DE3223499C2 - - Google Patents
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Description
Die entsprechende Piperidinverbindung Encainid, ist
eine Verbindung mit antiarrhythmischer Wirkung, die
in der Literatur auch als MJ 9067 (USAN And The USP
Dictionary of Drug Names 1980, Seite 122, United States
Pharmacopeial Convention, inc., 12601, Twinbrook Parkway,
Rockville, MD 29852, Library of Congress Catalog Card
No. 72-88571) bezeichnet wird. Encainid hat die Strukturformel
I:
Folgende Publikationen beschreiben die chemische Synthese
von Encainid und dessen antiarrhythmische Eigenschaften
bei Tieren.
Dykstra, S. J., et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973).
Stanley J. Dykstra und Joseph L. Minielli, US-PS
39 31 195, patentiert am 6. Januar 1976.
Byrne, J. E., et al., J. Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
Das N-Oxid-Derivat von Encainid ist als antiarrhythmisches
Mittel Gegenstand der Anmeldung der USSN 1 60 900,
eingereicht am 19. Juni 1980.
Die vorligende Erfindung betrifft quaternäre Piperidiniumhalogenide
der allgemeinen Formel II, worin R für Niedrigalkyl mit
einschließlich 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl steht, und
X ein Halogen, wie Chlor, Brom, Jod, bedeutet.
Diese Verbindungen weisen starke antiarrhythmische
Wirkung auf. Im Chloroform-induzierten Arrhythmie-Test
an Mäusen erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
um ein Mehrfaches wirksamer als Chinidin und
nur etwas weniger wirksam als Encainid. Die Toxizität
der quaternären Verbindungen an Mäusen ist jedoch um
ein Mehrfaches geringer als die Toxizität von Encainid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit antiarrhythmische
Mittel mit beträchtlicher Wirkung und
mit dem Vorteil, gegenüber Encainid eine geringere
Toxizität aufzuweisen. Sie können in gleicher Weise
wie Encainid verabreicht werden. Falls erforderlich,
können zur Behandlung von Herzarrhythmien höhere Dosen
verabreicht werden, die dem Verhältnis ihrer Toxizitäten
entsprechen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und die biologische Wirkung ist aus den nachfolgenden
Beispielen und den Ansprüchen ersichtlich,
welche lediglich zur Illustration dienen und die
Erfindung nicht begrenzen sollen.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinem Formel II verwendete Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ungefähr stöchiometrische Mengen
Encainid (I) und RX (worin R für Niedrigalkyl mit
einschließlich 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl steht und X für Halogen steht, wie Chlor,
Brom, Jod) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
ungefähr 6 bis 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aceton
ist das bevorzugte Lösungsmittel, es können jedoch
andere bei der Herstellung quaternärer Ammoniumsalze
verwendete Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol,
Chloroform, Methanol, Dichloräthan, und auch weitere
Lösungsmittel im allgemeinen verwendet werden.
Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand
zwischen H₂O und Benzol verteilt. Die wäßrige Base
wird abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man einen
Feststoff der Formel II erhält.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige biologische
Eigenschaften von Encainid (I) mit denjenigen zweier
repräsentativer Verbindungen der Formel II (IIa:
R = CH₃, X = J; IIb: R = CH₂Ph, X = Br) verglichen.
Mit Bezug auf die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen
Spektraldaten sind folgende Angaben zu machen:
Die Kernresonanzwerte (NMR) sind als chemische Verschiebungen
( δ ) angegeben, ausgedrückt als parts per
million (ppm) gegen Tetramethylsilan als Standard.
Die relative Fläche der einzelnen Verschiebungen entspricht
der Zahl der Wasserstoffatome in den betreffenden
Substituenten; die Multiplizität der Signale ist angegeben
als breites Singulett (bs), Singulett (s), oder
Multiplett (m). Die NMR Daten sind folgendermaßen angegeben:
NMR (Lösungsmittel): δ (relative Fläche, Multiplizität).
