NO178263B

NO178263B - Nye benzomorfaner og deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number: NO178263B
Application number: NO922603A
Authority: NO
Inventors: Adrian Carter; Helmut Ensinger; Matthias Grauert; Franz Josef Kuhn; Herbert Merz; Enzio Muller; Werner Stransky; Ilse Streller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1991-07-02
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 1995-11-13
Also published as: ES2086585T3; SK280776B6; NO922603L; CA2072814C; AU657330B2; JPH05201987A; ATE137749T1; FI923050A0; EP0521422A1; IL102361A; DK0521422T3; KR930002321A; CZ286949B6; JP3324785B2; HU9202199D0; CA2072814A1; SG43001A1; FI105913B; IE74400B1; NZ243388A

Description

Oppfinnelsen angår nye benzomorfaner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og legemidler hvor disse inngår. Benzo-morf anene i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel I:

hvor

X kan bety oksygen eller svovel;

R 1 kan bety C -C -alkyl;

R 2kan bety hydrogen, CX -C o -alkyl, C_o-C b-alkenyl, fenyl,

fenylalkyl;

R 3 kan bety hydrogen, C.-C -alkyl;

R 4kan bety C -C -alkyl;

R 5kan bety C -C -alkyl;

6

R kan bety C-C -alkyl, fenyl;

R 7 og R 8, uavhengig av hverandre, kan bety hydrogen, c1~c8~

alkyl, halogen, -0H, C.-CD-alkoksy, -N0_, C,-C6-alkanoyl-oksy, NH2, C1-C6-alkanoylamino,

forutsatt at når

X er oksygen;

R<1> er C,-C6-alkyl;

R2 er hydrogen, C1.C4-alkyl, C3 og C4-alkenyl;

R<3> er hydrogen eller C1-C3-alkyl;

R<4> er metyl;

R5 er metyl;

R<6> er <C>1-C4-alkyl eller fenyl

og er en av de to substituenter R<7> og R<8> er hydrogen, da kan den gjenværende substituent R<7> eller R<8> i 2'-stilling ikke bety hydrogen, hydroksy, C^Cj-alkoksy eller C1-C6-alkanoyloksy.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvor X kan bety oksygen eller svovel;

R kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl;

2

R kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, allyl;

R <3>kan bety hydrogen, C -C -alkyl;

4 x 4

R kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl;

R 5 kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl;

R kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl;

R 7 kan bety fluor, klor, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy,

C1-C4-alkanyloksy;

R gkan bety hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy eller lavere-alkoksy.

Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvor

X kan bety svovel;

1

R kan bety metyl, etyl;

2

R kan bety metyl, etyl;

3

R kan bety hydrogen;

4

R kan bety metyl, etyl;

R<5> kan bety metyl, etyl;

R6 kan bety metyl, etyl;

R 7 kan bety hydroksy, metyl, metoksy, C^- C^-alkanyloksy;

R gkan bety hydrogen, metyl, etyl, hydroksy eller lavere-alkoksy.

Helt spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel I, hvor

X kan bety oksygen;

1

R kan bety metyl;

2

R kan bety metyl;

3

R kan bety hydrogen;

4

R kan bety metyl;

5

R kan bety metyl;

R6 kan bety metyl;

R 7 kan bety hydroksy, metyl, metoksy, acetoksy;

R gkan bety hydrogen, metyl, hydroksy, metoksy eller etoksy, idet substituentene R 7 og R g befinner seg i 2'-stilling og i 3'-stilling og hvor 2"-karbonatomet oppviser R-konfigurasjon:

Oppfinnelsen angår de enkelte isomerer, deres blandinger

samt de tilsvarende fysiologisk egnede syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Salter med for eksempel hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metan-sulfonysyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller benzosyre er foretrukket.

Dersom det ikke enkelte steder er angitt på annen måte, benyttes de generelle definisjoner på følgende måte:

C.-C -alkyl, resp. C.-C0-alkyl står i alminnelighet for en

X o X o

forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6, resp. 8, karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer - fortrinnsvis fluor - som kan være like eller forskjellige. Som eksempler skal nevnes følgende hydrokarbonrester: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (isopropyl), butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2.2- dimetyl-propyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbuty1, 1,3-dimetylbuty1, 2,2-dimetylbuty1, 2,3-dimetylbuty1, 3.3- dimetyl-butyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-tri-metylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og l-etyl-2-metylpropyl. Foretrukket er, om intet annet er angitt, lavere-alkylrester med 1 til 3 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl.

Alkenyl står i alminnelighet for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 3 til 6 karbonatomer og med én eller flere, fortrinnsvis med én, dobbeltbinding, som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller med flere halogenatomer, fortrinnsvis fluor, som kan være like eller forskjellige.

Som eksempler skal nevnes:

2- propenyl (allyl), 2-butenyl, 3-butenyl,

1- metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl,

3- pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-2-butenyl,

2- metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl,

1-metyl-3-buteny1, 2-metyl-3-buteny1,

3- metyl-3-butenyl, 1,l-dimetyl-2-propenyl,

1,2-dimetyl-2-propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl,

l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl,

3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl,

l-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl,

3- metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl,

l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl,

4- metyl-4-pentenyl, 1,l-dimetyl-2-butenyl,

1.1- dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimety1-2-butenyl,

1.2- dimety1-3-butenyl, 1,3-dimety1-2-butenyl,

1.3- dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl,

2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl,

1- etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl,

2- etyl-l-butenyl, 2-etyl-2-butenyl,

2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl,

l-etyl-l-metyl-2-propenyl og

l-etyl-2-metyl-2-propenyl.

Allylresten er foretrukket.

Alkanoyl står for alkylkarbonylrester, som rettkjedet eller forgrenet lavere-alkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer, som er bundet via en karbonylgruppe, hvorunder alkylresten eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige. Alkylrester med opp til 4 karbonatomer er foretrukket. Som eksempel skal nevnes: acetyl, trifluoracetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl, samt isobutylkarbonyl. Særlig foretrukket er acetylresten.

Alkanoyloksy står for en alkanoylgruppe bundet via et oksygenatom, hvorunder alkanoyl kan ha den ovenfor angitte betydning.

Foretrukne fenylalkylrester er, benzyl, fenetyl og fenyl-propyl.

Alkoksy står i alminnelighet for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatomer, som er bundet via et oksygenatom. Foretrukket er en lavere-alkoksyrest med 1 til 3 karbonatomer. Særlig foretrukket er metoksygruppen.

Halogen står, om intet annet er angitt, i første rekke for fluor, klor og brom og i annen rekke for jod.

Noen av de benzomorfanderivater som faller inn under den generelle formel I, er kjent fra europeisk patentansøkning nr. 0.004.960. Dette skrift angår bestemte 6,7-benzomorfan-derivater. De nevnte benzomorfaner har en analgetisk egenskap og/eller egenskaper som en morfinantagonist.

1. Farmakologisk karakterisering

Det er etter systematisk administrasjon av glutamat, kjent at neuroner i hjernen hos mus ødelegges [S.M. Rothman & T.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 299]. Dette funn tillater blant annet den slutning at glutamat spiller en rolle ved neurodegenerative sykdommer [R. Schwarcz & B. Meldrum, The Lancet, 11 (1985) 140] .

Dessuten er substanser som f.eks. guisqualinsyre, kainsyre, ibotensyre, glutaminsyre og N-metyl-D-asparaginsyre (NMDA) kjent som eksogene, resp. endogene, neurotoksiner. Når det gjelder neurotoksisiteten virker disse substansene selektivt med hensyn til de enkelte celletyper, slik at det hos dyr kan induseres funksjonsutfall gjennom spesifikke lesjoner i hjernen. Disse er sammenlignbare med de som opptrer i sammenheng med epilepsi og andre neurodegenerative sykdommer, som for eksempel Morbus Huntington og Morbus Alzheimer.

Forsøk in vivo og in vitro har dessuten vist at celleskader som opptrer i hjernen som følge av hypoglykemi, hypoksi, anoksi og ischemi, og funksjonsutfall, tildels beror på en forhøyet synap-tisk aktivitet, hvorunder de glutamaterge synapser er av særlig betydning. Substanser og ioner som hemmer aktiviteten av glutamat-reseptorer og ionekanaler forbundet med disse reseptorer, som f.eks. konkurrerende og ikke-konkurrerende antagonister av eksitatoriske aminosyrer, samt magnesiumioner (Mg 2 +), beskytter hjerneceller mot hypoksiske eller ischemiske skader. Disse funn viser at glutamatreseptorene spiller en viktig rolle ved for-midling av den ischemiske skade.

Biokjemiske og elektrofysiologiske studier viser at reseptor-ionekanalen er høyst ømfintlig overfor svingninger i magnesiumkonsentrasjonen. Ved et fall i magnesiumkonsentrasjonen, kommer det i hippocampus til spontane epileptiske etter-utladninger, som kan hemmes ved antagonister av eksitatoriske aminosyrer.

Høyst overraskende har det nå vist seg at benzomorfaner med den generelle formel I, blokkerer NMDA-kanalen og oppviser en neuroprotektiv virkning.

Fremstillingen av disse benzomorfan-derivatene er kjent fra DE-PS 21 05 743 og DE-OS-28 28 039, samt fra faglitteraturen [H. Merz & K. Stockhaus, J. Med. Chem., 22 (1979) 1475]. Det er likeledes kjent at slike forbindelser har en analgetisk virkning og kan benyttes terapeutisk som ikke-vanedannende analgetika og som antitussiva (DE-PS 21 05 743).

Som testsystem for påvisningen av den NMDA-antagonistiske virkning av benzomorfan-derivater, tjener hippocampus-snitt. Via mikroelektroder stimuleres Schåfferkollateralene av hippocampus-snitt som befinner seg i et perfusjonskammer, og de opptredende sum-potensialer avledes ekstracellulært til pyramidecellene iCAI-regionen [H.L. Haas, B. Schaerer & M. Vosmansky, J. Neuroscience Meth., 1, (1979) 323].

Den neuroprotektive virkning av benzomorfan-derivater som faller inn under den generelle formel I, ble med hensyn til proteinsyntese og neurotransmitter-frigjøring, dessuten påvist i hippocampus-snitt.

Reseptorbindings-undersøkelser viser også at de demonstrerte benzomorfan-derivater er ikke-konkurrerende glutamat-reseptor-antagonister.

Videre ble den neuroprotektive virkning av benzomorfan-derivater med den generelle formel I, påvist in vivo på mus,

ved hemming av N-metyl-D-asparaginsyre indusert letalitet [J.D. Leander et al., Brain Research 448 (1988) 115] og ved hemming av neuronal celledød forårsaket ved ischemi hos mus og ørkenrotte (gerbil).

Disse resultater gir et belegg for at benzomorfan-derivatene med den generelle formel I, kan tas i bruk ved neurodegenerative sykdommer og hjerneischemi av forskjellig genese. Eksempler på slike er: Status epileptikus, hypoglykemi, hypoksi, anoksi, hjernetraumer, hjerneødem, amyotrop lateral sklerose, Huntington's sykdom, Morbus Alzheimer, hypotoni, hjerteinfarkt, hjerneslag og perinatal asfyksi.

2. Formulering

Benzomorfan-derivatene med den generelle formel I, samt deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer, kan på kjent måte overføres i vanlige formuleringer, som tabletter, drasjéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, ved bruk av inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsningsmidler. Herunder bør andelen av de farmasøytisk virksomme forbindelsene ligge i området fra 0,5 til 90% av sammensetningens totalvekt, dvs. i mengder som er til-strekkelige til å nå det nedenfor angitte doseringsområde.

Formuleringene fremstilles for eksempel ved å drøye virkestoffet med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under bruk av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Ved bruk av vann som fortynningsmiddel, kan det herunder eventuelt benyttes organiske oppløsningsmidler, som solubiliseringsmiddel eller hjelpe-oppløsningsmiddel.

Som hjelpestoffer skal eksempelvis nevnes, vann, farmasøytisk akseptable organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. jordnøtt- eller sesam-olje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glycerol), bærerstoffer som f.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaolin, leire, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kisel-syre og silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glattemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

Administrasjonen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis parente-ralt, og spesielt ved infusjon, intravenøst. Ved peroral anvendelse kan tablettene, foruten de nevnte bærestoffer, også inne-holde tilsetninger, som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat, sammen med ytterligere tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Sammen med disse kan det også benyttes glattemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tabletteringen. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan virkestoffene utenom ovennevnte hjelpestoffer, tilsettes forskjellige smaksforbedrende stoffer eller farvestoffer.

Når det gjelder parenteral anvendelse, kan det benyttes oppløsninger av virkestoffene under bruk av egnede flytende bærermaterialer.

Doseringen for peroral anvendelse ligger ved 1-300 mg, fortrinnsvis mellom 5 og 150 mg.

Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder. Det kan være i avhengighet av legemsvekt, administrasjonsform, individuelle forhold vis a vis medikamentet, arten av formuleringen og tidspunktet eller intervallene for administrasjonen. I enkelte tilfeller kan det således være til-strekkelig med mindre enn de foran nevnte minste mengder, mens de nevnte øvre grenser i andre tilfeller må overskrides. Når det gjelder administrasjon av større mengder, kan det være å anbefale at disse fordeles over flere enkeltdoseringer i løpet av dagen. Forbindelsene med den generelle formel I, eller syreaddisjonssalter derav, kan dessuten kombineres med andre typer virkestoffer.

