ES2206865T5

ES2206865T5 - Dispositivo de suministro intravaginal de fármacos.

Info

Publication number: ES2206865T5
Application number: ES98401535T
Authority: ES
Inventors: Shohre Nabahi
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2010-12-30
Anticipated expiration: 2018-06-23
Also published as: DK0887074T4; EP0887074B1; ATE252370T1; EP0887074B2; JPH119699A; DE69819080T2; US6039968A; PT887074E; JP4054114B2; DE69819080D1; DE69819080T3; ES2206865T3; US6103256A; EP0887074A3; EP0887074A2; DK0887074T3

Abstract

LA INVENCION PROPORCIONA UN SISTEMA DE ADMINISTRACION INTRAVAGINAL DE FARMACOS QUE TIENE UNA PRIMERA PARTE INTRAVAGINAL, QUE COMPRENDE AL MENOS UN AGENTE ACTIVO, EN UNA MATRIZ POLIMERICA, PROPORCIONANDOSE LA CITADA PRIMERA PARTE EN ASOCIACION CON UNA SEGUNDA PARTE QUE COMPRENDE UNA MEMBRANA POLIMERICA RETIRABLE, DISPUESTA PARA ABSORBER EL EXCESO DE PRINCIPIO ACTIVO. EL USO DE ESTE MODO DE UNA MEMBRANA POLIMERICA SIRVE PARA REDUCIR SUSTANCIALMENTE LA ELEVADA IRRUPCION INICIAL DEL PRINCIPIO ACTIVO DE LA PARTE INTRAVAGINAL DESPUES DE LA ADMINISTRACION. SIRVE IGUALMENTE PARA REDUCIR LOS NIVELES DE LIBERACION DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE LAS PRIMERAS SEMANAS DE USO. SE PROPORCIONA ASIMISMO UN DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACION INTRAVAGINAL DE FARMACOS QUE COMPRENDE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO DISPERSADO EN UNA MATRIZ POLIMERICA, CARACTERIZADO PORQUE LA CONCENTRACION DE PRINCIPIO ACTIVO EN LA SUPERFICIE EXTERIOR DEL DISPOSITIVO, EN EL MOMENTO DE SU USO, NO ES SUSTANCIALMENTE SUPERIOR A LA CONCENTRACION DEL AGENTE ACTIVO EN EL RESTO DEL DISPOSITIVO.

Description

La presente invención se refiere a dispositivos para el suministro intravaginal de fármacos adecuados para la administración de etinilestradiol como agente activo a una velocidad esencialmente constante a lo largo de un período de tiempo prolongado, por ejemplo en el tratamiento de deficiencia de estrógeno o en un método de contracepción.

17�-estradiol (E2) es el estrógeno principal producido por el ovario pre-menopáusico en funcionamiento durante cada ciclo menstrual. Con el proceso de envejecimiento, la ovulación se vuelve menos frecuente, dando como resultado una producción disminuida de E2. En la menopausia, la producción de E2 disminuye drásticamente a menos de 20 �g por día. La deficiencia en estrógeno puede también producirse en la mujer premenopáusica como resultado de enfermedad, lesión traumática u ooforectomía.

Los estrógenos, en particular 17�-estradiol, se utilizan ampliamente para tratar la deficiencia de estrógeno, siendo el objetivo reemplazar estrógenos endógenos perdidos debido al fallo del ovario. De los estrógenos que se producen en la naturaleza, 17�estradiol (E2) tiene el mejor perfil terapéutico para la terapia de reemplazamiento de estrógenos (TRE) y la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH) y se ha encontrado que tiene una incidencia especialmente baja de efectos secundarios. En particular, 17�-estradiol no estimula la síntesis del factor de coagulación y no está asociado con un riesgo incrementado de la trombosis venosa. 17�-estradiol y sus ésteres semi-sintéticos se utilizan, por lo tanto, ampliamente en el tratamiento de trastornos asociados con la deficiencia de estrógenos, en particular síntomas menopáusicos y postmenopáusicos.

Los estrógenos y progestógenos se utilizan también ampliamente en métodos de contracepción.

Cuando se ingieren por vía oral, los esteroides en general no son particularmente bien absorbidos, a pesar que, después de la micronización, se pueden alcanzar niveles sistémicos razonables. La administración oral es seguida principalmente por absorción a través del tracto gastrointestinal desde el que el flujo sanguíneo se dirige al hígado. En general, los estrógenos y progestógenos tienen un primer paso elevado, y aproximadamente 50 a 70% se metaboliza durante el primer paso a través del hígado. Como resultado, la terapia oral da como resultado una baja biodisponibilidad. Además, la terapia por vía oral con estrógenos da como resultado la formación de estrona, un estrógeno menos potente, que influye en el perfil de lípidos en sangre. Esto significa también que existe una reducción de aproximadamente 30% en la disponibilidad de estrógeno debido al efecto del primer paso.

