DE910299C - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen bis-quaternaeren Ammoniumsalzen, die eine Polymethylenkette enthalten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen bis-quaternaeren Ammoniumsalzen, die eine Polymethylenkette enthalten

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DE910299C
DE910299C DEA14129A DEA0014129A DE910299C DE 910299 C DE910299 C DE 910299C DE A14129 A DEA14129 A DE A14129A DE A0014129 A DEA0014129 A DE A0014129A DE 910299 C DE910299 C DE 910299C
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quaternary ammonium
ammonium salts
polymethylene
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Expired
Application number
DEA14129A
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English (en)
Inventor
Henry Oswald Jackson Collier
Cyril Jack Eastland
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Allen and Hanburys Ltd
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Allen and Hanburys Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Verbindungen, welche auf das Nervensystem lähmend wirken.
  • Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind heterocyclische, eine Polymethylenkette enthaltende bis-quaternäre Ammoniumsalze von der allgemeinen Formel in welcher X ein Anion, wie ein Halogen- oder Methylsulfation, darstellt und n = 9, io, ii oder 12 ist. Diese Verbindungen haben ähnliche Eigenschaften wie Curare.
  • Die neuen Verbindungen werden hergestellt, a) indem man einen L?berschuß von Laudanosin mit einem Polymethylendihalogenid, welches 9 bis 12 Kohlenstoffatome im Molekül enthält, in einem inerten Lösungsmittel längere Zeit, z. B. mehrere Tage, am Rßickfluß erhitzt, oder b) indem man Tetrahydropapaverin mit einem Polymethylendihalogenid, das 9 bis 12 Kolilenstoffatome im Molekül enthält, in einem inerten Lösungsmittel längere Zeit, z. B. mehrere Tage, am Rückfluß erhitzt und das Produkt mit überschüssigem Methylhalogenid oder Methylsulfat, besonders Dimethylsulfat, behandelt.
  • Das inerte Lösungsmittel kann z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder Äthylalkohol sein. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher.
  • Beispiel i a, (1-Decamethylen-bis-[i, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-diniethoxy-i-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-2-methylisochinoliniumj odid] Decamethylendijodid (i g) und Laudanosin (3,63 g = ioo%iger Überschuß) wurden auf dem Dampfbad io8 Stunden mit 25 ccm trockenem Benzol am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen, Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit trockenem Benzol wurde das Produkt getrocknet, in Methylalkohol gelöst und die Lösung in überschüssigen Äther gegossen. Der entstehende körnige Niederschlag wurde abfiltriert und in ähnlicher Weise umgefällt; es wurde dann festgestellt, daß das Produkt aus Methylalkohol und Äther in normaler Weise umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute an cremefarbigen Körnern betrug i,i g. Das Produkt erweichte bei 136 bis 138' und schmolz bei 146 bis i46'; gefunden: C 55,9 o/m H 6,65 0,1o, N 2,4%, J 22,60/0; berechnet für C"Hr408N,J2: C 56,3 0/0, H 6,7 0/0, N 2,5 0i%, J 22,9 01o.
  • Beispiel e a, w-Decamethylen-bis-[i, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-2-methylisochinolinium-methosulfat) a) Ein Gemisch aus Decamethylendijodid (i1,8 g), Tetrahydropapaverin-hydrojodid (29,7 g = 2 Mol -f- 5 0/0). wasserfreiem Kaliumcarbonat (15 g) und 95%igezn Alkohol (36o ccm) wurde 104 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde dann abdestilliert und etwa zurückgebliebenes Wasser durch azeotropische Destillation mit Benzol entfernt. Der Rückstand wurde dann soweit wie möglich in heißem trockenem Benzol gelöst und filtriert. Darauf wurde das Lösungsmittel wiedergewonnen, wobei die letzten Spuren im Vakuum entfernt wurden. Der ölige Rückstand wurde in der geringsten Menge wasserfreien Alkohols gelöst und gegenüber Kongorot mit trockenem alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Nach Abkühlen wurde das gebildete Dihydrochlorid abfiltriert, mit kaltem Alkohol gewaschen und getrocknet, wobei sich 25,6 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt 236 bis 238' ergaben. Dieses Rohprodukt wurde aus 5oo ccm siedendem Wasser umkristallisiert, wobei das Dihydrochlorid von a, a)-Bis-[1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-isochinolyl]-decan als farbloses Pulver mit dem Schmelzpunkt 242 bis 244' (Zersetzung) erhalten wurde. Ausbeute: 20,5 g (76%); gefunden: C 66,7 0/0, H 7,75 0/9,. N 3,2 %1 Cl 7,95_0/0;. berechnet für C6oH"0aN,Cla: C 66,9 %, H 7,9 0/" N 3,10/0 C-1 7,9 %.