Formuleringseksempler

Tabletter

1. Tablettene inneholder følgende komponenter:

Fremstilling

Stoffene blandes sammen på kjent måte og blandingen presses til tabletter som hver veier 1,92 g og inneholder 2 0 mg virkestoff.

Ampulleoppløsning

Fremstilling

Virkestoffet oppløses i vann ved dets egen pH eller eventuelt ved pH 5,5 til 6,5 og oppløsningen gjøres isoton med natrium-klorid. Den oppnådde oppløsning filtreres pyrogenfri og filtratet fylles, under aseptiske betingelser, over på ampuller som deretter steriliseres og gjensmeltes. Ampullene inneholder 1 mg, 5 mg og 10 mg virkestoff.

Suppositorier

Fremstilling

Kakaosmør og karnaubavoks smeltes sammen. Ved 45°C tilsettes virkestoffet under omrøring til det oppstår en fullstendig dispersjon. Blandingen helles over i former av passende størrelse og stikkpillene pakkes på hensiktsmessig måte.

3. Svntesemetoder

Fremstillingen av benzomorfan-derivater av type 2 som tjener som utgangsmateriale for de ulike syntesemetoder, er enten allerede kjent [DE-A 20 27 077, CA 74 (1971) 125482x; EP-B-4960, CA 93. (1980) 4941 f] eller beskrives i de følgende eksempler.

<S>ubstituentene R<9>Qg _.10 &r , , .. , .. , , ,

og R er herunder enten identisk med de ønskede substituentene R 7 og R 8 eller overføres i disse på et senere syntesetrinn.

3. la

Innføringen av en ønsket substituent på aminofunksjonen i benzomorfan-nitrogenet kan blant annet skje ved acylering med et egnet aktivert karboksylsyre-derivat. Tilsvarende karboksylsyre-derivater av type 4 er enten kjent eller tilgjengelig etter vanlige syntesemetoder.

For selve acyleringen kan det igjen velges blant en rekke fremgangsmåter [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, s. 222 ff. og tilhørende litteraturreferanser, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utg., John Wiley and Sons, New York 1985, s. 370 ff. med angitte referanser; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, D-6940 Weinheim 1989, s. 963 ff. og angitte referanser, hvorunder omsetninger med karboksylsyrehalogenider [A.L.J. Beckwith i J. Zabicki, "The Chemistry of Amides", Interscience, New York 1970 s. 73] i et oppløsningsmiddel som i det vesentlige er inert under de rådende reaksjonsbetingelser, eventuelt i nærvær av syrebindende midler, foretrekkes. Som inerte oppløsningsmidler benyttes i alminnelighet organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under de anvendte reaksjonsbetingelser, så som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen, eller jordoljefraksjoner eller etere, som f.eks. dietyleter, glykoldimetyleter (Glyme), diglykoldimetyleter; eller cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan; eller halogenerte hydrokarboner, f.eks. tetraklor-metan, kloroform eller diklormetan.

Fremstillingen av de ønskede karboksylsyre-halogenider er kjent teknikk [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VIII og Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, hhv. 1985] i den utstrekning de ikke allerede er kommersielt tilgjengelige. Benzomorfan-derivatet av type 2, omsettes herunder hensiktsmessig i halogenerte hydrokarboner, hvorav diklormetan er særlig foretrukket, og i nærvær av tertiære aminer, f.eks. trietylamin, med det ønskede syrehalogenid, spesielt med det ønskede syreklorid. Det er imidlertid også mulig å utføre omsetningen etter den såkalte Schotten-Baumann-variant, i vann eller i en vandig alkohol, i nærvær av alkalihydroksyder eller alkalikarbonater [se f.eks. Organikum, Autorenkollektiv, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, s. 407]. Avhengig av de benyttede "edukter" kan det dessuten vise seg særlig fordelaktig å foreta acyleringen etter Einhorn's variant, hvorunder pyridin benyttes både som syrebindende middel og som reaksjonsmedium.

Det består også den mulighet å utføre alkyleringsreaksjonen med den respektive frie karboksylsyre [se f.eks.: A.L.J. Beckwith i J. Zabicki, "The Chemistry of Amides", Interscience, New York 1970, s. 105 ff.; J.A. Mitchell und E.E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1879]. Dessuten kan det vise seg hensiktsmessig, i stedet for den frie karboksylsyre, å benytte et blandet anhydrid, f.eks. med en karbonsyreester [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Gerorg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, s. 222 og angitte litteraturreferanser; A.L.J. Beckwith i J. Zabicki, "The Chemistry of Amides", Interscience, New York 1970, s. 86;

J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, s. 371 og angitte litteraturreferanser; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, D-694 0 Weinheim 1989, s. 981 og angitte litteraturreferanser].

Ved den foretrukne acylering med karboksylsyrehalogenider, spesielt karboksylsyreklorider, kan reaksjonstemperaturen varieres innen vide grenser som nedad settes av liten reaksjonshastighet og oppad av at uønskede sidereaksjoner tar overhånd. Ved gjennom-føringen har reaksjonstemperaturer i området fra -50°C til 150°C, fortrinnsvis 0°C til 75°C, vist seg egnet. Det er i så fall hensiktsmessig å benytte et lite overskudd av acyleringsmidlet i nærvær av et syrebindende middel, i et noe større overskudd, for å sikre en mest mulig fullstendig omsetning av "eduktene".

3.1b

For å komme frem til det ønskede amin av type 6, er reduksjon

av syreamidet 3 i det påfølgende reaksjonstrinn nødvendig.

Slike reduksjoner av syreamider er kjent fra teknikkens stand og kan foretas ved elektrolytisk reduksjon, ved reduksjon med alkalimetaller og ved katalytisk reduksjon [R. Schroter i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, s. 574] eller med diboran, resp. borhydrogen-derivater [J. Fuhrhop und G. Penzlin, Organic Synthesis - Concepts - Methods - Starting Materials, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, s. 90].

Reduksjon med komplekse hydrider, som alkalibor-, eller alkalialuminiumhydrider eller med deres egnede derivater, eventuelt i nærvær av en katalysator, [N.G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley New York, 19 65; A. Hajos, Complex Hydrides, Elsevier New York 197 9; V. Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus und J. Malek, Tetrahedron Lett. 9. (1968) 3303], særlig litiumaluminiumhydrid, foretrekkes.

Som reaksjonsmedium er alle inerte organiske oppløsnings-midler som ikke endrer seg under de angitte reaksjonsbetingelsene, egnet. Til disse hører fortrinnsvis etere, som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, di-n-butyleter, glykoldimetyleter (Glyme), diglykoldimetyleter (Diglyme), cykliske etere, som f.eks. dioksan, og særlig tetrahydrofuran, hvorunder valget av oppløsningsmiddel blant annet retter seg etter arten av det anvendte reduksjonsmiddel.

Det er herunder som regel fordelaktig å la slike reduksjoner forløpe i nærvær av et overskudd av reduksjonsmidlet, som fortrinnsvis utgjøres av ett av de tidligere nevnte komplekse hydrider, særlig litiumalanat, som ligger i området fra 5 til 100%, fortrinnsvis i området mellom 10 og 50%.

Reaksjonskomponentene bringes vanligvis sammen under is-avkjøling eller ved romtemperatur og oppvarmes deretter, avhengig av reaktiviteten av "eduktene", til temperaturer i området 150°C, fortrinnsvis opp til 75°C.

3.2.

En ytterligere mulighet for fremstilling av benzomorfan-derivater av type 6 består i omsetning av benzomorfan-derivatet 2 med egnede alkyleringsmidler av type 5, hvor Z i formel 5 utgjør en utgående gruppe (leaving group) i alkyleringsgruppen. Foretrukne utgående grupper er halogener, f.eks. Cl, Br, I eller 0-S02~aryl, som f.eks. tosylat, eller et alkylsulfonat 0-S02~ alkyl, f.eks. metansulfonat, eller halogenmetansulfonat eller -sulfat. De respektive alkyleringsreagenser er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås etter kjente fremstillingsmetoder.

Egnede oppløsningsmidler er alle inerte oppløsningsmidler som ikke endrer seg vesentlig under de gitte reaksjonsbetingelser og som selv ikke som reaktive komponenter, på ugunstig måte kan påvirke reaksjonen. Til disse hører fortrinnsvis f.eks. alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, di-n-butyleter, tert-butylmetyleter, glykoldimetyleter (Glyme), dietylenglykoldimetyleter (Diglyme), tetrahydrofuran og dioksan, eller ketoner som f.eks. metyletylketon eller aceton, eller syreamider som f.eks. heksanmetylfosforsyre-triamid eller dimety1formamid.

Det er dessuten mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Særlig foretrukket er tetrahydrofuran eller dimetylformamid eller blandinger av disse to oppløsningsmidlene. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av syrebindende midler, som f.eks. alkali- eller jordalkalikarbonater eller -hydrogen-karbonater.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et bredt område, hvor grensene nedad settes av for liten reaksjonshastighet og oppad av at sidereaksjoner tar overhånd. Egnede reaksjonstemperaturer ligger i området fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.

3.3

Ved den eventuelt nødvendige omdannelse av R 9 og/eller R<10 >til R 7 hhv. R 8, dreier det seg om flere ulike reaksjoner som ikke lar seg sammenfatte i et enhetlig skjema. Disse omdannelses-reaksjonene tas opp under de enkelte eksempler.

4. Eksempler

Innledende bemerkning: med eter skal det, om intet annet er angitt, forstås dietyleter.

4.1 Forbindelser av type (1) - Fremstillet etter

Fremgangsmåte 3.1

4.1.1 Eksempel 1

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Acylering

27,8 g (0,12 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan [DOS 20-27-077; CA 74, 125482X (1971)] i 278 ml absolutt diklormetan tilsettes, i nærvær av 27,9 g (0,275 mol) trietylamin, under omrøring 19,2 g (0,156 mol) (R)-2-metoksy-propionsyreklorid i løpet av ca. 3 0 minutter. Reaksjonstemperaturen holdes derved i området 3 0-3 5°C. Blandingen kokes deretter under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den avkjøles og vaskes suksessivt med 175 ml vann, 175 ml 2N saltsyre og ytterligere to ganger med 175 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat og frafiltrering av tørkemidlet, inndampes oppløsningen i vakuum, avslutningsvis ved 8 0°C og fullt vannstrålevakuum. Acyleringsproduktet av type (3) oppnås som inndampningsresiduum i et utbytte på 42,3 g (ca. 100% av det teoretiske).

b) Reduksjon

Acyleringsproduktet fremstillet etter den ovenfor beskrevne

fremgangsmåte, oppløses i 425 ml absolutt tetrahydrofuran. Oppløsningen tilsettes dråpevis under omrøring og isavkjøling til 10-15°C til en suspensjon av 9,1 g (0,24 mol) litiumaluminiumhydrid (litiumtetrahydridoalanat) i 3 00 ml tetrahydrofuran i løpet av 1/2 time. Deretter kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløps-kjøling og omrøring i 2 timer. Under avkjøling i isbad og omrøring tilsettes dråpevis 25 ml vann, hvorpå blandingen ristes i skille-trakt etter tilsetning av ytterligere 7 0 ml vann og mettet diammoniumtartratoppløsning (89 0 ml). Den fraskilte tetrahydro-furanfase inndampes i vakuum og den vandige fase ekstraheres tre ganger med 175 ml porsjoner diklormetan. Inndampningsresiduet fra

tetrahydrofuranfasen oppløses med diklormetanekstraktene og opp-løsningen vaskes to ganger med 100 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat og frafiltrering av tørkemidlet, inndampes opp-løsningen, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Det gjenværende residuum (37 g, ca. 100% av det teoretiske) består av en blanding av de to forventede diastereomere forbindelsene. Ved tynnskiktkromatografi (TLC) oppviser disse diastereomerene Rf-verdier på 0,42 hhv. 0,51 (kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 95:5:0,1).

Diastereomerene lar seg separere ved krystallisasjon av hydrokloridene. Baseblandingen oppløses herunder i 12 0 ml absolutt etanol og oppløsningen surgjøres med saltsyre (12 ml 32% saltsyre) . Tittelforbindelsen (Rf=0,42) utkrystalliseres omgående og avsuges etter avkjøling (isbad), vaskes porsjonsvis med iskald etanol (40 ml) og tørkes tilslutt til konstant vekt ved 80°C. Utbyttet utgjør 15,0 g (73,5% av den teoretisk maksimalt oppnåelige mengde). Forbindelsen smelter under dekomponering ved 264°C og oppviser en spesifikk optisk dreining på [a]D<25> = -116,9°

(c = 1, CH30H). En prøve omkrystallisert fra metanol og dietyleter, smelter uendret ved 264°C (dekomp.) og oppviser en spesifikk dreining på [a]D<25> = -118,6° (c = 1, CH30H).

