JPH04500690A

JPH04500690A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH04500690A
Application number: JP2510521A
Authority: JP
Inventors: クレイトン，アンドリュー・マルコム
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1992-02-06
Also published as: GB2235874A; WO1991000729A2; EP0409499A2; GB8916072D0; WO1991000729A3; EP0409499A3; CA2033203A1; GB9015437D0; ZA905511B; AU6047190A; NZ234459A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤組成物本発明は薬剤化合物およびそれらを含有する薬剤組成物に関するものであり、物貰に関するものである。

式（１）のある種のビス−ジオキソピペラジン類は細胞毒性を示し、癌の治療旦および１異性体として）；Ｒ−Ｒ’−Ｒ′−Ｈ；Ｒ−Ｒ’　＝ＣＨ５およびＲ’ −Ｈ（メン異性体として）：ならびにＲ＋　Ｒ’　−−ＣＨｚ　ＣＨ２−およびＲ’　−Ｈ。

これらのうち、最初に挙げた化合物が最も有用であることが証明されたが、Ｒ− Ｒ’−ＨおよびＲ″〜−ｃＨ２−／′ｏである他の式（１）の化合物も癌の治療に翫１．１１用いられている。

これらビス−ジオキソピペラジン類のキレート形成性に関する研究が多数の人々により報告され、鉛中毒の治療に用いられることがウィティッヒおよびハルチュ（Ｗｉｔｔｉｇ、Ｈｕｌｔｓｃｈ）、Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、０ｃｃｕｐ、Ｅｎｖｉｒｏｎ、Ｈｅａ　ｌ　ｔｈ、’１９８Ｌ　４旦、８９によりＲ−Ｒ’　−ＨおよびＲ’　ｓ＋ｔＣＨｓである式（１）の化合物について：ならびにメイ（Ｍ　ａ　ｙ　）ら、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８４．１５．４４８ならびにライレスおよびウィリアムス（Ｗｉ　１ｉｅｓ、Ｗｉ　ｌｌｉａｍｓ）、Ｐｌｚｅｎ、Ｌｅｋ、５ｂｏｒｎ、、１９８５．旦、１１３によりＲ−Ｒ’　 −ＨおよびＲ’　−Ｃ，Ｈ，、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌのビス−ジオキソピペラジン類の保護作用に関する試験につき報告している。彼らは、化合物ビモラン（Ｒ−Ｒ’ｍＨおよびＲ’　 −−ＣＨ２−Ｎ、Ｏ）ならびにＲ−ＣＨ，およびＲ’　−Ｒ’　−Ｈ（ｄ±、止および１異性体として）の化合物はダウノルビシンの致死作用に対する保護を与えるが、試験した残りの化合物（Ｒ−Ｒ’　−Ｒ’　−Ｈ：Ｒ−Ｒ’　−ＨおよびＲ’　−ＣＨ５：Ｒ−Ｒ’　−ＣＨ３およびＲ′−Ｈ（１）；Ｒ−Ｒ’　〜’ ＣＨ，およびＲ’　−Ｈ（メソ）；Ｒ−Ｃ２Ｈ５およびＲ′−Ｒ’　−Ｈ（虹）；Ｒ−ＣＨ３、Ｒ’　−Ｃ２ＨｓおよびＲ’　−Ｈ（旦−エリスロ）：ならびにＲ＋Ｒ’　＝−ＣＨｚ−ＣＨｚ−およびＲ’−Ｈ；ならびに−ＣＨＲ−ＣＨＲ’ −を−（ＣＨｚ）＊−で交換した化合物ならびにＲ−ＣＨ３およびＲ′−Ｈの開環型ビス−ジ酸ジアミド化合物）はすべて保護活性を示さないが、またはわずかな保護活性を示すにすぎないと結論している。

この報文でダウノルビシン毒性に対して有用な水準の心臓保護を示すことが確認されたビス−ジオキソピペラジン類はすべて細胞毒性であるというのが実情である。本発明者らは、この報文に反する指摘であるが、実買的に非−細胞毒性である各種ビス−ジオキシピペラジン類が心臓保護薬として、また鉛中毒の頌域外の他の役割において重要であることを今回見出した。これらの非−細胞毒性ビスージオキソピペラジン類は各種のアントラサイクリン系薬物、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）の心ｇＩＮ性に対して保護を与える点で重要である。この点に関して、ヘルマンらのＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ’　ＰａｔｈｏｌｏｇＹ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ。

ｇｙの報文中の解釈のほかに、ヘルマンら、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９８２．１９．２４９には、心臓保護性化合物ＩＣＲＦ　１５９　（Ｒ＝ＣＨｓおよびＲ’　−Ｒ’ 　−Ｈである式（１）の化合物の１工異性体）ですら高用量のダウノルビシンの毒性を低下させる方がドキソルビシンの毒性を低下させるより常に有効であることが示されている。

従って本発明は式（ＩＩ）の化合物・［式中、ｎは、０．１または２であり、Ｒ１、Ｒｚ、ＲｓおよびＲ９はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣｌ−１アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲｏおよびＲ２の一方、ならびにＲ５およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、モしてＲｓは水素、または最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただしくａ）ｎが０である場合、Ｒ＋＝　Ｒ２−Ｒｓ　−Ｒ４−Ｒｈ　＝　ＨおよびＲＩ＝　Ｒ２＝　Ｒｓ　−Ｒｓ　−Ｈ、Ｒｓ−メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメンまたはエリスロ立体配置以外である〕または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類の、心臓保護薬として用いられる薬剤のＦＡ製における使用からなる。

上記の除外規定が均等な組み合わせにも適用されることは認識されるであろう。

たとえばｎ−０、Ｒ＋＝ＣＨ５およびＲ２−Ｒｓ　−Ｒａ　−Ｒｈ　＝　Ｈの化合物は、ｎ−０、Ｒ＋−Ｒ１−Ｒｓ−Ｒ＆＝ＨおよびＲ４−ＣＨ５の化合物と同一であり、またｎがＯであり、Ｒ１、Ｒ１およびＲ１がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である化合物に適用される除外規定は、ｎが０であり、Ｒ２、Ｒ１およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ３およびＲ３がそれぞれ水素以外である状況にも同様に適用される。