Una desventaja adicional asociada con la administración oral de esteroides es que ésta implica dosis de bolo que resultan en niveles en plasma indeseablemente elevados después de cada dosis y la necesidad de una dosificación frecuente.

Una alternativa a la administración oral es la implantación subcutánea de nódulos, varillas

o aceites con contenido en estrógeno o progestógeno. Sin embargo, esto requiere la supervisión médica. Para el suministro de estrógeno, también se han propuesto sistemas de suministro transdermal de fármacos. Sin embargo, éstos no son capaces de producir los niveles de estrógenos requeridos para una terapia a largo plazo y han de ser reemplazados cada pocos días. Los implantes subcutáneos requieren la inserción y separación quirúrgica, y son difíciles de retirar si se desarrollan efectos secundarios peligrosos. Además de ello, ninguno de estos métodos es capaz de producir los niveles constantes de estrógeno o progestógeno necesarios para el tratamiento de deficiencia en estrógeno o para el uso contraceptivo a lo largo de un período prolongado de tiempo.

La administración vaginal de esteroides supera un cierto número de los problemas asociados con el suministro por vía oral. Es bien conocido que los esteroides en general, incluidos estrógenos y progestógenos, son absorbidos eficaz y rápidamente a través de la mucosa vaginal. Además de ello, el suministro de estrógeno en la vagina es análogo a la secreción de estrógeno en la corriente sanguínea por parte del ovario y evita un metabolismo indeseable en el primer paso por parte del hígado.

El estrógeno se puede administrar por vía intravaginal utilizando cremas, soluciones o comprimidos. Sin embargo, al igual que con la administración por vía oral, éstos resultan en un suministro de bolo más que en niveles sostenidos de estrógeno, y requieren una aplicación repetida. Con el fin de lograr una liberación controlada y sostenida de estrógenos a lo largo de un período de meses, ha demostrado ser lo más eficaz un dispositivo intravaginal, convenientemente en forma de un anillo. Una ventaja particular asociada con el uso de anillos vaginales es que éstos pueden ser autoinsertados en la vagina y retirados de ésta.

Existen tres tipos principales de diseño de anillo. El primero es el anillo de la matriz, en el que el ingrediente activo está distribuido a lo largo de un sistema elastómero hidrófobo. La

velocidad de liberación de componente activo a partir de un anillo de este diseño particular se expresa por la ecuación que se da seguidamente (Chien 1985): Q/t1/2 = (2 A Cp.Dp)1/2 en que: Q = cantidad de componente activo liberado por unidad de área A = concentración del componente activo en la matriz Cp = solubilidad del componente activo en la matriz Dp = coeficiente de difusión del componente activo en la matriz

t = tiempo El segundo tipo de diseño de anillo es el diseño de núcleo, en el que el ingrediente activo está dispersado en un núcleo de una matriz polímera rodeado por una envoltura controladora de la velocidad. La velocidad de liberación del fármaco a partir de un anillo de este tipo se puede expresar por la siguiente ecuación (Crank 1967):

R=2�Cs.D.L / ln(b/a)

en que: R = velocidad de liberación Cs = solubilidad de saturación del componente activo en la matriz polímera D = coeficiente de difusión del componente activo en la matriz polímera b = diámetro de la envoltura a = diámetro del núcleo L = longitud del núcleo El tercer tipo de anillo es el diseño de envuelta en el que el fármaco está contenido en

una estrecha banda entre un núcleo elastómero hidrófobo central no medicado y una envoltura exterior. La envoltura exterior actúa como una membrana controladora de la velocidad.

Cuando se utilizan dispositivos intravaginales para el suministro de agentes terapéuticos, es deseable que el agente se libere a una velocidad esencialmente constante a lo largo de un período de tiempo prolongado, preferiblemente en ausencia de altos niveles de liberación del agente, de modo particularmente preferido en ausencia de cualquier elevada descarga inicial de agente durante las primeras 24 horas después de la administración vaginal. Esto es particularmente así cuando se utiliza un dispositivo de este tipo para el tratamiento de la deficiencia en estrógeno o en un método de contracepción.

En el caso de anillos del diseño de matriz es posible una elevada carga inicial con un agente activo, dando como resultado una elevada dosis inicial de componente activo, seguido por una disminución gradual en la velocidad de liberación. La velocidad de liberación de agente activo a lo largo de las primeras 2 o 3 semanas es también inaceptablemente elevada. Mientras que los anillos intravaginales con un diseño de núcleo o envuelta son capaces de una liberación de orden próximo a cero de componente activo, estos anillos se caracterizan también por una descarga inicial, inaceptablemente elevada, de componente activo durante las primeras 24 horas y/o a lo largo de los primeros 15 o 21 días, seguido de un descenso gradual al nivel de liberación deseado. Este elevado nivel de liberación de componente activo en las primeras 24 horas y, después de ello, durante los primeros 15 a 21 días puede asociarse a efectos secundarios que, en función de la naturaleza del componente activo, pueden ser graves. Así, por ejemplo en el caso de la administración de 17�-estradiol, una dosis inicial superior a 700 �g a lo largo de un período de 24 horas puede provocar un riesgo incrementado de trombosis venosa.