Zur Aufnahme der Infrarotspektren (IR)
wurden die Feststoffe in kristallinem Kaliumbromid
dispergiert. Die Wellenzahlen der signifikanten Absorptionsmaxima
sind angegeben.
Man erhitzt eine Lösung von 7,04 g (0,020 Mol)
Encainid (I) und 5,68 g (0,040 Mol) Methyljodid in
100 ml Aceton 24 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel
wird verdampft und der Rückstand zwischen
Wasser und Benzol verteilt. Die wäßrige Phase wird
abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei man einen
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 80°C
erhält.
Analyse,
berechnet für C₂₃H₃₁N₂O₂J:
berechnet:
C 55,88, H 6,32, N 5,67%;
gefunden:
C 55,74, H 6,48, N 5,58%.
C 55,88, H 6,32, N 5,67%;
gefunden:
C 55,74, H 6,48, N 5,58%.
NMR: DMSO-d₆: 1,65 (8,m); 2,87 (3,s); 2,90 (5,m);
3,01 (3,s); 3,84 (3,s); 7,22 (6,m);
7,98 (2,m); 9,75 (1,bs).
IR: 768, 1175, 1255, 1310, 1490, 1500, 1608, 1650, 2940, 3240 cm-1.
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Eine Lösung von 3,52 g (0,010 Mol) Encainid (I) und
1,71 g (0,010 Mol) Benzylbromid wird 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann
wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält
2,80 g mit einem Schmelzpunkt von 135-140°C.
Analyse, berechnet für C₂₉H₃₅N₂O₂Br · 0,25 H₂O:
berechnet:
C 65,97, H 6,78, N 5,31, H₂O 0,85%;
gefunden:
C 65,68, H 6,79, N 5,23, H₂O 0,16%.
C 65,97, H 6,78, N 5,31, H₂O 0,85%;
gefunden:
C 65,68, H 6,79, N 5,23, H₂O 0,16%.
NMR: DMSO-d₆: 1,70 (8,m); 2,86 (3,s); 3,00 (5,m);
3,79, 3,82 [3,2s (2 : 1)]*); 4,50 (2,m);
7,00 (2,m); 7,40 (9,m); 9,01 (2,m)*);
9,89 (1,bs).
IR: 770, 1170, 1255, 13 121, 1500, 1610, 1655, 2950, 3220 cm-1.
*) Diese Muster bedeuten, daß in DMSO-d₆-Lösung eine 2 : 1 Mischung an Stereoisomeren vorliegt, die auf die durch das quaternäre Stickstoffatom hervorgerufene Dissymmetrie zurückzuführen sind.
IR: 770, 1170, 1255, 13 121, 1500, 1610, 1655, 2950, 3220 cm-1.
*) Diese Muster bedeuten, daß in DMSO-d₆-Lösung eine 2 : 1 Mischung an Stereoisomeren vorliegt, die auf die durch das quaternäre Stickstoffatom hervorgerufene Dissymmetrie zurückzuführen sind.
Claims (4)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R für Niedrigalkyl oder Benzyl steht und
X ein Halogenid bedeutet.
R für Niedrigalkyl oder Benzyl steht und
X ein Halogenid bedeutet.
2. Verbindung (IIa) nach Anspruch 1, worin
R für -CH₃ und X für J stehen, nämlich
2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]ehtyl]-1,1-dimethylpiperidin-ium-jodid.
3. Verbindung (IIb) nach Anspruch 1, worin R für
-CH₂C₆H₅ und X für Br stehen, nämlich
2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]ehtyl]-1-methyl-1-(phenylmet-hyl)piperidinium-bromid.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel I:
in Gegenwart einer Verbindung der Formel R-X, worin
R eine C₁-C₄-Alkyl- oder Benzyl-Gruppe bedeutet,
und X für ein Halogen steht, wie Chlor, Brom, Jod,
in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluß
erhitzt und das Endprodukt isoliert.
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