本発明の化合物（Ｉ　Ｄにおいて分子の中央の基は下記の構造をもつ：ｎは２、または特に１であってもよく、その際Ｒ１−Ｒ４は水素であることが好都合であるが、ｎが０であることがことが好ましく、この場合この基は下記の構造になる：前記のようにＲ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は水素、置換されていない非環式ｃ＋ −６＃ｌｔ肪族炭化水素残基、またはヒドロキシ基もしくはＣＩ−ａアルコキシ基により置換されたＣ　Ｉ−ｉアルキル基であり、ｎ−０である場合は細胞毒性である２種の特定の化合物が除外される。ここで非環式脂肪族炭化水素残基という語は、分枝鎖および特に直鎖基の双方を含めて用いられる。この基は不飽和または特に飽和であり、前者の場合１個の二重結合または三重結合を含むことが好都合である。たとえば特に、置換されてい戸い基はアルケニル、アルキニル、または特にアルキル基であり、これらは直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。脂肪族炭化水素残基は最高４個、または特に３個の炭素原子を含むことが好都合であり、従って好ましい基はＣ＋　”−Ｃ４またはｃ、−Ｃｓアルキル基、ならびにＣ２Ｃ４またはＣ２−Ｃｓアルケニルおよびアルキニル基である。

置換されたＣｌ−Ｓアルキル基Ｒ＋　ＲＩに関して、これらは特に末端においてヒドロキシ基または特にアルコキシ基により置換された分枝鎖、または特に＠鎖アルキル基である。これらの基は炭素原子１−３個、または１−４個のものが好都合であり、ｉｌ！換エチル基および特に置換メチル基が極めて重要である。好ましい置換基アルコキシ基も同様に炭素原子１−３個、または１−４個を含み、エトキシ基および特にメトキシ基が極めて重要である。これらのアルコキシアルキル基の炭素原子の合計数は２−６、特に２−４、殊に２または３であることが好都合である。個々の置換された基Ｒ６、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１の例はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよびメトキシメチルである。好ましくはＲ， −Ｒ，のうち２個以下、たとえばＲ１とＲ３、またはＲ２とＲ４、特に１個のみが置換アルキル基であり、この場合ＲＩ　Ｒ＜のうち他のものは水素であることが好都合である。

しかし一般に基Ｒ，，Ｒ２、Ｒ１およびＲ１は、架橋基を形成しない場合、水素および置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基から、特に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルおよびプロパルギルよりなる群から選ばれることか好ましい。好ましくはＲ１は水素であり、好都合な場合Ｒ１も水素であるが、Ｒ３およびＲ１はそうではないか、またはより一般的にはＲ３も水素であり、Ｒ２およびＲ４は水素であるか、もしくはそうではなく、たとえば前記の基全体から選ばれることが好都合であるが、ただし前記除外規定のうちｎ− ０、およびＦ！　＋　−Ｒ２−Ｒ，ｓ　−Ｒ４−Ｒｓ　＝　Ｈ、またはＲ＋　− Ｒ２−Ｒｓ　＝　Ｒｌ、−Ｈ、Ｒ４−ＣＨ３の化合物は除外される。しかし架橋基、特にテトラメチレン基を含む化合物も重要である。特に重要な化合物の例は、ｎがＯであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｒ５およびＲ１がそれぞれメチルであるもの、あるいは特にｎがＯであり、Ｒ，およびＲ，がそれぞれ水素であり、そして（ａ）Ｒｚが水素であり、Ｒ４が水素もしくはメチル（Ｒ５が水素でない場合）、もしくはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルであるか、または（ｂ）Ｒ２がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルであるものである。

特に重要な個々の組み合わせは、ｎ＝０．Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒｓ−Ｒ＜−ＣＨ５；ｎ−０、Ｒ＋　＝　Ｒｚ　−Ｒ３＝　Ｈ１Ｒ４＝　ＣＨ２０ＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３；特にｎ−０、ＲＩ−Ｒ３−Ｈ，Ｒｚ−Ｒ＜＝ＣＨ３：　ｎ＝０ＳＲ＋− Ｒ−ｓ−ＨＳＲ４＋Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ２；および特にｎ＝０、Ｒ１ −Ｒｚ＝Ｒｓ＝Ｈ，Ｒ４−Ｃ２Ｈ５である。Ｒ１が水素でない場合、重要な個々の組み合わせはｎ−０、Ｒ，＝Ｒ２−Ｒ３−Ｒ，−Ｈ。

および特にｎ−０、Ｒ，−Ｒ２−Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，−ＣＨ３である。

基Ｒ６に関して好ましいものの１つはこれらが水素のものであるが、そうでない場合これらの基はＣ１−４脂肪族炭化水素残基、特にＣｌ−４もしくはＣ＋ｓアルキル基、または好ましさの程麿はより低いがＣ２−４もしくはＣ２−、アルケニルもしくはアルキニル基であることが好都合であり：エチル、または特にメチル基が極めて好ましく、他の好ましい組み合わせを構成する。Ｒ５が水素以外のものである場合、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５およびＲ３はそれぞれ好ましくは水素であるが、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ４はエチル、または特にメチルである。

本発明による特に好ましい化合物は、前記のようにｎ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１の特定の組み合わせをもち、かつＲ５がエチル、特にメチル、または殊に水素のものである。これらの化合物のうち特にｎ、　−０、Ｒ、−Ｒｚ　＝　Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒｓ　＝　ＣＨ５、Ｃ２Ｈｓ、もしくは特にＨ，Ｒｂ−ＣＨ５：　ｎ −０、ＲＩ−Ｒｓ＝Ｈ５Ｒ２−Ｒａ−ＣＨ，、Ｒｆｆｉ−Ｈ；および特にｎ＝０．ＲＩ＝Ｒｚ＝Ｒｓ＝Ｒ５−Ｈ，Ｒ＜−ＣｚＨｓのものが挙げられる。ｎ−０、Ｒ１−Ｒ２＝Ｒ３−Ｈ，Ｒ４−ＣＨ２０Ｈ％Ｒ５−ＨまたはＣＨ，の化合物は、それらの水溶性が向上していることにより特に有用である。

