DE3223499T1 - Quaternary piperidinium halides - Google Patents
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Description
2- [2- [2- [ (4-Methoxybenzoyl) amino] phenyl] ethyl] -1 -methyl-1-alkylpiperidinium-halogenide
und 2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl) amino] phenyl] ethyl] -1 -methyl-1 -benzylpiperidiniumhalogenide,
welche heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der quaternären Piperidiniumreihe sind, und die einen
weiteren Ring und ein Stickstoffatom aufweisen, das
indirekt durch eine nicht^ionische Bindung an den Piperidinring (Klasse 546, Unterklasse 229) gebunden ist.
Die entsprechende Piperidinverbindung Encainid, ist eine Verbindung mit antiarrhythmischer Wirkung, die
in der Literatur auch als MJ 9067 (USAN And The USP Dictionary of Drug names 1980, Seite 122, United States
Pharmacopeial Convention, inc., 12601, Twinbrook Parkway,
Rockville, MD 29852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571)-bezeichnet wird. Encainid hat die Strukturformel
I:
CONH
a-
Folgende Publikationen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und dessen antiarrhythmische Eigenschaften
bei Tieren.
Dykstra, S.J., et al., J.Med.Chem. 1j6_, 1015-1020 (1973).
Stanley J. Dykstra und Joseph L. Minielli, U.S.-PS
3,931,195, patentiert am 6. Januar 1976.
3,931,195, patentiert am 6. Januar 1976.
Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
15
Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
15
Das N-Oxid-Derivat von Encainid ist als antiarrhythmisches
Mittel Gegenstand der Anmeldung der USSN 160 900,
eingereicht am 19. Juni 1980.
eingereicht am 19. Juni 1980.
. ' T
Die vorliegende Erfindung betrifft quaternäre Piperidiniumhalogenide
der Formel II, worin R für Niedrigalkyl mit einschließlich 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl steht, und
2^ X ein Halogen , wie Chlor, Brom, Jod, bedeutet.
2^ X ein Halogen , wie Chlor, Brom, Jod, bedeutet.
CONH II
•4.
Diese Verbindungen weisen starke antiarrhythmische Wirkung auf. Im Chloroform-induzierten Arrhythmie-Test
an Mäusen erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
um ein mehrfaches wirksamer als Chinidin und nur etwas weniger wirksam als Encainid. Die Toxizität
der quaternären Verbindungen an Mäusen ist jedoch um ein Mehrfaches geringer als die Toxizität von Encainid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit antiarrhythmische
Mittel mit beträchtlicher Wirkung und mit dem Vorteil, gegenüber Encainid eine geringere
Toxizität aufzuweisen. Sie können in gleicher Weise wie Encainid verabreicht werden. Falls erforderlich,
können zur Behandlung von Herzarrhythmien höhere Dosen verabreicht werden, die dem Verhältnis ihrer Toxizitäten
entsprechen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und* die biologische Wirkung ist aus den nachfolgenden
Beispielen und den Ansprüchen ersichtlich, welche lediglich zur Illustration dienen und die
Erfindung nicht begrenzen sollen.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel II verwendete Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr stöchiometrische Mengen
Encainid (I) und RX (worin R für Niedrigalkyl mit I
einschließlich 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen I
oder Benzyl steht und X für Halogen steht, wie Chlor, . |
Brom, Jod) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel j
ungefähr 6 bis 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aceton ί
ist das bevorzugte Lösungsmittel, es können jedoch [
andere bei der Herstellung quaternärer Ammoniumsalze |
verwendete Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol,
Chloroform, Methanol, Dichloräthan, und auch weitere \
Lösungsmittel im allgemeinen verwendet werden. ■ \
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand zwischen H„0 und Benzol verteilt. Die wäßrige Phase
wird abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man einen
Feststoff der Formel II erhält.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige biologische Eigenschaften von Encainid(I) mit denjenigen zweier
repräsentativer Verbindungen der Formel II (Ha: R = CH3, X = J; Hb: R= CH3Ph, X = Br) verglichen.
Eigenschaften I Ha Hb
Toxizität
ALD50(I) 50-100 mg/kg
>2000 mg/kg >1000 mg/kg ATD50(D 5_10 mg/kg 250 mg/kg 125-250 mg/kg
Antiarrhythmisehe Aktivität
ί 2)
an Mäusen v ' ED50 7-15 mg/kg 30,5 mg/kg 19 mg/kg
Jeweils 2 Mäusen werden verschiedene orale Dosen von 5 mg/kg bis 2000 mg/kg verabreicht; ALD50 ist die
für die Hälfte der Tiere ungefähre letale Dosis; ATD 0 ist die ungefähre niedrigste Dosis, bei der
Zeichen physiologischer oder neurologischer Schäden zu beobachten sind.