4.1.2 Eksempel 2

(+)-(1S,5R,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende moderlut fra fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 inneholder hovedsakelig diastereomeren med Rf-verdi 0,51. Den inndampes, hvoretter residuet (25 g) oppvarmes under omrøring i 40 ml isopropanol i 1 time til kokepunktet. Krystallsuspensjonen som derved oppstår, får stå ved romtemperatur i ca. 12 timer, hvorpå den avsuges og vaskes porsjonsvis med litt kald isopropanol. Krystallisatet består hovedsakelig av tittelforbindelsen ved siden av rester av diastereomeren (Eksempel 1). Tittelforbindelsen overføres i den frie baseform og renses søylekromatografisk. Krystallisatet utristes herunder med vann (75 ml), diklormetan

(75 ml) og et overskudd av kons. ammoniakk (6 ml, 25%). Etter separasjon av fasene ekstraheres det vandige skikt en gang til med 25 ml diklormetan. De samlede diklormetanekstraktene vaskes to ganger med 2 5 ml porsjoner vann, tørkes deretter med natriumsulfat og inndampes, etter frafiltrering av tørkemidlet, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet (15,4 g) renses ved søylekromatografi på 2 kg kiselgel (MN K 60. 230-400 mesh ASTM; fra Macherey & Nagel) under bruk av diklormetan-metanol-kons. ammoniakk 95:5:0,1 som elueringsmiddel. Fraksjonene med den rene substans gir etter inndampning, et residuum (6,8 g) som består av basen av tittelforbindelsen. Residuet oppløses i 14 ml absolutt etanol og oppløsningen surgjøres med 10 ml 2,5N etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av dietyleter inntil varig blakking, krystalliseres tittelforbindelsen. Etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer, foretas avsugning og vask med en metanol-eter-blanding 1:2, og deretter med eter. Etter tørking, avslutningsvis ved 80°C, oppnås 6,4 g av tittelforbindelsen (31,4% av den teoretisk maksimalt oppnåelige mengde) med et smeltepunkt på 236°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = +88,0 o (c = 1, CH30H).

4.1.3 Eksempel 3

(+)-(lS,5R,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 9,25 g (0,040 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 6,37 g (0,052 mol) (S)-2-metoksy-propionsyreklorid oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 1, i et utbytte på 5,1 g (75,0% av det teoretiske) med en Rf-verdi på 0,42, et smeltepunkt på 270°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +117° (c = 1, CH3OH).

4.1.4 Eksempel 4

(-)-(IR,5S,2"S)-2•-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra den gjenværende moderlut fra Eksempel 3, oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 2, i et utbytte på 3,2 g (47,1% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 235°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 -89,9 o (c = 1, CH3OH).

4.1.5 Eksempel 5

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Omsettes analogt med Eksempel 1 i stedet for den racemiske utgangsforbindelse, 2,31 g (0,010 mol) av den enantiomer-rene

(-)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan, med 1,60 g (0,013 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid, oppnås i stedet for en blanding av de diastereomere baser, først den sterisk rene base av tittelforbindelsen, og fra denne, hydrokloridet i et utbytte på 3,0 g (88,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 264°C

2 5 o

(dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D = -117,5 (c = 1, CH30H)

4.1.6. Eksempel 6

(-)-(lR,5S,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Foretas syntesen beskrevet i Eksempel 5 med (S)-2-metoksy-propionsyre, oppnås tittelforbindelsen i et utbytte på 2,9 g (85,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 235°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> -89,7° (c = 1, CH3OH)

4.1.7 Eksempel 7

Ved å gå ut fra 4,62 g (0,020 mol) (-)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 3,20 g (0,026 mol) (R/S)-2-metoksy-propionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere baser som separeres ved søylekromatografi analogt med Eksempel 2. Den langsomt vandrende substans (Rf=0,42) krystalliseres som hydroklorid, som der beskrevet. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 2,1 g (61,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 264°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -117,9° (c = 1, CH3OH)

4.1.8 Eksempel 8

(-)-(IR,2S,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra den i Eksempel 7 fraskilte, hurtigere vandrende substans (Rf=0,51), oppnås tittelforbindelsen etter overføring i hydrokloridet analogt med Eksempel 2, i et utbytte på 2,2 g (64,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 235°C

25 O

(dekomp.) og en spesifikk dreining pa [a]D = -88,6 (c = 1, CH3OH).

4.1.9 Eksempel 9

2,60 g (0,025 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran omrøres med 4,04 g (0,025 mol) 1,1<*->karbonyldiimidazol i 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 4,62 g (0,020 mol) (+)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an omrøres blandingen videre i 2 dager ved romtemperatur. Etter inndampning tas residuet opp i 75 ml diklormetan og vaskes med 2N HCl og deretter 2 ganger med vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes etter frafiltrering av tørkemidlet i vakuum, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Inndampningsresiduet reduseres som beskrevet i Eksempel 1, med litiumaluminiumhydrid (litiumtetrahydridoalanat) og reduksjonsproduktet krystalliseres analogt med Eksempel 2, som hydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 6,9 g (81,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 264°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +117,4° (c = 1, CH30H)

4.1.10 Eksempel 10

(-)-(IR,5S,2"R)-9,9-dimetyl-5-etyl-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,69 g (0,006 mol) (±)-9,9-dimetyl-5-etyl-2<1->hydroksy-6,7-benzomorf an-hydroklorid [DOS 20 27 077; CA 74., 125482X (1971)], 1,82 g (0,018 mol) trietylamin og 0,96 g (0,0078 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid, oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene (1,7 g) som analogt med Eksempel 2, spaltes ved hjelp av søyle-kromatografi. Den langsommere vandrende substans (0,6 g, Rf=0,40) utkrystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås derved i et utbytte på 0,6 g (56,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 275°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -100,5° (c = 1, CH3OH)

4.1.11 Eksempel 11

(+)-(IS,5R,2"R)-9,9-dimetyl-5-etyl-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende diastereomer (0,7 g, Rf=0,45) som i Eksempel 10, ble fraskilt søylekromatografisk, utkrystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,23 g (21,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 216°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 <= >+62,4° (c = 1, CH30H).

4.1.12 Eksempel 12

(+)-(IS,5R,2"S)-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,69 g (0,006 mol) (±)-9,9-dimetyl-5-etyl-2<1->hydroksy-6,7-benzomorfan-hydroklorid, 1,82 g (0,018 mol) trietylamin og 0,96 g (0,0078 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene (1,7 g) som analogt med Eksempel 2, spaltes ved hjelp av søylekromatografi. Den langsommere vandrende substans (0,6 g, Rf=0,40) utkrystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,6 g (56,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 275°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +102,5° (c = 1, CH3OH).

4.1.13 Eksempel 13

(-)-(IR,5S,2"S)-9,9-dimetyl-5-etyl-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende diastereomer (0,6 g, Rf=0,45) separert søylekromatografisk ifølge Eksempel 12, utkrystalliseres som hydroklorid, analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,65 g (61,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 219°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 =

-67,6° (c = 1, CH3OH).

4.1.14 Eksempel 14

(-)-9,9-dimetyl-2<1->hydroksy-2-((R)-2-metoksypropyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan

Ved å gå ut fra 1,76 g (6 mmol) (±)-9,9-dimety1-2<1->hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan [EP-B-4960; CA 93, 4941f (1980)] og 0,96 g (7,8 mmol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene (2,1 g) med Rf-verdier på 0,50 og 0,55 (sml. Eksempel 2). Blandingen utkrystalliseres i form av hydrokloridet, analogt méd Eksempel 2 (2,4 g) og overføres igjen i den tilsvarende frie base (inndampningsresiduum 1,8 g). Dette base-residuum omkrystalliseres fra 6 ml eddiksyreetylester og 18 ml petroleter (80°C) . Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,72 g (65,5% av det teore-tiske) med et smeltepunkt på 2 02°C, en R--verdi på 0,50 og en

... 25 o

spesifikk dreining pa [a]D = -24,4 (c = 1, CH3OH).

4.1.15 Eksempel 15

(+)-9,9-dimetyl-2<1->hydroksy-2-((R)-2-metoksypropyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Moderluten (etylacetat/petroleter) oppnådd ved krystallisa-sjonen ifølge Eksempel 13, inndampes. Residuet (1,2 g) oppløses i 5 ml etanol og oppløsningen surgjøres med 2,5N etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av dietyleter akkurat til blakking, krystalliserer hydrokloridet (0,4 g) som forurenset råprodukt. Moderluten inneholder den rene tittelforbindelse som etter inndampning isoleres som residuum: utbytte 0,75 g (62,0% av det teoretiske), smeltepunkt 168°C, (dekomp.), Rf=0,55, spesifikk dreining [a]D<25> = +11,6° (c = 1, CH3OH).

4.1.16 Eksempel 16

(-)-(IR,5S,2"R)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Utgangsforbindelse

Det her og i senere eksempler nødvendige (±)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan for eksempel fremstilles etter den syntesesgang som er angitt for den kjente 2 *-hydroksy-isomer [DOS 20 27 077; CA 74., (1971), 125482x], ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium går ut fra m-metoksybenzyl-litium. Ved ringslutning for å oppnå benzo-morf ansystemet, oppnås i sistnevnte tilfelle to isomere forbindelser som omsettes videre som blanding. Den sist oppnådde blanding av 1<1->hydroksy- og 3<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an spaltes ved hurtigkromatografi (flash column chrornatography) på 100 ganger mengden kiselgel (MN K 60, 230-400 mesh ASTM, fra Macherey & Nagel) under bruk av en blanding av eddiksyreetylester-metanol-kons. ammoniakk 80:20:5 som elueringsmiddel. (±)-l'~ hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Rf=0,20) og (±)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Rf=0,14) oppnås deretter i forholdet 1:2 i form av tyktflytende oljer (Rf-verdier: TLC, kiselgel 60, under bruk av den ovennevnte eluent).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 1,6 g (0,013 mol) (R)-2-metoksy-propionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved søylekromatografi analogt med Eksempel 2, på 100 ganger mengden kiselgel. Den langsommere vandrende substans (R^=0,65) utkrystalliseres som hydroklorid som der beskrevet. Tittelforbindelsen oppnås i et. utbytte på 0,86 g (50,6%) med et smeltepunkt på 240-242°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -90,9 o (c = 1, CH3OH).

4.1.17 Eksempel 17

( + )-(IS,5R, 2"R)-31-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,74) fraskilt i Eksempel 16, utkrystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,28 g (75,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 250-251°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +57,1° (c = 1, CH3OH).

4.1.18 Eksempel 18

(+)-(lS,5R,2"S)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-3<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 16) og 1,60 g (0,013 mol)

(S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved kromatografi, analogt med Eksempel 2, på 100 ganger mengden kiselgel. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,65) krystalliseres som hydroklorid som der beskrevet. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,57 g (33,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 239-240°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 =+90,7o

(c = 1, CH-OH)

4.1.19 Eksempel 19

(-)-(IR,5S,2"S)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (Rf=0,74) fraskilt i Eksempel 18, utkrystalliseres som hydroklorid, analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,67 g (39,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 250-251°C

25 o

(dekomp.) og en spesifikk dreining pa [a]D = -56,5 (c = 1, CH30H).

4.1.2 0 Eksempel 2 0

(-)-(IR,5R,2"R)-1'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-1'-hydroksy-5,9,9-tri-metyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 16) og 1,60 g (R)-2-metoksy-propionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved kromatografi, analogt med Eksempel 2, på 100 ganger mengden kiselgel. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,52) krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,70 g (41,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 128-135°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -100,5°

(c = 1, CH3OH).

4.1.21 Eksempel 21

(+)-(IS,5S,2"R)-1<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (Rf=0,56) fraskilt i Eksempel 20, utkrystalliseres som hydroklorid, analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,40 g (23,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 88-89°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -50,4° (c = 1, CH3OH).

4.1.22 Eksempel 22

(+)-(lS,5S,2"S)-l'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-1<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 16) og 1,60 g (0,013 mol)

(S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved kromatografi, analogt med Eksempel 2, på 100 ganger mengden kiselgel. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,52) krystalliseres som hydroklorid, analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,63 g (3 6,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 85-90°C og en spesifikk dreining på [a]D25 = +96,2°

(c = 1, CH30H).

4.1.23 Eksempel 23

(-)-(IR,5R,2"S)-1•-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,56) fraskilt i Eksempel 22, utkrystalliseres som hydroklorid, analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,50 g (29,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 90-91°C (dekomp.)

25 o

og en spesifikk dreining pa [a]D = -64,0 (c = 1, CH3OH).

4.1.24 Eksempel 24

(-)-(IR,5S,2"R)-4<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Fremstillingen av det her og i senere eksempler nødvendige

(±)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan for eksempel fremstilles etter kjent syntesesgang for den kjente 2<1->hydroksy-isomer [DOS 20 27 077; CA 74, 125482X (1971)], ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium benytter o-metoksybenzyl-litium. Den søkte forbindelse krystalliserer som base fra isopropanol-petroleter med et smeltepunkt på 227°C. Ifølge tynnskiktkromatografi (kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 65:35:3) har denne en Rf-verdi på 0,20.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-4<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 1,60 g (0,01 mol) (R)-2-metoksy-propionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede basene (3,0 g) som spaltes søylekromatografisk analogt med Eksempel 2, på 450 g kiselgel. Derved oppnås 0,9 g av den langsommere vandrende forbindelse (Rf=0,34) og 1,3 g av den hurtigere vandrende forbindelse (Rf=0,43). Førstnevnte krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,95 g (55,9%) med et smeltepunkt på 263°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = -86,9 o (c = 1, CH30H).

4.1.25 Eksempel 25

(+)-(IS,5R,2"R)-4'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende forbindelse (Rf=0,43) fraskilt i Eksempel 24, krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,23 g (72,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 258°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +51,7° (c = 1, CH3OH).