  • b) Das vorgenannte Dihydrochlorid (2o g) wurde in kochendem Wasser (7oo ccm) gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und das abgeschiedene braune Öl mit heißem Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit festem Kaliumhydroxyd geschüttelt, filtriert und auf etwa ioo ccm eingeengt. Dann wurde eine Lösung von Dimethylsulfat (8,q.5 g; 50 0/0 Überschuß) in trockenem Benzol (25 ccm) zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde dann von dem abgeschiedenen gummiartigen festen Stoff abgegossen und dieser Stoff dreimal durch Dekantieren mit heißem Benzol gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurde der bröcklige Rückstand in heißem wasserfreiem Alkohol gelöst, dann wurde Äther zu der warmen Lösung zugegeben, worauf man das Gemisch langsam auskristallisieren ließ. Nach zwei weiteren Umkristallisierungen erhielt man das Endprodukt als cremefarbiges körniges Pulver (io g), welches nach Dunkelfärbung bei 164 bis i66° bei 172 bis z74° schmolz; gefunden: C 6o, i 0/"H 7,750/" N 2-,5"/o, S 5,90/,; berechnet für C64H80010N, S2: C 6o,20/" H 7,50/,), N 2,60/0, S 5,950/".
  • Beispiel 3 Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise wurde auch die nachstehend angegebene Verbindung hergestellt a, w-Nonamethylen-bis- [1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy - i - (3 ', 4'- dimethoxybenzyl) - 2 - methylisochinoliniumj odid] Das Produkt wurde in körniger Form aus Butylalkohol erhalten. Es erweichte bei 13o bis 132° und schmolz bei 139 bis 141°; gefunden: N 2,70/0,J 23,1% berechnet für CSIH720$ N2 J2: N 2,611/0, J 23,20/0. Beispiel 4 Nach der in Beispie12 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung hergestellt: a, co-Undecamethylen-bis-[i, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-2-methylisochinolinium-methosulfat] Das Produkt wurde aus Alkohol/Äther in körniger Form erhalten. Es schmolz bei 187 bis 189°, nachdem es sich bei 17o° dunkel gefärbt hatte; gefunden: C 6o,8 0/0, H 7,3 0/0, N 2,7 %, S 5,85 0/,; berechnet für CbbHs20io S,N2 : C 6o,550/" H 7,60/", N 2,60/" S 5,90/0-Beispiel 5 Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde auch folgende Verbindung hergestellt: a, co-Dodecamethylen-bis-[1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-i-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-2-methylisochinolinium-methosulfat] Das Produkt wurde aus Alkohol/Äther in körniger Form erhalten. Es erweichte bei 2o2° und schmolz bei 2o5 bis 2o7°; gefunden: C 610/0, H 7,65 0/" 2,7%, S 5,9%; berechnet für C"BH"0"S2N2: C 6o,90/0, H 7,711/0, N 2,50/0, S 5,811/0.
  • Vorläufige pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Katze eine ausgesprochen lähmende Wirkung haben, welche derjenigen von Tubocurarindimethyläther nahekommt, wobei die Verbindungen, in welchen n = 9 oder io ist, am wirksamsten sind. Die Wirkung wird aufgehoben durch Neostigmin.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen bis-quaternären Ammoniumsalzen, die eine Polymethylenkette enthalten und der allgemeinen Formel entsprechen, in welcher X ein Halogenion oder ein Methylsulfation und n = 9, io, ii oder 12 sind, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Überschuß von Laudanosin mit einem Polymethylendihalogenid, das 9 bis 12 Kohlenstoffatome im Molekül aufweist, in einem inerten Lösungsmittel längere Zeit am Rückfluß erhitzt wird oder daß b) Tetrahydropapaverin mit einem Polymethylendihalogenid, das 9 bis 12 Kohlenstoffatome im Molekül enthält, in einem inerten Lösungsmittel längere Zeit am Rückfluß erhitzt und das so erhaltene Produkt mit überschüssigem Methylhalogenid oder Methylsulfat, besonders Dimethylsulfat, behandelt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder Äthylalkohol verwendet wird.
DEA14129A 1950-10-24 1951-10-05 Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen bis-quaternaeren Ammoniumsalzen, die eine Polymethylenkette enthalten Expired DE910299C (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108223B (de) * 1954-01-30 1961-06-08 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkoemmlingen des 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
DE1112516B (de) * 1955-01-29 1961-08-10 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkoemmlingen des 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108223B (de) * 1954-01-30 1961-06-08 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkoemmlingen des 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
DE1112516B (de) * 1955-01-29 1961-08-10 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkoemmlingen des 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins

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