Existe así la necesidad de dispositivos de suministro intravaginal de fármacos capaces de liberar un componente activo o componentes activos, tal como estrógeno, en un modelo esencialmente de orden cero sobre una base diaria a lo largo de un período de varios meses en ausencia de cualquier tasa inicial elevada de liberación de componente activo.

El documento US-A-3923939 describe un procedimiento para reducir la descarga inicial de un agente activo a partir de un dispositivo de matriz polímera al separar por lavado parte del agente activo de la superficie exterior del dispositivo.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la envoltura de un dispositivo de suministro intravaginal de fármacos con una membrana polímera separable es capaz de reducir sustancialmente no sólo la elevada descarga inicial de componente activo del dispositivo después de la administración, por ejemplo durante las primeras 24 horas de uso, sino también los niveles de liberación de componente activo durante las primeras 3 semanas de uso.

Así, visto desde un aspecto, la invención proporciona un sistema de suministro intravaginal de fármacos con una primera parte destinada a la administración intravaginal ("una parte intravaginal") que comprende etinilestradiol en una matriz polímera, estando prevista dicha primera parte en asociación con una segunda parte que comprende una membrana polímera separable dispuesta para absorber agente activo en exceso.

Por "separable" se pretende indicar que la membrana polímera está dispuesta de modo que ésta puede ser fácilmente separada de la parte intravaginal por parte del paciente o del médico antes del uso o, alternativamente, como una etapa intermedia durante el proceso de fabricación. Covenientemente, la separación de la membrana se puede conseguir rasgando simplemente la membrana polímera, por ejemplo a lo largo de líneas de rasgado conformadas o perforaciones previstas en la membrana.

La membrana polímera puede rodear la parte intravaginal ya sea en su totalidad o esencialmente. De preferencia, la membrana rodea en su totalidad a la parte intravaginal.

Aunque no se desea estar ligado por consideraciones teóricas, se piensa que el elevado nivel inicial de componente activo liberado a partir de anillos vaginales del diseño de núcleo o envuelta es el resultado de la difusión del componente activo desde la superficie del núcleo a la envoltura circundante durante el almacenamiento. Esto, a su vez, da como resultado un gradiente de concentración artificialmente elevado de componente activo a través de la envoltura y muy próximo a la superficie exterior del anillo. Una acumulación de componente activo de este tipo próxima a la superficie del anillo está en exceso de la que se puede modelar utilizando una distribución del tipo matriz. De manera similar, se piensa que la elevada descarga inicial de componente activo desde anillos del diseño de matriz es el resultado de un elevado nivel de componente activo presente sobre la superficie del anillo. En estos anillos, se piensa que el componente activo está presente en cantidades mucho mayores en la superficie exterior del anillo.

De nuevo, no deseando estar ligados por la teoría, se piensa que la membrana polímera sirve para separar cantidades en exceso de componente activo de la superficie de la parte intravaginal del sistema. Esto permite un suministro de cantidades sostenidas y terapéuticas de agente activo a lo largo de períodos extendidos de tiempo, tal como los que se requieren en el suministro de estrógeno en la terapia de reemplazamiento de estrógenos (TRE) y la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH) o en el suministro de estrógenos y progestógenos en la contracepción, sin ninguna descarga inicial elevada de componente activo.

Al servir para separar eficazmente la elevada concentración de componente activo en la superficie exterior de la parte intravaginal del sistema, la invención es capaz de proporcionar un dispositivo de suministro intravaginal, en el que el o los componentes activos estén dispersados en el mismo más homogéneamente. Preferiblemente, el agente activo está dispersado de modo esencialmente homogéneo a lo largo de la matriz polímera.

Mientras que se apreciará que la forma y dimensiones precisas de la membrana polímera dependerán de la geometría del dispositivo, la membrana debería estar dispuesta preferiblemente de modo que forme un ajuste relativamente estrecho con la parte intravaginal del sistema. Así, la membrana polímera debería corresponder generalmente a la forma de la parte intravaginal. Por ejemplo, en el caso de un dispositivo en forma de anillo, la membrana será convenientemente de forma toroidal, y sus dimensiones serán tales que esta membrana se encuentra en estrecho contacto con la superficie exterior de la parte intravaginal.

La membrana polímera puede estar en contacto directo con la parte intravaginal. Sin embargo, el contacto entre la membrana polímera y la parte intravaginal puede mejorarse frotando o revistiendo la parte intravaginal, ya sea en su totalidad o esencialmente, con un lubricante inerte, por ejemplo un aceite lubricante tal como silicona, antes de la envoltura con la membrana polímera. Ejemplos de lubricantes distintos de silicona que pueden utilizarse para revestir la parte intravaginal antes de la envoltura incluyen otros aceites no oxidantes conocidos por los expertos en la técnica. El uso de un lubricante para revestir la parte intravaginal antes de la envoltura sirve también para ayudar a una separación fácil de la membrana polímera por parte del paciente o médico antes del uso. Convenientemente, antes del uso se separa cualquier lubricante de la parte intravaginal, por ejemplo por lavado.

