Es ist ersichtlich, daso es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten
der allgemeinen Formel
1 um cy.olische Ketale handelt, wobei i sich der Rest
R,-9-R2 von einem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV
ableitet. Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfinduna
wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit
der IUPAC-Nomenklatur. Die Erfindung betrifft ferner
zur Herstellung der neuen Herzglycosidderivate,der allgemeinen Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, dass man Helvetivosidp d.h. Strophanthidin-
| digitoxosid, der Formel II OH |
| 3 |
| HO - OH --0*# OH 2*'..#CH - 0 - H |
| Ro - |
| OH 3 |
mit#einem Ketal der allgemeinen Formel III
in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben und R
3 ein Alkylreet mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationamittels
zur Umsetzung bringt und gegebe-
| nenfalle das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel
I, |
| i# der R die Pormylgruppe iatt mii einem Reduktion'emittel
zum |
| entsprechenden Belveticosolderivat (R CH2011) reduziert. |
Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Ithylketale verwendet,
| Beispiele für aliphatieche, gesättigte oder olefinisch ungesät- |
| tiste, verzweigte oder unverzweigte Ketone, die in Form ihrer
Ke- |
| tale verwendet werden, sind Aoeton, Äthylmethylketon, Diäthylke- |
| ton, Methyl-g-propylketon, Ianpropylmethylketon, Äthyl-n-propyl- |
| keton, Butylmethylketan, Äthylisopropylketon, Iaobutylmethylke'' |
| ton, aek.-Butylzethylketon, Pinakolin, Di-n-propylketon, Äthyl- |
| bütylketon, n-Amylmethylketon, Isopropylpropylketon, 3-Xthyl- |
| pentanon-(2), Butylpropylketon, Äthyl-n-amylketons, Äthyl-iso- |
| butylketon, Decylmethylketon, 7-Äthyl-2-methyl-nonanon-(4).o |
| 21,698-Trimethylnonanon-(4), Di-n-hexylketon, n-Amyl-n-heptylke- |
| tong Batylootylketon, Decyläthylketon, Deoylpropylketon,
DJhep- |
| tylketon, 6-Methyl-5-heptenon-(2), Propylisoamylketon, Hexyl- |
| methylke.tong leobutylpropylketong But'ylieopropylketon, Ätbjlioo- |
| amylketon, 5-Methylheptanon-(3), 3-Nothylheptanon-(2), Dibutyl- |
| keton, n-Amylpropylketon, Äthylhexylketon, Heptylaethylketong, |
| u-Amyl-iaopropylketon, Diiaobutylketon, Iaopentyliaopropylketon, |
| Di-tert.-butylketong Hexylpropylketon, Ithylheptylketon, Nothyl- |
| ootylketon, 3-Methylnomamon-(2)9 Hexyliaopropylketon, Dipentyl- |
| ketong Butylhexylketon, Heptylpropylketon, Ithylootylketon'p |
| Methylnonylketon, 3-Butylheptanon-(2)" Diiaopentylketong Butyl- |
| heptylketon, öctylpropylketon und Nonyläthylkston-. |
Als Kondensationamittel können im Verfahren der Erfindung
Säureng wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogeneul:taty wannerfreie Lewieaäureng
wie Eisen(III)-ohlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid-ätherat, oder wasserfreies
Kupfersulfat verwendet werden, PUr die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel
III mit Helveticosid wird vorzugsweise ein Nationenntiotauacher in der CPorm verwendetg
der im Temperaturbeireich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig
ist. Als Kationenaus' tauscher kommen sowohl anorganische als auch organische Austauscher
in Frage. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Uberführung in die H -Form
durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Auatauscher mit
organischen Lösungsmitteln waseerfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionagemisch vom Austauscher abgeaaugt. Nan vermeidet auf diese Weise
eine zusätzliche Neutralis'ation den Reaktionagemisches, die unter 'Umständen zu
nicht kontrollierbaren Sebenreaktionen führen kann, Das Kondensationsmittel wird
in mindestens katalyti-,schen Mengen verwendet. Das Verfähren mit einem Ketal der
allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der ü+-,Form
ist wegen der-gröseeren Anwendungebreitei der kürzeren Reaktionszeiteng der grönneren
Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.