前記のように、ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ１およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がいずれも水素でない場合、化合物（Ｉ　ｎはＲ２およびＲ４がｄｌまたはスレオ立体配５！（それらの鏡像形を含む）で反対側に位置するものに限定され、メソまたはエリスロ立体配置で隣接して位置することはない。後者の形の化合物は細胞毒性である。この種の立体異性が起こる可能性のある他の場合、化合物はいずれの形であってもよい。さらにＲＩ　Ｒ４のうち２個が架橋基を形成する化合物はシスまたはトランス形である。基−（ＣＨ！　）　ｎ　ＣＲ＋　Ｒ２ＣＲｓ　Ｒ＜−が対称中心をもたない場合、それらの化合物が鏡像体旦および１形で存在する可能性があることも認識されるであろう。さらにＲ５が水素でない場合、これにより分子内に２個の同等に置換された不整炭素原子が存在し、これは立体化学的変種を生じる。本発明は、特に票じた場合以外の化合物の各種異性体の使用を包に高い水溶性をもつという利点があり、化合物の生物活性が異性体間で異なる場合もある。従って本発明は旦−ラセミ体としてのみでなく、すまたは工立体配置の化合物の量がそれぞれ上または亘立体配置のものより多い（旦−ラセミ体中に存在する立体配置の量を含む）状態の化合物の使用にも及ぶ。特に本化合物は本質的に亘または上異性体の形であり、たとえばす↓および上、またはす士および旦異性体を実質的に含まない（すなわち２０％を越える量、好ましくは１０％を越える量を含まない）。しかし、１種の異性体についての生物活性が高いことではなく、ラセミ体に比べて光学活性異性体の溶解性が高いことに利点がある場合、１種の異性体の割合が高いことはいずれもある程麿の効果をもつはずである。

特に好ましいものとして先に示した特定の化合物（遊離化合物または塩として）のうち、１．２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル） −エタン、１．２−ビス（２−メチル−３，５−ジオ牛ソビペラジンー１−イル）−プロパン、１．２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１− イル）−ブタン、スレオ−２，３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタン、および１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イルシン−ブタンは光学活性な形で存在する可能性がある。これらのうちｄｌ、ｄおよび！−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンがすべて特に重要である。

前記式（１１）の化合物のうち特定のものは新規であり、本発明がそれらの化合物自体、たとえば旦および±−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１ −イル）−ブタンをも包含することは認識されるであろう。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物の製造には数種の方法が用いられる。たとえばそれらは対応する式（Ｉ　Ｉ　ｌ）のテトラ酢酸をホルムアミドと反応させることにより製造され、この反応は通常は溶剤としての過剰のホルムアミド中で、高められた温度において、好ましくは窒素下に行われる。

あるいは特に有利にはテトラ酢酸（Ｉ　Ｉ　ｌ）が加熱に際して脱カルボキシル化する傾向がある場合、化合物（１１）は対応するテトラアミドをポリリン酸またはフェノール中で加熱することにより製造される。

低温法という利点をもつ他の方法もあり、これは対応するテトラニトリルをホルムアミド中でナトリウムアミドにより処理し、得られた生成物をメタノール中で塩化水素により処理することよりなる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のテトラ酢酸は対応する式（ＩＶ）のジカルボン酸から、またテトラアミドは対応するテトラ酢酸から製造するのが好都合である。

これらの方法の例は、英国特許第９６１．０６５．９６６．８０２．９７８゜７２４．１，２３４．９３５および１．３７４．９７９号明細書中に見られる。

Ｒ＆が水素以外である式（Ｉｌｌ）の中間体は英国特許第７２３，３１６号明細書にｇ己載されている。

一般に前記式（１■）の（Ｅ、合物、および生理学的に受容しうる無機または有機酸により形成されるそれらの塩類を式（Ｖ）の化合物（Ｖ）（式中、それぞれの場合ｎは式（１１）の化合物の場合と同じ意味を有する）から製造する方法は、下記よりなる・（ａ）式（ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラカルボキシメチルジアミン（式中、Ｒ＋−Ｒｂは式（ＩＩ）の化合物の場合と同じ基を表し、ＹおよびＹ′はカルボキシ基を表す）またはそれらのビスアンヒドリド（式中、ＹおよびＹ′が一緒に−ＣＯ・０・Ｃ〇−基を表す）を下記より選ばれる試薬と共に加熱する＝（］）一般式ＲＣＯＮＨ２の酸アミド（式中、Ｒは水素、脂肪族残基、たとえば炭素原子１−４個のアルキル基、またはアミノ基ＮＨ２を表す）および（ｉ　ｉ）下記一般式の酸アミド中のフンモニア（式中、Ｒ′は水素、または脂肪族残基、たとえば炭素原子１−４個のアルキル基を表し、Ｒ′およびＲ″′は同一もしくは異なる脂肪族残基、たとえば炭素原子１−４個のアルキル基を表すか、またはＲ′およびＲ″′の一方がＲ′および−ＣＯり　基と共に５員もしくは６白のラクタム環を表す）：（ｂ）式（Ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、Ｎ’　−テトラカルバモイルメチルシアミン（式中、Ｒ−ＲＳは式（１１）の化合物の場合と同じ基を表し、ＹおよびＹ′はカルバモイル基を表す）を酸性試ｌ、たとえばポリリン酸、フェノールまたは三フッ化ホウ素と共に加熱する。

（ｃ）式（Ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、Ｎ’　−テトラシアノメチルシアミン（式中、Ｒ，、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物の場合と同じ基を表し、ＹおよびＹ′はンアノ基を表す）をアルカリ金属アミドと反応させ、生成物を酸、たとえば鉱酸で処理する。

（ｄ）式（ｖ）　（７）Ｎ、Ｎ’　−’、；ＮＰ１３３．　５．３’　、５’　 −テ）ラオキソジピペラジン（式中、Ｒ＋　−Ｒｂは式Ｃ１１）の化合物の場合と同じ基を表し、ＹおよびＹ′は一緒に−Ｃｏ−ＮＸ−Ｃｏ−基を表し、ここでＸは水素に変換しうる基である）を反応させて基Ｘを水素で！損する：またはこれらより好ましさの程麿は低いが、（ｅ）式（Ｖ）のＮ、Ｎ’　、−ジカルボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’　−シカルバモイルメチルシアミン（式中、Ｒニー　Ｒ５は式（Ｔ　Ｉ）の化合物の場合と同し基を表し、ＹおよびＹ′の一方はカルボキシ基を表し、他方はカルバモイル基を表す）を反応させてそれらを環化する。

ならびに適宜、目的化合物（ＩＩ）をそれらの他の異性体から分離し、および／ ′または化合物（Ｉｆ）をそれらの生理学的に受容しうる付加塩に変換する。

上Ｅｅ　（ａ）　−（ｅ）において′カルボキシメチル“という語は基−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｈなどを含む。好ましい方法は特に上記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）である。

