AT273970B - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3- oder 4-Pyridylrest substituierten, 3,3-disubstituierten 3,4-Dihydroisochinolinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, in l-Stellung mit einem 3-oder 4-Pyridylrest substi- tuierten,   3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   3, 3-disubstituierten 3, 4-   Dihydroisochinolinen, die in 1-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest aufweisen. 



   Bei den   3, 3-disubstituierten 3, 4- Dihydroisochinolinen   handelt es sich um bisher nur schwer zugängliche Verbindungen, die deshalb auch nur in vereinzelten Fällen beschrieben wurden. So gelang es z. B. BuuHoi, C. T. Long und N. D. Xuong (J. Org. Chem. Bd. 23,   Seite 42-45 [1958]) nurin Spuren 3, 3-disubsti-   tuierte   3, 4-Dihydroisochinoline,   die in 1-Stellung durch einen Phenylrest substituiert sind, herzustellen. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich neue   3, 3-disubstituierte 3, 4-Dihydroisochinoline,   die in 1-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest tragen, der allgemeinen Formel : 
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 worin R, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierten Benzylrest,   R2   ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,   Rg   ein Wasserstoffatom oder einen niederen, von Ri nicht verschiedenen Alkylrest und   Rg   ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei im Falle Ri und   Rg   Alkylreste bedeuten, die Alkylreste gleich sein müssen,

   oder Ri und   Rg   zusammen mit den verbindenden Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring darstellen, sehr einfach und in guten Ausbeuten erhalten lassen. 



   Gemäss der Erfindung werden diese neuen Verbindungen in der Weise hergestellt, dass ein Cyclopropan der allgemeinen Formel : 
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 in der   R1,     R2   und R3 obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3- oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel : 
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 in der   Rg   obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt wird. 

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   Hiebei entstehen   3,3-disubstituierte 3,4-Dihydro-l-(pyridyl)-isochinoline   der Formel III, in der der Rest Ri einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierten Benzylrest oder eine niedere Alkylgruppe,   Rg   ein Wasserstoffatom oder einen von Ri nicht verschiedenen Alkylrest bedeuten oder in der   Rg   zusammen mit   Rl   und den verbindenden Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bildet und in der R2 und   Rg   die eingangs erwähnten Bedeutungen innehaben. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 180   C und vorteilhafterweise in einem inerten höher siedenden organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als saure Kondensationmittel werden starke Säuren wie z. B. konz. Schwefelsäure verwendet. Andere geeignete saure Kondensationsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure,   Polyphosphorsäureester. Bortrinuoridätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser,   aromatische oder aliphatische Sulfonsäuren, Zinkchlorid in Gegenwart von Eisessig und komplexe   Halogenosäuren,   die aus Metallhalogeniden und wasserfreien Halogenwasserstoffen in situ erzeugt werden. Als Metallhalogenide kommen z.

   B. wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid,   Eisen-III-chlorid   oder Zinkchlorid in Betracht. 



   Als   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel dienen z. B. Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenyläther, Essigsäure od. dgl. Die Reaktion lässt sich aber auch ohne   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel durchführen. 



   Man kann entweder ein Cyanpyridin der Formel II oder sein Salz, z. B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzen und dann eine Verbindung der Formel I eintragen oder ein Gemisch von Verbindungen der Formeln I und II vorlegen und nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzufügen oder in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II eintragen. 



   Bei Verwendung einer komplexen Halogenosäure als saures Kondensationsmittel wird zweckmässig zunächst aus einem Cyanpyridin der Formel II und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende Nitrilmetallhalogenidkomplexhergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einem Cyclopropan der allgemeinen Formel I bei Temperaturen zwischen 50 und 180   C, vorzugsweise 100 und 170   C, unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der Formel III umgesetzt. 



   Hiebei erfolgt die Umsetzung des Cyanpyridins der Formel II mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenids nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise nach der von Klages und Grill, Liebigs Ann. Chem. Band 594,29 (1955), beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol und bei Temperaturen von 0 bis 70   C gearbeitet wird. 



   Die zur Umsetzung benötigten Cyclopropane der Formel I können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Geeignet ist beispielsweise die Pyrolyse entsprechend substituierter   5-Aryl-2-pyrazoline   (YU. S. Shabarov et al, J. Gen. Chem. USSR Bd. 34, 2861-2864 [1964] bzw. G. Lardelli und O. Jeger, Helv. Chim. Acta Bd. 32, 1817-1835 [1949]) oder die Anlagerung von Dihalogencarbenen an Styrole und anschliessende Enthalogenierung mit Natrium in Methanol (Wesley J. Dale und Paul E. Swartzentruber, J. Org. Chem. Bd. 24, 955-957 [1959]). Das 7-Phenyl-norcaran lässt sich beispielsweise aus Cyclohexen und Benzalchlorid in Gegenwart von Kaliumtertiärbutylat und anschliessende Enthalogenierung mit aktiviertem Zink nach Joe. E. Hodgkins, James D. Woodyard und Danny L. Stephenson, J. Am. Chem.

