AT334902B - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaureaminoalkylester und ihrer saureadditionssalze - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaureaminoalkylester und ihrer saureadditionssalze

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AT334902B
AT334902B AT824375A AT824375A AT334902B AT 334902 B AT334902 B AT 334902B AT 824375 A AT824375 A AT 824375A AT 824375 A AT824375 A AT 824375A AT 334902 B AT334902 B AT 334902B
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dihydropyridine
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Masuo Murakami
Masaru Iwanami
Tadao Shibanuma
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Di- (niedrig Alkyl)-4- (substituiert   Phenyl)-1, 4-dihydropyridin-3-earbonsäureaminoalkylestern   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, R 1 und R 2, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine niedrige Alkylgruppe, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Aralkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, A eine niedrige Alkylengruppe, R5 eine niedrige Alkylgruppe, eine 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe,   R1   und   R2,   die gleich oder unterschiedlich sein können, eine niedrige Alkylgruppe, R3 eine gegebenenfalls substituierte   Phenyl-oder Aralkylgruppe, R4   Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe,

   A eine niedrige Alkylengruppe, R5 eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 ragende, die Gehirngefässe erweiternde Wirkung bei geringer Giftigkeit besitzen. Es hat sich gezeigt, dass die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen insbesondere zur Heilung von Verstopfungen des Blutkreislaufes in den   GehirngefÅassen   geeignet sind. 



   Darüber hinaus sind mit einer stickstoffhaltigen Gruppe substituierte Alkylester der   1, 4-Dihydropyri-     din-3, 5-dicarbonsäure   bislang unbekannte Verbindungen, und es lag nicht nahe, dass die neuen Verbindungen die oben erwähnten Wirkungen besitzen. 



   In der deutschen Offenlegungsschrift 2218644 werden Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 teroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder die NH- oder N-Alkyl-Gruppe enthält, steht. 



   Es ist festzustellen, dass die in der deutschen Offenlegungsschrift beschriebenen und die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bezüglich der chemischen Strukturen voneinander verschieden sind. Dar- über hinaus ist zu bemerken, dass die in der deutschen Offenlegungsschrift angesprochenen Verbindungen selbst im Vergleich   zu "Nifedipin" eine niedrigereWirkung   (etwa 1/10) aufweisen, was aus der Tabelle I zu entnehmen ist. 



   Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I) wird so vorgegangen, dass man ein Benzaldehyd-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.7 
 worin R6 dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit einem Enamin der allgemeinen Formel 
 EMI2.8 
 worin R,   R1   und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, wobei man das Enamin der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel   R-COCHCO-R,   (IV) worin   R1   und R 5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel   R-NH, (V)    

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 worin R dieselbe Bedeutung wie oben hat, darstellt, und mit   einem Alkanoylessigsäurealkylhalogenidester   der Formel
R2-CO-CH2COOA-X, (VI)

   worin R   2 und   A dieselbe Bedeutung wie oben haben und X ein Halogenatom bedeutet, zu   2, 6-Di-   (niedrig Al- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 worin   R3   und   R4   dieselbe Bedeutung wie oben haben, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Die nach der oben erwähnten Arbeitsweise hergestellten Verbindungen können mit Hilfe von in der Chemie üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise Extraktion,   Säulenchromatographie,   Umkristallisieren u. dgl., abgetrennt und gereinigt werden. 



   DieVerbindung der allgemeinen Formel   (I)   kann vorzugsweise in ihre therapeutisch annehmbaren Salze, 
 EMI3.5 
 aber auch in Salze organischer Säuren, wie Acetate, Fumarate, Maleat, Tartrate. dgl.,   übergeführt   werden. 



   Die geeignete Dosis der erfindungsgemässen Verbindung für den Menschen beträgt bei intravenöser Administration 0, 1 bis 0, 5 mg, bei oraler Verabreichung 5 bis 10 mg, zwei- oder dreimal täglich. 



   Nachstehend werden Beispiele für die niederen Alkylgruppen, die in der Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 durch die Symbole R,   Ri,     R, R    und Ri wiedergegeben werden, angegeben. Es sind dies : eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe u. dgl. 



   Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, die durch R 5 wiedergegeben wird, sind : eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eineIsobutoxygrup- 

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 pe, eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe   u. dgl.   