4.1.26 Eksempel 2 6

(+)-(lS,5R,2"S)-4'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,31 g (0,010 mol) (±)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 24) og 1,60 g (0,013 mol)

(S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene (3,1 g) som spaltes analogt med Eksempel 2, ved søylekromatografi på 450 g kiselgel. Derved oppnås 1,0 g av den langsommere vandrende forbindelse (Rf=0,34) og 1,2 g av den hurtigere vandrende forbindelse. Først-nevnte krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2 og gir tittelforbindelsen i et utbytte på 1,15 g (67,7%) med et smeltepunkt på 260°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -51,2° (c = 1, CH3OH).

4.1.27 Eksempel 27

(-)-(IR,5S,2"S)-4'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,43) fraskilt i Eksempel 26, krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2 og fører til tittelforbindelsen i et utbytte på 0,95 g (55,9% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 261°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +86,1° (c = 1, CH3OH).

4.1.28 Eksempel 2 8

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 2,45 g (0,010 mol) (-)-2<1->metoksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan [DOS 20 27 077; CA 125482X (1971)] og 1,35 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, den sterisk enhetlige tittelforbindelse i form av den frie base (2,3 g). Den oppløses i 5 ml absolutt etanol. Etter surgjøring med metansulfonsyre tilsettes den oppnådde oppløsning dietyleter akkurat til blakking. Under krystalliseringen av metansulfonatet tilsettes under omrøring, litt etter litt på nytt den samme etermengde. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen i 4 timer med et isbad, hvorpå krystallmassen suges av og vaskes med en etanol-eter-blanding 1:2 og deretter med kun eter. Etter tørkingen, avslutningsvis ved 80°C, oppnås tittelforbindelsen i et utbytte på 3,3 g (79,8%) med et smeltepunkt på 165-166°C (dekomp.)

25 o

og en spesifikk dreining på [a]D = -92,4 (c = 1, CH30H).

4.1.29 Eksempel 29

(+)-(IS,5R,2"S)-2<1->metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 2,45 g (0,010 mol) (+)-2<1->metoksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan [DOS 20 27 077; CA 74, 125482X (1971)] og 1,35 g (0,011 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 28, tittelforbindelsen i et utbytte på 3,1 g (75,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 165-167°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +92,3° (c = 1, CH30H).

4.1.3 0 Eksempel 3 0

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangforbindelsen

Fremstillingen av det her og i senere eksempler nødvendige

(±)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan for eksempel fremstilles etter den syntesegang som er angitt

[DOS 20 27 077; CA 74, (1971), 125482X] for det kjente 2<1->hydroksy-derivat, ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium benytter benzyl-litium. Den søkte forbindelse krystalliserer som hydrobromid med et smeltepunkt på 259°C (dekomp.) fra en isopropanol-eter-blanding.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 2,96 g (0,010 mol) (±)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 1,35 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1 en blanding av de forventede diastereomere basene. Disse spaltes analogt med Eksempel 2, ved søylekromatografi på 150 ganger mengden kiselgel. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,63) krystalliseres som hydroklorid som der beskrevet. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,3 g (76,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 225°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [<*]D<25> = -101,7° (c = 1, CH3OH) .

4.1.31 Eksempel 31

(+)-(lS,5R,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,67) fraskilt i Eksempel 30, oppløses i 5 ml etanol. Etter surgjøring med oksalsyre tilsettes oppløsningen dietyleter akkurat til blakking. Under den deretter begynnende krystallisasjon tilsettes litt etter litt ytterligere halvparten av den opprinnelige etermengde, hvorpå blandingen anbringes i kjøleskap i ca. 12 timer. Etter avsuging, vasking med en etanol-eter-blanding og tørking ved 80°C oppnås tittelforbindelsen i et utbytte på 1,1 g (60,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 135°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +60,2° (c = 1, CH30H).

4.1.32 Eksempel 32

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-2',5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (±)-2'-5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan eksempelvis fremstilles som angitt for den kjente 2<1->hydroksy-analog ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium benytter p-metylbenzyl-litium. Det således oppnådde mellomprodukt krystalliseres fra en isopropanol-dietyleter-blanding som hydrobromid som smelter ved 227°C under dekomponering.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 1,51 g (5 mmol) (±)-2<1->5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfan og 0,68 g (5,5 mmol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene, som krystalliseres og spaltes som hydroklorider som der beskrevet. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,7 g (etter omkrystallisasjon 0,4 g = 47,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 212°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -110,0° (c = 1, CH30H)

4.1.3 3 Eksempel 33

(+)-(lS,5R,2"S)-2-(2-metoksypropy1)-2'-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,51 g (5 mmol) (±)-2<1->5,9,9^tetrametyl-6,7-benzomorfan og 0,68 g (5,5 mmol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås, analogt med Eksempel 32, tittelforbindelsen i et utbytte på 0,4 g (47,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 212°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = +111,8 o (c = 1, CH3OH)

4.1.3 4 Eksempel 3 4

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dihydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det hittil og i senere eksempler nødvendige (±)-2<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan, er hittil ikke beskrevet. Det kan fremstilles ved nitrering av (±)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 30) analogt med E.L. May & E.M. Fry [J. Org. Chem. , 22.

(1957) 1366]. Den resulterende mellomforbindelse krystalliseres fra en etanol-eter-blanding som hydroklorid som smelter ved 289°C (dekomp.).

b) Acylering

2,97 g (0,01 mol) (±)-2<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an-hydroklorid acyleres i nærvær av 3,04 g (0,03 mol) trietylamin, med 1,35 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropionsyre-klorid, analogt med Eksempel 1. Etter opparbeidning oppnås 3,5 g (ca. 100% av det teoretiske) av mellomproduktet av type (3).

c) Katalytisk hydrering av 2'-nitro- til 2<1->amino-gruppen

3,5 g av mellomproduktet fra b) oppløses i 70 ml metanol og hydreres i nærvær av 0,4 g palladium på kull (Pd-innhold: 5%) ved 2 0°C under et hydrogentrykk på 5 bar. Hydrogenopptaket opphører, etter forbruk av den beregnede mengde, etter 4 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes reaksjonsblandingen, avslutningsvis ved 80°C under fullt vannstrålevakuum. Residuum: 3,1 g

(ca. 100% av det teoretiske)

d) Reduksjon med litiumaluminiumhydrid

Inndampningsresiduet ovenfor (3,1 g) reduseres med 1,3 g

litiumaluminiumhydrid (litiumtetrahydridoalanat), analogt med Eksempel 1. Den derved oppnådde blanding av de to forventede diastereomere basene (2,7 g) spaltes ved søylekromatografi på 500 g kiselgel, analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende substans (0,7 g, R^=0,65) krystalliseres, analogt med Eksempel 2 (men med to ekvivalenter saltsyre) som dihydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,95 g (50,6% av det teoretiske) og med et smeltepunkt på 260°C (dekomp.) samt en spesifikk dreining på [a]D 2 5 -93,4 o (c = 1, CH30H).

4.1.35 Eksempel 35

(+)-(IS,5R,2"R)-2<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dimetansulfonat

0,9 g av den i Eksempel 34 fraskilte hurtigere vandrende substans (Rf=0,70) krystalliseres fra en metanol-dietyleter-blanding, analogt med Eksempel 43 (men med 2 ekvivalenter metansulfonsyre). Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,48 g (19,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 189°C (dekomp.) og

25 o

en spesifikk dreining pa [a]D = +55,6 (c = 1, CH30H).

4.1.3 6 Eksempel 36

(+)-(IS,5R,2"S)-2<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,97 g (0,01 mol) (±)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid, 3,04 g (0,03 mol) trietylamin og 1,35 g (0,011 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås 3,5 g (ca. 100% av det teoretiske) av det tilsvarende acyleringsprodukt, som hydreres katalytisk (hvilket resulterer i 3,2 g hydreringsprodukt) og deretter reduseres med litiumaluminiumhydrid (litiumtetrahydridoalanat). Reduksjonsproduktet (2,8 g) som består av en blanding av de forventede diastereomere basene, oppløses under oppvarming i 10 ml isopropanol. Ved henstand i kjøleskap i ca. 12 timer krystalliserer den kromatografisk langsommere vandrende substans (Rf=0,65) som base (0,75 g = 49,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 142°C. Av denne krystalliseres 0,3 g som dihydroklorid analogt med Eksempel 32. Tittelforbindelsen (0,37 g) oppnås med et smeltepunkt på 2 65°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = +92,5 o (c = 1, CH3OH).

4.1.37 Eksempel 37

(-)-(IR,5S,2"S)-2<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dihydroklorid

Isopropanol-moderluten fra Eksempel 34 inndampes og residuet (2,0 g) kromatograferes på 300 g kiselgel analogt med Eksempel 2. Den hurtigere vandrende diastereomer (1,2 g, Rf=0,7 0) som dannes ved siden av ytterligere 0,3 g av den langsommere vandrende substans (R^=0,65, Eksempel 34) krystalliseres som dihydroklorid analogt med Eksempel 32. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,48 g (78,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 259°C

25 o

(dekomp.) og en spesifikk dreining pa [oOq = -68,4 (c = 1, CH3OH).

V

4.1.38 Eksempel 38

(±)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksyisobutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid

Ved å gå ut fra 1,16 g (0,005 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 0,75 g (0,055 mol) 2-metoksyiso-smørsyreklorid oppnås baseformen av tittelforbindelsen (1,1 g) analogt med Eksempel 1. Den oppløses i 5 ml metanol, hvorpå oppløsningen, etter surgjøring med HBr (62%), tilsettes dietyleter til begynnende blakking. Etter henstand i ca. 12 timer i kjøleskap krystalliserer tittelforbindelsen som avsuges, vaskes med en etanol-eter-blanding og tørkes ved 80°C. Utbytte 1,1 g (55,2% av det teoretiske). Smeltepunkt 232°C (dekomp.). En prøve omkrystallisert fra metanol-eter-blanding smelter ved 240°C (dekomp.)

4.1.39 Eksempel 39

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksybuty1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (R)-2-metoksysmør-syreklorid kan f.eks. fremstilles fra den kjente (R)-2-metoksy-smørsyre [N.K. Kochetkov, A.M. Likhosherstov & V.N. Kulakov, Tetrahedron 25 (1969) 2313] og tionylklorid ved romtemperatur. Syrekloridet som blir igjen etter fjerning av tionylklorid-overskuddet, benyttes i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 3,47 g (0,015 mol) (±)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 2,46 g (0,018 mol) (R)-2-metoksy-smørsyreklorid oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 1,

i et utbytte på 1,8 g (67,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 246°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D25 = -118,4°

(c = 1, CH3OH).

4.1.40 Eksempel 4 0

(+)-(1S,5R,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende moderlut fra Eksempel 39 inndampes. Av residuet oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 2, i et utbytte på 1,3 g (48,9% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 228°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på ta]D 25 = +79,9o (c = 1, CH3OH).

4.1.41 Eksempel 41

(-)-(IR,5S,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (S)-2-metoksy-smørsyreklorid kan f.eks. fremstilles fra kjent (S)-2-metoksy-smørsyre [Tetrahedron 25 (1969) 2322] analogt med Eksempel 39.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 3,47 g (0,015 mol) (±)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 2,46 g (0,018 mol) (S)-2-metoksy-smørsyreklorid oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 1,

i et utbytte på 1,6 g (60,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 246°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +119,2o (c = 1, CH3OH).

4.1.42 Eksempel 42

(+)-(1S,5R,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende moderlut fra Eksempel 41 inndampes. Av residuet oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 2, i et utbytte på 0,6 g (22,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 228°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -71,7<o >(c = 1, CH3OH).

4.1.4 3 Eksempel 4 3

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-benzyloksypropyl)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler benyttede (R)-2-benzyloksy-propionsyreklorid, kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Kommersiell (R)-(+)-melkesyre-isobutylester O-benzyleres med benzylbromid i nærvær av sølvoksyd. Den påfølgende hydrolyse med natronlut fører til (R)-2-benzyloksy-propionsyre med en spesifikk dreining på [a]D<25> = +79,5° (c = 1, CH3OH).

Av dette oppnås det tilsvarende syreklorid analogt med Eksempel 39.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 3,47 g (0,015 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 3,3 g (0,0165 mol) (R)-2-benzyl-oksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomerene som spaltes som der beskrevet, ved krystallisasjon av de tilsvarende hydroklorider. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 2,39 g (76,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 250°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -119,3° (c = 1, CH3OH).

4.1.44 Eksempel 44

(+)-(IS,5R,2"S)-2-(2-benzyloksypropyl)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler benyttede (S)-2-benzyloksy-propionsyreklorid kan f.eks. fremstilles analogt med Eksempel 43 fra (S)-2-benzyloksypropionsyre (spesifikk dreining: [a]D 25=

-78,5° (c = 1, CH3OH)).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 3,47 g (0,015 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 3,3 g (0,0165 mol) (S)-2-benzyloksy-propionsyreklorid oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 43, i et utbytte på 2,56 g (82,1% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 250°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +119,5° (c = 1, CH3OH).