目的とする立体化学構造の化合物（Ｉ　ｒ）を得るためには、特に幾何異性体、たとえばメソまたはエリスロに対するす↓またはスレオの化合物の製造に関しては相当する立体化学構造の中間化合物を用いるのが極めて好都合であるが、光学活性化合物の製造に関しても好都合である。たとえば好都合に用いられるテトラ酢酸、テトラアミド、テトラニトリルなどは最終生成物において目的とするものと同じ立体化学構造をもつ。ただし且ラセミ体ではなく亘または士異性体を必要とする場合、すまたは−１中間化合物を用いるのが好ましいが、その代わりにたとえば適宜な光学活性酸を用いて４および↓形化合物（ＩＩ）の塩類の混合物を調製し、次いでこれを分離することにより、化合物（ＩＩ）の分割を行う。

以上の記載から認められるように、化合物（目）のうちｄｌ−Ｌ２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンのみが文献中に療法に用いられると記載されている。従って本発明はさらに、療法に用いられる、化合物−（］− ］１．２−ビス３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンを除く前記式（Ｉ　ｒ）の化合物からなる。

本発明は、有効成分としての前記式（１１）の化合物［ただし化合物１，３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン、ｄｉ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンおよびそれらの塩類を除＜］、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤー（無菌および発熱性ｒｙＪ貫不含でない液体を除く）を含む薬剤組成物をも包含する。

前記のように化合物（Ｉ　Ｉ）は生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成される塩類として配合することもでき、この場合、メタンスルホン酸、イセチオン酸、酒石酸その他の可溶化酸を用いることが好ましい。

式（ＩＨの化合物は単独で、または２種以上の化合物の混合物として、各種方法により薬剤として用いるために配合しうる。たとえばそれらを水性、油性（たとえばミリスチン酸イソプロピル中の懸濁液として）、または場合により乳化した組成物として、非経口用に、従って好ましくは無菌かつ発熱性物貫不倉の状態で適用しうる。これらの化合物のうちある種のものは水性媒質中における溶解性がかなり低く、従って通常は適切な界面活性剤を含有する水性懸濁剤の形で投与される。用いる用量がかなり広節にわたることは認識されるであろう。これは特にある種の化合物（ＩＩ）が他より活性であるからである。ただし用量を厳密に定めるものではないが、有効成分（遊離塩基として推定）の１日量は、必要に応じて分割して、咽乳動物の非経口用に１０ｍｇから３ｇが提示されると言える。

この用量を５００−１０００＋ｎｌの液体中の液剤として低速注入による静脈内注射用に、または約１０ｍ１の液体中の液剤もしくは懸濁剤として筋肉的経路により、または小容量で皮下に適用することが好都合である。（非経口投与、特に静脈内投与がアントラサイクリン系薬物に関して採用するのに好ましい経路であるので、注射用組成物が特に重要である。）より詳細には、多くの化合物（ＩＩ）について７０ｋｇのヒトに対する非経口投与による１日量はしばしば約１００ −約５００ｍｇであるが、より活性の高い化合物についてはそれはこれより少ないであろう（用量は異なる体重のヒト、または他の補乳動物については、それに応じて変更される）。しかしアントラサイクリン系薬物と併用する場合、この薬物および化合物（ＩＩ）の１回投与が一般的であり、これより高い用量、たとえば約５００ｍｇから約３ｇがしばしば用いられ、後記のように化合物（Ｉ　Ｉ）　アントラサイクリン系薬物の比に関して適切であるならばこれより高い用量も考慮される。

適宜、これらの物質を経口投与用として同様な用量で配合することもできるが、これはしばしばそれより若干高い用量、たとえば多くの化合物（Ｉ　Ｉ）について７０ｋｇのヒトに対し１日量で１００ｍｇから１ｇまで、または３ｇにすら及び、トリノおよびステアリン酸マグネシウムの存在下に配合された錠剤、またはカプセル剤もしくはカシニー剤の形をとることができる。坐剤、ペッサリー、エアゾールその他の製剤も使用しつる。本化合物を単位量列形、すなわちそれぞれ単位量を含有する別個の部分として、または有効成分の単位量の倍数もしくは約数として配合することができる。

本発明の化合物（ＩＩ）は主として心臓保護薬として有用であり、このような用途にそれらを使用しうる可能性は、心臓毒性副作用をもつ薬物（これらはしばしば細胞量性物質、たとえば乳癌の治療に特に有用なアントラサイクリン系薬物である）との併用に及ぶのみでなく、心臓が危険な病的状態にも及ぶことを認識すべきである。ここで″アントラサイクリン系薬物″という語は、天然および半合成アントラサイクリン類、たとえばエビルビシン、イダルビシスダウノルビシンおよび特にドキソルビシン（これらの名称はここではこれらの化合物の塩類を含むものとして用いられる）のみでｔＪ＜、合成アントラサイクリン類、たとえばマイトキサントロンをも含めて用いられる。事実、化合物（Ｉ　１）は次式の部分を含む各種化合物の心ｌｌｉ！！＠性副作用に対する心臓保護をもたらすことにおいて有用であるこの種の化合物の毒性はそれらのキレート形成能に由来すると考えられる。

化合物（Ｉ　Ｉ）は自然疾患または薬物、たとえばそれ自体もしくは体内に過剰に存在した場合に有毒である各種物質による誘発によって生じる他の毒性に対する保護においても二次的用途が認められる。この種の物質にはバラセタモール（ｐ−ヒドロキシアセトアニリド）が含まれる。

化合物（Ｉ　Ｉ）は大部分がヒトの処置に用いられるか、特定の他の咄礼動物、たとえばイヌ、家兎、ウシおよびウマなどの獣医材用としても用いられる。

その状況の結果として心臓が危険な状態にある病理的状況に関係して心臓保護薬として用いる場合、化合物（ｌ　Ｉ）はこの状況の存在により支配される期間中投与される。心臓保護のために心臓毒性副作用をもつ薬物と併用する場合、投与期間は薬物の投与期間に関係し、その際薬物は通常は普通の用量で通常の用法により、しばしば非経口的に投与される。化合物（１１）は適宜その薬物の前、同時、または頻度は低いが後に投与され、その選択は問題となる個々の薬物にある程度依存する。第１および第３の用法の場合、化合物（Ｉ　Ｉ）および薬物は双方ともそれぞれ別個に、ｉｉ！常は常法により配合され、たとえば双方とも前記に従って配合されるが、ただし働者にＩｎ次投与し易いように両組酸物が一緒にパッケージされてもよい。化合物（Ｉ　ｒ）および薬物の適切な投与間隔はいずれの順序においても極めて短く、開門となる夏物に応じて約１−４時間を越えず、たとえば２時間を越えず、特に約１時間またはそれより若干短い。