(2)
Ventrikuläre Arrhythmie an Mäusen, hervorgerufen durch Inhalation von Chloroform, 10 Tiere pro Dosis
(Lawson, J.W., J. Pharmacol. Exp. Therap. 160,
22 (1968)) .
6 9 ·
Mit Bezug auf die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Spektraldaten sind folgende Angaben zu machen:
Die Kernresonanzwerte (NMR) sind als chemische Verschiebungen (δ) angegeben, ausgedrückt als parts per
million (ppm) gegen Tetramethylsilan als Standard.
Die relative Fläche der einzelnen Verschiebungen entspricht der Zahl der Wasserstoffatome in den betreffenden
Substituenten? die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), oder
Multiplett (m). Die NMR Daten sind folgendermaßen angegeben: NMR (Lösungsmittel): 6(relative Fläche, Multiplizität)
. Zur Aufnahme der Infrarotspektren (IR) wurden die Feststoffe in kristallinem Kaliumbromid
dispergiert. Die Wellenzahlen der signifikanten Absorptionsmaxima sind angegeben.
2- [2- [2- [ (4-Methoxybenzoyl) amino]phenylethyl] 1,1-dimethylpiperidinium-Jodid (IIa)
Man erhitzt eine Lösung von 7,04 g (0,020 Mol) Encainid (I) und 5,68 g (0,040 Mol) Methyljodid in
100 ml Aceton 24 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungs-
oyj mittel wird verdampft und der Rückstand zwischen
Wasser und Benzol verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei man einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 80 0C
erhält.
| Analyse: | für C23H31N2O3J: | C | ,88 | H | ,32 | N | ,67 % |
| berechnet | 55 | ,74 | 6 | ,48 | 5 | ,58 % | |
| 55 | 6 | 5 | |||||
| berechnet: | |||||||
| gefunden: | |||||||
NMR: DMSO-d6: 1,65 (8,m), 2,87 (3,s); 2,90 (5,m);
3,01 (3,s) ; 3,84 (3,s) ; 7,22 (6,m) ;
7,98 (2,m) ; 9,75 (1 ,bs) .
IR: 768, 1175, 1255, 1310, 1490, 1500, 1608, 1650, 2940, 3240 cm"1.
2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]äthyl]-1-methyl-1-(phenylmethyl)piperidinium-bromid-hydrat (lib) .
Eine Lösung von 3,52 g (0,010 Mol) Encainid (I) und 1,71 g (0,010 Mol) Benzylbromid wird 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält
2,80 g mit einem Schmelzpunkt von 135-140 0C.
Analyse, berechnet für C29H35N2O2Br-0,25
30
berechnet: gefunden:
| C | ,97 | H | ,78 | N | ,31 | H | 2° |
| 65 | ,68 | 6 | ,79 | 5 | ,23 | O | ,85 |
| 65 | 6 | 5 | O | ,16 | |||
NMR: DMSO-dc: 1,70 (8,m); 2,86 (3,s); 3,00 (5,m);
6
5 3,79, 3,82 [3,2s (2:1)] ; 4,50 (2,m);
7,00 (2,m); 7,40 (9,m); 9,01 (2,m)+; 9,89 (1, bs)
IR: 770, 1170, 1255, 13121 1500, 1610, 1655, 2950, 10 3220 cm"1.
Diese Muster bedeuten, daß in DMSO-dg-Lösung eine
2 : 1 Mischung an Stereoisomeren vorliegt, die auf die durch das quaternäre Stickstoffatom hervorgerufene
15 Dissymmetrie zurückzuführen sind.
259/Hch
Claims (4)
- Übersetzung der PCT-Anmeldung M/23 Quaternäre PiperidiniumhalogenidePatentansprüche M .J Verbindungen der Formel IICH2CH2worin R für Niedrigalkyl oder Benzyl steht und X ein Halogenid bedeutet.
- 2. Verbindung (Ha) nach Anspruch 1, worin R für -CH_ und X für J stehen, nämlich 2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]ethyl] 1,1-dimethylpiperidinium-jodid.
- 3. Verbindung (lib) nach Anspruch 1, worin R für -CH0C-H1. und X für Br stehen, nämlich/ D w>2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyU ethyl] 1-methyl-1-(pheny!methyl)piperidinium-bromid.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel:CONHin Gegenwart einer Verbindung der Formel R-X, worin R eine Cj-C.-Alkyl- oder Benzyl-Gruppe bedeutet, und X für ein Halogen steht, wie Chlor, Brom, Jod, in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt und das Endprodukt isoliert.
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