   Beispiele für die mit einer niedrigen Alkoxygruppe substituierten niedrigen Alkoxygruppen, wie sie durch R5 wiedergegeben werden, sind eine Methoxymethoxygruppe, eine 2-Methoxyäthoxygruppe, eine
2-Äthoxyäthoxygruppe, eine 2-Propoxyäthoxygruppe, eine 2-Methoxypropoxygruppe, eine 2-Propoxypropi oxygruppe, eine 5-Methoxypentyloxygruppe, eine 3-Methoxypentyloxygruppe u. dgl. 



   Beispiele für die durch A wiedergegebenen Alkylengruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind : eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine
Propylengruppe, eine Äthyläthylengruppe u. dgl. 



   Beispiele der Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann und durch R3 wiedergegeben wird, sind : eine Phenylgruppe, eine o-Tolylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine p-Tolylgruppe, eine 2,3-Xylylgrup- pe, eine Mesitylgruppe, eine Cumenylgruppe, eine o-Methoxyphenylgruppe, eine m-Methoxyphenylgruppe, 
 EMI4.1 
 
Beispiele für die durch   R   wiedergegebene Aralkylgruppe sind : eine Benzylgruppe, eine Phenetylgrup-   'pe   u. dgl. Weitere Beispiele für den Substituenten der Aralkylgruppe sind : niedrige Alkylgruppen, wie eine
Methylgruppe, eine Äthylgruppe u. dgl., eine niedrige Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Prop- oxygruppe u. dgl., und ein Halogenatom, wie Chlor, Brom u. dgl. 



   Nachstehend werden einige praktische Beispiele für Verbindungen, die gemäss dem Verfahren nach der
Erfindung hergestellt werden, angegeben :   2, 6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäuro-3-ss- (N-benzyl-N-methylami-    no) äthylester-5-methylester 
 EMI4.2 
    6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-ss - (N-benzyl-N-methylami-amino) äthyl   ester-dihydrochlorid und 
 EMI4.3 
 
Zur Bestimmung der die Gehirngefässe erweiternden Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden erwachsene Hunde (Bastarde) mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg Lebendgewicht) betäubt und künstlich beatmet. Der Blutstrom durch die Wirbelschlagader wurde mit einem um das Blutgefäss herum angeordneten elektromagnetischen Strömungsmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5) bestimmt.

   Die LD wurde an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Tabelle I : Untersuchte Verbindung : 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
0003-0, 01 20, 7Tabelle   I   (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 (a) * : gemäss der Erfindung hergestellte Verbindungen (b) * : in der deutschen Offenlegungsschrift 2218644 angegebene Verbindungen 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Nachstehend wird an Hand pharmakologischer Daten die   gehirngefässerweiternde   und spasmolytische Wirkung sowie die akute Toxizität einer der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, nämlich von 2, 6- -Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)- -äthylester-5-methylester-hydrochlorid (im folgenden als Verbindung A genannt), mit jenen von Papaverin und Nifedipin verglichen. 



   1. Einfluss auf die Gehirndurchblutung, den Herzschlag und den Blutdruck nach intravenöser Injektion :
Verfahren :
Erwachsene Hunde (Bastarde) wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg Lebendgewicht) betäubt und künstlich beatmet. Der Blutstrom in der Wirbelschlagader wurde mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser (Nihon Kohden Co.,   Ltd. MF-5),   welches um das Gefäss angeordnet war, gemessen. Der Blutdruck wurde im Bereich der Oberschenkelarterie gemessen (Nihon Kohden Co.,   Ltd. MPU-0, 5), derHerzschlag   wurde mit einem Kardiotachometer (Nihon Kohden Co.,   Ltd. RT-2) überwacht.   Alle Medikamente wurden in die Oberschenkelvene verabreicht. 



