CN105636577A - 子宫内递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改良的避孕方法，其解决了与使用子宫内递送系统相关的初期出血和点状出血的问题，还涉及一种改良的子宫内递送系统。

Description

子宫内递送系统
技术领域
本发明涉及一种改良的避孕方法，其解决与使用子宫内递送系统有关的初期出血和点状出血(spotting)的问题，还涉及一种改良的子宫内递送系统。
背景技术
出血病症是最常发生的妇科问题之一。出血病症的起因，尤其是其频率，随患病妇女的年龄而不同。已显示，左诀诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS，如曼月)本身在严重经期失血的治疗中是有效的。特别地，此产品记载于EP0652738B1和EP0652737B1中。
曼月是一种全身性激素类避孕药，其提供有效的长期避孕和完全可逆的方法，且具有极好的耐受性记录。左诀诺孕酮(曼月中的活性成分)在子宫内膜腔内的局部释放导致子宫内膜生长的强烈抑制，因为子宫内膜变得对卵巢雌二醇不敏感。子宫内膜抑制是经期出血持续时间和出血量减少的原因，并且缓解痛经。
尽管曼月的避孕效果主要是局部作用的结果，但左炔诺孕酮相当高的全身稳定性导致曼月还表现出活性成分的血浆浓度平均约为206pg/ml1。尽管该值低于口服给药的含左炔诺孕酮的避孕药的值，但其仍高到足以在使用第一年内抑制约20％的使用者排卵并足以能够引起已知的全身性不良反应，如痤疮、情绪低落、胸痛或性欲减退2。
然而，在使用IUS或IUD(子宫内递送装置)的最初几个月中，阴道出血模式的不规则性是最常见的临床副作用3 , 4。不规则性可包括循环周期中经期失血增加、经期中出血持续时间增加以及经间期出血和点状出血。
使用LNG-IUS存在不期望的出血，尤其是在插入后最初3至6个周期中。甚至在长期使用后仅一部分使用者实现完全闭经，且使用者常常报告不规则且不可预测的偶尔出血，特别是在使用的最初几个月中。因此，不规则出血是使用者中常见的初期主诉并通常是中断使用该系统的原因。可能需要长达6个月才能达到减轻大量经期出血(heavymenstrualbleeding,HMB)的最大效果。因此，仍然需要这样的子宫内输送系统，它的使用将提供改良的且安全的避孕方法，并将通过抑制异常的和/或不规则的出血(特别是在使用的最初3至6个月中)而解决初期出血问题。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种改良的用于避孕和用于在使用子宫内递送系统的最初几个月内预防或抑制初期出血的方法，所述方法通过使用一种子宫内递送系统，其包含两个储集器(reservoir)，所述储集器包含孕激素或具有孕激素活性的药物且在延长的时间段内具有不同的释放动力学。
本发明的另一目的是提供一种子宫内递送系统，其包含两个储集器，所述储集器包含孕激素或具有孕激素活性的药物并且所述孕激素或具有孕激素活性的药物以恒定的预定的速率从两个储集器释放，但从两个储集器释放的速率不同。
本发明的另一目的是提供一种避孕的子宫内系统，其解决初期出血问题并提供期望的避孕效果，其全身性副作用较低因而还具有改善的耐受性。
所述目的是根据本发明通过使用一种子宫内递送系统而实现的，所述子宫内递送系统包含主体结构和两个储集器，两个储集器都包含核心(core)和包裹至少部分核心的膜，所述核心和膜主要由相同或不同的聚合物组合物组成，但优选所述核心和膜是不同的聚合物，其中所述储集器包含孕激素或具有孕激素活性的药物并且具有不同的释放动力学。
本发明上下文中的两个储集器意指IUS包含两个或更多个以两种不同的释放动力学释放活性物质的储集器。因此，例如，子宫内系统的一个变体可包含三个位于IUS的T形构架各个臂上的储集器，这三个储集器中的两个具有相同的释放而第三个储集器具有不同的释放动力学。例如，具有缓慢释放的储集器可装配在T形构架的纵杆上，而具有较快释放动力学的两个储集器可装配在T形构架的水平臂上。
储集器包含核心和至少包裹部分核心的膜。所述核心包含聚合物组合物，即所述核心是聚合物基质，其中分散着一种或多种治疗活性物质。