化合物（ＩＩ）を夏物と同時に投与する場合、両者を別個に配合してもよいが、化合物（ＩＩ〕および夏物を同一＃Ｊ４成物に含有させることが好ましい。このような薬剤組成物も同様に化合物（ＩＩ）のみを含有する組成物につき先に述べた形態のいずれかをとるのが好都合であり、所望により２種以上の化合物（Ｉｎおよび／または２種以上の薬物を含有しうる。従って本発明は（ａ）前記式（ＩＩ）の化合物、および心ＨＩＷｊＬ性その他の有害な副作用をもつ薬物、たとえばアントラサイクリン系薬物、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物、ならびに（ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物、および心臓毒性その他の毒性副作用をもつ夏物の組み合わせを含むキットを包含する。

前記のように化合物（１１）はドキソルビシンとの使用につき特に重要であり、従って本発明は特に前記式（１１）の化合物、たとえば虹−１靜−一または士− １，２−ビス（３，５−ンオキソビベランンー１−イル）−ブタンおよびそれらの塩類、ならびにドキソルビシン、ならびに生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を包含する。

上記薬物を一連の回数投与する場合、薬物の各投与を化合物（１１）の投与と同時に、または上記の間隔でその後または前に行う必要はない。化合物（ＩＩ）を単独で、もしくは薬物と同時に投与したのち薬物を単独で１回、もしくは間隔を置いて２回以上反復して投与するか、またはより多（の場合、化合物（ＩＩ）の代謝の方が速やかであることを考えて、薬物を単独で、もしくは化合物（ＩＩ）と同時に投与したのち化合物（ｌ　Ｉ）を単独で１回、もしくは間隔を置いて２回以上反復して投与することもできる。薬物による処置が長期間にわたって継続する場合、化合物（ＩＩ）の反復投与も必要になると思われ、考えられる用法の１つは一定の時期に薬物と化合物（ＩＩ）を同時に投与したのち、他の時期には化合物（Ｉ　Ｉ）を単独で投与するものであろう。

化合物（Ｉ　Ｉ）と薬物の相対的使用量に関しては、これは用いる個々の化合物（Ｉ　Ｉ）および薬物、ならびに採用する用法の双方に依存するが、化合物（Ｉ　Ｉ）の用量および薬物の常用量に関して先に示した用量によって良好な指示が得られる。ただし単一で、または化合物（ＩＩ）（１種または２種以上）およびアントラサイクリン系薬物の双方を含有する薬剤組成物中において一緒に用いられる化合物（ＩＩ）（１種または２種以上）とアントラサイクリン系薬物の割合に関しては、若干補足する。たとえば参考として化合物（ＩＩ）（１種または２種以上）と薬物の用量比５・１−２０：１またはさらに２５　：　１ｗ／ｗ、特に１０：１＊／Ｗがしばしば適切であると言える。さらに参考として、ドキソルビシンの普通の１回量は約０．７５−２ｍｇ／ｋｇ、すなわち７０ｋｇのヒトにつき約５０−１５０ｍｇであるが、化合物（Ｉ　Ｉ）を用いるとドキソルビシンの抗癌効果を高めるために所望により用量を若干、たとえば４−５ｍｇ／ｋｇにまで増加することができ、一方その心臓毒性副作用は化合物（ＩＩ）の存在により抑制されることが挙げられる。

用いられるアントラサイクリン系薬物、たとえばドキソルビシンの厳密な用量は、それが他の抗腫傷薬と共に投与されるか否かによるであろう。アントラサイクリン系薬物はしばしば１種または２種以上の他の薬剤、たとえばフルオロウラシルおよびサイクロホスファミドと共に投与され、所望により化合物（Ｎ）　（１種または２種以上）およびアントラサイクリン系薬物を含有する薬剤組成物はこのような他の抗腫傷薬を含有しうる。さらに化合物（Ｉ　Ｉ）と共に補給用カルシウムを投与することが有利である。これは通常は別個に投与されている。

バラセタモールの毒性に対する保護薬として用いる場合、化合物＜ｉ　Ｉ）は中毒が起こる前または中毒が起こった後に保護的に用いることができる。パラセタモールの過剰投与の作用に自動的に対抗するために化合物（ＴＩ）をバラ七タモールと共に配合することもできる。大まかには上記の場合と同様な用量が用いられるが、通常はたとえばパラセタモールの過剰投与に伴って起こるように毒性が急性である場合、比較的高い用量を比較的短期間にわたって投与することか指示される。

他の形態の保護には、遊離基損傷が起こる“自然の″または夏物誘発性のいずれかの状況に関連して（これは前記のある状況、たとえばアントラサイクリン系薬物誘発性損傷にも関与する）、たとえば遊離ヒドロキシ基を生成する薬物、たとえばアロキサンの糖尿病誘発作用を低下させるために化合物（Ｉ　Ｉ）を用いることが含まれる。この場合も化合物（Ｉ　Ｉ）は薬物との同時配合および採用する用量を含めて、心臓保護に際して採用したものとほぼ同様な様式で用いられる。

従って本発明は、身体への毒性、特に心臓毒性に対し保護する方法において、それを必要とする患者に療法上有効な量の前記化合物（ＩＩ）を投与することよりなる方法を包含する。

本発明を以下の実施例により説明する。

て製造）およびホルムアミド（４０ｍｌ）を−緒に減圧下で窒素雰囲気において１００−１１０℃に１時間、次いで１５５℃に４時間加熱する。得られた溶液を１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタン（０，９７ｇ。

５７％）を得る。融点２１９−２２１℃、ν１．８（ヌジジール）１７００．３０５０．３１７０ｃｍ−Ｉ。

（Ｓ）−２−アミノ酪酸（１０ｇ）をチオニルクロリド／メタノールによりマズール（Ｍａｚｕｒ）ら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９７３．１６．１２８４の方法に従ってメチルエステル塩酸塩、融点１００＝１０３℃、に変換する。メタノール中のこのエステルの遊離塩基の溶液を０℃でアンモニアにより飽和（２、ｔ、１．　Ｃ，により反応が完了したことが示されるまで（約７日間）、密栓したフラスコ内に保持する。次いで溶剤を蒸発させて油となし、これを冷却すると結晶化し、（Ｓ）−２−アミノブチルアミド（７，２ｇ、９１％）が得られる。