   Soc, Bd. 86,   4080-4085   (1964) synthetisieren. 



   Die Verbindungen der Formel III besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit. 



   Die nachfolgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-isochinolin.    



   Zu der Lösung von 10, 4 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Eiskühlung 50 ml konz. Schwefelsäure so rasch zu, dass die Mischung sich nicht über 5   C erwärmt. Nach Fortnahme der Kühlung lässt man unter Rühren 13, 2 g   1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan   (Gemisch von 2 Isomeren im unge- 
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 auf   800 C   ansteigt und auf dieser Höhe bleibt. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 h bei   70-80  C   weiter, lässt erkalten und schüttet den Ansatz auf 300 g Eis. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Äther, verwirft die Ätherlösung, macht die wässerige Phase natronalkalisch und extrahiert sie viermal mit je 100 ml Chloroform. Die Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.

   Man erhält 19 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   172  C.   



   Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Chlorbenzol, Diphenyläther oder Eisessig als Lösungsmittel. 



    Beispiel 2 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-1- (3-pyridyl)-isochinolin.    



     5, 2   g 3-Cyanpyridin und 6, 6 g   1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan   werden in Gegenwart von 15 ml oDichlorbenzol und 25 ml konz. Schwefelsäure wie in Beispiel 1 umgesetzt. 



     Ausbeute : 9, 5   g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   95-97  C.   

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    Beispiel 3 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-isochinolin.    



   Die Lösung von 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 15   m1 wasserfreiemo-Dichlorbenzol versetzt   man tropfenweise mit 13, 0 g Zinntetrachlorid und leitet 5 min lang trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Nach Zugabe von 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan erhitzt man unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 4 h auf 150   C. 



  Man lässt erkalten, schüttet auf 200 g Eis und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther. Die Ätherauszüge werden verworfen. Die wässerige Schicht macht man natronalkalisch und arbeitet wie in Beispiel   l   weiter. 



  Man erhält 3, 0 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   170-172   C.   



   Bei Verwendung von 7, 0 g Aluminiumchlorid an Stelle von 13, 0 g Zinntetrachlorid erhält man 2, 0 g der gleichen Verbindung. 



    Beispiel 4 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (3-pyridyl)-isochinolin.    



     5, 2   g 3-Cyanpyridin werden mit 6, 6 g   1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan   in Gegenwart von 8, 1 g wasserfreiem Eisen-III-chlorid und 15 ml o-Dichlorbenzol unter Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas wie in Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält 3, 5 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   95-97   C   (aus Benzin). 
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 3 Tropfen konz. Schwefelsäure, wobei man durch Aussenkühlung für Einhaltung einer Temperatur von 0 bis 5   C sorgt. Nach Zugabe von 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan erhitzt man 8 h auf 160   C. 



  Man arbeitet wie üblich auf und isoliert 1, 0 g an Kristallen vom Schmelzpunkt   170-172   C   (aus Essig-   säureäthylester). 



  Beispiel 6 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (4-pyridyl)-isochinolin.    a) 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol erhitzt man mit 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan und 50 g Polyphosphorsäure 2 h auf   1250 C. Ausbeute : 0, 6   g vom Schmelzpunkt 172  C. 



   Verwendet man 150 g Polyphosphatester (hergestellt nach G. Schramm und Mitarbeitern,
Angew. Chem. Bd. 74,55 [1962]) an Stelle der Phosphorsäure und arbeitet bei 140   C statt bei
125   C, so beträgt die Ausbeute 0, 8 g. b) Man erhitzt 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol mit 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan und 50 g 100%iger Polyphosphorsäure (hergestellt aus Phosphorpentoxid mit der berechneten Menge
Wasser) 48 h auf   1300 C. Ausbeute : 0, 6   g vom Schmelzpunkt   170-171  C   (aus Aceton). 