4.1.45 Eksempel 45

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (R)-2-metyltio-propionsyreklorid kan fremstilles analogt med Eksempel 39, fra kjent (R)-2-metyltiopropionsyre (L.N. Owen & M.B. Rahman J. Chem. Soc. [c] 1971, 2432].

b) Omsetning til tittelforbindelsen

1,62 g (0,007 mol) (±)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan omsettes analogt med Eksempel 1, med 1,07 g (7,7 mmol)

(R)-2-metyltiopropionsyreklorid. Etter reduksjon av det derved dannede reaksjonsprodukt med litiumaluminiumhydrid (LiAlH^), oppnås en blanding av de forventede diastereomerer som kan spaltes ved krystallisasjon av deres nitrater. Substansen som krystalliserer ut fra etanol etter surgjøring med 65% salpetersyre og tilsetning av dietyleter til begynnende blakking, avsuges etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer, vaskes med en etanol-eter-blanding og deretter med eter, før tørking ved 8 0°C. Nitratet (0,67 g) omkrystalliseres (0,52 g) fra kokende etanol, overføres deretter i den frie base og krystalliseres avslutningsvis som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,43 g (34,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 265°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [ a]^ 25 -135,1°

(c = 0,5, CH3OH).

4.1.4 6 Eksempel 4 6

(+)-(IS,5R,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Moderluten fra den første nitrat-krystallisasjon i Eksempel 45 inndampes og nitrat-residuet overføres i den frie base. Denne

(1 g) filtreres over 20 g aluminiumoksyd analogt med Eksempel 53, hvoretter den krystalliserer som hydroklorid (etanol-eter). Dette (0,29 g) omkrystalliseres fra en blanding av 2 ml metanol og dietyleter. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,21 g (16,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 238°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = +73,0 o (c = 0,5, CH30H).

4.1.47 Eksempel 47

(-)-(IR,5S,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (S)-2-metyltio-propionsyreklorid kan fremstilles f.eks. fra kjent (S)-2-metyltiopropionsyre [J. Chem. Soc. 1971. 2437], analogt med Eksempel 39.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 1,62 g (0,007 mol) (±)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 45, i et utbytte på 0,42 g (3 3,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 265°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +135,1° (c = 0,5, CH30H).

4.1.48 Eksempel 48

Ved å gå ut fra nitrat-moderluten fra Eksempel 47 oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 46, i et utbytte på 0,34 g (27,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 238°C (dekomp.) og

25 o

en spesifikk dreining pa [a]D = -73,9 (c = 0,5, CH30H).

4.1.49 Eksempel 4 9

(+)-(IS,5R,2"S)-2-(2-allyloksypropyl)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her benyttede (S)-(-)-2-allyloksypropionsyreklorid kan

f.eks. fremstilles på følgende måte:

Kommersiell (S)-(-)-melkesyreetylester O-allyleres med allylbromid i nærvær av sølvoksyd. Den påfølgende hydrolyse med natronlut fører til (S)-2-allyloksy-propionsyre med et kokepunkt på 110-112°C ved et trykk på 15 mbar og en spesifikk dreining på

[a]D 2 5 = 78,4 o(c = 1, CH30H). Derved oppnås det tilsvarende syreklorid analogt med Eksempel 39.

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 3,47 g (0,015 mol) (±)-2•-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 3,3 g (0,0165 mol) (S)-2-allyl-oksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de to forventede diastereomerer som, som der beskrevet, spaltes i de tilsvarende hydroklorider ved krystallisasjon. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,4 g (51,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 245°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> +120° (c = 1, CH30H).

4.1.50 Eksempel 50

(-)-(IS,5R,2"S)-2-(2-allyloksypropyl)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende moderlut fra Eksempel 49 inndampes. Av residuet oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 2, i et utbytte på 0,62 g (22,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 213°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> -38,6° (c = 1, CH3OH).

4.1.51 Eksempel 51

(-) -(IR,5S,2"R)-21-hydroksy-2-(2-fenoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

2,31 g (0,010 mol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 2,03 g (0,011 mol) (R)-2-fenoksypropionsyreklorid (fremstillet analogt med Eksempel 39 fra den kjente syre [CA 72.,

12917d] omsettes analogt med Eksempel 1. Det oppnås en blanding av de to forventede diastereomerer som, som der beskrevet, spaltes i de tilsvarende hydroklorider ved krystallisasjon. Tittel-forbindelsen oppnås i et utbytte på 1,6 g (79,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 279°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -142,9° (c = 1, CH3OH).

4.1.52 Eksempel 52

(+)-(IS,5R,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-fenoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Benyttes analogt med Eksempel 51, (S)-2-fenoksypropion-syreklorid, oppnås tittelforbindelsen i et utbytte på 1,6 g og en spesifikk dreining på [a]D<25> +143,3° (c = CH3OH).

4.1.53 Eksempel 53

(-)-(IR,5S,2"R)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Utgangsforbindelse

Det her og i senere eksempler nødvendige (+/-)-3'-hydroksy-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan eksempelvis fremstilles etter den syntesegang som er angitt for det kjente 2'-hydroksy-derivat [DOS 20 27 077; CA 74 (1971), 125482X], ved at det i stedet for p-metoksybenzyl-litium benyttes 3-metoksy-4-metylbenzyl-litium. Ved ringslutning til benzomorfan- * systemet, oppnås overveiende 3'-hydroksy-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan som renses ved hurtigkromatografi (sml. Eksempel 16).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 2,44 g (0,010 mol) (+/-)-3'-hydroksy-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan og 1,6 g (0,013 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes søylekromatografisk på 100 ganger mengden kiselgel analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,25) utkrystalliseres som hydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,06 g (59,9%) med et smeltepunkt på 181-182°C og en

2 5 o

spesifikk dreining på [a]D = -89,5 (c = 1, CH3OH).

4.1.54 Eksempel 54

(+)-(lS,5R,2"R)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9,2<*->tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,34) fraskilt i Eksempel 53, utfelles som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,24 g (70,1%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [a]D 25 = +55,9 o (c = 1, CH3OH).

4.1.55 Eksempel 55

( + )- (lS,5R,2l,S)-3' -hydroksy-2 - (2 -metoksypropy 1) - 5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 2,44 g (0,010 mol) (+/-)-3'-hydroksy-5 , 9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 53) og 1,6 g (0,013 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt, med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene, som spaltes ved søylekromatografi på 100 ganger mengden kiselgel analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende .substans (Rf=0,25) utkrystalliseres som hydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,48 g (83,6%) med et smeltepunkt på 186-188°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +88,2° (c = 1, CH3OH).

4.1.56 Eksempel 56

(-)-(lR,5S,2"S)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (Rf=0,34), fraskilt i Eksempel 55, utfelles som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,40 g (79,1%) som 25 o amorft pulver med en spesifikk dreining pa [a]D = -56,8 (c = 1, CH30H).

4.1.57 Eksempel 57

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

a) Utgangforbindelse

Det her og i senere eksempler nødvendige (+/-)-2<1->hydroksy-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan eksempelvis fremstilles etter den syntesegang som er angitt for det kjente 2<1->hydroksy-derivat [DOS 20 27 077; CA 74 (1971), 125482x] ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium benytter 4-metoksy-3-metylbenzyl-litium. Ved ringslutning til benzomorfan-systemet oppnås overveiende 2'-hydroksy-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan som renses ved hurtigkromatografi (sml. Eksempel 16).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut fra 2,44 g (0,010 mol) (+/-)-2<1->hydroksy-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan og 1,6 g (0,013 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved søylekromatografi på 100 ganger mengden kiselgel analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,26) utkrystalliseres som metansulfonat. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,64 g (79,3%) med et smeltepunkt på 266-268°C og en spesifikk dreining på [a]D 25 = -95,4 o (c = 1, CH3OH).

4.1.58 Eksempel 58

(+)-(1S,5R,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (Rf=0,29) fraskilt i Eksempel 57, utfelles som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,60 g (90,4%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [<*]D 2 5 = +73,4 o (c = 1, CH3OH) .

4.1.59 Eksempel 59

(+)-(IS,5R,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 2,44 g (0,010 mol) (+/-)-2■-hydroksy-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan (se Eksempel 57) og 1,6 g (0,013 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved søylekromatografi på 100 ganger mengden kiselgel analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende substans (Rf=0,26) utkrystalliseres som metansulfonat. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,56 g (88,1%) med et smeltepunkt på 265-267°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +96,9° (c = 1, CH3OH).

4.1.60 Eksempel 60

(-)-(IR,5S,2"S)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,29) fraskilt i Eksempel 59, utfelles som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,36 g (76,8%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [a]D 25 = -74,9 o(c = 1, CH30H).

4.1.61 Eksempel 61

(-)-(1R,5S,2"R)-2•,3'-dihydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Utgangsforbindelse

Det her og i senere eksempler nødvendige (+/-)-2',3'-dihydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan er hittil ikke beskrevet. Det kan eksempelvis fremstilles etter den syntesegang som er angitt for det kjente 2'-hydroksy-derivat [DOS 20 27 077; CA 74 (1971), 125482X], ved at man i stedet for p-metoksybenzyl-litium benytter 3,4-dimetoksybenzyl-litium. Ved ringslutning til benzomorfan-systemet oppnås overveiende 2',3'-dihydro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan som renses ved hurtigkromatografi (sml. Eksempel 16).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

Ved å gå ut 8,51 g (0,03 mol) (+/")-2',3'-dihydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid og 4,1 g (0,03 3 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid oppnås analogt med Eksempel 1, en blanding av de forventede diastereomere basene som spaltes ved søylekromatografi på 100 ganger mengden kiselgel analogt med Eksempel 2. Den langsommere vandrende substans (R^=0,21) utkrystalliseres som hydroklorid.

Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 2,54 g (47,6%) med et smeltepunkt på 167°C (dekomp.) og en spesifikk'dreining på

[a]D<25> = -98,6° (c = 0,5, CH30H).

4.1.62 Eksempel 62

(+)-(IS,5R,2"R)-2<1>,3'-dihydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,29), fraskilt i Eksempel 61, utfelles som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 2,28 g (42,7%) med et smeltepunkt på 251°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +64,3° (c = 0,5, CH30H).

4.2 Forbindelse ( 1) ifølge fremgangsmåte 3. 2

4.2.1 Eksempel 63

(±)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksyetyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid

0,6 g (0,003 mol) (±)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan, 0,72 g (0,0075 mol) 2-metoksyetylklorid, 0,11 g (0,0075 mol) natriumjodid og 0,95 g (0,0113 mol) natrium-hydrogenkarbonat omrøres i 10 ml absolutt dimetylformamid i 23 timer ved 95°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 95°C under fullt vannstrålevakuum. Residuet utristes med 25 ml vann og 25 ml diklormetan og den fraskilte vandige fase ekstraheres en gang til med 10 ml diklormetan. De samlede ekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum som ovenfor beskrevet, etter frafiltrering av tørkemidlet. Inndampningsresiduet som består av den frie base av tittelforbindelsen, krystalliseres som hydrobromid analogt med Eksempel 38. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,48 g (43,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 247°C (dekomp.).

4.2.2 Eksempel 64

a) Fremstilling av alkyleringsmidlet

Ved reduksjon av kjent (+)-(R)-2-metoksypropionsyre med

litiumaluminiumhydrid (LiAlH4) oppnås (-)-(R)-2-metoksypropanol med et kokepunkt på 70°C under et trykk på 76 mbar og en spesifikk

25 o

dreining pa [a]D = -15,8 (c = 100). Analogt oppnås fra den likeledes kjente (-)-(S)-2-metoksypropionsyre den tilsvarende (+)-(S)-2-itietoksypropanol med et kokepunkt på 70°C under et trykk på 76 mbar og en spesifikk dreining på [a]D 25 = +16,5 o (c = 100).

Ved omsetning av (-)-(R)-2-metoksypropanol med p-toluen-sulfonsyreklorid i pyridin i henhold til R.S. Tipson [J. Org. Chem., 9, (1944) 235] oppnås (+)-(R)-2-metoksypropyl-p-toluen-sulfonatet i form av en gulaktig olje med en spesifikk dreining på 25 o

[a]D = +3,7 (c = 100) og på analog måte fra (+)-(S)-2-metoksy-propanol, det tilsvarende (-)-(S)-2-metoksypropyl-p-toluensulfonat

25 o

med en dreining pa [a]D -3,7 (c = 100).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

1,16 g (5 mmol) (±)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an (Eksempel 1) sammen med 1,83 g (7,5 mmol) (R)-2-metoksy-propyl-p-toluensulf onat , 1,26 g (0,015 mol) natriumhydrogen-karbonat og 1,12 g (7,5 mmol) natriumjodid i en blanding av 15 ml absolutt dimetylformamid og 25 ml absolutt tetrahydrofuran oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 60 timer under omrøring. Opparbeidning skjer deretter analogt med Eksempel 63. Det oppnås en blanding av de to forventede diastereomere basene (2 g) som analogt med Eksempel 1, også kan fremstilles på annen måte. Ved separasjon etter den der beskrevne fremgangsmåte ved krystalli-sering av hydrokloridene, oppnås tittelforbindelsen i et utbytte på 0,55 g (64,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 264°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -118,2 o (c = 1, CH30H). Fra moderluten kan (+)-(IS,5R,2"R)-diastereomeren oppnås analogt med Eksempel 2.

4.2.3 Eksempel 65

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropy1)-2<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

2,97 g (0,010 mol) (±)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an-hydroklorid (Eksempel 34) omsettes analogt med Eksempel 54, med 2,68 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropyl-p-toluensulfonat, 1,65 g (0,011 mol) natriumjodid og 2,1 g (0,025 mol) natriumhydrogen-karbonat.