   Ergebnisse :
Die Wirkungen der Verbindung A von Papaverin und Nifedipin auf den Blutstrom in der Wirbelschlagader, der mittlere Blutdruck und der Herzschlag der betäubten Hunde sind in der folgenden Tabelle   II zu-     sammengefasst :    
Tabelle 11 : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Medikament <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Blutstrom <SEP> in <SEP> der <SEP> Mittlerer <SEP> Herzschlag
<tb> (mg/kg <SEP> Lebend-Tiere <SEP> Wirbelschlagader <SEP> Blutdruck <SEP> (A <SEP> Schläge/
<tb> gewioht) <SEP> (A <SEP> % <SEP> SB) <SEP> (Amm <SEP> Hg <SEP> SE) <SEP> min <SEP> SE) <SEP> 
<tb> Papaverin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 22 <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-9 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 1-21 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 22 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 124 <SEP> ¯13,8 <SEP> -32 <SEP> ¯3,5 <SEP> 44 <SEP> ¯4,8
<tb> Nifedipin <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 5 <SEP> 47 <SEP> ¯13,5 <SEP> -10 <SEP> ¯1,6 <SEP> 10 <SEP> ¯3,5
<tb> 0, <SEP> 003 <SEP> 4 <SEP> 104 <SEP> 25, <SEP> 8-24 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 18 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 01 <SEP> 6 <SEP> 135 <SEP> 28, <SEP> 8-39 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 17 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 0, <SEP> 0003 <SEP> 8 <SEP> 27 <SEP> ¯ <SEP> 4,4 <SEP> -1 <SEP> ¯0,6 <SEP> 4 <SEP> ¯1,3
<tb> 0, <SEP> 001 <SEP> 8 <SEP> 61 <SEP> 9, <SEP> 5-7 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 003 <SEP> 8 <SEP> 132 <SEP> 13, <SEP> 8-14 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 01 <SEP> 8 <SEP> 200 <SEP> 27, <SEP> 3-29 <SEP> 9=3, <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> : <SEP> b <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 
2.

   Direkte Wirkung auf die   Gehirn- und Oberschenkelarterien :  
Zur Untersuchung der Selektivität der Wirkung der Medikamente auf das Gefässsystem wurde mit Hilfe des Verfahrens der "constant volume perfusion" die direkte Wirkung auf das zerebrale (Wirbelschlagader) und periphere (Oberschenkelarterie) Gefässsystem untersucht. 



   Verfahren :
Erwachsene Hunde (Bastarde) wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg Lebendgewicht) betäubt und künstlich beatmet. Als Antikoagulant wurde Heparin (1000   &gamma;/kg   Lebendgewicht) verwendet. Die Arbeitsweise für die Perfusion der Arterien war die folgende :
1. Bei der Wirbelschlagader wurde arterielles Blut von der linken gemeinsamen Kopfschlagader von den Tygonschläuchen gesammelt und mit einer Sigma-Motorpumpe (Mippleport N.Y., T-8) in die rechte Wirbelschlagader geleitet. Hinsichtlich der Oberschenkelschlagader wurde arterielles Blut aus der proximalen Oberschenkelschlagader mittels der   Sigma-Motorpumpe   in die distale Oberschenkelschlagader geleitet. Die Reaktionen der Gefässe wurden als Änderungen des Perfusionsdruckes ausgedrückt, der mit Hilfe des Druckmessgerätes der Nihon Kohden Co., Ltd.

   MPU-0, 5 gemessen wurde. Alle Medikamente wurden mitHil-   ?   eines Mikroinjektors (Jintan Terumo, NSN-100) in einen Gummischlauch gebracht, der mitdenarteriellen Kanülen verbunden war. Es wurde die Wirkungskurve der Dosis der Medikamente bestimmt und die Dosis mit 

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50% Wirkung   (ED)   für die Medikamente berechnet, wobei die grösste Wirkung von Papaverin bei   3000'Y La.   gleich 100% gesetzt wurde. 



   Ergebnisse :
Die Wirkungen von in die Arterien verabreichtem Papaverin, Nifedipin und der Verbindung A auf die i   Wirbel- bzw. Oberschenkelschlagader   sind in der folgenden Tabelle III zusammengefasst. 



   Tabelle III : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Medikament <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Gefässerweiterung <SEP> Selektivität
<tb> Tiere <SEP> ED50 <SEP> &gamma;¯SE <SEP> (ED50 <SEP> in <SEP> der <SEP> OberschenkelWirbel- <SEP> Oberschenkel- <SEP> schlagader/
<tb> schlagader <SEP> schlagader <SEP> ED50 <SEP> in <SEP> der <SEP> Wirbelschlagader)
<tb> Papaverin <SEP> 4 <SEP> 72,8 <SEP> ¯8,71 <SEP> 48,8 <SEP> ¯3,73 <SEP> 0,67
<tb> Nifedipin <SEP> 4 <SEP> 0,74 <SEP> ¯0,15 <SEP> 0,37 <SEP> ¯0,11 <SEP> 0,50
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 4 <SEP> 0,66 <SEP> ¯0,20 <SEP> 0,86¯0,11 <SEP> 1,30
<tb> 
 
 EMI8.2 
 sungaufgehängt und die Bewegungen des Muskels über einen isotonischen Hebel auf einem Kymographenaufgezeichnet. Bariumchlorid, Acetylchlorid und Histamin wurden als Agonisten verwendet.

