DE1159435B

DE1159435B - Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Steroiden

Info

Publication number: DE1159435B
Application number: DEO7536A
Authority: DE
Inventors: Colin Leslie Hewett
Original assignee: Organon Laboratories Ltd
Current assignee: Organon Laboratories Ltd
Priority date: 1959-07-23
Filing date: 1960-07-22
Publication date: 1963-12-19
Also published as: US3026318A; GB933151A; BE593293A; CH400140A; NL104598C

Description

Eine große Zahl von strukturell mit Steroiden verwandten Alkaloiden ist bekannt. Diese Steroidalkaloide, die im wesentlichen aus Solanum-, Veratrum- und Holarrhenaarten isoliert werden, zeichnen sich im allgemeinen dadurch aus, daß der D-Ring des Steroidgerüstes mit einem stickstoffhaltigen Ringsystem verbunden ist. Beispiele für derartige Alkaloide sind Solanidin, Rubijervin und Conessin. Die Eigenschaften dieser Verbindungen ergeben sich aus der Kombination des Steroidgerüstes und des basischen Ringsystems sowie durch die Komponenten, dieglycosidisch an diese Verbindungen gebunden sind. Eine Übersicht über diese Steroidalkaloide ist von L. F. Fieser und M. Fieser in »Natural Products Related to Phenanthrene«, 3. Auflage,. S. 597ff., gegeben.

Da die genannte Alkaloidgruppe therapeutisch wertvolle Verbindungen enthält, deren Synthese bis jetzt wegen der komplizierten Struktur noch nicht glückte, sind bisher hauptsächlich nur einfache gebaute Steroide untersucht worden, die durch stickitoffhaltige Gruppen substituiert sind.

Das Verfahren zur Herstellung von in 16-StelIung lurch eine Aminogruppe substituierten Steroiden der allgemeinen Formel

R₃
NR₁R₂

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Verfahren zur Herstellung

von in 16-Stellung durch eine Aminogruppe

substituierten Steroiden

Anmelder:
Organon Laboratories Limited, London

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 23. Juli 1959 (Nr. 25 329)

Colin Leslie Hewett, London,
ist als Erfinder genannt worden

substituierte niedere Alkylgruppe oder NR₁R₂ den Rest einer heterocyclischen Stickstoffverbindung, eines niederen aliphatischen primären oder sekundären Amins, des Diäthanolamins, Glycokolls, Morpholins oder Piperidins, R₃ = H(OH), H(OAcyl) oder =O bedeutet und der Ring A eine der folgenden Strukturen aufweist:

R₄O —,

R₄O-.

R₇

R₄ Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Kohlenwasserstoffrest,

R₅ H(/?OH), H(/?0Acyl) oder =0, R₆ HOOH), H(ocOAcyl) oder =0 und
R₇ H(OH) oder =0

bedeutet, besteht erfindungsgemäß darin, daß man nach an sich bekannten Verfahren a) ein entsprechendes 16-Halogensteroid mit einer Verbindung der Formel HNR₁R₂ umsetzt, wobei R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, oder b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit Isoamylnitrit in die 16-Tsonitrosoverbindung überführt und sie dann reduziert, worauf man aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch das 16-Aminosteroid isoliert.

Gegebenenfalls können die verfahrensgemäß herstellbaren 16-Aminosteroide in ihre Salze übergeführt werden.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 16-Halogensteroid kann ein 16-Chlor- oder vorzugsweise ein 16-Bromsteroid sein. Als Verbindung der Formel HNR₁R₂ w^;rd vorzugsweise NH₃ verwendet.

309 769/479

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen wichtige biologisch aktive Verbindungen dar. Sie besitzen psychomotorisch dämpfende, anticholinergische und spasmolytische Wirkungen.

Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden 16-HaIogensteroide können durch Überführung eines 17-Ketosteroids in sein Enolacylat und Halogenierung des erhaltenen .d¹⁶-17-Acyloxysteroids erhalten werden. Hierbei fällt das 16-Halogen-l7-ketosteroid an. Die Herstellung des Enolacylates kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen des 17-Ketosteroids mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators. Zusammen mit der Umwandlung der 17-Ketogruppe in die Enolacylatgruppe werden veresterbare im Molekül vorliegende Hydroxylgruppen, z. B. eine 3-Hydroxygruppe, verestert. Die anschließende Halogenierung kann durch Umsetzen des <d¹⁶-17-Acyloxysteroids mit einer Lösung eines Halogens in einem geeigneten organischen Lösungsmittel erfolgen, z. B. einer Lösung von Brom in Methylendichlorid, oder durch Auflösen des Steroids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Einleiten eines Gasstromes des Halogens in die Lösung.

