 시험관내 방출 실험을 37℃에서 수행하였다. 방출 배지는 탈이온수이고, 시점별 샘플을 수집하였다. 젬시타빈 방출은 Tecophilic 디스크를 통한 확산에 의해 조절하였다. 유리 염기 당량(FBE)으로의 누적량 및 방출 속도가 각각 도 11 및 도 12에 도시되어 있다. 각각의 오차 막대는 평균에 대한 표준 편차이다(n=3). 일부 오차 막대는 기호보다 작다.

동일한 설계를 갖는 장치를 세 마리의 Gottingen 미니돼지에서 생체내 시험하였다. 각 장치를 방광경에 의해 비수술적으로 요도를 통해 각 동물의 방광에 삽입하였다. 젬시타빈 및 2',2'-디플루오로-2'-데옥시우리딘(dFdU)의 뇨 농도를 8일의 기간에 걸쳐 측정하였다. 8일간의 연구 후, 각 장치를 방광경 및 겸자에 의해 비수술적으로 요도를 통해 제거하였다. 합한 젬시타빈과 dFdU의 뇨 농도가 도 13에 도시되어 있다.

실시예 5: 미니돼지에서의 젬시타빈 전달 장치 스크린 연구

일련의 프로토타입 스크리닝 연구는 상기한 미니 돼지 관류 연구에서 밝혀진 젬시타빈의 고유 내약성(intrinsic tolerability)에 기초하여 약물 전달 시스템 설계를 개선하기 위해 착수되었다. 이 연구에서, 세 개의 프로토타입 장치는 치료 수준의 젬시타빈을 뇨로 방출하도록 설계되었다. 두 개의 장치는 도 1a-1b 설계(약물 방출을 위한 대형 보어 단부 캡 또는 레이저-천공된 오리피스를 가짐)의 장치이고 하나의 장치는 도 10a-10c 설계(약물 방출을 위한 약물 투과성 디스크)의 장치이었다. 세 가지 연구를 완료하였으며, 각 연구에서는 세 마리 미니돼지에서 단일 프로토타입 설계를 시험하였으며, 여기서 혈액 및 뇨 샘플이 7일간에 걸쳐 집중적으로 수집되었다.

약물 방출을 위한 대형 보어 단부 캡을 갖는 도 1a-1b 설계의 장치는 동물에서 요로상피 병변을 일관되게 야기하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 점도 증진제가 젬시타빈과 함께 포함된 레이저-천공된 오리피스를 갖는 도 1a-1b 설계의 장치는 요로상피 병변의 발생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 도 10a-10c 설계의 비-오리피스 장치는 요로상피 병변의 발생을 완전히 없애는 것으로 밝혀졌다. 이러한 설계는 요로상피 병변의 발생에 기여하는 것으로 믿어지는 (장치의 약물 방출 천공에 인접한 조직 표면에서의) 젬시타빈의 일시적으로 높은 국소 농도를 방지하는 것으로 여겨진다.

실시예 6: 미니돼지에서의 젬시타빈 전달 장치 시스템 연구

이 연구에서, 삼투 프로토타입 장치는 치료 수준의 젬시타빈을 뇨로 방출하도록 설계되었다. 장치는, 본원의 적당한 부분에 인용되어 있는 PCT 제WO 2015/026813호에 일반적으로 기재된 바와 같이, 약물 저장소 내의 별도의 위치에 배치된 젬시타빈의 정제 및 삼투제의 정제를 사용하도록 구성되었다. 장치 각각의 제1 하위세트는 약물 방출을 위한 튜브의 단부들 사이의 중간에 위치한 영역에 75-마이크론 레이저-천공된 오리피스를 갖는 실리콘 튜브를 포함하였다. 튜브의 내강은 방출 오리피스에 대한 중심 영역에는 젬시타빈과 요소의 혼합물의 정제 및 내강의 단부 영역에는 요소/Lubritab의 정제로 채워졌다. 장치 각각의 제2 하위세트는 약물 방출의 튜브의 단부들 사이의 중간에 위치한 영역에 150-마이크론 레이저-천공된 오리피스를 갖는 실리콘 튜브를 포함하였다. 튜브의 내강은 방출 오리피스에 대한 중심 영역에는 젬시타빈과 요소의 혼합물의 정제 및 내강의 단부 영역에는 요소/PEO의 정제로 채워졌다. 장치는 미니돼지에서 생체내에 및 시험관내에서 시험되었으며, 7일에 걸쳐 방출된 누적 및 평균 젬시타빈을 측정하였다. 젬시타빈 방출 속도는 75 마이크론 오리피스 장치로부터 7일에 걸쳐 대략 120mg 및 150 마이크론 오리피스 장치로부터 7일에 걸쳐 대략 140mg이었다. 시간에 따른 뇨 농도에 있어서의 변화는, 요소/Lubritab 제형과 비교하는 경우, 요소/PEO 제형을 사용하여 다소 덜한 것으로 관찰되었다. 따라서, 장치 내강에서의 가용화된 약물 용액의 점도가 약물 방출을 제어하는데 있어서 한 가지 인자일 수 있다.

실시예로부터의 결론

표적 농도 - 종양 세포주를 가로지른 시험관내 농도 - 를 제공하는 문헌 연구들은 전형적으로 반응성 세포주에 대해 0.5 내지 3.0㎍/g(그램 당 마이크로그램) 범위의 IC50 값을 갖는다(문헌 참조; Jeon et al., J. Urol . 186(5):2084-93 (2011)). 문헌에서는 또한 효능을 위해서는 높은 뇨 농도(예를 들면 50mL 이하에서 2000mg)가 필요하지만 이러한 농도를 달성하기 위한 방광내 투입은 안전성 및 내약성, 전신 독성, 및 하부요로 증상(LUTS)의 문제들과 관련됨을 시사한다(문헌 참조; Cattel et al., Annals Oncol . 17(Supp 5): v142-47 (2006)).

