JPH0348904B2 - - Google Patents
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- JPH0348904B2 JPH0348904B2 JP57500784A JP50078482A JPH0348904B2 JP H0348904 B2 JPH0348904 B2 JP H0348904B2 JP 57500784 A JP57500784 A JP 57500784A JP 50078482 A JP50078482 A JP 50078482A JP H0348904 B2 JPH0348904 B2 JP H0348904B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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Description
請求の範囲
１ 下記の式
〔式中のＲは低級アルキルまたはベンジルであ
り、Ｘはハライドである〕をもつ化合物。
り、Ｘはハライドである〕をもつ化合物。
２ Ｒが−CH3であり、ＸがＩであるところの２
−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕−１，１−ジメチルピペ
リジニウムヨーダイドである請求の範囲第１項記
載の化合物。
−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕−１，１−ジメチルピペ
リジニウムヨーダイドである請求の範囲第１項記
載の化合物。
３ Ｒが−CH2C6H5であり、ＸがBrであるとこ
ろの２−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）
アミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−
（フエニルメチル）ピペリジニウムブロマイドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。
ろの２−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）
アミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−
（フエニルメチル）ピペリジニウムブロマイドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。
４ 下記の式
の化合物を式Ｒ−Ｘ〔式中のＲはC1〜C4アルキル
またはベンジルであり、Ｘはハライドたとえば塩
素、臭素、沃素である〕をもつ化合物の存在下
に、有機溶媒中還流下で加熱し、目的生成物を回
収することから成る、下記の式 〔式中のＲおよびＸは上記定義のとおりである〕
をもつ化合物の製造法。
またはベンジルであり、Ｘはハライドたとえば塩
素、臭素、沃素である〕をもつ化合物の存在下
に、有機溶媒中還流下で加熱し、目的生成物を回
収することから成る、下記の式 〔式中のＲおよびＸは上記定義のとおりである〕
をもつ化合物の製造法。
技術分野
２−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）ア
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−ア
ルキルピペリジニウムハライドおよび２−〔２−
〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）アミノ〕フエ
ニル〕エチル〕−１−メチル−１−ベンジルピペ
リジニウムハライドは追加の環をもち且つ非イオ
ン結合によつてピペリジン環に間接に結合する窒
素をもつ第４級ピペリジニウム系の複素環炭素化
合物である（クラス546、サブクラス229）。
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−ア
ルキルピペリジニウムハライドおよび２−〔２−
〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）アミノ〕フエ
ニル〕エチル〕−１−メチル−１−ベンジルピペ
リジニウムハライドは追加の環をもち且つ非イオ
ン結合によつてピペリジン環に間接に結合する窒
素をもつ第４級ピペリジニウム系の複素環炭素化
合物である（クラス546、サブクラス229）。
背景技術
対応するピペリジン化合物であるエンカイニド
は抗不整脈剤でありMJ 9067として交献
（USAN And The USP Dictio−nary of Drug
Names1980、page122、UNITED States
Pharma−copeial Convention、Inc.、
12601Tuinbrook Parkuay、Rockvi−lle、
MD20852、Library of Congress Catalog Card
No.72−88571）にも記載されている。
は抗不整脈剤でありMJ 9067として交献
（USAN And The USP Dictio−nary of Drug
Names1980、page122、UNITED States
Pharma−copeial Convention、Inc.、
12601Tuinbrook Parkuay、Rockvi−lle、
MD20852、Library of Congress Catalog Card
No.72−88571）にも記載されている。
エンカイニドは次の構造式をもつ。
下記の刊行物にはエンカイニドの化学的合成お
よびその動物における抗不整脈剤としての性質が
記載されている。
よびその動物における抗不整脈剤としての性質が
記載されている。
DykstraS.J.らのJ.Med.Chem.、16、1015−