从两个储集器的释放速率可由膜控制或由膜与核心一起控制。膜可覆盖整个储集器或只覆盖部分系统，如核心的一部分。
聚合物或其结合的选择可影响释放速率。氟改性的聚硅氧烷(PTFPMS)在膜中的含量越高，则释放越慢且越恒定。如果期望低且恒定的释放速率，则PTFPMS/PDMS比率通常在100/0-10/90的重量％范围内。
通过提高更加亲水的聚合物(如PEO-b-PDMS(聚环氧乙烷-聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物))在膜中的含量，可加快释放。如果期望高的释放速率，则PEO-b-PDMS/PDMS比率通常在95/5-0/100的重量％范围内。
释放速率可由药物储集器的物理尺寸(如储集器的外部尺寸或控制释放速率的膜的厚度)控制。可通过增加表面积和长度或通过使用更薄的膜而得到更高的释放速率。膜越厚，则释放越慢。如果期望高的释放速率，则膜厚度通常在0.15-0.3mm的范围内，而如果期望缓慢的释放，则膜厚度在0.3-0.6mm的范围内。
还可通过调整二氧化硅填料在膜中的含量而控制释放速率，膜中二氧化硅填料的含量越高，则释放速率越低。
膜可由多于一个的层组成。厚度或材料不同或两者均不同的膜层的组合为控制活性剂的释放速率提供进一步的可能。
核心中的载药量对释放速率有较小的影响，核心中的载药量越高，则释放越恒定。载药量对药物释放的持续时间有影响，载药量越高，则持续时间越长。因此，储集器1和储集器2中的载药量可随IUS的使用时间而不同。
已知聚硅氧烷适合用作调节药物渗透速率的膜或基质。聚硅氧烷是生理学上惰性的，并且许多治疗活性物质能够穿透聚硅氧烷膜，其还具有期望的强度特性。
优选聚(二取代的硅氧烷)，其中取代基为低级烷基(优选具有1至6个碳原子的烷基)或苯基，其中所述烷基或苯基可为取代的或未取代的。此类聚合物中被广泛使用并优选的是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。其它优选的聚合物是这样的硅氧烷类聚合物，其含有与硅氧烷单元(氟改性的聚硅氧烷)的硅原子连接的3,3,3-三氟丙基基团或聚(环氧烷)基团，其中所述聚(环氧烷)基团作为通过硅-碳键连接于聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝物或嵌段物或这些形式的混合物而存在。举例来说，EP0652738B1、WO00/29464和WO00/00550描述了聚硅氧烷和改性的聚硅氧烷聚合物。在包含聚(环氧烷)基团的硅氧烷类聚合物中，优选聚环氧乙烷-聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物(PEO-b-PDMS)。
根据本发明的第一个实施方案，两个储集器的不同释放动力学是通过覆盖核心的膜中的氟改性的聚硅氧烷与聚(二甲基硅氧烷)和/或聚(环氧烷)改性的聚硅氧烷的不同比率而实现的。
根据本发明，从储集器1的快速起始释放是通过这样的膜实现的，其由仅PDMS、PEO-b-PDMS/PDMS弹性体混合物、PTFPMS/PDMS弹性体混合物和/或(PEO-b-PDMS)组成。储集器1的膜中的不同聚硅氧烷或改性聚硅氧烷的比率可在0-100％之间变化。优选地，储集器1的膜中的PEO-b-PDMS/PDMS比率在95/5-0/100(重量％)的范围内。优选地，储集器1的膜中的PTFPMS/PDMS比率在20/80-0/100(重量％)的范围内。在一优选实施方案中，储集器1的膜是100％PDMS。
根据本发明，从储集器2的较慢释放速率是通过这样的膜实现的，其由PDMS、PTFPMS和/或PTFPMS/PDMS弹性体混合物组成。储集器2的膜中的不同聚硅氧烷或改性聚硅氧烷的比率可在0-100％之间变化。优选地，储集器2的膜中的PTFPMS/PDMS比率为100/0-10/90，甚至更优选为约80/20(重量％)。
膜可覆盖整个储集器或仅部分储集器。优选地，膜厚度约为0.15-0.6mm。
原则上，孕激素可为具有足以实现避孕的孕激素活性的任何治疗活性物质。然而，如在下文中更详细解释地，优选的孕激素化合物是左炔诺孕酮。特别优选的孕激素化合物是18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，其制备方法记载于EP2038294B1(实施例14f)中。之后，此化合物又被命名为新孕酮(NewProgestin)或简写为NP。