La membrana polímera puede comprender cualquier material polímero capaz de absorber un componente activo a partir de la parte intravaginal, y los expertos en la técnica serán conocedores de materiales polímeros particulares adecuados para este fin. Mientras que la elección particular del polímero para uso como material de membrana dependerá claramente del componente activo o componentes activos a suministrar, polímeros particularmente adecuados para uso como un material de membrana son los que tienen una transmisión de vapor de agua (medida a una temperatura de 20ºC, una humedad relativa de 85% y un espesor de película de 50 �m) en el intervalo de 1 a 10.000 g/m2.d, más preferiblemente de 1 a 300 g/m2.d, por ejemplo de 1 a 100 g/m2.d (en donde d = 24 horas).

En general, como material de membrana se puede utilizar cualquier polímero biocompatible o mezcla de tales polímeros. Materiales polímeros particularmente adecuados incluyen poliolefinas tales como polietileno, polipropileno y polimetilpenteno. Otros polímeros que se pueden utilizar como material de membrana incluyen poli(cloruro de vinilo), poliuretanos, poliamidas y elastómeros de silicona tales como organopolisiloxanos. Polímeros particularmente preferidos son organopolisiloxanos tales como polidimetilsiloxanos y polivinilmetilsiloxanos o sus mezclas, que contienen opcionalmente uno o más ésteres de ácidos grasos.

El espesor de la membrana polímera para uso de acuerdo con la invención depende de un cierto número de factores, incluido el tamaño, forma y diseño específico del dispositivo, la cantidad y tipo de fármaco presente en el dispositivo y el período a lo largo del cual se pretende almacenar el dispositivo en la membrana antes del uso. Mientras que los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el espesor deseado de la membrana polímera para cualquier dispositivo dado, este espesor se encontrará convenientemente en el intervalo de 10 a 3.000 �m, preferiblemente de 10 a 2.000 �m, más preferiblemente de 30 a 1.000 �m, por ejemplo de 30 a 100 �m.

Como se ha mencionado antes, el espesor de la membrana polímera será determinado por el diseño del anillo, es decir ya sea éste del diseño de matriz, núcleo o envuelta. La membrana será lo más gruesa para el uso con un anillo de tipo matriz en donde se prefiere un espesor de 10 a 3.000 �m. En el caso de los diseños de núcleo y envuelta, es posible el uso de una membrana más delgada, por ejemplo una con un espesor de 10 a

2.000 �m.

La matriz polímera y la membrana polímera pueden comprender uno o más polímeros biocompatibles, por ejemplo elastómeros tales como organopolisiloxanos. Elastómeros preferidos incluyen organopolisiloxanos terminados en hidroxilo del tipo VTA (vulcanización a temperatura ambiente) que endurecen los elastómeros a la temperatura ambiente después de la adición de agentes reticulantes en presencia de catalizadores de curado. Agentes reticulantes y catalizadores de curado adecuados son conocidos en la técnica. Un catalizador de curado típico es octoato estannoso. La temperatura de curado y los tiempos de curado pueden variar dentro de amplios intervalos y dependen del elastómero particular utilizado. La temperatura de curado puede variar entre la temperatura ambiente y 150ºC, pero preferiblemente se encuentra dentro del intervalo de 60 a 90ºC. El tiempo de curado puede variar entre unos pocos segundos y varias horas.

Otros elastómeros adecuados incluyen composiciones bicomponentes de dimetilpolisiloxano que son catalizadas por platino a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas y son capaces de reticulación por adición.

Elastómeros hidrófobos preferidos para uso como la matriz polímera o el material de la membrana polímera en el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen Silastic 382® y Silastic 4210®, ambos comercialmente disponible de Dow Corning.

En una realización preferida de la invención, la parte intravaginal del dispositivo comprende una matriz polímera rodeada por una envoltura controladora de la velocidad a través de la cual puede difundirse el componente activo y que controla la velocidad de difusión del componente activo desde el dispositivo a la vagina.

En una realización adicional de la invención, la parte intravaginal comprende un núcleo de elastómero inerte, una matriz polímera con contenido en componente activo que rodea el núcleo y una envoltura externa controladora de la velocidad a través de la cual puede difundir el componente activo.

La envoltura puede comprender cualquier polímero biocompatible. Convenientemente, esta envoltura comprenderá el mismo polímero que la matriz polímera.

La matriz polímera y/o la envoltura controladora de la velocidad pueden comprender, además, uno o más materiales de carga tales como tierra de diatomeas o sílice. Además, la matriz polímera puede comprender un medio de contraste de rayos X tal como sulfato de bario, que se puede utilizar para fines de identificación.

