CH366526A - Verfahren zur Herstellung neuer oral wirksamer Antidiabetika - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer oral wirksamer Antidiabetika
Es ist bekannt, dass   p-Aminobenzolsulfonyl-harn-    stoffe eine blutzuckersenkende Wirkung haben und zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignet sind.



   Es wurde nun gefunden, dass m-Aminobenzolsulfonyl-harnstoffe der Formel:
EMI1.1     
 in welcher R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirksamkeit sowie eine gute Verträglichkeit aufweisen, so dass sie gleichfalls als orale Antidiabetika Verwendung finden können. Dieser Befund ist angesichts der Tatsache, dass bei den Sulfonamiden durch Verschiebung der p-ständigen Aminogruppe in die m-Stellung die bakteriostatische Wirkung verlorengeht, als sehr überraschend zu bezeichnen.



   Die neuen Verbindungen zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie infolge der m-ständigen Aminogruppe auch solchen Diabetikern verabreicht werden können, bei denen allergische Reaktionen gegen die p-ständige Aminogruppe zu befürchten sind (Sulfonamid-Allergie).



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden   N1-(Acylmetanilyl)-    harnstoff verseift. Vorzugsweise geht man von den Acetylderivaten der Formel:
EMI1.2     
 aus und erwärmt diese einige Zeit mit überschüssiger Menge wässrigen Alkalis.



   Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren benutzten N,-(Acylmetanilyl)harnstoffe können nach den für die Herstellung von Sulfonylharnstoffen üblichen Methoden hergestellt werden. Man kann z. B. einen Isocyansäureester (bzw. entsprechende Carbaminsäurederivate, welche unter den Reaktionsbedingungen in ein solches Isocyanat überzugehen vermögen) mit einem m-Acylamino-benzolsulfonamid bzw. dessen Alkalisalz umsetzen.



   Man kann ein m-Acylamino-benzolsulfonylisocyanat (bzw. eine Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in dieses Sulfonylisocyanat übergehen kann) mit einem Amin reagieren fassen.



   Man kann auch einen substituierten Isoharnstoffalkyläther mit einem m-Acylamino-benzolsulfonylhalogenid umsetzen und das erhaltene Sulfonyl-isoharnstoff-derivat durch Behandeln mit Halogenwasserstoffsäure in den Acylmetanilyl-harnstoff überführen, oder auch entsprechend substituierte m-Acylamino-benzolsulfonyl-guanidine bzw. -thioharnstoffe durch alkalische bzw. oxydative Hydrolyse in die Sulfonylharnstoffe überführen.



   Bei der Durchführung der vorgenannten Reaktionen kann man auch anstelle der m-substituierten Benzolsulfonyl-Verbindungen die entsprechenden m  substituierten Benzolsulfinyl- oder -sulfenyl-Verbindungen einsetzen und die gebildeten   Sulfinyl- bzw.   



     Sulfenyl-harnstoffe    zu den entsprnechenden Sulfonylharnstoffen oxydieren.



   Beispiel 1    N,-(m-Amino-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-    harnstoff
160 g Di-(acetylmetanilyl)-harnstoff (hergestellt aus Acetylmetanilsäureamid und Phosgen; Smp. 202 bis 2050 C/Zers.) werden in 640   cm3    Wasser von   800 C    eingetragen und mit 37   cm3    n-Butylamin unter Rühren versetzt. Während des Rührens kristallisiert das n-Butylamin-Salz des Di-(acetyl-metanilyl)-harnstoffes aus. Ausbeute 156 g; Smp.   166-169     C (Zers.).



   Das n-Butylamin-Salz des Di-(acetyl-metanilyl)harnstoffes wird drei Stunden auf   142"    C erhitzt. Das erhaltene Zersetzungsprodukt wird in 500   cm3    0,5n Natronlauge verrührt und das ungelöste Acetyl-metanilamid abgesaugt. Dann bringt man das Filtrat durch Einleiten von CO2 auf pH 8,8 und filtriert erneut ab. Säuert man dieses Filtrat mit 6n Salzsäure an, so fällt der   N-Acetyl-metanilyl-N2-butyl-harn-    stoff in einer Ausbeute von 61 g aus; Smp. 160 bis   163"C    (aus wässerigem Methanol).



   Der   Acetylmetanilyl- butyl- harnstoff    wird mit 123   cm3    5n Kalilauge eine Stunde auf   95"    C erhitzt.



  Sodann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und stellt mit Eisessig auf pH 8,5. Nach dem Klären mit Tierkohle und Abfiltrieren wird mit verdünnter Salzsäure schwach kongosauer gemacht, der Metanilyl-butyl-harnstoff fällt hierbei in kristalliner Form aus; Ausbeute 41 g, Smp.   115-117  C    (Zers.).



   Beispiel 2    N3-(m-Amino-benzolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-    harnstoff
77 g Acetylmetanilyl-äthylurethan (hergestellt aus Acetylmetanilsäureamid und   Chlorameisensäureester;    Smp.   116"C)    werden mit 100   cm3    Dimethylformamid und 33   cm3    Cyclohexylamin zwei Stunden im Ölbad von   1050 C    verrührt. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 100   cm3    Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die entstehende Fällung wird abgesaugt und mit 500   cm3    Wasser und 20   cm3    konz. Ammoniaklösung verrührt. Nachdem man vom Unlöslichen abgesaugt hat, wird das Filtrat angesäuert.

   Auf diese Weise erhält man 53 g des Acetylmetanilyl-cyclohexyl-harnstoffes vom Smp. 158 bis   162  C    (Zers.).



   41 g der Acetylverbindung werden mit 92   cm3      lOn    Kalilauge 70 Minuten im Wasserbad auf   95O C    erwärmt. Dann löst man die erhaltene Mischung in 150   cm3    Wasser von   60"C,    stumpft mit   HCl    auf pH 8,0 ab und klärt mit Tierkohle. Nach dem Abfiltrieren kann der Metanilyl-cyclohexyl-harnstoff durch verd. Salzsäure bei   500 C    ausgefällt werden; Ausbeute 30 g, Smp.   162-165  C    (Zers.).



   Auf analoge Weise erhält man den   N1-(m-Amino-      benzolsulfonyl)-N2-(2-pentyl)-harnstoff    vom Smp. 128 bis   130"C      (Zers.);    die entsprechende Acetylverbindung schmilzt bei   140-143 C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer oral wirksamer Antidiabetika der Formel: EMI2.1 in welcher R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Acyl-metanilyl-harnstoff verseift.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Acetyl-metanilyl-harnstoff verseift.