   Es wurde die 50%ige Hemmung durch den Antagonisten gemessen, wobei die zusammenziehende Reaktion auf den Agonisten zugrundegelegt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst. 



   Tabelle IV : 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Agonist <SEP> Konzentration <SEP> Krampflösende <SEP> Wirkung <SEP> (g/ml <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 8. <SEP> E)
<tb> Papaverin <SEP> Nifedipin <SEP> Verbindung <SEP> A
<tb> BaC12 <SEP> 2#10-4 <SEP> (7,2 <SEP> ¯0,2)#10-6 <SEP> (3,3 <SEP> ¯0,2)#10-9 <SEP> (1,9 <SEP> ¯0,4)#10
<tb> Acetylchlorin <SEP> 10-7 <SEP> (1,1 <SEP> ¯0,1)#10-5 <SEP> (1,6 <SEP> ¯1,1)#10-8 <SEP> (5,2 <SEP> ¯10) <SEP> #10
<tb> Histamin <SEP> 10 <SEP> (7, <SEP> 0 <SEP> ¯1,9) <SEP> #10-6 <SEP> (5,5 <SEP> ¯0,9)#10-8 <SEP> (1,8 <SEP> ¯0,2)#10
<tb> 
 
4. Giftigkeit :
Die intravenöse Giftigkeit der Verbindung A wurde mit jener von Nifedipin verglichen, wobei ICR-männliche Mäuse und Hunde (Bastarde) verwendet wurden. 



   Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst. 



   Tabelle V : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> Medikament <SEP> LD <SEP> (mg/kg <SEP> Lebendgewicht)
<tb> Mäuse <SEP> Hunde
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Nifedipin <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Aus den obigen Untersuchungen ergibt sich, dass die Verbindungen der Erfindung eine potente, krampflösende Wirkung, eine potente und selektive, gehirngefässerweiternde Wirkung und eine niedrige Giftigkeit besitzen. 



     DieVerbindungen   sind daher besonders wertvoll für die Behandlung eines akuten Schlages durch verleg- 

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 te Gehirngefässe und zur Behandlung der Apoplexie und des postapoplektischen Zustandes auf Grund von Störungen in den Gehirngefässen, wobei das Medikament in Form von Injektionen oder oraler Verabreichung über lange Zeiten gegeben werden kann. 
 EMI9.1 
 l :stallisiert. Man erhält 3, 5 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3- -ss-chloräthylester-5-äthylester. 



   Schmelzpunkt : 164 bis 1650C. 



    Elementaranalyse für C H. N.O Cl: 19 21 2 6   berechnet : C 55,76 H 5, 16 N 6,85 Cl   8, 69% ;   gefunden : C 55, 55 H 5, 00 N   6, 58 Cl 8, 83%.   



   Beispiel 2 : a) In 5 ml Isopropanol werden 3 g Acetessigsäure-ss-chloräthylester,   3, 3 gm-Nitro-   benzaldehyd und 2, 3 g ss-Aminocrotonsäuremethylester gelöst und die Lösung 4 h lang auf 80 C erhitzt. 



   Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in wenig Äthylace- tatgelöst und die Lösung einer Silica-Gel-Säulenchromatographie (Durchmesser 3,3 cm, Höhe 20 cm) unter- worfen. Das Produktwurde mit Äthylacetat eluiert. Die Eluate, die das gewünschte Produkt enthielten, wur- den gesammelt und eingeengt. Man erhielt 2, 0 g 2,6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin-3, 5- 
 EMI9.2 
 dicarbonsäure-3-ss -chloräthylester-5-methylester.gefunden :   C 54, 43   H   4,     74     N 6, 91 Cl 9, 18%.   b) In 6 ml Toluol werden 2, 0 g 2,6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss-chloräthylester-5-methylester und 1,3 g N-Methylbenzylamin gelöst und die Lösung 5 h lang bis zum Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser gemischt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml10%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösungsmittelphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat eingetragen und die Mischung unter Kühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Man erhielt 1, 6 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss- -   (N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylesterhydrochlorid.   Nach Umkristallisieren aus Methanolaceton besass das Produkt einen Schmelzpunkt von 180 bis    1810     C.   