La matriz polímera, la membrana polímera y/o la envoltura controladora de la velocidad pueden comprender, además, uno o más agentes modificadores de la velocidad tal como un éster de ácido graso, preferiblemente uno que contenga de 2 a 20 átomos de carbono.

Ésteres de ácidos grasos preferidos para uso en el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen los formados a partir de ácidos que contienen 2 a 20 átomos de carbono, especialmente ácidos grasos de cadena larga, por ejemplo ácidos caproico, láurico, mirístico, oleico, linoleico, adípico y lanólico. Son particularmente preferidos los ésteres formados a partir de ácido mirístico. Alcoholes que pueden utilizarse en la formación de los ésteres incluyen los que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, en particular los que contienen de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo propanol, en particular isopropanol. Un éster de ácido graso particularmente preferido es miristato de isopropilo.

La cantidad de éster de ácido graso presente en el dispositivo dependerá claramente del componente activo particular a suministrar, así como del estado a tratar. Convenientemente, la cantidad de éster de ácido graso presente en el dispositivo es de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso. Mediante un ajuste adecuado del nivel de éster de ácido graso presente en la matriz polímera se puede conseguir un intervalo de dosis de componente activo a partir de anillos de geometría similar.

Mientras que debería ser evidente que el dispositivo intravaginal de acuerdo con la invención puede tener cualquier forma y dimensiones compatibles con la administración intravaginal, un dispositivo preferido de acuerdo con la invención está en forma de un anillo. Éste comprende, convenientemente, un núcleo de matriz polímera anular central rodeado por una envoltura anular controladora de la velocidad.

Convenientemente, el diámetro global del anillo se encuentra en el intervalo de 52 a 62 mm, con un diámetro de la envoltura (diámetro en sección transversal del anillo) en el intervalo de 4 a 10 mm, y un diámetro del núcleo en el intervalo de 1 a 9 mm. El espesor de la envoltura controladora de la velocidad es tal que ésta se puede fabricar dentro de tolerancias aceptables por métodos conocidos en la técnica, y convenientemente se encuentran dentro del intervalo de 1 a 4 mm, particularmente de 1 a 3 mm. La geometría del anillo puede seleccionarse dependiendo de la dosis de componente activo diaria requerida y de la duración del curso del tratamiento.

El dispositivo de suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención se considera que tiene utilidad en relación con el suministro de una amplia gama de agentes terapéuticos. Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "componente activo" y "agente activo" se utilizan de manera indistinta y pretenden definir cualquier sustancia que sea capaz, in vivo, de producir un efecto deseado, habitualmente beneficioso, y puede ser un agente con un efecto terapéutico o un efecto profiláctico.

Se apreciará que la cantidad deseada de agente activo presente en el dispositivo dependerá del componente activo particular que esté siendo administrado, así como del estado que esté siendo tratado. Cantidades convenientes de componente activo, tal como estrógeno, presentes en el dispositivo, son de 1 a 50% en peso, preferiblemente de hasta 15% en peso, más preferiblemente de 5 a 15% en peso.

Convenientemente, el dispositivo de acuerdo con la invención puede utilizarse para tratar eficazmente un cierto número de estados que resultan de la deficiencia de estrógeno, por ejemplo síntomas vasomotores asociados con deficiencia de estrógeno, vaginitis atrófica, uretritis atrófica y osteoporosis asociados con deficiencia en estrógenos. El dispositivo es particularmente eficaz en terapias de reemplazamiento de hormonas y estrógenos. Dado que el control de la fertilidad implica la administración de estrógenos o progestógenos suficientes para evitar la ovulación, se apreciará que el dispositivo de suministro de la invención puede utilizarse también para prevenir la ovulación y, así, actuar como un contraceptivo eficaz. Se pueden usar los siguientes agentes activos en combinación con etinilestradiol. A este respecto, el componente activo puede comprender uno o más esteroides contraceptivos seleccionados de levonorgestrel, d,l-norgestrel y noretindrona.

Estrógenos que se pueden suministrar vaginalmente utilizando el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen estrona y estriol, en particular 17�-estradiol, que se utiliza ampliamente en la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH). Se pueden alcanzar velocidades de liberación diarias constantes de hasta 500 �g por día durante un período de hasta 12 meses utilizando un dispositivo de acuerdo con la invención. La tasa de liberación deseada de estrógeno depende del estado a tratar, pero puede variar a lo largo de un intervalo de 10 a 200 �g por día. Una dosis fisiológicamente eficaz de 17�-estradiol, suficiente para tratar síntomas post-menopáusicos, se considera que es del orden de al menos 50 �g por día. Para uso como un dispositivo contraceptivo, se pueden suministrar 20 �g por día de levonorgestrel.

Mujeres que han sufrido una histerectomía, con o sin ooforectomía, no se encuentran en riesgo de una proliferación endometrial y pueden recibir sin oposición 17�-estradiol. Sin embargo, para mujeres con un útero intacto, la terapia con 17�-estradiol puede combinarse convenientemente con progestógeno para reducir el riesgo de carcinoma endometrial.

