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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-dihydroisochinolinen und von deren Salzen
In den österr. Patentschriften Nr. 266134 und Nr. 266137 sind Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-dihydroisochinolinen der allgemeinen Formel
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in der der Pyridinrest in 3-oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring in 1-Stellung verknüpft ist,beschrieben. In dieser Formel haben die Reste Rl bis R s unter anderem folgende Bedeutungen ! Rl und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind niedere Alkylreste,
Ra ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halogenatom und
R4 und R., die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylreste.
Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten auch dadurch erhalten lassen, dass Allylbenzole der allgemeinen Formel
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in der Ru' yin Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und mit R 1 durch die Beziehung
R1=-CH2-R1
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verbunden ist, und R, R3 und Rg die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit 3-oder 4-Cyanpyridinen der allgemeinen Formel
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in der R i díe oben angegebene Bedeutung hat, oder mit deren mineralsauren Salzen.
in Gegenwart saurer Kondensationsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 180 C, oder mit deren Metallhalogenidkomplexen unter Einleiten von Halogenwasserstoff, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 170 C, und vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, umgesetzt werden.
Als saure Kondensationsmittel werden starke Säuren, vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Andere geeignete saure Kondensationsmittel im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Bortrifluoridätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser, aromatische oder aliphatische SUlfonsäuren, Zinkchlorid in Gegenwart von Eisessig und komplexe Halogenosäuren, die aus Metallhalogeniden und wasserfreien Halogenwasserstoffen in situ erzeugt werden. Als Metallhalogenide kommen z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen (III)-chlorid oder Zinkchlorid inBetracht.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen z. B. Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenyläther, Diäthyläther, Essigsäure od. dgl. Die Reak- tion lässt sich aber auch ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführen.
Man kann entweder ein Cyanpyridin der Formel III oder sein Salz, z. B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzen und dann eine Verbindung der Formel II eintragen oder ein Gemisch von Verbindungen der Formeln II und III vorlegen und nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzufügen oder in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III eintragen.
Bei Verwendung einer komplexen Halogensäure als saures Kondensationsmittel wird zweckmässig zunächst aus einem Cyanpyridin der allgemeinen Formel III und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende Nitrilmetallhalogenidkomplex hergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei Temperaturen zwischen 50 und 180 C vorzugsweise zwischen 100 und 170 C, unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel 1 umgesetzt.
Die Umsetzung des Cyanpyridins der Formel III mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenids erfolgt nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise nach der von Klages und Grill, Liebigs Ann.
Chem. 594 [1955], S. 29, beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn inAnwesenheiteines inerten Lösungsmittels und bei Temperaturen von 0 bis 700C gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können nach an sich üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Allylbenzole der Formel II sind grösstenteils bekannt
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thoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen insbesondere gute antiphlogistische und antipyretische, ferner analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit.
Die nachfolgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :3,4-Dihydro-3,3-dimethl-1-(4-pyridyl)-isochinolin.
5, 2 g 4-Cyanpyridin versetzt man unter guter Kühlung mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und gibt dann unter Rühren 6, 6 g (2-Methyl-allyl)-benzol auf einmal zu. Dabei steigt die Temperatur auf etwa 90 C. Man rührt noch 1 h unter Einhaltung dieser Temperatur, schüttet auf Eis, macht natronal-
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kalisch, nimmt die abgeschiedene Substanz in Chloroform auf, schüttelt dieses mit Wasser aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 8,0 g des Verfahrensproduktes vom Schmelzpunkt 171 C (aus Essigester). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 256 bis 258 C.
Beispiel2 :3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(3-pyridyl)-isochinolin.
Die Lösung von 5, 2 g 3-Cyanpyridin in 10 ml o-Dichlorbenzol wird bei einer 100C nicht über- schreitenden Temperatur tropfenweise mit 20 ml Schwefelsäure versetzt. Man gibt dann 6, 6 g (2-Methylallyl)-benzol unter Rühren auf einmal zu, wobei die Temperatur bis auf 700C ansteigt, rührt 1 h bei 800C weiter, giesst den Ansatz auf Eis und schüttelt mehrfach mit Äther aus. Die Ätherlösungen werden verworfen. Die saure, wässerige Phase wird natronalkalisch gestellt, das abgeschiedene Rohprodukt in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzin umkristallisiert.
Man erhält 7, 5 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 C. Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachlor- äthylen, Chlorbenzol, Diphenyläther oder Eisessig als Lösungsmittel.
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3 : 3, 4-Dihydro-l- (4-pyridyl)-3, 3, 7-trimethyl-isochinolin. - toluol (Kpu 76 bis 7 ? oc) erwärmt man 1 h auf 75 bis 80 C. Man arbeitet wie in Beispiel 2 auf und erhält 6, 7 g der obigen Substanz vom Schmelzpunkt 110 bis 1110C (ausPetroläther). Ausder & theri- schen Lösung der Base kann man ihr Dihydrochlorid fällen, das, aus Alkohol-Essigsäureäthylester- Ge- misch umkristallisiert, bei 265 bis 2670C schmilzt.
Beispiel4 :3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin. a) Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift aus 5, 2 g 4-Cyanpyridin und 7, 3 g 1-Phenyl-2-methyl-2-buten (Gemisch aus zwei geometrischen Isomeren vom Kp 11 73 bis 87 C) in Gegenwart von 15 ml o-Dichlorbenzol und 25 ml konzentrierterSchwefelsäure. Ausbeute : 8, 6g vom Schmelzpunkt 950C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 230 bis 2330C.
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Zu der Lösung von 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 10 ml o-Dichlorbenzol werden nacheinander unter Rühren 30 ml Bortrifluoriddiäthylätherat, 0, 5 ml Wasser und 6, 6 g (2-Methyl-allyl)-benzol gegeben.
Die Mischung wird 7 h auf 95 bis 100 C erhitzt und nach dem Erkalten auf ein Gemisch von 100 g Eis und 100 ml konzentrierte Salzsäure gegossen. Man arbeitet wie in Beispiel 2 weiter und isoliert 2, 0 g an
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Zu 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 20 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Rühren 20 ml Methansulfonsäure, gibt 6, 6 g (2-Methyl-allyl)-benzol zu, erhitzt 3 h auf 95 bis 100 C und arbeitet wie in Beispiel 2 auf. Man erhält 4, 4 g an Kristallen vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C.
Beispiel7 :3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin.
5, 2 g 4-Cyanpyridin in 50 ml o-Dichlorbenzol erhitzt man mit 6, 6 g (2-Methyl-allyl)-benzol und
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vom Schmelzpunkt 170 bis 171 C.
Beispiel8 :3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin.
Die Lösung von 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 15 ml wasserfreiem o-Dichlorbenzol versetzt man tropfenweise mit 13, 0 g Zinntetrachlorid und leitet 5 min lang trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Man gibt 6, 6g (2-Methyl-allyl)-benzol zu, wobei die Temperatur der Mischung auf 65 bis 700C ansteigt, und erwärmt anschliessend unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 10 h auf 130 bis 1400C. Man lässt erkalten, schüttet auf 200 g Eis und arbeitet wie in Beispiel 2 weiter. Man erhält 2, 8 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C.
Bei Verwendung von 6, 65 g Aluminiumchlorid an Stelle von 13, 0 g Zinntetrachlorid erhält man 1, 9 g der gleichen Verbindung.
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