Som reaksjonsprodukt isoleres i første omgang, som der beskrevet, en blanding av de to forventede diastereomere basene (3,2 g). For å fraskille biprodukter, oppløses blandingen i 64 ml diklormetan, hvoretter oppløsningen filtreres gjennom en søyle med 64 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III - nøytral - etter Brochmann). Etter eluering med ytterligere 128 ml diklormetan, inndampes de samlede eluater i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet (2,4 g) oppløses i 10 ml metanol og etter surgjøring med 2,5N etanolisk saltsyre, tilsettes oppløsningen dietyleter til akkurat begynnende blakking. Tittelforbindelsen utkrystalliseres og avsuges etter 3 dagers henstand ved romtemperatur, vaskes med etanol-eter-blanding (1:1) og deretter med eter og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,84 g (45,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 226°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

25 o [a]D = -120 (c = 1, CH30H). Om ønskes kan den stereoisomere (+)-(IS,5R,2"R)-forbindelse utvinnes av moderluten. 4.2.4 Eksempel 66 (+)-(IS,5R,2"S)-2-(2-metoksypropyl)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid Ved å gå ut fra 2,97 g (0,010 mol) (±)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid og 2,68 g (0,011 mol) (S)-2-metoksypropyl-p-toluensulfonat oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 65, i et utbytte på 0,96 g (52,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 226°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på 25 o [a]D = +121 (c = CH30H). Om ønskes kan den stereoisomere (-)-(IR,5S,2"S)-form oppnås fra moderluten analogt med Eksempel 2.

4.2.5 Eksempel 67

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-3<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

a) Fremstilling av utgangforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (±)-3<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan oppstår ved siden av (±)-2<1->nitro-isomeren ved nitreringen av 5,9,9-trimetylT-6,7-benzomorf an (Eksempel 34) i forholdet ca. 1:3. Det oppnås fra moderluten av 2'-nitro-isomeren utkrystallisert som hydroklorid, via den i første omgang frem-stillede base. Denne krystalliseres som oksalat (smeltepunkt 158°C (dekomp.)) fra 10 ganger mengden metanol. Oksalatet overføres igjen i basen (ikke krystallisert) som benyttes for den nedenfor beskrevne omsetning. En prøve av basen, krystallisert som metansulfonat, smelter ved 242°C (dekomp.).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

5,2 g (0,02 mol) (±)-3<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

omsettes analogt med Eksempel 65, med 5,3 6 g (0,022 mol) (R)-2-metoksypropyl-p-toluensulfonat. Som reaksjonsprodukt oppnås en blanding av de to forventede diastereomere basene (8 g), som renses som beskrevet i Eksempel 65, ved filtrering over aluminiumoksyd (4,7 g renset baseblanding). På tynnskiktkromatogrammet

(kiselgel 60, toluen-etylacetat 85:15, tre ganger utviklet)

oppviser diastereomerene Rf-verdier på henholdsvis 0,81 bg 0,85. En spaltning av 1 g diastereomer blanding på 3 00 g kiselgel ved søylekromatografi, fører til tittelforbindelsen (100 mg) med en Rf-verdi på 0,81 som brunaktig, meget seigtflytende olje som ikke krystalliserer.

4.2.6 Eksempel 68

( + )-(IS,5R, 2"R) -2-(2-metoksypropyl)-31-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Ved søylekromatogeringen av diastereomer-blandingen beskrevet i Eksempel 67, ble det foruten den der isolerte (-)-(IR,5S,2"R)-form (Rf=0,81) også oppnådd 100 mg av (+)-(IS,5R,2"S)-formen (Rf=0,85) som brunaktig, meget seigtflytende olje som ikke krystalliserer.

4.2.7 Eksempel 69

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->klor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) Fremstilling av utgangsforbindelsen

Det her og i senere eksempler nødvendige (±)-2•-klor-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan kan fremstilles f.eks. fra 2'-nitro-analogen (Eksempel 34) ved at sistnevnte hydreres til 2'-amino-forbindelsen (dihydroklorid: smeltepunkt 283°C (dekomp.)) og dette ved en Sandmeyer-reaksjon, overføres i den ønskede 2'-klor-forbindelse (hydrobromid: smeltepunkt >310°C (dekomp.)).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

3,3 g (0,010 mol) (±)-2<1->klor-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid og 2,68 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropyl-p-toluen-sulf onat omsettes analogt med Eksempel 65, til en blanding av de to forventede diastereomere basene og renses som der beskrevet, ved filtrering over aluminiumoksyd. Den rensede diastereomerblanding spaltes analogt med Eksempel 1, ved krystallisasjon av hydrokloridene. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,27 g (15,1% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 287°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -102,6° (c = 1, CH3OH).

4.2.8 Eksempel 70

(+)-(IS,5R,2"R)-2'-klor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Moderluten fra Eksempel 69 inndampes og residuet løses opp i den nødvendige mengde kokende metanol. Etter tilsetning av dietyleter til begynnende blakking og samtidig krystallisasjon, oppnås tittelforbindelsen som etter henstand i ca. 12 timer ved romtemperatur, suges av, vaskes med etanol-eter (1:1) og deretter med eter før tørking ved 80°C. Utbytte 0,56 g (31,3% av det teore-tiske), smeltepunkt: 289°C, spesifikk dreining: [a]D 25 = +67,9o

4.2.9 Eksempel 71

(+)-(lS,5R,2"S)-2'-klor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 3,3 g (0,010 mol) (±)-2'-klor-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 2,68 g (0,011 mol) (S)-2-metoksypropyl-p-toluensulf onat oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 69, i et utbytte på 0,41 g (22,9% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 288°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +101,7° (c = 1, CH30H).

4.2.10 Eksempel 72

(-)-(IR,5S,2"S)-2'-klor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Fra moderlut-porsjonene fra Eksempel 61 oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 70, i et utbytte på 0,75 g (41,9% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 288°C og en spesifikk dreining på [a]D25 = -68,6° (c <=><x>' CH30H)•

4.3 Forbindelser (1) etter fremgangsmåte 3.3

4.3.1 Eksempel 73

(-)-(IR,5S,2"S)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

0,68 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5 , 9 , 9-trimetyl-6 , 7-benzomorf an-hydroklorid (Eksempel 4) i 20 ml absolutt dimetylformamid, tilsettes under omrøring og is-avkjøling, 0,13 g 77% natriumhydrid-suspensjon i parafin (4,2 mmol). Etter omrøring i 30 minutter tilsettes dråpevis 0,31 g (2,2 mmol) metyljodid oppløst i 5 ml dimetylformamid, i løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres videre i 3 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 95°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet utristes med 250 ml diklormetan og 25 ml vann. Den fraskilte, vandige fase ekstraheres en gang til med 15 ml diklormetan. Etter vasking med 15 ml vann, inndampes de kombinerte ekstraktene og residuet krystalliseres som metansulfonat analogt med Eksempel 28. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,38 g (46,0%) med et smeltepunkt på 150-152°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -68,7 o (c = 1, CH30H).

4.3.2 Eksempel 74

(+)-(IS,5R,2"R)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,68 g (2 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

(Eksempel 2) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,38 g (46,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 150-152°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25>= +67,2° (c = 1, CH3OH).

4.3.3 Eksempel 75

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->etoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,34 g (1 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 1) og 0,17 g (0,0011 mol) etyljodid oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 63, i et utbytte på 0,30 g (70,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 146-148°C

(dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -93,4o. (c = 1, CH30H).

4.3.4 Eksempel 76

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->acetoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

0,68 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5 , 9 , 9-trimetyl-6 , 7-benzomorf an-hydroklorid (Eksempel 1) oppløses i 15 ml absolutt diklormetan. Etter tilsetning av 0,51 g (5 mmol) trietylamin tilsettes oppløsningen under omrøring 0,19 g (2,4 mmol) acetylklorid oppløst i 5 ml diklormetan ved romtemperatur i løpet av 10 minutter. Deretter fortsettes omrøringen i 2 timer til ved romtemperatur. Oppløsningen vaskes deretter tre ganger med 10 ml porsjoner isvann, tørkes med natriumsulfat og

inndampes (rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved en temperatur på 80°C og under fullt vannstrålevakuum) etter frafiltrering av tørke-midlet. Residuet som består av den frie base av tittelforbindelsen (0,6 g, 1,74 mmol) oppløses i 3 ml etanol og surgjøres til pH 4 ved tilsetning av metansulfonsyre (0,16 g, 1,74 mmol) i 3 ml etanol). Etter tilsetning av dietyleter til begynnende blakking, krystalliserer tittelforbindelsen som etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer, suges av, vaskes med etanol-eter 1:2 og tørkes ved 80°C. Utbytte 0,7 g (79,3% av det teore-tiske, smeltepunkt: 183-184°C (dekomp.), [a]D<25> = -83,9° (c = 1, CH30H).

(+)-(IS,5R,2"S)-2<1->acetoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,68 g (0,002 mol) ( + )-(IS,5R,2"S)-21-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 3) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 76, i et utbytte på 0,6 g (68,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 183-184°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +82,8° (c = 1, CH3OH).

4.3.6 Eksempel 78

(-)-(IR,5S,2"S)-2<1->acetoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,68 g (0,002 mol) (-)-(IR,5S,2"S)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 4) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 76, i et utbytte på 0,58 g (65,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 183°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -57,1° (c = 1, CH3OH).

4.3.7 Eksempel 79

(+)-(IS,5R,2"R)-2<1->acetoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,68 g (2 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 2) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 76, i et utbytte på 0,67 g (75,9% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 183°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +58,2° (c = 1,CH30H).

4.3.8 Eksempel 80

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-2<1->propionoksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat

Ved å gå ut fra 0,34 g (1 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2•-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 1) og 0,15 g (1,1 mmol) propionsyreanhydrid, oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 76, i et utbytte på 0,21 g (46,1% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 145°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -78,3° (c = 1, CH30H).

4.3.9 Eksempel 81

(-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

a) (-)-(IR,5S,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-21 -(1-fenyl-5-tetrazolyloksy)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

1,3 6 g (4 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5 , 9 , 9-trimetyl-6 , 7-benzomorf an-hydroklorid (Eksempel 1) kokes under tilbakeløpskjøling med 0,79 g (4,4 mmol) 5-klor-l-fenyltetrazol og 1,36 g (0,01 mol) tørr, finpulverisert kalium-karbonat i 78 ml absolutt aceton i 6 dager under omrøring. Deretter inndampes oppløsningen, hvorpå residuet tilsettes 50 ml vann. Blandingen ekstraheres to ganger med 25 ml porsjoner diklormetan, hvoretter de samlede ekstraktene vaskes med 15 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat og frafiltrering av tørkemidlet, inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet oppløses i 5 ml etanol og tilsettes etter surgjøring med etanolisk saltsyre, dietyleter til begynnende blakking. Mellomproduktet krystalliseres og etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer, suges det av og vaskes med en etanol-eter-blanding (1:1) og deretter med eter før tørking ved 80°C. Utbytte 1,67 g (86,3% av det teore-tiske), smeltepunkt 241°C (dekomp.).

b) Hydrering av mellomproduktet til tittelforbindelsen

Mellomproduktet (1,67 g, 3,5 mmol) hydreres i nærvær av 0,7 g

10% palladium-kull i 70 ml iseddik under et hydrogentrykk på 5 bar og ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning (6-10 timer). Deretter suges katalysatoren fra, hvorpå filtratet inndampes og residuet, etter tilsetning av 50 ml vann og et overskudd av ammoniakk, ekstraheres med diklormetan (to ganger med 25 ml). De samlede ekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes etter frafiltrering av tørkemidlet, i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et totalutbytte på 0,5 g(38,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 225°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -101,5° (c = 1, CH30H).

4.3.10 Eksempel 82

(+)-(lS,5R,2"S)-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,36 g (0,004 mol) ( + ) - (IS, 5R, 2"S)-2 1 - hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 3) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 81, via det tilsvarende mellomprodukt (1,65 g, 85,1% av det teoretiske, smeltepukt 241°C (dekomp.) i et totalutbytte på 0,64 g (49,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 225°C

25 o

(dekomp.) og en spesifikk dreining pa [a]D = +106,9 (c = 1, CH3OH) .

4.3.11 Eksempel 83

(-)-(1R,5S,2"S)-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

Ved å gå ut fra 1,36 g (4 mmol) (-) - (IR, 5S, 2"S)-2 1-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 4) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 81, via det tilsvarende mellomprodukt (1,73 g, 89,4% av det teore-tiske, smeltepunkt 218,5°C (dekomp.)) i form av den frie base (0,7 g). Denne oppløses i 2 ml isopropanol og tilsettes den tilsvarende molmengde oksalsyre (0,22 g). Tittelforbindelsen utkrystalliserer, mens man litt etter litt under omrøring til-setter 50 ml dietyleter. Etter oppbevaring i kjøleskap i ca.

12 timer, suges forbindelsen av, vaskes med isopropanol-eter og deretter med eter og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et totalutbytte på 0,8 g (53,0% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 135°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = -60,0° (c = 1, CH30H).