Progestógenos que pueden suministrarse vaginalmente, ya sea solos o en combinación con un estrógeno, utilizando el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen cualesquiera progestógenos conocidos como adecuados para uso en la terapia de

5 reemplazamiento hormonal y en la contracepción. Progestógenos preferidos incluyen progesterona, medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona y trimegestona. Cantidades convenientes de progestógeno presentes en el dispositivo son de 1 a 50% en peso, preferiblemente de hasta 15% en peso, más prefe-riblemente de 5 a 15% en peso.

Otros componentes activos que pueden administrarse utilizando el dispositivo de acuerdo

10 con la invención y su uso terapéutico se listan únicamente a título de ejemplo en la siguiente tabla:

COMPONENTE ACTIV0: CATEGORÍA

Flufenazina: Antidepresivos/ansiolíticos

Flupentixol

Haloperidol

Buspirona: Ansiolíticos P.M.S.

Alprazolam

Trifluoperzina

Piridoxina Pridoxal Piridoxamina: Vitamina B6 P.M.S.

Cholecalciferol Dihidrotaquisterol Ergocalciferol Alfacalcidol: Vitamina D

d-alfa-tocoferol: Vitamina E

Clotrimazol: Antifúngico

Enconazol

Iltraconazol

Buprenorfina: Analgésicos opioides

Levorfanol

Fenoperidina

Fentanilo

Metadona

Ácido mefanámico: Analgésicos no opioides

Aciclovir: Antivírico

Vidarabina

Arildona

Idoxuridina

Gestrinona: Endometriosis

Mifepristona

Dispositivos de suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención se pueden producir por métodos bien conocidos en la técnica tales como técnicas de moldeo por inyección o mediante extrusión en masa fundida de una masa polímera. A este

5 respecto, la geometría del dispositivo se puede variar mediante el uso de moldes de tamaño apropiado o troqueles de extrusión de tamaño apropiado.

El método utilizado para rodear el dispositivo con la membrana polímera dependerá de la geometría del dispositivo. Como se ha mencionado previamente, se prefiere que la membrana polímera se encuentre en estrecho contacto con el dispositivo. Esto se puede 10 lograr de un cierto número de maneras, por ejemplo utilizando técnicas de moldeo por inyección o de extrusión. Otras técnicas que se pueden utilizar incluyen el revestimiento del dispositivo mediante un proceso de inmersión o arrollando una tira alargada del polímero a manera de un vendaje alrededor del dispositivo. Alternativamente, una lámina del material polímero se puede enrollar alrededor del dispositivo y asegurar en posición,

15 por ejemplo utilizando medios adhesivos, de soldadura o mecánicos tales como engrapado o cosido.

Una técnica preferida para envolver el dispositivo comprende proveer al dispositivo de un manguito suelto polímero y luego eliminar el aire utilizando técnicas de sellado en vacío conocidas, de modo que el manguito forme una junta estanca alrededor del dispositivo.

20 Visto desde otro aspecto, la invención proporciona un método para la fabricación de un sistema de suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención, comprendiendo dicho método la etapa de proporcionar, de preferencia rodear sustancialmente una matriz polímera que contiene etinilestradiol con una membrana polímera separable dispuesta para absorber agente activo en exceso.

25 Visto desde todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la fabricación de un sistema de suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención,

comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) dispersar etinilestradiol en una matriz polímera para formar con ello un núcleo;

(b): rodear opcionalmente dicho núcleo con una envoltura controladora de la velocidad; y

(c): proveer al dispositivo resultante de una membrana polímera separable capaz de absorber el agente activo en exceso.

Visto desde otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un dispositivo de suministro intravaginal de fármacos listo para ser usado, comprendiendo dicho procedimiento la separación de una envuelta polímera a partir de un dispositivo o parte intravaginal según se describe en esta memoria.

La presente invención se describirá ahora adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes y con referencia a las figuras que se acompañan, en las que:

Las figuras 1 y 2 ilustran la liberación de etinil-estradiol (EE) y acetato de noretindrona (AN) a partir de anillos de acuerdo con la invención con un diámetro del núcleo de 2 mm, un diámetro de la envoltura de 7,6 mm y un espesor de la envoltura de 2,8 mm.

Las figuras 3 y 4 ilustran la liberación de 17�-estradiol (E2) a partir de anillos de acuerdo con la invención con un diámetro del núcleo de 4,5 mm, un diámetro de la envoltura de 7,6 mm y un espesor de la envoltura de 1,55 mm.

Las figuras 5 y 6 ilustran la liberación de etinil-estradiol (EE) a partir de anillos de acuerdo con la invención con un diámetro del núcleo de 3 mm, un diámetro de la envoltura de 7,6 mm y un espesor de la envoltura de 2,3 mm.

Ejemplo 1

Se preparó una mezcla de silicona mezclando 97% en peso de polidimetilsiloxano (Silastic 3099® disponible de Dow Corning) con 2,5% en peso del agente reticulante ortosilicato de n-propilo (mezcla 1). Luego se añadieron 10% en peso de etinil-estradiol (EE) a una primera porción de la mezcla 1 y se mezcló a fondo.

