KR790001687B1

KR790001687B1 - 피리딘 유도체의 제법

Info

Publication number: KR790001687B1
Application number: KR7602280A
Authority: KR
Inventors: 히로유끼 나가노; 다까시 모리; 사까에 다까꾸; 이사오 마쓰나가; 다쓰오 구지라이; 도시찌까 오가사와라; 시게루 스가노; 미노루 신도오
Original assignee: 우에노 기미오; 쥬우가이 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1976-09-15
Publication date: 1979-12-08

Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제법

본 발명은 일반식

(식중, R₁은 수소원자, 저급알킬기, -ONO₂를 나타 내고, R₂는 -ONO₂, -CH₂ONO₂를 나타내고, n는 1 또는 2의 정수를 나타냄)으로 표시되는 신규한 피리딘 유도체 및 그의 염의 제법에 관한 것이다.

종래, 니코틴산 유도체 또는 니코틴산아미드 유도체에 대해서는, 일본국 특허공개 제1,624호/1976공보, 미국특허 제3,092,634호 공보, 미국특허 제3,168,438호 공보 및 이에 메디칼저어널(Mie Medical Journal) 제16권(3), 207∼211 페이지, 1967년 등에 알려져 있다.

우선, 일본국 특허공개 제1,624호/1976 공보 기재에 의하면, 1-니코티닐-글리세린 또는 1-니코티닐-2, 3-이소프로필리덴글리세롤에 발연질산을 작용시켜, 디니트로화물로 한 1-니코티닐-글리세린-2, 3-디나이트레이트를 얻고, 또 디옥산의 부가체로 하는 니코틴산에스테르 유도체의 제조법이 표시 되어 있고, 그의 목적 화합물은 관혈관확장작용(冠血管擴張作用)을 갖는 것이 기재되어 있다.

또, 미국특허 제3,092,634호 및 미국특허 제3,168,438호 공보 기재에 의하면, 비스(β-하이드록시에틸) 아미도질산에스테르에 니코틴산클로라이드를 반응 시킴으로써 N-비스(β-하이드록시에틸) 니코틸산아미도질산에스테르가 얻어지며, 이 화합물은 혈관확장 작용을 갖는 것이 기재되어 있다.

그러나, 상기한 어느 것의 화합물도 지속성이 결여 되고, 혈압 및 심장에 대한 바람직 하지 않은 작용을 갖고 있어 허혈성심 질환치료약 등의 순환계용약으로서 반드시 만족한 것이라고는 말할 수 없이 이상적인 약제의 개발이 요망된다.

또, 미에 메디칼저어널 제16권(3), 제207∼211 페이지, 1967년에는 1-니코틴산아미도에탄올에 대해서 기재되어 있다.

그러나, 이 화합물은 항종양 작용의 유무를 연구하기 위해 피검 물질로서 들수 있지만 주목할 생리 활성이 인정 된다는 내용의 기재는 없다.

본 발명자 등은 이들의 점을 감안하여 여러 가지로 연구한 결과, 강력 하고도 지속적인 관혈관확장 작용을 갖는 우수한 순환기계 치료작용이 있는 화합물을 발견하고 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은, 일반식

(식중, R₁, R₂및 n는 전기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시되는 피리딘 유도체 및 그의 염류의 제법이다.

본 발명의 화합물은 신규 화합물로서 순환기계치료약으로서 우수하며, 허혈성심질환 및 고혈압증증 치료제, 특히 항협심증약으로서는 혈류량의 증가 작용이 크고 또한 작용지속 시간이 길며 부작용도 적은 의약품으로서 유용하다.

본 발명에 의하면, 식(I)의 화합물은, 일반식

(식중, X는 할로겐 원자를 나타내고, n는 전기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시 되는 화합물을, 일반식

(식중, R₁및 R₂는 전기와 동일한 의미를 갖는다)으로 표시 되는 화합물과 반응 시킴으로써 제조된다.