融点６４−６５℃、インプロパツール／エーテルより。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のこのアミド（７，１ｇ）を水で冷却し、その間５００ｍ１の１Ｍボラン−ＴＨＦを窒素下に２時間にわたって添加する。混合物を一夜加熱還流し、冷却し、メタノール（１００ｍｌ）を添加しながら撹拌して過剰のボランを分解する。混合物を蒸発させて約１００ｍ１となす。残虐をエタノール（１００ｍｌ）で希釈し、冷却し、４５％ＨＢｒ／酢酸（１００ｍｌ）を添加しながら撹拌する。

反応混合物を一夜加熱還流し、洗浄し、ｌ！！過し、次いでエタノール／エーテルより再結晶して（Ｓ）−１，２−ジアミノブタン　ン臭化水素酸塩（ＬＬ、７ｇ。

６６％）を得る。融点２２１−２２４℃（対応するラセミ体の１３２−１３５℃ と比較）。

このジアミン塩（１０，５ｇ）をオーカフ（Ｏｋａｋｕ）ら、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ。

Ｃｈｅｍ、Ｊａｐａｎ、１９６７．４０．２３２６の方法によりカルボキシメチル化し、生成物をＡＧ５０　ＷＸ８カチオン交換樹脂（２８０ｍｌの沈降樹脂、Ｈ“型）に導通することにより単離する。ハライドを含む非キレート形成物質を水で溶離したのち、後続の溶出液から結晶化により（Ｓ）−１，２−ジアミノブタン　テトラ酢酸（５，５ｇ、４１％）を得る。融点２１７−２２０℃。このテトラ酢酸をホルムアミドにより１５５℃で５時間処理して（Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタン（４０％）を得る。融点１７７−１７８℃、メタノール／アセトンより（対応するラセミ体の２１９−２２１℃と比較）。

実施例３：１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンの製造２−メチル−１，２−ジアミノプロパン　テトラ酢酸および過剰のホルムアミド（１：　５−１　：　２０Ｗ／Ｖのテトラ酢酸：ホルムアミド）を−緒に減圧下で窒加熱する。得られた溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノール／アセトンから結晶化して２−メチル−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル） −プロパンを収率１０％で得る。融点２０６℃、ν１４．（ヌジョール）１６６０　（ショルダー）、１６９０．１７４０．３０５０．３１７０ｃｍ−’。

害應（Ｆ１１４：１，２−ビス（２−メチル−３，５二２オま！−ぎペラジン− １−イルし一エタンの製造１．２−ジアミノエタン−Ｎ、Ｎ’　−ジ酢酸−Ｎ、Ｎ’　−ジー２−プロピオン酸（アラニンおよび二臭化エチレンから、本質的に英国特許第７２３．３１６号明細書の記載に従って製造）および過剰のホルムアミド（１：　５−１・２０Ｗ／Ｖのシ酢酸シー２−プロピオン酸　ホルムアミド）を−緒に減圧下で窒素雰囲気において１００／１１０℃に１時間、次いで１５５−１６０℃に５時間加熱する。

得られた溶液を蒸発乾固し、残渣をジオキサンで抽出する。ジオキサン溶液を濃縮して１．２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）− エタンを収率５％（シ酢酸シー２−プロピオン酸の製造に用いた臭化エチレンを基準）で得る。融点２３１−２３２℃、ジオキサン／シクロヘキサンより、ν１．。

（ヌショール）１６９０．１７３０．３０５０．３２００ｃｍ−’。

実施例５１．３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパンの幇勇１．３−ジアミノプロパン　テトラ酢酸（３４，４ｇ）およびホルムアミド（１５０ｍｌ）を−緒に減圧下で窒素雰囲気において１００−１１０℃に１．５時間、次いで１５５０℃に４．５時間加熱する。この溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をジメチルホルムアミド／メチルエチルケトンから再結晶して１．３−ヒス（３゜５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン（１３，８ｇ、４６％）を得る。

融点２０４−２０５℃、ν１．８（ヌジョール）１７００．１７２５（ショルダー）、３１５０　（ショルダー）ｃｍ−１０にイルビンおよびパーキンス（Ｉｒｖｉｎｇ、Ｐｅｒｋｉｎｓ）、Ｊ、Ｉｎｏｒｇ。

Ｎｕｃ　１．Ｃｈｅｍ、、１９６６．２８．１６２９の記載に従って製造）をホルムアミド（４０ｍｌ）と共に窒素雰囲気下で約１５５℃に５時間加熱する。次いで反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残渣をメタノールで摩砕処理する。粗生成物をジメチルホルムアミド／メチルエチルケトンから再結晶してｄｌ−２，３ −ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタン（Ｌ　Ｉｇ、２３％）を得る。融点２６７−２６９℃（分解）。

エタノール（２００ｍｌ）中の２．３−ジヒドロキシイミノペンタン（７０ｇ）をラネーニッケル触媒（２５ｍｌの沈降スラリー、タイプ１０２）により大気圧および２０℃で４８時間水素添加する。この時間までに水素の取り込みは完了する。濾過した溶液を蒸留して２．３−ジアミノペンタン（３６ｇ、５１％）のジアステレオマーの混合物を得る。沸点６０−７０℃１５０ｍｍ。

ジオキサン（１２５ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（４３ｍｌ）の溶液を、水（７０ｍｌ）中の上記ジアミン異性体（１２ｇ）の懸４液に撹拌下に１時間にわたって添加する。混合物を反応期間中冷却して温Ｉを２０−２５℃に保持し、６Ｎ水酸化ナトリウムの定期的添加によりｐＨを約９．５に保持する。反応混合物の蒸発に際して得た残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄する。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）溶液の蒸発により粗製２゜３−ジベンジルオキシカルボニルアミノベンタンの旦−エリスロおよび旦−スレオ異性体の混合物を含む結晶質残渣を得る。

エタノールから再結晶して旦−エリスロ異性体（７，２ｇ、１９．　５％）を得る。融点１９６℃、シ、、、１６８５ｓ、１３２５ｍ、１１００ｗ、９０５ｗ　（ｗは弱い極大値を示す）、ＲｆＯ，６、キーゼルゲル６０　Ｆ２５４Ｍ層クロマトりラフィーｃｔ、１．　Ｃ，）　、３　：　ｌｖ／ｖクロロホルム：酢酸エチルで溶離。