Después se pesaron cantidades apropiadas de la mezcla resultante, y 0,5% en peso del catalizador octoato estannoso se añadieron y mezclaron durante un minuto. A continuación, la mezcla final se inyectó en moldes del núcleo de 2 mm y subsiguientemente se curó a 80ºC durante dos minutos. Después, núcleos de etinilestradiol (EE) se cortaron a una longitud de acuerdo con la dosis requerida.

Se añadió 50% en peso de acetato de noretindrona (AN) a una segunda porción de la mezcla 1 y se mezcló a fondo. Después se pesaron cantidades apropiadas de la mezcla resultante, y se añadió 0,33% en peso del catalizador octoato estannoso y se mezcló durante seis minutos.

La mezcla final se extrajo luego utilizando un troquel de 2 mm y subsiguientemente se curó a 90ºC durante un minuto. Después se cortaron núcleos de acetato de noretindrona (AN) a una longitud de acuerdo con la dosis requerida.

Después se colocaron en un segundo molde un núcleo de AN y un núcleo de EE. Se formó una envoltura en torno a los núcleos mediante moldeo por inyección en dos etapas de la mezcla 1 junto con 0,5% en peso de catalizador.

Después se frotaron un cierto número de los anillos resultantes con una delgada capa de aceite de silicona, se envolvió en diferentes polímeros y se dejó a temperatura ambiente durante tres semanas. Después de este tiempo, se retiraron las envueltas de polímero, los anillos se lavaron y la liberación se sometió a ensayo mediante suspensión en 200 ml de solución al 0,133% de cloruro de benzalconio (CBC). La liberación de AN y EE a partir de estos anillos se comparó con la de anillos que no habían sido envueltos en ningún material polímero y que habían sido almacenados en condiciones similares durante un período de tres semanas (control).

Las Tablas 1 y 2 que figuran a continuación y las figuras 1 y 2 adjuntas ilustran la velocidad de liberación de etinil-estradiol (EE) y acetato de noretindrona (AN) a partir de estos anillos.

Tabla 1 -liberación en el primer día de EE a partir de un anillo diseñado para suministrar

Liberación de EE (�g)

Tiempo (horas): Poliuretano Poli(cloruro de vinilo) Control

0,25: 0,0 13,2 20,8

0,5: 0,0 19,3 29,6

1,0: 0,0 27,5 41,6

2,0: 0,0 39,9 59,9

4,0: 0,0 55,1 81,0

6,0: 0,0 68,1 96,5

24,0: 38,2 132,1 171,8

Tabla 2 -liberación en el primer día de AN a partir de un anillo diseñado para suministrar 1000 �g de AN antes y después de la envoltura con poliuretano o poli(cloruro de vinilo).

Liberación de AN (�g)

Tiempo (horas): Poliuretano Poli(cloruro de vinilo) Control

0,25: 45,0 91,0 104,0

0,5: 80,0 159,0 190,0

1,0: 131,0 263,0 320,0

2,0: 216,0 425,0 525,0

4,0: 329,0 654,0 765,0

6,0: 432,0 839,0 948,0

24,0: 1031,0 1609,0 1699,0

5

Ejemplo de Referencia

Se preparó una mezcla de silicona mezclando 97% en peso de polidimetilsiloxano (Silastic 3099® disponible de Dow Corning) con 2,5% en peso del agente reticulante ortosilicato de n-propilo. A continuación, la mezcla resultante se combinó en una relación

10 de 89% en peso con 11% en peso de miristato de isopropilo (mezcla 1). Después se añadió y mezcló a fondo 5% en peso de 17�-estradiol (E2).

Después se pesaron cantidades apropiadas de la mezcla anterior y 0,5% en peso del catalizador octoato estannoso se añadió y mezcló durante un minuto. Después, la mezcla final se inyectó en moldes de núcleo de 4,5 mm y subsiguientemente se curó a 80ºC durante dos minutos.

Los núcleos activos se retiraron después de los moldes y se colocaron en un segundo 5 molde. Después se formó una envoltura alrededor del núcleo mediante moldeo por inyección en dos etapas de la mezcla 1 junto con 0,5% en peso de catalizador.

Después se frotaron un cierto número de los anillos resultantes con una capa delgada de aceite de silicona, se envolvieron en diferentes polímeros y se dejaron a temperatura ambiente durante tres semanas. Después de este tiempo, las envolturas de polímero se

10 retiraron, los anillos se lavaron y se sometieron a ensayo de liberación in vitro en un litro de agua a 37ºC. La liberación de E2 a partir de estos anillos se comparó con la de anillos que no habían sido envueltos en ningún material polímero y que habían sido almacenados en condiciones similares durante un período de tres semanas (control).

La Tabla 3 que figura a continuación y las figuras 3 y 4 adjuntas ilustran la velocidad de 15 liberación E2 a partir de estos anillos.

