CH471788A

CH471788A - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen

Info

Publication number: CH471788A
Application number: CH1935968A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Seeger; Wolfhard Dr Engel; Rudolf D Kadatz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1965-03-24
Filing date: 1966-03-17
Publication date: 1969-04-30
Also published as: CH481121A; CH471789A

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyldihydroisochinolinen der Formel
EMI0001.0000
worin der Pyridinrest irr 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring in 1-Stellung verknüpft ist und in dieser Formel haben die Reste R1 bis R5 folgende Bedeutung:

R1 ist ein niederer Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halo genatom substituierter Benzylrest, R2 ist ein niederer Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, R1 und R2 können auch zusammen mit dem benachbarten C-Atom einen Cyclo- alkanring mit 5 oder 6 C-Atomen bedeuten, R3 ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halo genatom, R4 und R5 sind Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylreste.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungs- gemäss erhalten, indem man 3- oder 4-Cyanpyridine der Formel
EMI0001.0007
über deren Metallhalogenidkomplexe mit Verbindungen der Formel
EMI0001.0008
worin einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Hydroxyl gruppe, die gegebenenfalls mit Carbonsäuren oder Sul- fonsäuren verestert sein kann, oder ein Halogenatom darstellen, umsetzt.

Die Nitrilmetallhalogenidkomplexe werden ohne zweckmässig vorherige Reinigung mit Verbindungen der Formel III versetzt und bei Temperaturen zwischen 50 und 170 C, vorzugsweise zwischen 100 und 150 C, zu den entsprechenden Dihydroisochinolinen umge setzt.

Geht man von Verbindungen der Formel III aus, in denen X oder Y eine gegebenenfalls durch Carbon- säuren oder Sulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppe darstellt, so hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man bei der Umsetzung zu dem Reaktionsgemisch Halogenwasserstoff zugibt.

Für die Herstellung der Nitrilmetallhalogenidkom plexe kommen insbesondere Lewis-Säuren, wie wasser freies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimon- trichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Bor- trifluorid und Eisen-III-chlorid in Betracht.

Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man zuerst das Cyanpyridin mit der Verbindung der Formel III gegebenenfalls in einem inerten Lösungs mittel mischt und dann die Lewis-Säure unter Rühren zugibt und erhitzt.

Die Umsetzung der Cyanpyridine der Formel Il mit äquimolekularen Mengen Metallhalogeniden bzw. Lewis- Säuren (zur Definition von Lewis-Säuren vgl. Houben- Weyl, Band IV, II, Seite 67 ff.) zu den Metallhalogenid- komplexen erfolgt in üblicher Weise z. B. nach Klages und Grill, Liebigs Ann. Band 594, 29 (1955), vorteil haft in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol bei Temperaturen von 0 bis 70 C.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbin dungen der Formeln II und III können nach literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind neu und be sitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbe sondere eine gute antiphlogistische und: antipyretische, ferner auch analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl 1-(4-pyridyl)-isochinolin 2,6 g 4-Cyanpyridin versetzt man mit 6,5g Zinn:- tetrachlorid, erwärmt unter Rühren auf 50 bis. 60 C und gibt tropfenweise 6,3 g 2-Methyl 2-chlor-1-phenyl- propan zu, wobei die Temperatur auf 70 bis 80 C an steigt, und erhitzt dann noch 2 Stunden im Ölbad von 130I C. Nach dem Erkalten macht man mit 20%iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform.

Der nach dem Eindampfen des Chloroforms verblei bende Rückstand wird mit Petroläther verrieben, und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 171 C.

Dieselbe Verbindung wird in derselben Ausbeute erhalten, wenn man anstelle des 2-Methyl-2-chlor-1- phenylpropans das 2-Methyl-2-brom-1-phenylpropan einsetzt.

Verwendet man anstelle von 6,5g Zinntetrachlorid 6,0g Antimontrichlorid oder 4 g Bortrifluoridätherat oder 7,7g Antimonpentachlorid oder 4 g Eisen-III- chlorid, oder 4 g Titantetrachlorid, so erhält man. die selbe Verbindung.

Beispiel 2 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin Man fügt zu einer Lösung von 10,4 g 4-Cyanpyridin und 16,8 g 2-Methyl-2-chlor-1-phenylpropan in 20 ml o-Dichlorbenzol unter Rühren auf einmal 11,2 g pulveri siertes, wasserfreies Aluminiumchlorid zu, wobei die Temperatur ansteigt. Man erhitzt nun noch 2 Stunden auf dem Ölbad auf 110 C. Man arbeitet, wie im vor hergehenden Beispiel beschrieben, auf und erhält 3 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 171 C.