Nach einem anderen üblichen Halogenierungsverfahren wird das Zl^ie _:17-Acyloxysteroid,! vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst, z. B. in einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Aceton, mit einer unterhalogenigen Säure, wie unterchloriger Säure oder unterbromiger Säure, halogeniert. Das erhaltene 16-Brom-17-ketosteroid wird hierauf erfindungsgemäß mit einem Amin, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin oder Piperidin, umgesetzt, und man erhält unter gleichzeitiger Eliminierung von Bromwasserstoff das in 16-Stellung eine Aminfunktion tragende 17-Ketosteroid.

In den oben beschriebenen Reaktionen zwischen einem in 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden 16-Halogensteroid und einem Amin, ausgehend von einer l7-Keto-l6/?-Halogenverbindung, erhält man vorwiegend die entsprechende 16/3-Aminoverbindung. Ausgehend von einer 17/?-Hydroxy-16«-halogenverbindung erhält man vorwiegend die entsprechende 16/J-Aminoverbindung. Wird als Ausgangsverbindung eine 17jS-Hydroxy-16/5-Halogenverbindung eingesetzt, so bildet sich vorwiegend das 16x- Aminoderivat.

Alternativ wird verfahrensgemäß eine 16-Isonitrosoverbindung durch Behandeln eines 17-Ketosteroids z. B. mit Isoamylnitrit erhalten, die zum entsprechenden 16-Aminosteroid reduziert wird.

Jede der nach einem der oben angegebenen Verfahren erhaltenen Aminoverbindungen kann in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz umgewandelt werden, z. B. ein Salz einer organischen Säure, wie der Zitronensäure oder Brenztraubensäure, oder in ein Salz einer anorganischen Säure, wie ChloiwasserstofFsäure. Durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid erhält man ein quartäres Ammoniumsalz.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

50 g J¹⁶-3/3,17-Diacetoxyandrosten, in 300 ml Methyldichlorid gelöst, werden auf -15°C abgekühlt und hierauf unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 7,5 ml Brom in 25 ml Methylendichlorid versetzt. Unmittelbar danach wird die Lösung unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält 52 g 3/9-Acetoxy-16\-brom-l7-ketoandrostan vom Fp. 172° C.

15 g dieser Verbindung werden in 90 ml Piperidin gelöst, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Hauptmenge des Pipeädins unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Lösung mit Wasser verdünnt. Die Fällung wird in 150 ml Methanol aufgenommen und 30 Minuten mit 2 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gekocht. Das Produkt wird mit Wasser ausgefällt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 3^-Hydroxy-16/S-piperidino-17-ketoandrostan vom Fp. 170 bis 175⁰C. Das Chlorhydrat wird durch Auflösen der Verbindung in Methanol und Zusatz von konzentrierter Salzsäure und anschließendes Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck gewonnen. Das Chlorhydrat schmilzt bei 265⁰C.

Beispiel 2

15 g 3,17-Diketo-16a-bromandrostan vom Fp. 185 bis 187°C in 100 ml Piperidin werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, und anschließend wird unter vermindertem Druck das Piperidin abdestilliert. Der Rückstand wird mit l%ig^er Salzsäure in Lösung gebracht, heiß abfiltriert und das Filtrat. alkalisch gemacht. Die Fällung wird isoliert und an Aluminiumoxyd in Benzol chromatographiert. Nach Abdestil-Iieren des Benzols wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 3,17-Diketo-16/S-piperidinoandrostan vom Fp. 137'C. Das Chlorhydrat schmilzt bei 260 bis 270⁰C.

Beispiel 3

Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wird das S/J-Hydroxy-loß-morpholino-17-ketoandrostan hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden 16-Bromverbindung (19 g) mit 60 ml Morpholin. Fp. 192 bis 197°C. Das Chlorhydrat schmilzt bei 265° C.

In analoger Weise wird das 3,l7-Diketo-16«-bromandrostan in das 3,17-Diketo-16;S-morpholinoandrostan vom Fp. 230° C umgewandelt. Das Chlorhydrat schmilzt bei 225° C.

Beispiel 4

7 g 3,17-Diketo-16/?-morpholinoandrostan, in 70 ml Methyljodid gelöst, werden bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, hierauf mit wenig Äther verdünnt und abfiltriert. Die Fällung wird aus 400 ml siedendem Wasser umkristallisiert. Das N-Methyl-N-16/3 - (3,17 - diketondrostanyl) - morpholiniumjodid schmilzt bei 255 bis 257°C.

Beispiel 5

3/?- Hydroxy- Ιόα-brom-17-ketoandrosten-5 (Ellis, Patel, und Petrow, J. Chem. Soc. [London], 1958, S. 800) wird mit 3 Volumteilen Morpholin in das 3/3-Hydroxy-16/J-morphoIino-l 7-ketoandrosten-5 vom Fp. 200° C umgewandelt.