1020（1973）； Stanley J.DykstraおよびJoseph L.Minielliの
米国特許第3931195号（1976年１月６日特許）； Byrne、J.E.らのJ.Pharmacology−and
Experimental Thera−peutics、200、147−154
（1977）。
1020（1973）； Stanley J.DykstraおよびJoseph L.Minielliの
米国特許第3931195号（1976年１月６日特許）； Byrne、J.E.らのJ.Pharmacology−and
Experimental Thera−peutics、200、147−154
（1977）。
抗不整脈剤としてのエンカイニドのＮ−オキサ
イド誘導体は米国特許出願継続番号第160900号
（1980年６月19日出願）の主題である。
イド誘導体は米国特許出願継続番号第160900号
（1980年６月19日出願）の主題である。
発明の開示
本発明は下記の構造式（式中のＲは１〜４個の
炭素原子の低級アルキルまたはベンジルであり、
Ｘはハライドたとえば塩素、臭素、沃素である）
をもつ第４級ピペリジニウムハライドに関する。
炭素原子の低級アルキルまたはベンジルであり、
Ｘはハライドたとえば塩素、臭素、沃素である）
をもつ第４級ピペリジニウムハライドに関する。
これらの物質は改良された抗不整脈剤である。
ハツカネズミにおけるクロロホルム誘発不整脈試
験において、主題の化合物はキニジンよりも数倍
も活性があり、エンカイニドよりも僅かに活性が
低い。ハツカネズミにおける毒性試験において、
これらの第４級化合物はエンカイニドよりも数倍
も毒性が低い。従つてこれらの化合物は実質的に
有力な抗不整脈剤であり、然も毒性の低い点でエ
ンカイニドよりもすぐれた利点を与える。これら
の化合物はエンカイニドと同じ方法で投与するこ
とができる。必要ならばその比較毒性を考慮して
もつと大量を心臓病不整脈の治療に使用すること
ができる。
ハツカネズミにおけるクロロホルム誘発不整脈試
験において、主題の化合物はキニジンよりも数倍
も活性があり、エンカイニドよりも僅かに活性が
低い。ハツカネズミにおける毒性試験において、
これらの第４級化合物はエンカイニドよりも数倍
も毒性が低い。従つてこれらの化合物は実質的に
有力な抗不整脈剤であり、然も毒性の低い点でエ
ンカイニドよりもすぐれた利点を与える。これら
の化合物はエンカイニドと同じ方法で投与するこ
とができる。必要ならばその比較毒性を考慮して
もつと大量を心臓病不整脈の治療に使用すること
ができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を構成する化合物類、それらの製法なら
びにその生物学的作用は下記の実施例および添付
の請求の範囲の考慮から更に十分に理解されるで
あろう。然しこれらの実施例は説明の目的のため
に記述するものであつて、本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
びにその生物学的作用は下記の実施例および添付
の請求の範囲の考慮から更に十分に理解されるで
あろう。然しこれらの実施例は説明の目的のため
に記述するものであつて、本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
本発明において、式の化合物の製造に使用す
る方法は、ほヾ化学量論量のエンカイニド（）
とＲ−Ｘ（Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルまたはベンジルであり；Ｘはハライドたとえば
塩素、臭素、沃素である）とを適当な有機溶媒
中、還流下で６〜24時間の範囲の期間加熱するこ
とを包含する。アセトンがこの方法を実施するた
めの好ましい溶媒であるが、他の溶媒たとえばア
セトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、メタノ
ール、ジクロロエタンなどもこの第４級アンモニ
ウム塩の構造に使用することができ、その他の溶
媒でも一般に実施可能である。溶媒を蒸発させ、
反応生成物をH2Oとベンゼンとの間に分配させ
る。水性相を分離してベンゼンで２回洗浄し、真
空蒸発して式の固体生成物を得る。
る方法は、ほヾ化学量論量のエンカイニド（）
とＲ−Ｘ（Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルまたはベンジルであり；Ｘはハライドたとえば
塩素、臭素、沃素である）とを適当な有機溶媒
中、還流下で６〜24時間の範囲の期間加熱するこ
とを包含する。アセトンがこの方法を実施するた
めの好ましい溶媒であるが、他の溶媒たとえばア
セトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、メタノ
ール、ジクロロエタンなどもこの第４級アンモニ
ウム塩の構造に使用することができ、その他の溶
媒でも一般に実施可能である。溶媒を蒸発させ、
反応生成物をH2Oとベンゼンとの間に分配させ
る。水性相を分離してベンゼンで２回洗浄し、真
空蒸発して式の固体生成物を得る。
エンカイニド（）と式の２つの代表例〔
ａ：Ｒ＝CH3、Ｘ＝；ｂ：Ｒ＝CH2Ph、Ｘ
＝Br〕との若干の生物学的性質の比較を下記の
表に示す。
ａ：Ｒ＝CH3、Ｘ＝；ｂ：Ｒ＝CH2Ph、Ｘ
＝Br〕との若干の生物学的性質の比較を下記の
表に示す。
【表】
下記の実施例中に示すスペクトルデータに関し
て： 該磁気共鳴（NMR）値は比較基準としてのテ
トラメチルシランに対するppmとして表示する化
学シフト（δ）をいう。種々のシフトについて報
告する相対面積は個々の置換基中の水素原子の数
に相対面積は個々の置換基中の水素原子の数に相
当し、多重性についてのシフトの性質は、広いシ
ングレツト（bs）、シングレツト（ｓ）、またはマ
ルチブレツト（ｍ）として報告してある。型は
NMR（溶媒）：δ（相対面積、多重性）である。