   Elementaranalyse für    C2      H N 0 Cl :   berechnet : C 60,52 H 5,86 N 8,14 Cl 6, 87% ; gefunden : C 60, 35 H 5, 87 N 7, 90 Cl 6, 67%. c) In 6 ml Toluol wurden 2 g 2, 6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-   - 3-ss-chloräthylester-5-methylester, 1,   2 g Benzylamin gelöst und die Lösung 3 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Der   RückstandwurdeeinerSilica-Gel-   Säulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen und das Produkt mit einer Mischung 
 EMI9.3 
 
Elementaranalyse für C    25 H 27 N306 :   berechnet : C 64, 50 H 5,85 N 9, 03% ; gefunden : C 64, 41 H 5,72 N 8,85%. 



   Durch Behandeln des Produktes mit alkoholischer Salzsäure wurde das Hydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 128 bis 130 C (Zersetzung) besass. 



   Beispiel 3 : a) In 10 ml Isopropanol wurden 3, 32 g Acetessigsäure-ss-chloräthylester, 3 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,86 g   ss - Aminocrotonsäureisopropylester   gelöst und die Lösung 5 h lang bis zum Rückfluss 

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 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand einer Silica-Gel-Chromatographieun- terworfen. Das Produkt wurde mit einer Mischung aus Chloroform und Aceton im Volumsverhältnis 10 : 1 eluiert, die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate gesammelt, das Lösungsmittel abdestilliert und die so gebildeten Kristalle aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g   2, 6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-ss-chloräthylester-5-isopropyl-    ester. 



   Schmelzpunkt : 140 bis   145 C.   



   Elementaranalyse für C H    25 N Ps Cl :   berechnet : C 56, 81 H 5, 48 N 6, 62 Cl   8, 38% ;   gefunden : C 56, 52 H 5, 22 N 6, 46 Cl   8, 63%.   b) In 6 ml Toluol wurden 2 g 2,6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-   - 3-ss-chloräthylester-5-isopropylester   und   1,     4 g   N-Äthylbenzylamin gelöst und die Lösung 5 h lang bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Der Rückstand wurde einer Silica-Gel-Säulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterzogen und das Produkt mit einer Mischung aus Benzol undAceton im Volumsverhältnis   10 : 1   eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene   Rückstand   wurde in Äthanol aufgelöst und nach   Ansäuern der Lösung   mit äthanolischer Salzsäure wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Äther erhielt man 1, 1 g 2,6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss- (N-benzyl-N-äthylamino)-äthylester-5-isopropylesterhydrochlorid. 



   Schmelzpunkt : 132 bis 1350C. 



   Elementaranalyse für C29 H36N3O6Cl: berechnet : C 62, 41 H 6, 50 N 7, 53 Cl 6, 35% ; gefunden : C 62,30 H 6,38 N 7, 49 Cl   6, 41%.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Di-(niedrig Alkyl)-4-(substituiert Phenyl)-1,4-dihydropyri- din-3-carbonsäure-aminoalkylestern der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine niedrige Alkylgruppe, R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Aralkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, A eine niedrige Alkylengruppe, R 5 eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkoxygruppe substituiert ist, oder eine EMI10.2 EMI10.3 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 tt-worin R6 dieselbe Bedeutung wie oben besitzt,
    mit einem Enamin der allgemeinen Formel EMI11.2 worin R, R1 und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, wobei man das Enamin der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-COCH2CO-R5, (IV) worin Ei und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NB, (V) worin R dieselbe Bedeutung wie oben hat, darstellt, und mit einem Alkanoylessigsäurealkylhalogenidester der Formel R2-CO-CH2COOA-X , (VI) worin R2 2 undA dieselbe Bedeutung wie oben haben und X ein Halogenatom bedeutet, zu 2, 6-Di- (niedrig Al- EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 worin R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben haben,
    zur Reaktion bringt und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt,
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