| Das Ketal wird vorzugeweise im Uberschues verwendet
und dient |
| gleichseiti,g als Lösungemittel,für das Helreticould, Ist
das |
| 141"ticosid in verwendeten Ketal schwer löslich@
so kun um |
| 44%zlioh ein unter den Reaktionabed'naungen inertse
Lösungemittelg |
| 3,93,b einen niederen aliphatischen Alkoholg
Dio»n, Tetrahydrotu-- |
ran oder einen Halogenkohlenwasserstoff» wie Moroform oder Tetrachlorkohlenstofft
zugeben, Zur Vermeidung der hydr*olytiBohen Spaltung zwiaohen Genin und
. Zuckerrest muse die Umsetzung in weitgehend w»aerf'zeiem Redium durchgeführt
werden. Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen
etwa
15 bis
90 0 0, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75oC, durchgeführt,
In diesem Temperaturbereich worden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaso beschrän
t. In bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und
6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten
anhand
einer dünnachichtchroma'tographischen Analyse. Sobald
Im DUnnschichtehromatogramm
kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionagemiaches
begonnen. Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren der Erfindung
vorzugeweise in einer Inertgan-Atmoophäre" z.B. unter Sticästoffg durchgeführt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art des verwendeten
Kondensationsmittels nach Neutralisation
des Kondensationemittele oder nach
dem Abfiltrieren den Kondensationnmittels. Überschüssiges Ketal wird unter vermindertem
Druck oder im Hochvakuum. bei niedriger Temperatur abdestilliert" um eine
| Zersetzung des Helveticoaidderivaten zu votmeiden. Liegen
die |
| Destillationstemperaturen jedoch so hochg dann eine Zersetzung |
| die Polge wäre, so gibt mm das Reaktionsgenisch.in überechUsei- |
| gen, niedrig siedenden Petroläther, wobei dan Reaktimaprodukt |
| ausfällt, In analoger Weine. erhä] t mm 4ox" Jareiben
den |
Destillationerückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder
durch Pällen den in mit aliphatis#hen Kohlenwaaserstöffen mischbaren Lösungemittelnp
wie Chloroform, gelösten DeatillationerUckstandes mit Petroläther die krietallinen
Helveticoaidderivate. Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen
den Helvetioeside
der allgemeinen Pirmel I, In der R die Formylgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden
Helveticosolderivate (R
m OH 2
OH) durch Reduktion herstellen.
Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise komplexe Metallhydride mit milder
Reduktionawiekung verwendetg die den Lactonring nicht angreifen» insbesondere Natriumborhydrid.
Mm löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser miechbaren Löeungsmittel,
versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid
in Wasser uiid dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion
verfolgt man durch DUunachichtehromatographie.
Als wassermischbare Lösungemittel
eignen sich besonders Dioxan und Tetrah
'
.ydroturan. Nach Beendigung der
Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt
analog zu der oben besehriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen. Au.9,der
allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandte
Methode als Umacetalielerung bekennt. Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher
Carbonylverbindungen benutzt. Aus der Zuckerchewie ist die Herstellung von Iaopropylidenverbindungen
und Benzylidenverbindungen aus Aoeton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in
Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit
Aldehyden oder Ketonen
in,Gegenwart von Säuren erhält man jedoch
auch verschiedene X.e-. be#produkte. Dies ist bei der bekännten Instabilität'von
Aoetalen und Ketalen in Gegenwart von Waeseratoftionen auch durchaus zu erwarten.