孕激素从储集器的释放从子宫内系统的插入时开始。优选地，储集器1的释放应当持续至少三个月，或三至六个月，最优选至少3个月。
从储集器1释放的用于人类的每日剂量为10-200μg/天，这取决于具体的活性成分。对于左炔诺孕酮，期望的从储集器1的释放速率为20-100μg/天，优选20-50μg/天。对于18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，期望的从储集器1的释放速率为10-200μg/天，优选10-100μg/天。
优选地，孕激素从储集器2的释放应持续一年至最多十年，或一至五年，或优选三至五年。递送系统的储集器2中所包含的孕激素的量随具体的孕激素和期望子宫内系统提供的避孕时间而变化。
从储集器2释放的每日剂量为1-50μg/天，优选1-20μg/天，这取决于具体的活性成分。对于左炔诺孕酮，期望的从储集器2的释放速率为5-30μg/天，优选5-20μg/天。对于18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，期望的释放速率为1-20μg/天，优选1-10μg/天。
由于插入后的初期阶段两个储集器都释放活性成分，所以系统的总释放是从储集器1和2的每日释放剂量之和。因此初期阶段的总释放可在1-250μg/天的范围内。
递送系统的储集器1和2中所包含的孕激素的量随具体的孕激素和所选择的聚合物材料而变化。核心中的总载药量可为约45-55％，最多65％，基于核心的重量，并且储集器1和2的核心中的载药量可以不同。优选地，当将其混入核心基质中时，孕激素或具有孕激素活性的物质的量可在几乎为零至60重量％之间变化，优选的量为5-50重量％。治疗活性剂的其它合适的量的范围为0.5-60重量％、5-55重量％、10-50重量％、25-60重量％、40-50重量％和5-40重量％。
两个储集器可独立地设置在输送系统的主体上。它们可相互连接或通过分隔膜或惰性安慰剂隔室而彼此分隔。分隔膜或惰性安慰剂段提供了另一种控制两个储集器的释放速率的方法。
适合的子宫内系统示例性地表示在图7/7中。其它子宫内系统(例如，如WO2009/122016中描述的连续构架系统)同样适用于本发明的上下文。图7/7中的标号2是指缓慢释放的储集器2，标号3是快速释放的储集器，1是T形构架，4是“分隔”膜以及5(a)和5(b)分别是可任选地装配在T形构架上以固定储集器的锁定工具。
通过加入微粒状材料(如二氧化硅或硅藻土)可以提高(核心或膜或两者的)材料的结构完整性。然而，二氧化硅的加入不仅对材料的机械完整性(强度)有影响，还对膜的释放速率(渗透性)有影响。因此，加入更多的二氧化硅会降低释放速率。
核心或膜还可包含其它材料以进一步调整释放速率。举例来说，所述其他材料包括复合物形成剂(如环糊精衍生物)以将物质的初始突释(initialburst)调整到期望的水平。为了对递送系统的主体赋予期望的物理性质，可加入辅助物质，例如表面活性剂、增溶剂或吸收阻滞剂、或其混合物。
子宫内递送系统的制造。本领域技术人员熟悉IUS的制备，例如其制备记载于EP0652738B1中。
因此，首先将避孕剂和聚合的支撑材料制成中心杆(核心)。将活性成分与聚合的支撑材料(如上文所述的PDMS)以期望的比率混合。
在成型步骤后(即固化后)，在第二步中将以这种方式制备的核心用聚合物膜包裹，根据本发明选择聚合物膜的组成以提供期望的释放速率。如上所述，可通过聚合物的选择、膜的厚度、药物储集器的外部尺寸和膜中的二氧化硅含量以及核心中的药物含量来控制期望的释放速率。
可如此包敷膜：首先使由期望的聚合物制得的管(膜)在溶剂(如环己烷或乙酸乙酯)中膨胀，然后将含活性成分的核心压入仍然膨胀的管中。溶剂蒸发后，形成紧紧地包裹着核心的膜。然后，优选地，还用塞子密封管的末端，以阻止管(储集器)的末端“渗出”活性成分，活性成分的“渗出”可导致使用过程中的“突释效应”，优选地，塞子由与管/膜相同的材料组成。也可用硅酮代替塞子而将管黏合。