반응은, 식(III)의 화합물을 반응용매, 예를 들면 물, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 혹은 이들의 혼합물, 피리딘, 트리에틸아민과 테트라하이드로푸란의 혼합물 등에 용해하고, 반응촉매, 예를 들면 탄산칼륨, 피리딘, 탄산수소나트륨 등을 용매에 용해한 액을 가하고, 또 반응 용매를 가한 후 -5℃∼ 실온, 바람직 하기로는 0∼5℃로 냉각하고, 교반하에 식(II)의 화합물을 부가 함으로써 행해진다. 이 때에, 반응액이 산성으로 되지 않도록 반응 촉매를 가하면서 5∼90분, 바람직 하기로는 10∼30분간 걸쳐서 적하하고, 또 15∼30분간 교반을 계속한다. 이어서, 반응액의 용매층을 분취하여, 여기에 물층을 용매로서 세정한 세정액을 합하고, 건조하여 농축하면 식(I)의 화합물이 얻어진다.

이와 같이 수득되는 식(I)의 화합물은, 필요에 따라 상법에 의해 염산염, 질산염, 수산염, P-톨루엔슬폰산염, 말레인산염 등의 무기산염 또는 유기산염으로 할 수가 있다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

모노에탄올아민 질산에스테르질산염 1.69g에 중탄산수소나트륨 5g과 물 15㎖를 가이고, 또 클로로포름 20㎖를 가해 5℃로 냉각한다. 이어서, 교반하에 니코틴산클로라이드 염산염 2.5g을 가해 0∼5℃에서 10∼30분 정도 걸쳐서 소량씩 가한다. 또 30분간 교반을 계속하고 클로로포름층을 분취한 후, 물층을 또 클로로포름으로 추출한다. 이어서 클로로포름층을 탄산칼륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물에 에에테르-이소프로파놀 1:1 용매를 가하고, 냉각하에 염화수소 가스를 흡입하면 N-(2-하이드록시에틸) 니코틴산아미도질산에스테르. 염산염이 2.35g 수득된다. 이것을 에탄올로 재결정 하면 무색침상정의 화합물이 수득된다. 융점 132℃

원소분석치 : C₈H₉N₃O₄·HCl

C H N

이론치(%) 38.80 4.07 16.96

실측치(%) 38.89 4.02 16.72

IR(cm^-1) :

NH 3,255 C=0 1,699

O-NO₂1,640

[실시예 2]

모노에탄올아민질산에스테르질산염 1.69g에 피리딘 20㎖를 가해 5℃로 냉각한다. 이어서, 교반하에 니코틴산클로라이드염산염 2.5g을 10∼30분간 걸쳐서 소량씩 가한다. 또, 30분간 교반을 계속한 후 피리딘을 감압하에 농축한다.

잔류물에 클로로포름을 가해 중탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다.

수득된 잔류물을 와꼬-겔 C-2(와꼬쥰야꾸고오교 가부시기가이샤(和光純樂工業株式會社)제의 컬럼크로마토그라피이에 건다(전개액, 벤젠 : 에탄올 5:1). 이어서 전기액을 농축하고, 에에테르를 가하면, N-(2-하이드록시에틸) 니코틴산아미도질산에스테르를 결정으로서 1.97g 얻는다.

이것을 에에테르-에탄올혼합 용매로 재결정 하면 무색침상정의 화합물이 얻어진다. 융점 92∼93℃.

[실시예 3]

모노에탄올아민질산에스테르질산염 1.69g을 물 5㎖에 용해하고, 탄산칼륨 4.3g을 물 12㎖에 용해한 액을 3㎖ 가한다. 또, 테트라하이드로푸란을 가해 0∼5℃에서 빙냉하여 교반하에 이소니코틴산클로라이드염산염 3g을 소량씩 가해 반응액이 산성으로 되지 않도록 또 여분의 탄산칼륨수용액 9㎖를 약 30분간 서로 교대로 부가한다. 이어서 반응액이 염기성이 것을 확인하고, 또 15분간 교반한 후 반응액을 테트라하이드로푸란층을 분취하고, 물층을 테트라하이드로푸란으로 세정한 세정액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하면, N-(2-하이드록시에틸) 이소니코틴산아미도질산에스테르를 얻는다. 이것을 에에테르에 용해하고, 에에테르-발연질산을 빙냉하에 적하하면 N-(2-하이드록시에틸) 이소니코틴산아미도질산에스테르질산염을 1.5g 얻는다. 이것을 이소프로판올로 재결정하면 융점(분해점) 105℃를 나타낸다.