Von 0. Mannich und
G. Siewert, Ber. dtsch. oben. Ges.
75 (1942), Seite
737, wird die'Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und biineralsäuren am
Beispiel des g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt. Die bevorzugte
Verfahrenaweise der Erfindung liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte. Das
Gelingen der Unacetalisierung beim Herzglykoeid Helveticosid ist überraschend, weil
neben den 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest den Moleküls noch verschiedene
andere reaktionefähige Gruppen vorliegen.. die unter den Reaktionabedingungen entweder
bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also
in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der
10-Stellung des SteroidgerUnten durch die
Alkohol-
komponente des jeweiligen
Ketals aoetalisiert werden. Perner könnte in gewisser Analogie zur genannten Männich-Siewert-Spaltung
gemäas den Bedingungen eine Umacetalisierung
des Zuckers unter Spaltung in
Genin und Zuckeracetal bzw. Retal'statttinden. Ebenfalls wäre unter den Bedingungen
der Reaktion eine Umesterung am ButenolJLdrüV.det3 Genins denkbar, wobei unter Spaltung
den cyolischen Ketals zum Keton die Lactongruppe autgeapalten und eine Beterbindung
gebildet wird. Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Holveticosid kann z.B.
nach dem Verfahren der deutsohen-PatentschriXt
1 W2
007
oder der deutschen
Auelegeaohrift
1 221 764 gewonnen worden. Die Ketale werden nach an sich
bekannten Methoden aus den entsprechenden
Ketonen, z.B. durch
Umsetzung mit Orthoameisensäureentern, hergestellt. Die nach dem vorstehend beschriebenen
Verfahren der Erfindung hergestellten Derivate des lielveticoside und Helvetloosole
zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungeng die nur bei intravenö..# ser Applikation
eine sehr starke,mit Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigeng überraschenderweise
eine hohe enterale Reaorptionequote, so dase sie als orale Strophanthine zuz Therapie
der lierzinauffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der
neuen Verbindungen der Erfindung erfolgte in bekannter Weise an Katzen.
Es wurde die tödliche Dosis sowohl bei intraduodenaler als auch bei intravenöser
Infusion einer Lösgng den Herzglykoßidderivates bestimmt. Der Quotient aus der intraduodenalen
Dosis und der intravenösen Doaisq bezogen auf die intravenöse Dosis (=
100 %) ergibt die prozentuale Reaorptionsquote. In Tabelle
1 sind
beispielhaft die gefundenen Resorptionsquoten für einige der Verbindumgen der Erfindung
aufgeführt.
| Tabelle I |
| Reaorptionequoten von Ketonderivaten des Helveticoside |
| und Helveticosols bei Katzen |
| Beispiel Nr. Verbindung Reaorptionaquoteg % |
| la Aoeton-helveticosid 30 |
| lb Aoeton-lielveticosol 35 |
| 2a Nothylpropylketon-helveticosid 100 |
| 3a DI-u-propylketon-helveticoi3id 100 |
| 14a Be»n-l-un-5--helveticouid 45 |
Die Erfindung betrifft schliesslich die Verwendung der Herzgly7
koaidderivate der allgemeinen Purmel I.zur Herstellung von Arzneipräparaten. Die
Präparate können zur parenteralen oder vor-, zugeweise zur oralen Applikation nach
üblichen phar»zeutischen Verfahren hergestellt werden. Der #-,irkstoffgehalt pro
Dosineinheit beträgt im allgemeinen etwa 0,2 bis
1 mg. Die Dosie,hängt unter
anderem von der Schwere der Krankheit, der Aktivität
den
jeweils verwendeten
cyclischen Acetals oder Ketalag dem Alter des Patienten und anderen Faktoren ab.