连接膜与核心的其它替代方案记载于文献中，如通过对管膜施加真空或压力的机械方法(一个类似的方法记载于例如EP652737中)或通过现有技术的手册5,6中分别公开的包覆挤压(coatingextrusion)或注射成型(injectionmolding)的共挤压法。
对(初期)出血和点状出血的作用：
已知与插入前对照相比，释放孕激素的IUS减少经期出血量。经期出血的减少与它们所释放的类固醇的量和/或生物效价有关。化合物的促孕效价越高，则经期出血减少得越多。在一项采用不同的子宫内系统(包括含有铜和孕酮(LNG)的系统)所做的临床对比试验中，还显示出对初期出血的作用具有剂量依赖性。该研究由InstitutoMexicanodelSerguroSocial7在90年代中期进行。该研究显示，与采用2μg/天的治疗组相比，采用8μg/天LNG治疗的女性的经期出血减少得更多。
然而，尽管更高的初始孕酮释放能够有效地解决初期出血和点状出血的问题，但最高剂量受全身性副作用的限制，全身性副作用均由孕酮(如LNG)引起。因此，尽管原则上左炔诺孕酮(如曼月中所使用的和上述对比试验中所研究的)适用于本发明，但与18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮[在本申请的上下文中也称为新孕酮(NP)]相比，其优势较少，与LNG相比，18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮表现出低的全身稳定性/较高的血浆清除率和较高的孕激素活性。
因此，本发明的另一目的是18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮在子宫内系统中的用途，所述子宫内系统包含两个储集器1和2，其中储集器1显示出比储集器2更快的释放并且其中储集器1主要在插入患者子宫后的初期阶段0-6个月释放药物，且其中储集器2显示出较慢的释放并且主要在长达5年或更多年的佩戴期间持续释放药物。
在一项具有5个分组的猴子的对比研究中，比较了媒介物、各两个剂量组的LNG、18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮(各孕酮的释放速率是2μg/天和5μg/天)，证实了出血天数对LNG的剂量依赖性。也证实了对NP的剂量依赖性。概括地说，在2μg/天LNG释放组中出血天数是24/6只测试动物，而在用5μg/天LNG处理的5只测试动物中只有4天的出血天数。在仅用2μg/天NP处理的动物组中测量出相似的出血天数。在此组中出血的总天数是4天(在6只测试动物中)。在用5μg/天NP处理的组中没有测定到出血。为了解详情还可参见实施例3和图2/7和3/7(表1和2)。
基于使用大鼠的研究(参见实施例4；图4/7至6/7)，比较研究了上述孕酮的局部子宫作用和全身性副作用(不相关)。切除卵巢的大鼠的子宫对含有孕酮的IUS植入物(棒)的响应是蜕膜化和增重。还基于基因表达的改变测定了局部的孕酮作用。该实验的结果清楚地显示，18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮的各同分异构体能以具有局部功效的方式给药，如此以来，在妇女中不发生对左炔孕诺酮所描述的(全身性)副作用。
具体实施方式
以下实施例用于举例说明本发明。
实施例1
核心的制备：
在一个密闭混合器中，将65重量份的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮和35重量份的聚(二甲基硅氧烷)弹性体混合。用于药物储集器部分的聚(二甲基硅氧烷)弹性体是基于硅的不含填料的PDMS(二甲基乙烯基封端的聚[二甲基-共-甲基乙烯基]硅氧烷)材料，其通过使用铂作为催化剂及聚(二甲基-共-甲基氢硅氧烷)作为交联剂的氢化硅烷化反应交联而成。将含有药物的混合物挤压为壁厚0.8mm、外径2.8mm的管状形式，并在交联发生期间进行加热固化。将经交联的核心切割为5和8mm的长度。
“较慢释放”部分(储集器2)的膜的制备：
膜中所使用的弹性体是两种含有二氧化硅填料的聚硅氧烷弹性体——PDMS(二甲基乙烯基封端的聚[二甲基-共-甲基乙烯基]硅氧烷)和PTFPMS(聚(三氟丙基甲基-共-甲基乙烯基硅氧烷))弹性体——的混合物，并且所述弹性体是通过使用铂作为催化剂及聚(二甲基-共-甲基氢硅氧烷)作为交联剂的氢化硅烷化反应交联而成的。在膜中将PTFPMS与PDMS以80/20的比率(PTFPMS/PDMS)结合使用以调节药品的释放速率。