Tabla 3 -liberación el primer día de E2 a partir de un anillo diseñado para suministrar 200

�g de E2 antes y después de la envoltura con diversos materiales polímeros.

Liberación de E2 (�g)

Tiempo: Control Silicona PVC PE/PP PE/PA PMP

0,5: 55,3 31,8 31,2 33,6 32,2 30,2

1,0: 85,3 47,2 47,8 49,6 48,6 44,4

2,0: 114,7 69,6 68,5 74,8 75,2 67,9

3,0: 154,9 106,9 88,9 94,8 97,3 89,9

4,0: 178,2 110,3 109,7 131,6 115,9 106,2

6,0: 209,1 136,2 136,5 150,4 148,4 149,6

24,0: 408,0 314,0 322,3 339,4 326,4 306,9

PVC = poli(cloruro de vinilo) PE = polietileno

PP = polipropileno

PA = poliamida

PMP = polimetilpenteno

5 Ejemplo 2

Anillos intravaginales se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1 utilizando núcleos de 3 mm. Después, se envolvieron en vacío en poliuretano un cierto número de los anillos resultantes y se dejaron a temperatura ambiente.

Después de los períodos de 1 semana, 2 semanas y 3 semanas de envoltura, la envoltura

10 de poliuretano se retiró y los anillos se sometieron a ensayo de liberación de acuerdo con el proceso dado en el Ejemplo 1. La liberación de etinil-estradiol (EE) a partir de estos anillos se comparó con la de anillos que no habían sido envueltos en ningún material polímero y que habían sido almacenados en condiciones similares (control).

Las figuras 5 y 6 adjuntas ilustran la velocidad de liberación de EE a partir de estos

15 anillos. Éstas demuestran claramente que los primeros 10 días de liberación de EE se ve mejorada por el proceso de envoltura.

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos con una primera parte intravaginal que comprende al menos un agente activo en una matriz polímera, estando prevista dicha primera parte en asociación con una segunda parte que comprende una membrana polímera separable dispuesta para absorber agente activo en exceso, en donde dicho agente activo es etinilestradiol.
2.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 1, en el que dicha membrana polímera rodea en su totalidad a la parte intravaginal.
3.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha membrana polímera corresponde sustancialmente a la forma de la parte intravaginal.
4.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha membrana polímera se encuentra en estrecho contacto con la superficie externa de la parte intravaginal.
5.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicha parte intravaginal está provista de un revestimiento que comprende un lubricante inerte.
6.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha membrana polímera comprende un material polímero con una transmisión de vapor de agua (medida a una temperatura de 20ºC, una humedad relativa de 85% y un espesor de película de 50 �m) de 1 a 10.000 g/m2.d (en donde d = 24 horas).
7.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 6, en el que dicho material polímero tiene una transmisión de vapor de agua de 1 a 300 g/m2.d.
8.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha membrana polímera comprende un material polímero seleccionado del grupo que consiste en poliolefinas, poli(cloruro de vinilo), poliuretanos, poliamidas, elastómeros de silicona y sus mezclas.
9.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 8, en el que dicha membrana polímera comprende al menos un organopolisiloxano, opcionalmente junto con uno o más ésteres de ácidos grasos.
10.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 9, en el que dicho organopolisiloxano es un polidimetilsiloxano o un polivinilmetilsiloxano.
11.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que el espesor de la membrana polímera se encuentra en el intervalo de 10 a 3000 �m.
12.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 11, en el que el espesor de la membrana polímera está en el intervalo de 10 a 2.000 �m.
13.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha parte intravaginal comprende un núcleo de elastómero inerte rodeado por una matriz polímera que contiene agentes activos.
14.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha matriz polímera está rodeada por una envoltura controladora de la velocidad.
15.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según la reivindicación 14, en el que dicha envoltura controladora de la velocidad comprende al menos un organopolisiloxano, opcionalmente junto con uno o más ésteres de ácidos grasos.
16.-Un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha matriz polímera comprende al menos un organopolisiloxano, opcionalmente junto con uno o más ésteres de ácidos grasos.
17.-Un método para la fabricación de un sistema de suministro intravaginal de fármacos según cualquier reivindicación precedente, comprendiendo dicho método la etapa de proporcionar una matriz polímera que contiene etinilestradiol con una membrana polímera separable dispuesta para absorber agente activo en exceso.
18.-Un método para la fabricación de un sistema de suministro intravaginal de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a)

dispersar etinilestradiol en una matriz polímera para formar con ello un núcleo;

(b)

rodear opcionalmente dicho núcleo con una envoltura controladora de la

velocidad; y

(c) proveer al dispositivo resultante de una membrana polímera separable capaz de absorber agente activo en exceso.
19.-Un procedimiento para preparar un dispositivo de suministro intravaginal de fármacos listo para ser usado, comprendiendo dicho procedimiento la separación de una envuelta polímera a partir de una parte o dispositivo intravaginal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.