4.3.12 Eksempel 84

(+)-(lS,5R,2"R)-2-(2-metoksypropy1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

Ved å gå ut fra 1,36 g (4 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 2) oppnås basen av tittelforbindelsen analogt med Eksempel 81 via det tilsvarende mellomprodukt (1,65 g, 85,1% av det teoretiske, smeltepunkt 217°C (dekomp.)) som analogt med Eksempel 83, krystalliseres som oksalat. Totalutbytte 0,6 g (39,7% av det teoretiske), smeltepunkt: 135°C (dekomp.), spesifikk dreining: [<*]D<25> = +60,2° (c = 1, CH30H) .

4.3.13 Eksempel 85

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

0,70 g (1,87 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2<1->amino-2-(2-metoksy-propyl) -5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dihydroklorid (Eksempel 34) oppløses i 20 ml absolutt diklormetan, tilsettes 0,76 g (7,4 mmol) trietylamin og deretter under omrøring ved romtemperatur dråpevis 0,17 g (2,1 mmol) acetylklorid oppløst i 5 ml diklormetan. Blandingen oppvarmes deretter i 1 time til kokepunktet, avkjøles, vaskes tre ganger med 10 ml porsjoner vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes, etter frafiltrering av tørkemidlet, i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet oppløses i 2 ml metanol og oppløsningen tilsettes etter surgjøring med 2,5N etanolisk saltsyre, dietyleter til begynnende blakking. Krystallisatet som utskilles etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer, suges av og vaskes med en etanol-eter-blanding (1:1), deretter med eter og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,49 g (68,8% av det teore-tiske) med et smeltepunkt på 252°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -108,2° ( c = 1, CH30H).

4.3.14 Eksempel 8 6

(+)-(IS,5R,2"S)-2<1->acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,07 g (2,58 mmol) (+)-(IS,5R,2"S)-2-amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 3 6) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 85, i et utbytte på 0,73 g (74,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 249°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = +109,5o

(c = 1, CH30H).

4.3.15 Eksempel 87

(-)-(IR,5S,2"S)-2<1->acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

1,0 g (0,0026 mol) (-)-(IR,5S,2"S)-2'-amino-2-(2-metoksy-propyl) -5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dihydroklorid omsettes analogt med Eksempel 85. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet, og krystalliseres fra 0,5 ml isopropanol og 5 ml petroleter. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,7 g (76,4% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 128°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -89,3° (c = 1, CH30H - IN HC1 1:1).

4.3.16 Eksempel 88

(+)-(IS,5R,2"R)-2<1->acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Ved å gå ut fra 1,11 g (2,5 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-2<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dimetansulfonat (Eksempel 35) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 87, i et utbytte på 0,37 g (47,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 129°C og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = +89,9 o (c = 1, CH3OH - IN HC1 1:1).

4.3.17 Eksempel 89

(-)-(IR,5S,2"R)-3<1->brom-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

0,85 g (2,5 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 1) suspenderes i 30 ml iseddik. Suspensjonen tilsettes under omrøring ved romtemperatur 0,15 ml (0,47 g, 2,9 mmol) brom. Etter omrøring i 2 timer inndampes den i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C under fullt vannstrålevakuum. Residuet tilsettes under risting 25 ml vann og 25 ml diklormetan med ammoniakk i overskudd. Den fraskilte vandige fase ekstraheres en gang til med 15 ml diklormetan, de samlede ekstraktene vaskes med 15 ml vann, tørkes med natriumsulfat, og inndampes etter frafiltrering av tørkemidlet som ovenfor beskrevet. Residuet (1 g) renses kromatografisk over en søyle med 250 g kiselgel, analogt med Eksempel 2, under bruk av en blanding av diklormetan-metanol-kons. ammoniakk 90:10:0,5.

Eluatene med den rene forbindelse inndampes som ovenfor og residuet krystalliseres som hydroklorid analogt med Eksempel 2. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,75 g (65,8% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 245°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -82,5° (c = 1, CH30H).

4.3.18 Eksempel 90

(+)-(IR,5R,2"R)-2<1->hydroksy-1<1->nitro-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

0,85 g (2,5 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid suspenderes ved 20°C i 30 ml iseddik og under omrøring tilsettes 0,18 ml (0,25 g) 65% salpetersyre (2,6 mmol HN03). I løpet av ca. 10 minutter dannes en klar, gul oppløsning som etter ytterligere 5 minutter farves brun og som under utskilling av en krystallinsk forbindelse, begynner å blakkes. Etter en reaksjonstid på totalt 1 time, foretas avsuging og vasking med en iseddik-dietyleter-blanding (1:1) og deretter med eter, og tørking ved 80°C. Krystallene (0,35

g) oppløses i en varm metanol-vann-blanding (17,5 ml + 1,75 ml), hvoretter oppløsningen tilsettes dietyleter (40 ml). Den

utkrystalliserende substans avsuges etter avkjøling i isbad, vaskes med eter og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,32 g (33,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på

>245°C (etter hvert inntrer brunfarving og dekomponering); spesifikk dreining [&] D25 = +87,0° ( c = 1, CH30H).

4.3.19 Eksempel 91

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-31 - nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved nitreringen beskrevet i Eksempel 90, dannes fra utgangsforbindelsen (Rf=0,57) det ovenfor beskrevne 1<1->nitro-derivat (Rf=0,45), det isomere 3<1->nitro-derivat (Rf=0,72) og 1',3'-dinitro-derivatet (Rf=0,10) (TLC: kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 90:10:0,5). Moderluten som blir igjen etter avsuging av 1<1->nitro-forbindelsen (Eksempel 90) inndampes og residuet overføres i den frie base. Denne oppløses i 10 ml diklormetan, hvoretter den gule oppløsningen filtreres over 25 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III, nøytral). Søylen elueres med diklormetan til eluatet ikke lenger har den intense gule farve, hvorpå eluatet inndampes. Residuet (0,35 g) oppløses i 2,5 ml etanol og etter surgjøring med etanolisk saltsyre, tilsettes oppløsningen dietyleter akkurat til blakking. Etter henstand i kjøleskap i ca. 12 timer foretas avsuging, vasking med etanol-eter-blanding (1:1) og tørking ved en temperatur på 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,40 g (41,6% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 229-230°C (dekomp.) og en

25 o

spesifikk dreining pa [a]D = -110,1 (c = 1, CH3OH).

4.3.20 Eksempel 92

(+)-(IR,5R,2"R)-1',3<1->dinitro-2<1->hydroksy-2-(2-metoksy-propyl )-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

1,52 g (5 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl )-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 1) oppløses i 3 ml iseddik, hvoretter oppløsningen under omrøring ved 3-4°C og i løpet av 1,5 timer, tilsettes en blanding av 3,4 ml iseddik <p>g 5,42 ml 100% salpetersyre. Omrøringen fortsettes deretter ved romtemperatur i 3 timer. Den gule reaksjonsblandingen helles over i 50 g isvann og oppløsningen gjøres ammoniakkalisk og ekstraheres tre ganger med 20 ml porsjoner diklormetan. Etter vasking av de samlede ekstraktene med vann og tørking over natriumsulfat etter-fulgt av frafiltrering av tørkemidlet, inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet krystalliseres fra en etanol-eter-blanding. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,0 g (46,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på > 300°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = +27,9 o (c = 1, CH30H).

4.3.21 Eksempel 93

(-)-(IR,5R,2"R)-1'-amino-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

0,35 g (1,0 mmol) ( + )-(IR,5R,2"R)-2 *-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -11-nitro-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 90) i 40 ml metanol hydreres i 4 timer i nærvær av 0,1 g palladium-kull (5% Pd) under et hydrogentrykk på 5 bar ved romtemperatur. Etter fra-

filtrering av katalysatoren, inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum, hvorpå residuet krystalliseres fra 10 ml etanol. Etter avkjøling i isbad suges krystallene av, vaskes med en etanol-eter-blanding og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,17 g (52,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 282°C (etter langsom dekomponering fra 250°) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -128,3° (c = 1, CH30H).

4.3.22 Eksempel 94

(-)-(IR,5S,2"R)-3<1->amino-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl) -5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,39 g (1,0 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-21 - hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-3<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 91) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 93, i et utbytte på 0,27 g (76,1% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 268°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> -99,7° (c = 0,5, CH30H).

4.3.23 Eksempel 95

(-)-(IR,5R,2"R)-1<1>,3'-diamino-2'-hydroksy-2-(2-metoksy-propyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,70 g (1,63 mmol) (+)-(IR,5R,2"R)-1<1>,3'-dinitro-2'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 93) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 93, i et utbytte på 0,20 g (33,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 228°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -111,7° (c = 0,5, CH30H).

4.3.24 Eksempel 96

(-)-(IR,5S,2"R)-3<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Diastereomer-blandingen av (-)-(IR,5S,2"R)- og (+)-(1S,5R,2"R)-2-(2-metoksypropyl)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (3,7 g) fremstillet ifølge Eksempel 67, oppløses i 75 ml metanol og hydreres i nærvær av 0,8 g palladium-kull (5% Pd) under et hydrogentrykk på 5 bar og en temperatur på 2 0°C, inntil hydrogenopptaket opphører (ca. 3 timer). På tynnskiktkromatogrammet (kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk (90:10:0,5)) registreres fullstendig omsetning av 3'-nitro-forbindelsen (R^=0,73) til den tilsvarende 3<1->aminoforbindelse (Rf=0,61). Etter frafiltrering av katalysatoren, inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet (3,1 g) underkastes søyle-kromatograf i på 600 g kiselgel analogt med Eksempel 2. Separasjonen av de diastereomere 3•-aminoforbindelsene skjer tynnskiktkromatografisk (kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 95:5:0,1, 2 x utvikling). Tittelforbindelsen med den lavere Rf-verdi på 0,63, oppnås i et utbytte på 0,95 g som inndampningsresiduum av det aktuelle eluat, med en spesifikk

25 o

dreining pa [a]D = -39,8 (c = 1, CH3OH) som motsto ethvert krystallisasjonsforsøk.

4.3.25 Eksempel 97

(+)-(IS,5R,2"R)-3<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Ved den ovenfor beskrevne diastereomer-spaltning ved søylekromatografi (Eksempel 96) oppnås tittelforbindelsen som substansen med den høyere R^-verdi på 0,69 som inndampningsresiduum av det aktuelle eluat (1,0 g, spesifikk dreining: 25 o

[a]D = +104 (c = 1, CH3OH) som motsto ethvert krystallisasjons-forsøk.

4.3.98 Eksempel 98

(+)-(IS,5R,2"S)-3'-amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

a) 3<1->nitroforbindelse (diastereomerblanding)

Ved å gå ut fra 5,2 g (0,02 mol) (±)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og 5,36 g (0,022 mol) (S)-2-metoksypropyl-p-toluen-sulfonat oppnås analogt med Eksempel 67, en blanding av de to forventede diastereomere basene, som renses ved filtrering over aluminiumoksyd, hvilket resulterer i 4,7 g renset baseblanding.

b) 3•-aminoforbindelser (diastereomerblanding)

Den forutgående 3<1->nitroforbindelse (4,7 g renset

diastereomerblanding) hydreres analogt med Eksempel 96 til de tilsvarende 3<1->aminoforbindelsene (3,7 g diastereomerblanding).

c) Søylekromatografisk separasjon av tittelforbindelsen

Blandingen av de diastereomere 3<1->aminoforbindelsene (3,7 g) spaltes analogt med Eksempel 96, ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel. Tittelforbindelsen med den lavere Rf-verdi på 0,63 oppnås i et utbytte på 1,0 g som inndampningsresiduum av det aktuelle eluat, og denne har en spesifikk dreining på [a]D 25 = +4 0,5o (c = 1, CH3OH) som motsto ethvert krystallisasjonsforsøk.

4.3.27 Eksempel 99

(-)-(IR,5S,2"S)-3'-amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Ved den ovenfor beskrevne søylekromatografi (Eksempel 98) oppnås tittelforbindelsen som den andre substans med den høyere Rf-verdi på 0,69, som inndampningsresiduum av det aktuelle eluat,

25 o

1,1 g, spesifikk dreining: [a]D = -105 (c = 1, CH3OH) som ikke krystalliserte.

4.3.28 Eksempel 100

(-)-(IR,5S,2"R)-3'-acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

0,95 g (3,14 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-3•-amino-2-(2-metoksy-propyl) -5 , 9 , 9-trimetyl-6 , 7-benzomorf an (Eksempel 96) acetyleres analogt med Eksempel 85. Acetyleringsproduktet renses ved filtrering over aluminiumoksyd analogt med Eksempel 65. På tynnskiktkromatogrammet (kiselgel 60, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 90:10:0,5) har utgangsforbindelsen en Rf-verdi på 0,64 og acetyleringsproduktet en Rf-verdi på 0,57. Inndampningsresiduet (0,69 g) som motsto ethvert krystallisasjonsforsøk, oppviser en spesifikk dreining på [a]D<25> = -53,6° (c = 1, CH3OH).

4.3.29 Eksempel 101

( + )-(IS,5R,2"R) -31-acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

Ved å gå ut fra 1,0 g (3,31 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-3'-amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 97) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 90. Inndampningsresiduet av substansen (0,5 g) renset over aluminiumoksyd, krystalliseres i form av oksalat analogt med Eksempel 83. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,4 g (27,8% av det teore-tiske) med et smeltepunkt på 148°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +39,3° (c = 1, CH3OH).