“较快释放”部分(储集器1)的膜的制备：
膜中所使用的弹性体是含有二氧化硅填料的聚硅氧烷弹性体——PDMS(二甲基乙烯基封端的聚[二甲基-共-甲基乙烯基]硅氧烷)，其是通过使用铂作为催化剂及聚(二甲基-共-甲基氢硅氧烷)作为交联剂的氢化硅烷化反应交联而成的。
IUS由装配在聚乙烯T形主体上的两个独立的激素-弹性体储集器基质部分组成。所述部分的长度是5和8mm。由比率为80/20的PTFPMS/PDMS掺合物组成的膜包裹长度为8mm的药物核心并作为药物释放速率较慢的部分(壁厚约0.30mm)。仅由PDMS组成的膜包裹长度为5mm的药物核心(壁厚约0.4mm)。
药物释放速率水平主要受以下因素控制：药物在弹性体材料中的扩散和分配(溶解度)、药物储集器的总表面积以及膜中PTFPMS的含量和膜厚度。
实施例2：药物释放测试
方法：
如下在体外测量药物自IUS的释放速率：
将子宫内递送系统以纵向方向固定在不锈钢固定器中，将固定器和装置一起置于含75ml溶出介质的玻璃瓶中。将玻璃瓶在37℃、70冲程(stroke)/分钟的振荡水浴中振荡。在预定的时间间隔下撤走溶出介质并替换为新的溶出介质，使用标准HPLC方法分析释放药物的量。选择溶出介质的浓度并改变(撤走并替换)介质的时机以便在测试过程中维持漏槽状态。
结果：从单独的部分和结合的系统获得的释放速率在图1/7中示出。可以看出，从含有纯PDMS膜的储集器的释放速率更高并且消除得更快，在治疗的最初3至6个月(在此实验中甚至最长达到7-10个月)提供更高的释放速率。从具有PTFPMS改性膜的IUS的释放速率是恒定的，并且从前述实验中已知释放速率能长期保持稳定。
因此，可防止或至少大大地减少全身性副作用，例如由其他促孕激素的使用引起的副作用。由于局部促孕激素的浓度可能更高，还可预期有更快的开始和更好的出血控制。
因此，这些孕酮能以具有局部功效的方式给药，如此以来，在妇女中不发生对左炔孕诺酮所描述的副作用。
实施例3
猴子中的比较研究：媒介物vs2、5μg/天LNGvs2、5μg/天NP方法：
动物处理：监控成年未孕食蟹猴以记录有规律的月经周期。每日通过阴道拭子评价子宫出血(用于偶发的阴道点状出血)并通过阴道塞评价经期失血。2个月经周期后(～60天)，将动物分入处理组，在卵泡期的第6-8天(理想的是第7天)剖腹，通过子宫切开术将IUS插入子宫内腔并原位缝合。IUS处理如下(n＝5-6只/组)：
组1：媒介物IUS
组2：2μg/天LNG
组3：5μg/天LNG
组4：2μg/天NP
组5：5μg/天NP
出血分级：将出血分为三级：a)阳性拭子或明显行经(frankmenses)，其为最严重的出血形式(BB，红色)，b)轻度阳性拭子，其为中度的出血类型(B，紫色)及c)点状阳性拭子，其为很轻微的出血形式(B，橙色)。
对于出血天数的评估，忽略插入IUS后的最初7天，因为外科手术的插入操作会在这些天引起一些与孕酮作用无关的出血。为了比较2μg/天LNG释放和5μg/天LNG释放，使每只动物佩戴IUS80天(图2/7和图3/7、表1和表2)。
结果：图2/7中给出了每只动物的出血结果。媒介物IUS组显示出周期出血模式，如对自然未孕动物所预期的那样。2μg/天LNG释放组显示出各出血模式的混合出血模式，但是平均上比媒介物组出血少。与之相比，在5μg/天LNG释放组观察到显著更少的出血且所有出血类型都显著减少(图2/7)。图3/7表1中给出2和5μg/天LNG释放组的总结性对比。
与媒介物组相比，新孕酮的两个释放组(2和5μg/天)的出血都显著减少。2μg/天LNG与2μg/天NP的出血对比清楚地显示，与相同的2μg/天的LNG释放相比，NP导致更高的出血减少(图2/7和3/7、表1和2)，并因此具有更高的效能以减少出血。
结果清楚地显示，LNG的更高释放速率使得食蟹猴在IUS插入后最初几个月内的出血显著减少，所述食蟹猴与妇女的自然周期和出血模式非常类似。新孕酮的两个测试释放组的出血也显著减少。此外，通过两种孕酮的2μg/天释放组的对比可看出，与LNG相比，NP是具有甚至更高效能以减少出血的孕酮。因此，较高的初始LNG或NP释放可减少或避免已知的曼月在IUS插入后最初几个月内引起的初始高出血量8。