그러나, 상기 실시예들에 기재된 연구들로부터, 이러한 치료 조직 농도를 달성하는데 필요한 뇨 중의 젬시타빈의 농도가 구해졌으며, 요로상피에 의해 견뎌질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 즉, 높은 방광내 뇨 농도는 필요치 않다. 특히, 이러한 수준의 1/100^th(예를 들면 50mL 이하에서 20mg)을 전달하는 방광내 시스템이 효과적일 수 있는 것으로 밝혀졌다.

또한, 젬시타빈의 연장된 방광내 전달은, 젬시타빈의 정맥내 관류에 관해 문헌에 교시된 바와는 달리, 요로상피에 손상없이 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본원에서 인용된 간행물 및 이들이 인용하는 자료는 구체적으로 참고로 포함된다. 본원에 기재된 방법과 장치의 변형과 변화는 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형과 변화는 첨부된 청구항의 범위 내에 드는 것으로 의도된다.

Claims (35)

1. 방광 조직에서 치료 농도의 젬시타빈을 생성하기에 충분한 방광 내의 뇨 중의 젬시타빈의 지속적인 농도를 달성하기 위해 상기 젬시타빈을 환자의 방광 내로 국소 투여함으로써 방광암의 치료에 사용하기 위한 젬시타빈을 포함하는 약제로서,
   여기서, 상기 젬시타빈이, 1 mg/일 내지 300 mg/일의 젬시타빈 유리 염기 당량(FBE)의 평균량(mean average amount)으로 1일 내지 30일의 기간에 걸쳐 환자의 방광 내로 국소 투여되고,
   상기 기간동안 젬시타빈이, 방광 내의 뇨 중으로 젬시타빈을 연속적으로 방출하는 방광내 약물 전달 장치로부터 방광으로 전달되는, 약제.
2. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 1 mg/일 내지 200 mg/일인, 약제.
3. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 5 mg/일 내지 100 mg/일인, 약제.
4. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 10 mg/일 내지 50 mg/일인, 약제.
5. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 15 mg/일 내지 25 mg/일인, 약제.
6. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 20 mg/일인, 약제.
7. 제1항에 있어서, 환자의 방광 내로 국소 투여되는 젬시타빈(FBE)의 평균량이 25 mg/일 내지 300 mg/일이고, 그 기간이 14일 내지 21일인, 약제.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 방광 내로의 국소 투여가 1일 내지 14일의 기간에 걸쳐 연속적인 것인, 약제.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 방광 내로의 국소 투여가 1일 내지 7일의 기간에 걸쳐 연속적인 것인, 약제.
10. 제1항에 있어서, 방광내 약물 전달 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은 젬시타빈을 함유하고 조절 가능하게 방출하며, 상기 장치를 환자의 방광 내에 유지하도록 구성된 유지 형태(retention shape)와 환자의 요도를 통한 상기 장치의 통과를 위한 배치 형태(deployment shape)의 사이에서 탄력적으로 변형가능한(elastically deformable) 것인, 약제.
11. 제10항에 있어서, 하우징 내에 함유된 젬시타빈은 비-액체 형태인, 약제.
12. 제11항에 있어서, 비-액체 형태가 정제, 과립제, 반고체, 캡슐제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제.
13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약제를 포함하며, 방광 내에 삽입시 젬시타빈을 방출하도록 구성된, 약물 전달 장치.
14. 약물 전달 장치로서,
    방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및
    젬시타빈을 포함하는 투여형(dosage form);을 포함하고,
    상기 하우징은 상기 투여형을 보유하고, 방광의 치료를 위해 치료학적으로 효과적인 양으로 젬시타빈을 방광 내로 방출하도록 구성되며,
    상기 장치는 1 mg/일 내지 300 mg/일의 젬시타빈 유리 염기 당량(FBE)의 평균량으로 1일 내지 30일의 기간에 걸쳐 연속적으로 젬시타빈을 방광 내로 방출하도록 구성되는 것인,
    약물 전달 장치.
15. 제14항에 있어서, 하우징이 약물 투과성 중합체 벽을 통한 확산에 의해 젬시타빈을 방출하는 것인, 장치.
16. 제14항에 있어서, 하우징이 소정의 방출 천공(predefined release aperture) 없이 젬시타빈을 방출하는 것인, 장치.
17. 제14항에 있어서, 하우징이 약물 저장소와 연통(communication)하는 방출 오리피스를 포함하고, 상기 약물 저장소 내에, (i) 점도 증진제, (ii) 삼투제, 또는 (iii) 점도 증진제와 삼투제의 조합과 함께, 젬시타빈이 함유되어 있는, 장치.
18. 제17항에 있어서, 젬시타빈이 하나 이상의 정제를 포함하는 제1 영역 내에 제공되고, 삼투제 및/또는 점도 증진제가 하나 이상의 정제를 포함하는 제2 영역 내에 제공되며, 여기서 제1 영역 및 제2 영역은 약물 저장소 내의 이격된 공간인 것인, 장치.
19. 제14항에 있어서, 적어도 제2 치료제를 추가로 포함하는, 장치.
20. 제14항에 있어서, 젬시타빈의 가용화를 증진시키거나 달리 변경하는데 효과적인 양의 요소(urea) 또는 다른 용해도 개질제(solubility altering agent)를 추가로 포함하는, 장치.
21. 제20항에 있어서, 요소 또는 다른 용해도 개질제가 상기 젬시타빈을 방출하는 장치로부터 방출되는, 장치.
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