In analoger Weise wird das 3/?-Hydroxy-16/?-piperidino-17-ketoandrosten-5, Fp. 170⁰C, hergestellt.

Beispiel 6

16«-Brom-3,17-diketoandrosten-4 (Ellis, Patel und Petrow, a.a.O.) werden mit 4 Volumteilen Morpholin in das 16ß-Morpholino-3,17-diketoandrosten-4 vom Fp. 198 bis 200⁰C umgewandelt.

In ähnlicher Weise wird das loß-Piperidino-3,17-diketoandrosten-4 vom Fp. 164 bis 165 ⁰C hergestellt.

Beispiel 7

0,25 g 16«-Brom-3jÖ,17jß-dihydroxy-5-androsten werden mit 2,5 ml Piperidin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, und das basische Material wird isoliert. Nach Umkristallisation erhält man 16/?-Piperidino-3/?,17|e-dihydroxyandrosten-5 vom Fp. 225 bis 228⁰C, das mit dem im Beispiel 5 hergestellten Produkt übereinstimmt.

250 mg 16a-Brom-3ß,17«-dihydroxy-5-androsten werden mit 2,5 ml Piperidin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man erhält 16/S-Piperidino-3/?,17Ä-dihydroxy-5-androsten vom Fp. 239 bis 240° C.

200 mg 16/3-Brom-3|S,17(S-dihydroxy-5-androsten werden mit 5 ml Piperidin 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, und die Base wird in üblicher Weise isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 16«-Piperidino-3/?,17/S-dihydroxy-5-androsten bei 239 bis 241⁰C. Der Mischschmelzpunkt dieser Verbindung mit dem im vorhergehenden Absatz genannten Diol ist erniedrigt.

ätiocholan vom Fp. 212 bis 214°C und das 3,17-Diketo-16ß-piperidinoätiocholan vom Fp. 198 bis 200⁰C.

Beispiel 9

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16«-Bromöstron-3-acetat vom Fp. 170 bis 171⁰C in das lojS-Morpholinoöstron vom Fp. 227 bis 229° C bzw. in das 16/?-Piperidinoöstron vom Fp. 215 bis 217° C umgewandelt.

Beispiel 10

4 g 16-Isonitrosodehydroepiandrosteron vom Fp. ⁰C, in 300 ml Essigsäure gelöst, werden mit 1 g Platinmohr in Wasserstoffatmosphäre 2 Tage geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme praktisch aufhört. Nach Entfernung der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht. Das Produkt wird isoliert, und nach Acetylierung (zur Kennzeichnung) erhält man das bei 27Γ C schmelzende A ⁵-3ß, 17/?-Diacetoxy-l 6-acetamidoandrostan.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Steroiden der allgemeinen Formel

NR₁R₂

Beispiel 8

35

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden Sa-Acetoxy-loa-brom-n-ketoäthiocholan, F. 217 bis 218⁰C, und 3,17-Diketo-16«-bromäthiocholan vom Fp. 194 bis 196°C mit Morpholin bzw. Piperidin umgesetzt. Man erhält das 3«-Hydroxy-16/5-morpholino-17-ketoätiocholan vom Fp. 234 bis 235°C, das 3,17-Diketo-16/S-morpholinoätiocholan vom Fp. 214 bis 215⁰C, das 3a-Hydroxy-16jff-piperidino-17-keto-

R₄O -i

—^: Rs —'

worin

R₄ Wasserstoff, ein Acyl- oder ein Kohlenwasserstoffrest,

R₅ HOSOH), HOSOAcyl) oder =0,
R₆ H(«OH), H(«OAcyl) oder =O und
R₇ H(OH) oder =0

55

bedeutet, oder von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein entsprechendes 16-Halogensteroid mit einer Verbindung der Formel

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe oder NR₁R₂ den Rest einer heterocyclischen Stickstoffverbindung, eines niederen aliphatischen primären oder sekundären Amins, des Diäthanolamins, Glycokolls, Morpholins oder Piperidins, R₃ = H(OH), H(OAcyl) oder = O bedeutet und der Ring A eine der folgenden Strukturen aufweist:

HNR₁R₂ umsetzt, wobei R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, oder b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit Isoamylnitrit in die 16-Isonitrosoverbindung überführt und sie dann reduziert, worauf man aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch das 16-Aminosteroid isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, 77, 4788 (1955);
Chem. And. Ind., 1958, 1477ff.;
Canad. Journ. Chem., 33, 1166 ff. (1955);
Chem. Listy, 43, 1687 ff. (1955).

© 309 769/479 12.63