4.3.30 Eksempel 102

(+)-(IS,5R,2"S)-3<1->acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

Ved å gå ut fra 1,0 g (3,31 mmol) (+)-(IS,5R,2"S)-3<1->amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 98) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 100, som ikke krystalliserende inndampningsresiduum (0,6 g, 41,7% av det teoretiske) med en R^-verdi på 0,57 og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +52,8° (c = 1, CH30H).

4.3.31 Eksempel 103

(-)-(IR,5S,2"S)-3'-acetamido-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

Ved å gå ut fra 0,95 g (3,14 mmol) (-)-(IR,5S,2"S)-3'-amino-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 99) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 101, i et utbytte på 0,7 g (51,1%) med et smeltepunkt på 148°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = -39,2 o (c = 1, CH3OH)

4.3.32 Eksempel 104

(-)-(IR,5S,2"R)-3<1->metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-3•-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 53) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73,

i et utbytte på 0,38 g (52,0%) med et smeltepunkt på 221-224°C og

2 5 o

en spesifikk dreining på [a]D = -82,6 (c = 1, CH30H)

4.3.33 Eksempel 105

(+)-(1S,5R,2"R)-3'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 54) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,44 g (59,8%) som amorft pulver og

25 o

en spesifikk dreining pa [a]n = +42,2 (c = 1, CH-OH)

4.3.34 Eksempel 106

(+)-(IS,5R,2"S)-3<1->metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (+)-(IS,5R,2"S)-3'-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 55) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,40 g (54,7%) med et smeltepunkt på 221-224°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +81,7° (c = 1, CH30H)

4.3.35 Eksempel 107

(-)-(IR,5S,2"S)-3'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"S)-3•-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 56) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,42 g (56,1%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -41,0 o (c = 1, CH30H)

4.3.36 Eksempel 108

(-)-(IR,5S,2"R)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 57) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,36 g (49,3%) med et smeltepunkt på 224-226°C og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 -112,2 o (c = 1, CH30H)

4.3.37 Eksempel 109

(+)-(IS,5R,2"R)-2•-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3"-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (+)-(IS,5R,2"R)-2<1->hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 58) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,39 g (53,0%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = +72,4 o (c = 1, CH3OH)

4.3.38 Eksempel 110

( + ) -(IS,5R,2"S)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3<*->tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,64 g (2 mmol) ( + )-(IS,5R,2"S)-2 *-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan (Eksempel 59) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,45 g (61,5%) med et smeltepunkt på 228-229°C og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +111,5° (c = 1, CH30H)

4.3.39 Eksempel 111

(-)-(IR,5S,2"S)-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 0,71 g (2 mmol) (-)-(IR,5S,2"S)-2•-hydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 60) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 73, i et utbytte på 0,40 g (53,4%) som amorft pulver med en spesifikk dreining på [a]D 25 = -71,8 o (c = 1, CH3OH)

4.3.40 Eksempel 112

(-)-(IR,5S,2"R)-3'-hydroksy-2'-metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid

Ved å gå ut fra 3,56 g (10 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2',3■-dihydroksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel Sl) oppnås analogt med Eksempel 73, men med to ekvivalenter natriumhydrid, en blanding av de to isomere monometoksy-derivatene og dimetoksy-derivatet, som kan separeres ved søylekromatografi på 100 ganger mengden kiselgel, analogt med Eksempel 2 [elueringsmiddel: diklormetan-isopropanol-kons. ammoniakk 97:3:0,3]. Substansen med middels vandringshastighet (Rf=0,73) krystalliseres som hydrobromid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,62 g (15,0%) med et smeltepunkt på 212°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 25 = -78,4 o(c = 0,5; CH3OH).

4.3.41 Eksempel 113

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1->hydroksy-3<1->metoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid

Den langsommere vandrende substans (Rf=0,68), fraskilt i Eksempel 112, utfelles som hydrobromid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,88 g (21,2%) med et smeltepunkt på 23 5°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -93,1 o (c = 0,5; CH3OH).

4.3.42 Eksempel 114

(-)-(IR,5S,2"R)-2<1>,3<1->dimetoksy-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den hurtigere vandrende substans (R^=0,86), fraskilt i Eksempel 112, utfelles som hydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,87 g (22,7%) med et smeltepunkt på 193°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D 2 5 = -93,2 o (c = 0,5; CH3OH).

4.4. Forbindelser ( 1) ifølge spesielle fremgangsmåter

4.4.1 Eksempel 115

(-)-(IR,5S,2"R)-2•-hydroksy-2-(2-hydroksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

1,5 g (3,60 mmol) (-)-(IR,5S,2"R)-2-(-2-benzyloksy-propyl)-2'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 43) oppløses i 75 ml metanol og hydreres i nærvær av palladium-

hydroksyd på aktivkull (0,6 g fuktig "Pearlinan-katalysator") under et hydrogentrykk på 5 bar og en temperatur på 70°C inntil fullstendig omsetning (ca. 6,2 timer). Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes i rotasjonsfordamper, avslutningsvis ved 80°C og fullt vannstrålevakuum. Residuet oppløses i 10 ml metanol og oppløsningen tilsettes 30 ml dietyleter. Krystallisatet som derved utskilles, suges av etter henstand i 12 timer ved romtemperatur, vaskes med en etanol-eter-blanding (1:1) og deretter med eter og tørkes ved 80°C. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,0 g (85,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 276°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D = -127,4

(c = 1, CH3OH).

4.4.2 Eksempel 116

(+)-(lS,5R,2"S)-2'-hydroksy-2-(2-hydroksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Ved å gå ut fra 1,5 g (3,6 mmol) (+)-(IS,5R,2"S)-2-(2-benzyloksypropyl)-2<1->hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (Eksempel 44) oppnås tittelforbindelsen analogt med Eksempel 115, i et utbytte på 1,0 g (85,5% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 276°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på

[a]D<25> = +126,8° (c = 1, CH3OH)

4.4.3 Eksempel 117

(-) - (IR, 5S, 2"S) -2 1-hydroksy-2-(2-hydroksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende diastereomer (3,17 g inndampningsresiduum) i moderluten ifølge Eksempel 44, hydreres analogt med Eksempel 115. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,5 g (56,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 247°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = -86,8° (c = 1, CH3OH)

4.4.4 Eksempel 118

(+)-(IS,5R,2"R)-2'-hydroksy-2-(2-hydroksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

Den gjenværende diastereomer (3,17 g inndampningsresiduum) i moderluten ifølge Eksempel 43, hydreres anaiogt med Eksempel 115. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 1,5 g (56,2% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 247°C (dekomp.) og en spesifikk dreining på [a]D<25> = +86,4° (c = 1, CH3OH)

4.4.5 Eksempel 119

(+)-(1R/S,5S/R,2"S)-2'-fluor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

a) Utgangsforbindelse: (IR/S,5S/R,2"S)-2<1->fluor-2-(2-metoksy-propionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (diastereomerblanding)

5,94 g (0,02 mol) (±)-2<1->nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morf an-hydroklorid acyleres analogt med Eksempel 32 med 2,68 g (0,22 mol) (S)-2-metoksypropionsyreklorid. Det således oppnådde acyleringsprodukt (7,0 g) hydreres, som der beskrevet, til den tilsvarende 2<1->amino-analog. Sistnevnte omsettes ved hjelp av kjent teknikk [T.L. Fletcher & M.J. Namkung, Chem. and Ind. 1961, 179] til det tilsvarende 2<1->fluor-derivat (5,7 g). Dette resulterer i en blanding av de forventede diastereomerer som ikke lar seg spalte tynnskiktkromatografisk (Rf=0,73, kiselgel, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 90:10:0,5).

b) Omsetning til tittelforbindelsen

1,58 g (5 mmol) fra det forutgående trinn reduseres analogt

med Eksempel 32 med litiumaluminiumhydrid (LiAlH^) til tittelforbindelsen og renses som der beskrevet, ved søylekromatografi på kiselgel. Inndampningsresiduet av eluatene med den rensede substans (0,4 g, Rf=0,78) krystalliseres som oksalat analogt med Eksempel 83. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,35 g (17,7% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 165°C (dekomp.) og

25 o

en spesifikk dreining pa [a]D = +9,7 (c = 1, CH3OH). Substansen består av en blanding av de forventede diastereomerene (IR,5S,2"S)-og (IS, 5R, 2"S)-forbindelse i et forhold på ca. 1:1 (bestemt <1>H-NMR-'spektroskopisk) .

4.4.6 Eksempel 120

(-) - (IR/S,5S/R,2"R)-2'-fluor-2-(2-metoksypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-oksalat

a) Utgangforbindelse: (IR/S,5S/R,2"R)-2'-fluor-2-(2-metoksy-propionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan (diastereomerblanding)

Ved å gå ut fra 2,97 g (0,01 mol) (±)-2•-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid oppnås under bruk av 1,34 g (0,011 mol) (R)-2-metoksypropionsyreklorid, en blanding av de forventede diastereomere 2'-fluor-2-(metoksypropionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfaner (syntesegang analogt med Eksempel 119) som ikke lar seg skille tynnskiktkromatografisk (Rf= 0,73, kiselgel, kloroform-metanol-kons. ammoniakk 90:10:0,5). Utbytte: 2,9 g

b) Omsetning til tittelforbindelsen

2,9 <? (9,2 mmol) fra det forutgående trinn reduseres til

tittelforbindelsen med litiumaluminiumhydrid analogt med Eksempel 119. Reaksjonsproduktet renses som der beskrevet. Inndampningsresiduet av de rene fraksjonene (0,9 g) krystalliseres som oksalat analogt med Eksempel 98. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 0,88 g (22,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 169°C (dekomp.) og en spesifikk dreining pa [a]D 2 5 = -9,5 o(c = 1, CH30H) som blanding av de forventede diastereomerene (1R,5S,2"R)-og (IS,5R,2"R)-forbindelse) .

Claims

1. Benzomorfaner, karakterisert ved den generelle formel hvor X kan bety oksygen eller svovel; R1 kan bety C -CQ-alkyl;

2 R kan bety hydrogen, C -C-alkyl, C-C -alkenyl, fenyl, X o JO fenylalkyl; R 3 kan bety hydrogen, C^-Cg-alkyl; R<4> kan bety C -C-alkyl; R 5 kan bety C -C-alkyl;

6 -Lo R kan bety C -C-alkyl, fenyl; R 7 og R 8, uavhengig av hverandre, kan bety hydrogen, C^C<g->alkyl, halogen, -0H, C1-Cg-alkoksy, -N02, C-L-Cg-alkanoyl-oksy, NH2, C-L-Cg-alkanoylamino, forutsatt at når X er oksygen; R<1> er Cx-<C>6-alkyl; R<2> er hydrogen, Cx-C4-alkyl, C3 og C4-alkenyl; R<3> er hydrogen eller C1-C3-alkyl; R<4> er metyl; R<5> er metyl; R<6> er C1-C4-alkyl eller fenyl og er en av de to substituenter R<7> og R<8> er hydrogen, da kan den gjenværende substituent R<7> eller R<8> i 2'-stilling ikke bety hydrogen, hydroksy, C1-C3-alkoksy eller C±-C6-alkanoyloksy.

2. Benzomorfaner med den generelle formel I, karakterisert ved at X kan bety oksygen eller svovel; R1 kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl; R 2 kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, allyl; R 3 kan bety hydrogen, C.-C-alkyl;

4 14 R kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl; R 5 kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl; R<6> kan bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl; R 7 kan bety fluor, klor, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, C1-C4-alkanoyloksy; R Q kan bety hydrogen, lavere-alkyl, hydroksy eller lavere- alkoksy.

3. Benzomorfaner med den generelle formel I, karakterisert ved at X kan bety svovel; R<1> kan bety metyl, etyl;

2 R kan bety metyl, etyl;

3 R kan bety hydrogen;

4 R kan bety metyl, etyl;

5 R kan bety metyl, etyl; R<6> kan bety metyl, etyl; R 7 kan bety hydroksy, metyl, metoksy, C1-C4-alkanoyloksy; R o kan bety hydrogen, metyl, etyl, hydroksy eller lavere- alkoksy.

4. Benzomorfaner med den generelle formel I, karakterisert ved at X kan bety oksygen; l R kan bety metyl;

2 R kan bety metyl;

3 R kan bety hydrogen;

4 R kan bety metyl;

5 R kan bety metyl; R kan bety metyl; R 7 kan bety hydroksy, metyl, metoksy, acetoksy; R Q kan bety hydrogen, metyl, hydroksy eller lavere-alkoksy. 5. Benzomorfaner med den generelle formel I, karakterisert ved at X kan bety oksygen; 1 R kan bety metyl; 2 R kan bety metyl; 3 R kan bety hydrogen; R<4> kan bety metyl; 5 R kan bety metyl; R kan bety etyl; R 7kan bety hydroksy, metyl, metoksy, acetoksy; R g kan bety hydrogen, metyl, hydroksy, metoksy eller etoksy, idet substituentene R 7 og R 8befinner seg i 2'-stilling og i 3'-stilling og hvor 2"-karbonatomet oppviser R-konfigurasjon.

6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 5 og syreaddisjonssalter derav, ved siden av vanlige hjelpe- og bærerstoffer.

7. Kjemiske forbindelse til bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den har formelen ifølge et av kravene 1 til 5.

8. Anvendelse av forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 5 og deres syreaddisjonssalter til fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av hjerne-ischemier av ulik genese, epilepsi og neurodegenerative sykdommer.