Gewöhnlich werden orale Darreichungeformen 2-4 mal täglich vom Patienten eingenommen,
Pur die orale Darreichungeform können z,B, Tabletten, Pillen, Kapaeln oder Dragees
verwendet werden. Die oralen Präpamte können auch mit einem magensaftbeständigen
Überzug versehen sein. Injektionapräparates die ein Herzglykosidderivat der Erfindung
enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden
mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäsßrige Lösung
gebracht und durch baeisehe Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen %-Wert
eingestellt.'Die Lösungen werden in Ampullen abgefUllt und in bekannter Weise durch
Erhitzen sterilisiert. Die Figur
1 gibt die dünnachichtehromatographischen
Analvaen der gem.äss Beispiel
1 hergestellten Produkte' und weiterer Produkte
wieder. Die Untersuchungen wurdeA auf Kieselgelplatten,durchge#-führt. Als Pliesamittel
diente ein Gemisch von Petroläther und
| Äthylacetat (30 t 70), Die Chromatogramme wurden
mit Vanillin- |
| Phoophoraäuro-Reagenz bei 120 0 C im Troolonschrink
intwickelto |
| Einige Chromatograme zeigen geringfügige Ve einigungene
3.B. |
| Holveticosid und Strophaathidin, auf dtren De»itigmg
jedooh |
verzichtet wurdeg da ihr geringer Anteil ohne Einfluns auf die
medizinische'Verwendunt, ist. In Figur 2 sind beispielhaft einige-IR-Abeorptioneapektren
der neuen Herzglykosidderivate im Kaliumbromid wiedergegeben. Die nachstehenden
Beispiele erläutern typische Verfahren der Erfindung zur Herstellung der Herzglykoaidderivate.
| Beis£Iel 1 |
| a) Aegton -'helveticosid |
195 g Helveticosid werden in 20 ml 2,2-.Dimethoxypropan gegeben und*mit
1,5 9 eines Kationenaustauschers in der IC-Form'(Lewatit S.'
100)
versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf
50 0 0; das Helveticosid geht in Lösung.
Der Reaktionsablauf wird dünnschicA-ohromatographiech verfolgt (lUeselgel,-
10 % Methanoi in Ohloroform als Maungsmittel). Nach'einige'r Zeit scheiden
sich Kristalle aus der Lösung ab. Nach
6 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticoaid
mehr nachweisbar, %n saugt den Ionenaustauscher ab. Die am Ionenmustauecher anbattenden
Kristalle werden mit wenig warmein Ithanol gelöst." Die Lösung wird zum Filtrat
gegeben und eingedampft. Der Rückstandwird mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute
1 g Aoeton-helveticosid vom
| Lactou-Carbonylbande bei 1730 und 1775 cm Aldehyd-C#arbonyl- |
| bande bei 1703 cm719 C9C-Doppelbindungsbande bei
1612 em7'" gemi- |
| nale Methylgruppenbande bei 1362 und 1372 cm710 |
| 92H480 9 (Ngw. 576 g'7);. ber.: 66,6,;
894; |
| gef.: 66,4; 8,90. |
b) Aoeton-helveticosol
195 g Aoeton-helvaticoaid werden in 20 mi
80 %igem wäserigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb
1 Stunde
mit einer Lösung von 09#5
g Natriumborhydrid in 20 ml
75' %igem Dioxan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde gerührt, danach läset sich kein
Aceten-helveticosid mehr nachweisen. Die Maung wird mit verdünnter Schwefelsäure
auf pl,
7 eingestellt,und Dioxan wird unter vermindertem Druck im liotationaverdampfer
abGedampft, Die wässrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden mit waseerfreiem Natrium-.,alfat getrocknet und eingedempft.
Der Rückstand wird an Kieselgel ehromatographiech g#- "inigt. Ala Lösunßamittel
wird Chloroform verwendet, Aiii3beute
750 mg Az;et(,n-helveticoaol vom
Pp. 193
bis
195 0 0.
Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr
nachweisbar, Neben der verstärkten Hydroxylbande im
3500 cm71 Bereich
,
bleiben die Lacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungen erhalten. LD100
(Katze, intravenös):
0,32 mg/kg. In gleicher Weise wie in Beispiel
1 a beschrieben, wurden die in der.Tabelle II aufgeführten Helveticosid-derivate
durch Unaetzung von Helveticosid mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwisehen
40 und
80 % der Theorie, bezogen auf einßeaOtZLOO Helveticoold, hergestellt.