    Beispiel 7 : 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl) -isochinolin.    a) Zu 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 20 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Rühren 20 ml Methansulfonsäure, gibt 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan auf einmal zu, erhitzt 3 h auf 120   C und arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält 4, 5 g Kristalle vom Schmelzpunkt   171-172  C.   b) 5, 2 g 4-Cyanpyridin, gelöst in 40 ml wasserfreiem Chlorbenzol, werden zunächst mit 20 g Benzol- sulfonsäure, dann mit 6, 6 g 1-Methyl-2-phenyl-cyclopropan versetzt und 36   h unter Rückfluss   ge- kocht.

   Aufarbeitung wie in Beispiel   l.   Man isoliert 1, 0 g der Substanz vom Schmelzpunkt 172   C. 
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 chloridauszüge trocknet man über Natriumsulfat, befreit sie im Vakuum vom Lösungsmittel und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol/ Essigester (4 : 1) als Elutionsmittel.   1, 0   g vom Schmelzpunkt   95-97   C   (aus Benzin). 



    Beispiel 9 : 3, 4-Dihydro-3, 3, 7-trimethyl-1- (4-pyridyl)-isochinolin.    



   Unter den in Beispiel 1 angeführten Bedingungen werden 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 15 ml o-Dichlorbenzol mit 25 ml konz. Schwefelsäure und   7,   3   g 1-Methyl-2- (4-methyl-phenyl) -cyc1opropan   (Gemisch von 2 Iso- 
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    :Ausbeute : 7, 0   g vom Schmelzpunkt   110-111  C   (aus Petroläther). Aus der ätherischen Lösung der Base kann man ihr Dihydrochlorid fällen, das, aus   Alkohol/Essigsäureäthylester-Gemisch   umkristallisiert, bei   265-2670   C schmilzt. 



    Beispiel 10 : 3, 4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-l- (4-pyridyl)-isochinolin.    a) Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift aus 5, 2 g 4-Cyanpyridin und   7,   3   g 1, 2-Dimethyl-3-phenyl-cyclopropan (Gemisch   dreier Isomerer im ungefähren Mengen- 
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25 ml konz. Schwefelsäure. Ausbeute : 11, 5 g vom Schmelzpunkt   95  C.   Das Dihydrochlorid schmilzt bei 230-2330 C. b) Statt   1, 2-Dimethyl-3-phenyl-cyc1opropan   kann man auch   l-Äthyl-2-phenyl-cyc1opropan   (Gemisch 
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Entsprechend der Vorschrift in Beispiel 1 werden 5, 2 g 4-Cyanpyridin in Gegenwart von 15 ml oDichlorbenzol und 25 ml konz.

   Schwefelsäure mit 10, 4 g 1-Benzyl-2-phenyl-cyclopropan (Gemisch von 

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 (aus Aceton/Methanol). 



   Beispiel12 :1'-(4-Pyridyl)-spiro[cyclohexan-1,3'(4'H)isochinolin]. 



   Man versetzt 5, 2 g 4-Cyanpyridin gelöst in 15 ml   o-Dichlorbenzol,   bei 0   C mit 25 ml konz. Schwefelsäure und gibt nach Fortnahme der Kühlung   8, 6 g 7-Phenyl-norcaran   (Gemisch von 2 Isomeren im unge- 
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 erhält das Dihydroisochinolin als kristalline Masse, die nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei   110-112  C   schmilzt. 



   Ausbeute   : 9, 0 g.   Das farblose Dihydrochlorid schmilzt bei   248-250  C   (aus   Essigsäureäthylester   Methanol). 



   Beispiel13 :7-Chlor-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin. 



   Die Lösung von 10, 4 g 4-Cyanpyridin in 30 ml o-Dichlorbenzol wird unter Einhaltung einer Temperatur von 0   bis +5'C   mit 50 ml konz. Schwefelsäure, dann nach Fortnahme der Kühlung mit 16, 6 g 1- (4- 
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 isoliert 1, 6 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92   C (aus Petroläther). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 243-245 C. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in l-Stellung mit einem 3-oder 4-Pyridylrest substituierten, 3,3-disubstituierten 3,4-Dihydroisochinolinen der allgemeinen Formel 
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 worin Ri einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierten Benzylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,   R3   ein Wasserstoffatom oder einen niederen, von Ri nicht verschiedenen Alkylrest und   R5   ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei im Falle   R   und   Rg   Alkylreste bedeuten, die Alkylreste gleich sein müssen, oder Ri und R3 zusammen mit den verbindenden Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring darstellen,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der R1, R2 und   Rg   obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3-oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel 
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 in der   R5   obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Kondensationsmittel konz.

   Schwefelsäure verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Metallhalogenidkomplex einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel I unter Einleiten von Halogenwasserstoff umgesetzt wird.