AT224814B

AT224814B - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins und seiner acylierten Derivate

Info

Publication number: AT224814B
Application number: AT741959A
Authority: AT
Inventors: C H Boehringer Sohn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1958-10-30
Filing date: 1959-10-13
Publication date: 1962-12-10

Description


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   Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins und seiner acylierten Derivate 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins bzw. seiner durch niedere Acylreste an den beiden Sauerstoffatomen substituierten Derivate. 



   Es ist bereits bekannt, dass   N-Allylnormorphin   gegenüber Morphin antagonistisch wirkt, während es für sich allein analgetisch wirksam ist. Seine Verwendung wird indessen durch die zahlreichen Nebenwirkungen, wie Unruhe, Übelkeit, Halluzinationen usw. stark beeinträchtigt. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel 
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 in der R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest (worunter im nachfolgenden ein Acylrest zu verstehen ist, der bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthält), X Chlor, Brom oder Jod und    Rl   und   R   den Allyl-, Propylund Propargylrest bedeuten, durch Umsetzung   von Normorphin oder N-R -oder N-R-Normorphin oder   deren am Sauerstoff acylierten Derivaten mit Propyl-, Allyl- oder Propargylhalogeniden hergestellt werden können. Diese Verbindungen besitzen eine wesentlich stärkere antagonistische Wirksamkeit gegenüber Morphin als N-Allylmorphin, während Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet werden konnten.

   Die zentrale Wirkung dieser Quartärsalze ist besonders bemerkenswert und konnte in keiner Weise   vorhergesehen   werden, da Quartärsalze eine solche Wirksamkeit sonst nicht aufweisen. 



   Die Herstellung der Quartärsalze erfolgt in an sich bekannter Weise :
Die Umsetzung des Normorphins bzw. des   N-R-oder   N-R-Normorphins und deren am Sauerstoff acylierten Derivaten mit Propyl-, Allyl- oder Propargylhalogeniden kann entweder in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, im letzteren Falle zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vor sich gehen. Es ist stets ein Überschuss des Halogenids erforderlich, der bei Abwesenheit eines Lösungsmittels zweckmässigerweise die   10- bis   15fache Gewichtsmenge der eingesetzten Base beträgt. Die Ausbeuten betragen   60 - 800/0 d. Th.   an gereinigtem Produkt. 



   Sind die Reste R und R in der allgemeinen Formel verschieden, so führt die Abänderung der Reihen- 

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 seits und Morphin und N-Diallyl-normorphiniumbromid anderseits, so findet man, dass die analgetische Wirksamkeit des Morphins durch N-Allylnormorphin nur teilweise unterdrückt wird, während sie durch einen Zusatz des erfindungsgemäss   hergestellten N-DiaUyl-normorphiniumbromids vollständig verschwin-   det, wie die nachstehende Tabelle zeigt. Das Substanzgemisch wurde subkutan injiziert, die Analgesie wurde an Mäusen nach der Methode von Haffner bestimmt und der prozentuale Anteil der verwendeten Mäuse festgestellt, bei denen eine Analgesie nachweisbar war. 
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<tb> 
<tb> 



  Subkutan <SEP> injiziertes <SEP> Substanzgemisch <SEP> prozentualer <SEP> Auteil <SEP> der
<tb> analoges. <SEP> mäuse <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> N-Allylnormorphin <SEP> 0%
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> N-Allylnormorphin <SEP> 20ale
<tb> 10 <SEP> mg/kgMorphin <SEP> + <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> N-Allylnormorphin <SEP> 100/0
<tb> 15 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 15 <SEP> mg/kg <SEP> N-Allylnormorphin <SEP> 10%
<tb> 20 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> N-Allylnormorphin <SEP> cplo
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 2,

   <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> N-Diallyl-normorphiniumbromid <SEP> 0% <SEP> 
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> N-Diallyl-normorphiniumbromid <SEP> 0%
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin+10 <SEP> mg/kg <SEP> N-Diallyl-normorphiniumbromid <SEP> 0% <SEP> 
<tb> 15 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 15 <SEP> mg/kg <SEP> N-Diallyl-normorphiniumbromid <SEP> 0%
<tb> 20 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin+20 <SEP> mg/kg <SEP> N-Diallyl-normorphiniumbromid <SEP> 0% <SEP> 
<tb> 
 
Die   erfindungsgemässen   Verbindungen wirken ausserdem, für sich allein angewendet, beim Menschen analgetisch. 



   Beispiel1 :N-Diallyinormorphiniumbromid. 



   20 g N-Allylnormorphin werden mit 300 g Allylbromid unter Rühren und Rückfluss 12 h lang erhitzt. 



  Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Äther gewaschen, das in praktisch quantitativer Ausbeute anfallende Rohprodukt wird aus siedendem Alkohol unter Zusatz von Chloroform umkristallisiert. Das so erhalten. Produkt stellt reines N-Diallyl-normorphiniumbromid dar. Schmelzpunkt 1900 unter Zersetzung. 



  Leicht löslich in Wasser. Ausbeute 21 g (75%   d. Th.).   



    Beispiel 2 : N-Diallyl-normorphiniumjodid.    



   20 g N-Allylnormorphin werden in 200   cm ? Chloroform gelöst :   die Lösung wird mit 50 g Allyljodid versetzt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach einigen Stunden hat sich N-Diallyl-normorphiniumjodid abgeschieden, das gemäss Beispiel 1 gereinigt werden kann. Schmelzpunkt   164 .   Ausbeute 18 g   (5calo     d. Th.).   
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20 g   Diacetyl-N-allylnormorphin   werden mit 200 g Allylbromid 12 h lang erhitzt. Der abgeschiedene Niederschlag kann aus Chloroform umkristallisiert werden und stellt praktisch reines Diacetyl-N-diallyl-normorphiniumbromid   dar. Schmelzpunkt 1880.   Ausbeute 21 g (80%   d. Th.).   



   Beispiel4 :Dipropionyl-N-diallyl-normorphiniumbromid. 



   Dipropionyl-N-allylnormorphin wird mit der 10fachen Menge Allylbromid gemäss Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt 190 - 1930. Ausbeute   80%     d.   Th. 



   Beispiel5 :N-propargyl-N-alllnormorphiniumbromid. 



   N-Propargylnormorphin wurde mit der 10fachen Menge Allylbromid 12   h am Rückftuss   erhitzt. Die Abscheidung des Quartärsalzes wird durch Kühlen vervollständigt. Dann wird abgesaugt und aus Wasser 

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 thanol) (430, 1). 



   Berechnet N 3, 3 Br 18, 6
Gefunden 3, 1 19, 0
Eine Verbindung von gleichen analytischen Daten erhalt man, wenn man N-Allylnormorphin in der 15fachen Menge Aceton löst und mit der 8fachen Menge Propargylbromid 12 h am   Ruckfluss   erhitzt und die abgeschiedenen Kristalle aus Wasser umkristallisiert. 



   Beispiel6 :N-Dipropargyl-normorphiniumbromid. 



   N-Propargylnormorphin wird mit Propargylbromid wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt. Schmelzpunkt 1820 (aus Wasser) (428, 1). 



   Berechnet N 3, 3 Br 18, 6
Gefunden 3, 1 19, 0
Beispiel7 :3,6-Diacetyl-N-propyl-N-allylnormorphiniumbromid. 



   Diacetyl-N-propylnormorphin wird mit Allylbromid wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt. Um- 
 EMI3.2 
 
N-Propylnormorphin wird mit der 10fachen Menge Aceton und der 10fachen Menge Propargylbromid 16   h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen   wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und um- 
 EMI3.3 
    - 930.N - Propylnormorphin wird wie in Beispiel 8 mit Propyljodid   umgesetzt. Schmelzpunkt 172-790 (Zers. ). 



   Beispiel10 :N-Diallyl-normorphiniumchlorid. 



   N-Allylnormorphin wird mit 10 Teilen Aceton und 10 Teilen Allylchlorid 24 h zum Sieden erhitzt. 



  Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. 



  Schmelzpunkt 1790. 



    Beispiel 11 : 3, 6-Diacetyl-N-propyl-N-propargyl-normorphiniumbromid.    



   Diacetyl-N-propylnormorphin wird in der 20fachen Menge Propargylbromid 6 h zum Sieden erhitzt. 



  Die abgekühlte Lösung wird in die 10fache Menge Äther eingetragen und die entstandene Fällung aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt   160 - l650   (Zers. ). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins bzw. seiner durch niedere Acylreste an den beiden Sauerstoffatomen substituierten Derivate der allgemeinen Formel 
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 in der R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest, X Chlor, Brom oder Jod und Rl und R den Propyl-, Allyl- oder Propargylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Normorphin oder N-R-bzw. N-R-   - Normorphin   und dessen am Sauerstoff acylierte Derivate mit Propyl-, Allyl- oder Propargylhalogeniden umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung eines Quartärsalzes der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in der R und R den Allylrest bedeuten, Normorphin oder N-Rl-bzw. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 umgesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Zimmertemperatur erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches. durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffes, durchgeführt wird.