원소분석치 : C₈H₁₀N₄O₇

C H N

계산치(%) 35.04 3.68 20.43

실측치(%) 35.00 3.59 20.38

IR : cm^-1

NH : 3,280 C=0 : 1,671 ONO₂: 1,625

[실시예 4]

이소프로판올아민질산에스테르질산염 1.83g을 물 5㎖에 용해하고, 탄산칼륨 4.3g을 물 12㎖에 용해한 액을 3㎖ 가한다. 또, 테트라하이드로푸란 17㎖을 가해 0∼5℃로 냉각하고, 교반하에 니코틴산클로라이드염산염 3g을 소량씩 가해 반응액이 산성액이 되지 않도록 또 여분의 탄산칼륨수용액 9㎖를 약 30분간 서로 교대로 부가한다. 이어서 반응액이 염기성인 것을 확인하고, 또 15분간 교반한 후 반응액을 테트라하이드로푸란을 분취하고, 물층을 테트라하이드로푸란으로 세정한 세정액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하면 N-(2-하이드록시프로필) 니코틴산아미도질산에스테르를 얻는다. 이것을 아세톤으로 용해하고 빙냉하에 염산가스를 흡입하면 N-(2-하이드록시프로필) 니코틴산아미도질산에스테르염산염의 무색결정 1.5g을 얻는다. 융점(분해점) 161℃

원소분석치 : C₉H₁₂N₃O₄Cl

C H N

계산치(%) 41.31 4.62 16.06

실측치(%) 41.38 4.60 16.11

IR : cm^-1

NH : 3,230 C=0 : 1,672 ONO₂: 1,620

[실시예 5]

실시예 1 2와 동일하게 하여 ㉮∼㉰에 나타낸 화합물을 얻었다.

㉮ N-(3-하이드록시프로필) 니코틴산아미도질산에스테르염산염

융점(분해점) 127℃

원소분석치 : C₉H₁₂N₃O₄Cl

C H N

계산치(%) 41.31 4.62 16.06

실측치(%) 41.40 4.53 16.15

IR : cm^-1

NH : 3,235 C=0 : 1,672 ONO₂: 1,617

㉯ N-(3-하이드록시프로필) 이소니코틴산아미도질산에스테르염산염

융점(분해점) 125℃

원소분석치 : C₉H₁₂N₃O₄Cl

C H N

계산치(%) 41.31 4.62 16.06

실측치(%) 41.40 4.58 16.01

IR : cm^-1

NH : 3,230 C=0 : 1,672 ONO₂: 1,615

㉰ N-(2-하이드록시에틸) 피콜린산아미도질산에스테르

융점 55∼56℃

원소분석치 : C₈H₉N₃O₄

C H N

계산치(%) 45.50 4.29 19.89

실측치(%) 45.25 4.10 19.17

IR : cm^-1

NH : 3,362 C=0 : 1,665 ONO₂: 1,620

[실시예 6]

모노에탄올아민질산에스테르질산염 10g을 물 20㎖에 용해하고, 탄산칼륨 12g을 물 30㎖에 용해한 용액을 15㎖ 가한다. 또, 테트라하이드로푸란 50㎖를 가하고, 0℃로 냉각하고, 교반하에 피리딘-3, 5-디카아본산클로라이드 6.1g을 초산에틸에 용해하고, 소량씩 가해 반응액이 산성이 되지 않도록 또 여분의 탄산칼륨 수용액 15㎖를 약 30분간 서로 교대하여 부가한다. 이어서, 반응액이 염기성인 것을 확인하고, 또 15분간 교반한 후 반응액에 초산에틸을 가하고, 유기층을 분취하고, 물층을 또 초산에틸로 세정한 세정액을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하면, N, N'-(2-하이드록시에틸) 피리딘-3, 5-디카아본산아미도질산에스테르 7g을 얻는다. 이것을 초산에틸-에에테르 혼합 용매에 의해 재결정하면 융점 138∼139℃를 나타낸다.