-
Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosid-derivate mit
Natrium-Üorhydrid gemäas Beispiel
1 b werden die entsprechenden Helveticoaol-derivate
erhalten.
| Tabelle II |
| Beispiel lielveticoaid- bzw. Helveticosol- LD
100 Katze |
| derivat mg/kg, i.v. |
| 2 a Methylpropylketon-helveticoaid 0986 |
| 2 b Methylpropylketon-helveticosol - |
| 3 Diäthvlketon-helveticosid - |
| 4 a Di-n-propylketon-helvetioaeid 1948 |
| 4 b Di-n-propylketon-helveticosol |
| 5 Butyläthylketon-helveticosid - |
| 6 Methylpeittylke-bon-helveticosid - |
| 7 Dipentylketon-helveticosid - |
| 8 Methyliaopropylketon-helveticosid - |
| 9 Methyliaobutylketon--helveticosid - |
| 10 Methyl-1--äthylpropylketon-helveticosid
- |
| 11 Äthyl-2--methylbut"-lketon-helveticosid
- |
| 12 Äthyl:-3-methylbutylketon-helveticosid - |
| 13 Pinakolin-helveticosid - |
| 14 a Hexen-l-on-5-helveticosid |
| 14 b Hexen-l-on-5-helveticosol |
In den Beispielen
15 und
16 wird die Herstellung von Arzneipräparaten
erläutert. Zur Hereteliung eines Injektionspräparates werden folgende Bestandtelle
In den angegebenen Mengen miteinander vermischt: 1,2-Propylenglykol
18795 al lö-3 molare wäserige Triäthanolamin-
6295 ml lösung Di-n-propylketon-helvetioesid
6295 mg
1 ml dieser Lösung enthilt etwa 0,25 mg Di-n-propylketon-helveticosid"
Der px-Wert der Lösung beträgt etwa
793o Die Udeung wird' Ir
1 ml
fassende Glaßampullen abgefüllt und durch 1-stündiges Erhitzen auf 1100C sterilisiert.
Beispiel 16
Zur Herstellung von
10 000 Drageekernen mit einem
Wirkßtoffgehalt von
0,25 mg Di-n-propylketon-helveticosid und einen Gewicht
von
70 mg werden folgende Verbindungen ve rwendet.
| Bestandteile Gramm |
| Milchzucker 35090 |
| Maisstärke (Aeros11R)27090 |
| hochdisperse Kieselsäure 3590 |
| lösliche Stärke 3590 |
| Magnesiumstearat 795 |
| 1)i-n-propylketon-helveticosid 2,5 |
| i.g. 70090 g Kernmasee. |
Der b.,irkstoff wird zunächst mit einem &eringen Teil der Naiestärke durch Verreiben
vermischtg dann werden nach und nach unter intensiver Vermischung in kleinen Portionen
erst die übrige Malestärke, dann der Milchzucker hinzu gegeben. Anachliessend werden
Aerosil, lösliche Stärke und Magneaiumstenrat zugemischt.-Sach den Sieben durch
ein Sieb mit
0925 mm Maschenweite wird eine weitere Stunde in einem Mischer
vermischt. Danach wird die Masse brikettlertg granuliert und das Granulat zu Drageekernen
von
70 mg verpreset. Die entstaubten Draggekerne werden mit 40 Schichten
geeignetem magenreaistenten, handelaUblichem Kunststoff unter Zusatz von
Magnesiumstearat
und vorherigem Andecken mit Andeckeirup und Talkum beschichtet und getrocknet. Dänach
wird mit Andeökeirup, Talkpaste und Glätteairup bis zu einem Gesamtgewicht von 120
mg dragiert und routinemäaeig poliert.