实施例4
使用黄体化激素(LH)的血清水平来检测局部给予孕酮的全身性作用。与未受处理的对照动物的水平相比，切除卵巢的大鼠的基础血清-LH水平提高。可通过LH水平的降低来检测经子宫给药的孕酮的不期望的全身性作用。
方法：
将切除卵巢的雌性大鼠用雌二醇(E2)处理三天(0.2μg/天/只动物,皮下给药)。在第4天时，将IUS(棒)插入各动物的右侧子宫角。留下未处理的左侧子宫角用作为内部比较。以0.1μg/只动物的每日剂量持续给予E2，以确保子宫对孕酮的响应性(维持孕酮受体表达)。在第4、10和17天时，取血进行LH水平的测量。
进行基因表达分析：
使用Precellys24匀质器(Peqlab，Erlangen，德国；2.8mm陶瓷珠；#91-PCS-CK28，2×6000rpm)，将子宫组织在800μl的RLT裂解缓冲液(Qiagen，Hilden，德国；#79216)中匀质化。使用QIAsymphonyRNA试剂盒(Qiagen，#931636)在用于自动制备样品的QIAsymphonySP自动仪上，将所得的400μl匀浆用于分离总RNA。根据随机六聚体法，使用SuperScriptIII第一链合成系统(Invitrogen，Carlsbad，USA；#18080-051)进行自1μg至4μg总RNA的反转录。
使用TaqMan探针(AppliedBiosystems；IGFBP-1Rn00565713_m1，Cyp26a1Rn00590308_m1，PPIARn00690933_m1)和FastBlueqPCRMasterMixPlus(Eurogentec，Liège，Belgium；#RT-QP2X-03+FB)，在SDS7900HT实时PCR系统(AppliedBiosystems，Carlsbad，美国)上，采用每个反应50ng至200ngcDNA进行基因表达分析。为了相对定量，将亲环蛋白(cyclophilin)A(PPIA)用作内源对照。根据比较双德尔塔CT法(comparativedeltadeltaCTmethod)计算相对表达水平。
结果：
携带IUS的子宫角的增重，表明18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮(化合物A)和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮(化合物B)显示剂量依赖性的局部功效(图5/7)。
在所测试的释放范围(化合物A:每只动物每天0.6-10μg，化合物B：每只动物每天1-45μg)内，两种孕酮都出人意料地显示出没有LH降低，并因此没有全身性副作用，化合物A的每只动物每天10μg的剂量除外(图5/7)。
18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮各自的药代动力学模式表明它们在所有体外代谢研究(肝脏)以及在所有动物物种的体内研究中都具有非常快的分解速率(break-downrate)。
在大鼠中局部给予IUS(棒)，在相同的释放速率下，化合物A在诱导基因表达方面显示出比左炔诺孕酮高4至7倍的效能(图6/7)。这种更高的局部效能还支持其实现对子宫更快和更强的局部促孕激素作用而在此过程中不引起全身性副作用。

Claims (19)

1.一种子宫内递送系统，其包含主体结构和两个储集器(1，2)，所述储集器包含核心和包裹核心的膜，核心和膜由相同或不同的聚合物组合物组成，其中所述储集器包含孕激素或具有孕激素活性的药物，所述孕激素或具有孕激素活性的药物在避孕所需要的水平下在延长的时间内释放，其特征在于，从所述储集器(1，2)的释放速率和释放的时间不同。
2.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1的包裹核心的膜主要由聚二甲基硅氧烷(PDMS)或聚环氧乙烷-聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物(PEO-b-PDMS)和PDMS的弹性体混合物或聚三氟丙基甲基硅氧烷(PTFPMS)和PDMS的弹性体混合物组成。