赤外（IR）は結晶臭化カリウム中の固体物質の
分散物について測定した。著るしい吸収最大値の
波数を記載した。
て： 該磁気共鳴（NMR）値は比較基準としてのテ
トラメチルシランに対するppmとして表示する化
学シフト（δ）をいう。種々のシフトについて報
告する相対面積は個々の置換基中の水素原子の数
に相対面積は個々の置換基中の水素原子の数に相
当し、多重性についてのシフトの性質は、広いシ
ングレツト（bs）、シングレツト（ｓ）、またはマ
ルチブレツト（ｍ）として報告してある。型は
NMR（溶媒）：δ（相対面積、多重性）である。
赤外（IR）は結晶臭化カリウム中の固体物質の
分散物について測定した。著るしい吸収最大値の
波数を記載した。
実施例 １
２−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）ア
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１，１−ジメチル
ピペリジニウムヨーダイド（ａ） アセント100ml中のエンカイニド（）7.04ｇ
（0.020モル）および沃化メチル5.68ｇ（0.040モ
ル）の溶液を還流温度で24時間加熱した。溶媒を
蒸発して残渣をH2Oおよびベンゼン間で分配し
た。水性相を分離してベンゼンで２回洗浄し、真
空蒸発して融点75〜80℃の固体を得た。
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１，１−ジメチル
ピペリジニウムヨーダイド（ａ） アセント100ml中のエンカイニド（）7.04ｇ
（0.020モル）および沃化メチル5.68ｇ（0.040モ
ル）の溶液を還流温度で24時間加熱した。溶媒を
蒸発して残渣をH2Oおよびベンゼン間で分配し
た。水性相を分離してベンゼンで２回洗浄し、真
空蒸発して融点75〜80℃の固体を得た。
分析 C23H31N2O2Iとして
計算値：Ｃ、55.88；Ｈ、6.32；Ｎ、5.67
実測値；Ｃ、55.74；Ｈ、6.48；Ｎ；5.58
NMR：DMSO−d6：1.65（８、ｍ）；2.87（３、
ｓ）；2.90（５、ｍ）；3.01（３、ｓ）；3.84（３、
ｓ）；7.22（６、ｍ）；7.98（２、ｍ）；9.75（１、
bs）。
ｓ）；2.90（５、ｍ）；3.01（３、ｓ）；3.84（３、
ｓ）；7.22（６、ｍ）；7.98（２、ｍ）；9.75（１、
bs）。
IR：768、1175、1255、1310、1490、1500、
1608、1650、2940、3240cm-1。
1608、1650、2940、3240cm-1。
実施例 ２
２−〔２−〔２−〔（４−メトキシベンゾイル）ア
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−
（フエニルメチル）ピペリジニウムブロマイド
水和物（ｂ） エンカイニド（）3.52ｇ（0.010モル）およ
び臭化ベンジル1.71ｇ（0.010モル）の溶液を還
流温度で24時間加熱した。次いで反応化合物を実
施例１のように処理した。融点135〜140℃の固体
2.80ｇをえた。
ミノ〕フエニル〕エチル〕−１−メチル−１−
（フエニルメチル）ピペリジニウムブロマイド
水和物（ｂ） エンカイニド（）3.52ｇ（0.010モル）およ
び臭化ベンジル1.71ｇ（0.010モル）の溶液を還
流温度で24時間加熱した。次いで反応化合物を実
施例１のように処理した。融点135〜140℃の固体
2.80ｇをえた。
分析 C29H35N2O2Br・0.25H2Oとして
計算値：Ｃ、65.97；Ｈ、6.78；Ｎ、5.31；
H2O、0.85 実測値：Ｃ、65.68；Ｈ、6.79；Ｎ、5.23；
H2O、1.16 NMR：DMSO−d6：1.70（８、ｍ）；2.86（３、
ｓ）；3.00（５、ｍ）；3.79、3.82〔３、2s（２：
１）〕＊；4.50（２、ｍ）；7.00（２、ｍ）；7.40
（９、ｍ）；9.01（２、ｍ）＊；9.89（１、bs）。
H2O、0.85 実測値：Ｃ、65.68；Ｈ、6.79；Ｎ、5.23；
H2O、1.16 NMR：DMSO−d6：1.70（８、ｍ）；2.86（３、
ｓ）；3.00（５、ｍ）；3.79、3.82〔３、2s（２：
１）〕＊；4.50（２、ｍ）；7.00（２、ｍ）；7.40
（９、ｍ）；9.01（２、ｍ）＊；9.89（１、bs）。
IR：770、1170、1255、1312、1500、1610、
1655、2950、3220cm-1。
1655、2950、3220cm-1。
＊これらのパターンは第４級窒素の配置によつて
この分子中に付与される非対称性による立体異
性体の、DMSO−d6溶液中の２：１異性体混
合物を示している。
この分子中に付与される非対称性による立体異
性体の、DMSO−d6溶液中の２：１異性体混
合物を示している。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/229,244 US4321386A (en) | 1981-01-28 | 1981-01-28 | Quaternary piperidinium halides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57502216A JPS57502216A (ja) | 1982-12-16 |
| JPH0348904B2 true JPH0348904B2 (ja) | 1991-07-25 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57500784A Expired - Lifetime JPH0348904B2 (ja) | 1981-01-28 | 1982-01-27 |
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