Beispiel 3 3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl 1-(3-pyridyl)-isochinolin 10,4 g 3-Cyanpyridin in 20 ml o-Dichlorbenzol versetzt man unter Kühlung mit 26 g Zinntetrachlorid, fügt unter Rühren 24 g 2-Methyl-2-chlor-1-phenylbutan zu und erhitzt 8 Stunden auf 130 bis 140 C. Man, giesst dann das Lösungsmittel vom festen Rückstand ab und verreibt diesen mit 40 % iger Natronlauge, wobei sich ein Öl abscheidet, welches man in Äther aufnimmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ver bleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 4,5 g des Dihydroisochinolins vom Kp0,01 130 bis 131 C.

Beispiel 4 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl 1-(4-pyridyl)-isochinolin In die Lösung von 10 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol tropft man zunächst 39,2 g Zinntetra chlorid ein und gibt dann auf einmal 22,5 g 2-Benzyl-2- propanol zu, wobei die Temperatur der Mischung auf etwa 40 C ansteigt. Man erhitzt noch 1 Stunde auf 110 C. Man lässt erkalten, schüttet auf 300 g Eis und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther. Die Äther auszüge werden verworfen. Die wässrige Schicht macht man natronalkalisch und extrahiert mit Chloroform.

Das Lösungsmittel wird abgedampft, der verbleibende Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,3 g kristalline Substanz, die bei l70 C schmilzt.

Führt man die Umsetzung unter Einleiten von Halogenwasserstoff durch, so isoliert man 12 g der Substanz vom Schmelzpunkt 173 C.

Beispiel 5 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl 1-(3-pyridyl)-isochinolin 10,4 g 3-Cyanpyridin werden mit 50 ml o-Dichlor- benzol gelöst und tropfenweise mit 39,2 g Zinntetra chlorid versetzt. Man leitet 15 Minuten trockenen Chlor wasserstoff ein und gibt dann auf einmal 22,5 g 2-Methyl-1-phenyl-1-propanol zu, wobei die Tempera tur der Mischung von 20 auf 45 C ansteigt. Anschlie- ssend erhitzt man 1 Stunde auf 130 C. Man arbeitet wie in Beispiel 4 auf und erhält 3,5 g an kristalliner Substanz vom Schmelzpunkt 95 bis 97 C.

Beispiel 6 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin In die Lösung von 10,4 g 4-Cyanpyridin in 5-0 ml Chlorbenzol tropft man 52 g Zinntetrachlorid, leitet 15 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff ein und gibt dann auf einmal 19,2 g 2-Benzyl-2-propanol- acetat zu, wonach die Temperatur der Mischung um 50 C ansteigt. Unter weiterem Einleiten von Chlor wasserstoff kocht man 5 Stunden unter Rückfluss. Man arbeitet wie in; Beispiel 4 auf und, erhält 4,5 g an Kristallen vom Schmelzpunkt 171 bis 172 C.

Verzichtet man, auf das Einleiten; von Chlorwasser stoff während der Umsetzung, so entstehst die Verbin dung nur in geringer Menge.

Beispiel 7 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin Man löst 10,4 g 4-Cyanpyridin und 19,2 g 2-Benzyl- 2-propanolacetat in 50 ml Chlorbenzol, leitet 5 Minuten trockenen Chlorwasserstoff ein und gibt dann 40 g Aluminiumchlorid zu, wobei die Mischung sich um 40: C erwärmt. Unter weiterem Einleiten von Chlor wasserstoff kocht man noch 5 Stunden unter Rück fluss und verfährt anschliessend wie im vorstehenden Beispiel.

Ausbeute: 5 g vom Schmelzpunkt 171 bis 172 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyridyldihydroiso- chinoline der Formel EMI0002.0077 worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring in 1-Stellung verknüpft ist, und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Benzylrest, der noch gegebenenfalls mit einer Methylgruppe oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann,

R2 einem Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit dem Ring-C-Atom einen Cycloalkanring EMI0003.0005 in Form der Metallhalogenidkomplexe mit Verbindun gen der Formel EMI0003.0006 worin einer der Reste X oder Y ein Wasserstoffatom und der andere der Reste X oder Y eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert sein kann, oder ein Halogenatom darstellen, umsetzt.

mit 5 oder 6 C-Atomen, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedre Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- oder 4- Cyanpyridine der Formel UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 170 C durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man zuerst das Cyanpyridin der Formel (11) mit der Verbindung der Formel (III) vermischt und anschliessend unter Erhitzen die Lewis-Säure. zugibt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um setzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.