3.根据权利要求2的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1的膜中PEO-b-PDMS/PDMS比率在95/5-0/100(重量％)的范围内。
根据权利要求2的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1的膜中PTFPMS/PDMS比率在20/80-0/100(重量％)的范围内
4.根据权利要求2或3的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1的包裹核心的膜的厚度为0.15至0.3mm。
5.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1的核心是管状形式，其外径为2.5-3.0mm，优选约2.8mm，且长度为4-16mm，优选约5mm。
6.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，储集器2的包裹核心的膜包含聚三氟丙基甲基硅氧烷(PTFPMS)和PDMS的混合物。
7.根据权利要求6的子宫内递送系统，其特征在于，储集器2的膜中PTFPMS/PDMS比率为100/0-10/90，优选约80/20(重量％)。
8.根据权利要求6或7的子宫内递送系统，其特征在于，储集器2的包裹核心的膜的厚度为0.3至0.6mm。
9.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，储集器2的核心是管状形式，其外径为2.5-3.0mm，优选约2.8mm，且长度为4-16mm，优选约8mm。
10.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，膜材料包含二氧化硅填料，其含量用于进一步控制释放速率。
11.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，所述膜由多于一个的层组成，所述多于一个的层可包含不同的膜材料。
12.根据权利要求1的子宫内递送系统，其特征在于，储集器1和2的核心中所包含的孕激素的量为45-55％，优选最多65％，基于核心的重量计。
13.根据前述权利要求中任何一项的子宫内递送系统，其特征在于，两个储集器中的孕激素化合物是18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。
14.根据权利要求13的子宫内递送系统，其特征在于，在至少三个月的时间内，18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮从储集器1的释放速率为10-200μg/天，优选10-100μg/天。
15.根据权利要求13的子宫内递送系统，其特征在于，在至少三年的时间内，18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮从储集器2的释放速率为1-20μg/天，优选1-10μg/天。
16.根据权利要求1-12中任何一项的子宫内递送系统，其特征在于，两个储集器中的孕激素化合物是左炔诺孕酮。
17.根据权利要求16的子宫内递送系统，其特征在于，在至少三个月的时间内，左炔诺孕酮从储集器1的释放速率为20-100μg/天，优选20-50μg/天。
18.根据权利要求16的子宫内递送系统，其特征在于，在至少三年的时间内，左炔诺孕酮从储集器2的释放速率为5-30μg/天，优选5-20μg/天。
19.一种改良的用于避孕和用于预防或抑制与使用子宫内递送系统相关的初期出血和点状出血的方法，其中将一种子宫内递送系统用于控制孕激素或具有孕激素活性的药物在延长的时间内且在避孕所需要的水平下的释放，并且其中所述子宫内递送系统包含主体结构和两个储集器，所述储集器包含核心和包裹核心的膜，核心和膜由相同或不同的聚合物组合物组成，其特征在于，从所述储集器的释放速率和释放的时间不同。
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