より可溶性の旦−スレオ異性体を含む母液を蒸発させて低バルクとなし、シリカゲル（メルク、グレード６０）カラムでクロマトグラフィー処理し、４：１ｖ／Ｖクロロホルム・酢酸エチルで溶離する。両分を採取し、上記ｔ、ｔ、Ｃ，に、Ｏｇ、５．　５％）を得る。融点９０−９１℃、トルエンより、シ、、、１６９５ｓ、１３３５ｗ、１３２０ｗ、１２９５ｗ、１１２０ｗ、９１５ｗおよび７０５旦−スレオ−２，３−ジベンジルオキシカルボニルアミノベンタン（３ｇ）を酢酸中のＨＢｒ　（２４ｍ１．４５％）に撹拌下に３０分にわたって添加する。

エーテル（９０ｍｌ）の添加により生成物は油として沈殿し、これを新鮮なエーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。吸湿性ガムとして得られる生成したｆｆｌ′ ｓ：Ｊｄｌ−スレオ−２，３−ジアミノペンタン　シ臭化水素酸塩（２，１ｇ）を前記オーカフらの方法によりブロモ酢酸（５，５ｇ）で直接カルボキシメチル化する。反応混合物からカチオン交換クロマトグラフィー（ゼオカーブ（Ｚｅｏｃａｒｂ）２２５、Ｈ”形）によって、カラム（２５０ｍｌの湿潤樹脂）を６０ ℃で水により溶離してテトラ酢酸を単離する。同様にハライドを含まず、テトラ酢酸キレート化剤を含む低ｐＨの画分にブチル／ジメチルグリオキシムを用いるスポット試験により示される）を合わせて蒸発させ、す↓−スレオー２，３−ジアミノペンタン　テトラ酢酸（１，０６ｇ、３８％）を１水化物として得る。融点１９０−１９５℃、水より。

虹−スレオ−２，３−ジアミノペンタン　テトラ酢酸（０，Ｌｏｇ）をホルムアミドと共に窒素下で１５０−１６０℃に５時間加熱する。次いで反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残渣をメタノールで摩砕処理する。粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノールから再結晶してｄｌ−スレオ−２，３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ペンタン（０，０５ｇ、５６％）を得る。

融点１８０℃、シ１．ヨ３０４０ｗ、１６９５ｓ、１３３５ｗ、１３２０ｗ、１２９５ｗ、１２７０ｗおよび１０３５ｗ。

１−メトキシ−２，３−ジオキシイミノブタン（８，２５ｇ）（メチルビニルケトンから１−メトキシブタノ−３−オンを経て標準法により製造、融点１４５− １４６℃）を、クロロ白金酸（１ｍｌ、５％ｗ／ｖ）で活性化したラネーニッケル１ｄｆｊニア１　（１０ｍ　ｌの沈降スラリー、タイプ１０２）によりエタノール（２００ｍｌ）中で水素添加する。ｆｉＷを濾去し、２，３−ジアミノ−１ −メトキシブタンを中性スルフェート（２，７５ｇ）、融点２８２−２８４℃を、エリスロおよびスレオ両異性体を含む形で１１離する。

このシアミンスルフェート＋２．０ｇ）を前記オーカフらの方法によりブロモ酢酸（６，９５ｇ）でカルボキンメチル化し、生成物を１２０ｇのゼオカーブ２２５樹脂（ＳＲＣ１５）カラムに導通することによって単離する。カラムを冷水により溶離して、１０ｍ１ずつの画分を採取する。ハライドを含む非キレート化物質が最初の１５圃分に溶離されたのち、ｄｉ−エリスロー２．３−ジアミノ−１ −メトキシブタン　テトラ酢酸が両分３９−８２を濃縮することにより半結晶質ガラスとして採取され、対応するスレオ異性体か画分８３−１１６を濃縮することにより結晶質固体（１，６ｇ、６３％）として得られる。融点２２５−２２６ ℃（分解）。

旦−スレオ−２，３−ジアミノ−１−メトキンブタン　テトラ酢酸（５００ｍｇ）をホルムアミド（２５ｍｌ）中で窒素下に１５０（５５℃に５時間加熱１−メトキシブタン（１７５ｍｇ、４０％）を単離する。融点２２２−２２４℃、ジメチルホルムアミド／メタノールより。薄層クロマトグラフィー（キーセルゲル６０−メルク、１０％Ｖ　／　Ｖ酢酸エチル／アセトンで溶ｔＷ）はこのスレオ異性体につき０．４５のＲｆを示し、これはＲｆｏ、６５の対応するエリスロ異性体と明瞭に区別され、これを含まない。

す↓−トランスー１．２−ジアミノシクロヘキサン　テトラ酢酸（２１，９ｇ）およびホルムアミド（７１ｍｌ）を−緒に窒素下で撹拌しなから１５０−１６０ ℃に５時間加熱する。この酸は極めて速やかに溶解するが、約１／２時間後に微細な沈殿が分離し始める。５時間の終了時に反応混合物を冷却し、濾過し、生成物を水洗し、乾燥させて、分析上純粋な旦−トランス−１，２−ビス（３，５− ジオキソピペラジン−１−イル）−シクロへ牛サン（１２，５ｇ、６７．５％）を得る。融点３４０−３４１℃（分解）。

実施例１０．化合物の配合（Ａ）下記ｎ銭の錠剤を製造する：実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０′アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）’　（ミクロクリスタリンセルロース）★　３８ポリビニルピロリドン　３アルギン酸　６ステアリン駿マグネシウム　３ ☆　′アビセル′は登録商標またはサービスマークである。

実施例１の化合物を′アビセル′　と混合し、ポリビニルピロリドンを添加し、顆粒化に適した素材を得るのに十分な工業用変性アルコール（７４°ＯＰ）に溶解する。この素材を２０メツシユの筋を通して顆粒化し、得られた顆粒を５０℃ を越えない温度で乾燥させる。乾燥顆粒を２０メツシユの篩に導通し、次いでアルギン酸およびステアリン酸マグネシウムを添加し、顆粒と混合する。調製物を３／８インチのフラットベベルエツジ分割パンチでそれぞれ３００ｍｇの重量の錠剤に打錠する。

（Ｂ）下記組成の錠剤を製造する・見呈乙級烈実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０′アビセル′　（ミクロクリスタリンセルロース）　１３４ポリビニルピロリドン　４アルギン酸　８ステアリン酸マグネシウム　４錠剤は（Ａ）に記載したものと本質的に同じ方法で調製され、７／１６ンチのフラットベベルエツジ分割パンチでそれぞれ４００ｍｇの重量の錠剤に打錠される。