원소분석치 : C₁₁H₁₃N₅O₈

C H N

이론치(%) 38.49 3.81 20.40

실측치(%) 38.47 3.61 20.13

이것을 아세톤에 용해하고, 염화수소가스를 흡입하면 무색 결정으로서, N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-3, 5-디카아본산아미도질산에스테르염산염을 얻는다.

융점(분해점) 140∼143℃

원소분석치 : C₁₁H₁₄N₅O₈Cl

C H N

이론치(%) 34.79 3.71 18.44

실측치(%) 34.71 3.67 18.58

[실시예 7]

모노에탄올아민질산에스테르질산염 5g을 물 10㎖에 용해하고 탄산칼륨 6g을 물 15㎖에 용해한 용액을 8㎖ 부가한다. 또, 테트라하이드로푸란 25㎖를 부가하고, 0℃로 냉각하고, 교반하에 피리딘-2, 3-디카아본산클로라이드 2.43g을 초산에틸에 용해하고, 소량씩 가해 반응액이 산성으로 되지 않도록 또 여분의 탄산칼륨액 7㎖를 약 30분간 서로 교대로 부가한다. 이어서 반응액이 염기성인 것을 확인하고, 또 15분간 교반한 후 반응액에 초산에틸을 가해 유기층을 분취하고, 물층을 또 초산에틸로 세정한 세정액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하면, N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-2, 3-디카아본산아미도질산에스테르를 6.5g 얻는다. 이것을 초산에틸-에에테르 혼합 용매로 재 결정하면 융점 94∼95℃를 나타낸다.

원소분석치 : C₁₁H₁₃N₅O₈

C H N

이론치(%) 38.49 3.81 20.40

실측치(%) 38.23 3.70 20.48

이것을 아세톤에 용해하고, 염화수소가스를 흡입하면 무색 결정으로서, N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-2, 3-디카아본산아미도질산에스테르염산염을 얻는다.

융점(분해점) 120∼123℃

원소분석치 : C₁₁H₁₄N₅O₈Cl

C H N

이론치(%) 34.79 3.71 18.44

실측치(%) 34.51 3.67 18.49

[실시예 8]

실시예 1∼2와 동일하게 하여 ㉮∼㉰에 나타낸 화합물을 얻었다.

㉮ N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-2, 5-디카아본산아미도질산에스테르

융점 139∼140℃(에탄올로 재결정)

원소분석치 : C₁₁H₁₃N₅O₈

C H N

이론치(%) 38.49 3.81 20.40

실측치(%) 38.78 3.71 20.10

㉯ N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-2, 4-디카아본산아미도질산에스테르

융점 88∼89℃(초산에틸-에에테르혼합 용매로 재결정)

원소분석치 : C₁₁H₁₃N₅O₈

C H N

이론치(%) 38.49 3.81 20.40

실측치(%) 38.37 3.75 20.70

㉰ N, N'-(2-하이드록시에틸)피리딘-2, 6-디카아본산아미도질산에스테르

융점 148∼149℃(에탄올로 재결정)

원소분석치 : C₁₁H₁₃N₅O₈

C H N

이론치(%) 38.49 3.81 20.40

실측치(%) 38.43 3.74 20.51

Claims

하기 일반식(II)로 나타내는 화합물을 하기 일반식(III)으로 나타내는 화합물과 반응 시키는 것이 특징인 하기 일반식(I)로 나타내는 피리딘 유도체 및 그의 염류의 제조 방법.

상기 각 식에서, X는 할로딘 원자, n은 1 또는 2의 정수, R₁은 수소 원자, 저급 알킬기, -ONO₂이고, R₂는 -NO₂, -CH₂ONO₂이다.