（Ｃ）下記組成の錠剤を製造する・ｍｇ／錠剤実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０乳糖（３００メツシユ）１９トウモロコシデンプン　１５ゼラチン　１０ステアリン酸マグネシウム　６下記により錠剤を製造する：実施例１の化合物を乳糖および総必要量の半量のトウモロコシデンプンと混合し、この素材に水中の５％ゼラチン溶液を添加する。

調製物を１６メツシユの篩を通して顆粒化し、得られた顆粒を５０℃を越えないｆｉｌｆで定重量になるまで乾燥させる。乾燥顆粒を２０メツシユの篩に導通し、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのトウモロコシデンプンと混合する。調製物を３／８インチのフラットベベルエツジ分割パンチでそれぞれ３００ｍｇの重量の錠剤に打錠する。

実施例２−９の化合物に関しても同様な処理を行うことができる。

実施例１１．ドキソルビシンの毒性に対する化合物（Ｉ　Ｉ）の心臓保護作用ドキソルビシンの毒性に対する心臓保護作用を試験するために下記の化合物を選んだ。被験化合物は下記のものであった：１．３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン１．２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１− イル）−ブタン一群の成長期ラットに１００ｍｇ／ｋｇまたは４００ｍｇ／ｋｇ　（体重）の化合物を腹腔内（ｉ、ｐ、　）投与した。１時間後にドキソルビシン溶液を４ｍｇ／ｋｇ（体重）の濃度で静脈内（ｉ、ｖ、　）注射した。他の群のラットには対照として食塩液（ｉ、ｐ、　）次いで１時間後に食塩液（ｉ、ｖ、　）を、または食塩液（ｉ、ｐ、　）次いで１時間後にドキソルビシン溶液（ｉ、ｖ、　）を注射した。ドキソルビシンの毒性および化合物により与えられる保護は食塩液十食塩液の対照に対比した心拍数および抽出量の測定により評価された。拍出量は”Ｔｃを心臓に注射し、心臓からこのアイソトープが消失する速度を測定することにより測定された。心拍数は標準法により測定された。

結果を次表に示す。これから分かるように、各化合物はドキソルビシンのみを用いた場合に生じる抑制された数値に比べて抽出量および心拍数を改善した。

国際調査報告１”””、’　ａａｅｔｃ−１，、−ｍ　ＰＣＴ／ＧＢ　９０／　０１０７９− ２−Ｉ−１−−−９ｅ−釦＾−ｅ＝−１１＝−ｍ、ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１０７９国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ５およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外である〕または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類の、心臓保護薬として用いられる薬剤の調製における使用。
２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞそれ別個に、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基よびＣ２−４アルキニル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基である、請求の範囲第１項に記載の使用。
３．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、アリルおよびプロパルギルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はテトラメチレンである、請求の範囲第２項に記載の使用。
４．　ｎが０である、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の使用。
５．　ｎが０であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであるか、あるいはｎが０であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、（ａ）Ｒ２が水素であり、Ｒ４がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルであるか、または（ｂ）Ｒ２がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルである、請求の範囲第１項に記載の使用。
６．　ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３；ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨ、もしくはＣＨ２ＯＣＨ３；ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＋Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；またはｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５である、請求の範囲第１項に記載の使用。
７．　Ｒ５が水素である、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の使用。
８．　Ｒ５が水素でなく、ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、またはｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３もしくはＣ２Ｈ５である、請求の範囲第１項に記載の使用。
９．　Ｒ５がＣ１−４アルキル基である、請求の範囲第１項ないし第６項および第８項のいずれかに記載の使用。
１０．　Ｒ５がメチルまたはエチルである、請求の範囲第９項に記載の使用。
１１．　　ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、ＣＨ３もしくはＣ２Ｈ５、Ｒ５＝ＣＨ３；ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ；またはｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５である、請求の範囲第１項に記載の使用。
１２．　式（ＩＩ）の化合物がｄ１−、ｄ−または１−１，２−ビス（３，５− ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンである、請求の範囲第１項に記載の使用。
１３．　式（ＩＩ）の化合物が１，２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン、１，２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン、または１，２−ビス（２−メチル−３，５ −ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタンである、請求の範囲第１項に記載の使用。
１４．　化合物がアントラサイクリン系薬物と併用される、請求の範囲第１項ないし第１３項のいずれかに記載の使用。
１５．　アントラサイクリン系薬物がドキソルビシンである、請求の範囲第１４項に記載の使用。
１６．　式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、（ｂ）ｎが１である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈの組み合わせば除外され、（ｃ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外であり、かつ（ｄ）ｎが０であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ９＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ３である場合、化合物はｄ１立体配置以外である］または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤー（無菌または発熱性物質不含でない液体を除く）を含む薬剤組成物。
１７．式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−５アルコキシ基により置換されたＣ１−５ルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外である］または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類、およびアントラサイクリン系薬物、ならびに生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。
１８．　アントラサイクリシ系薬物がドキソルビシンである、請求の範囲第１７項に記載の薬剤組成物。
１９．　請求の範囲第１２項または第１３項に記載の式（ＩＩ）の化合物または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類、およびドキソルビシン、ならびに生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。
２０．　非経口投与に適した剤形の、請求の範囲第１６項ないし第１９項のいずれかに記載の薬剤組成物。
２１．　療法に用いられる式（ＩＩ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外であり、かつ（ｃ）ｎが０であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５である場合、化合物はｄ１立体配置以外である］または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類。
２２．　請求の範囲第２項ないし第１３項のいずれかに定める、請求の範囲第２１項に記載の化合物。
２３．　式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外である］または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類の、パラセタモールの毒性に対する保護を与えるための薬剤の調製における使用。
２４．式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ５は水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基であり、ただし（ａ）ｎが０である場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配置以外である］または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類の、遊離基による損傷に対する保護を与えるための薬剤の調製における使用。
２５．式（ＩＩ）の化合物が請求の範囲第２項ないし第１３項のいずれかに定めるものである、請求の範囲第２３項または第２４項に記載の使用。
２６．　ｄ−または１立体配置の化合物の量がそれぞれ１またはｄ立体配置のものより多い状態の１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ブタン、または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類。
２７．　１，２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル） −プロパンまたは１，２−ビス（２−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１ −イル）−ブタン、または生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成されるそれらの塩類。
２８．　心臓保護を必要とする、またはパラセタモ−ルもしくは遊離基の毒性に対する保護を必要とする患者の処置法において、該患者に療法上有効な量の請求の範囲第１項ないし第１３項のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を投与することよりなる方法。