AT215986B - Verfahren zur Herstellung von neuen β-Dialkylaminoisopropyl-(4-chlor-α-methyl-benzhydryl-äthern und deren Salzen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   NN-di-substituierter ss-Amino-   alkyläther von Alkoholen der aromatisch-aliphatischen Reihe. 



   Es sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R   einen Dimethylamino-, einen   Diäthylamino- oder   einen Piperidinorest darstellen kann, bekannt, die durch ausgeprägte antiallergische Eigenschaften ausgezeichnet sind und in Form ihrer chlorwasserstoffsauren Salze angewendet werden. Bei diesen Verbindungen war es das Ziel, die histaminantagonistische (antiallergische) Wirksamkeit mit einer guten anticholinergischen Wirksamkeit zu koppeln, da beide Wirkkomponenten häufig allein nicht genügend wirksam sind und daher eine solche kombinierte Wirksamkeit klinisch, z. B. beim Asthma bronchiale, von erheblicher Wichtigkeit ist. Mit den Verbindungen der oben angeführten Formel ist dieses Ziel jedoch in nur begrenztem Umfang erreicht worden.

   In den bisher bekannten Verbindungen mit   histaminantagonistischer und anticholinergischer Wirksamkeit liegt der Wirkungs-   bereich der beiden Wirkkomponenten bei derart unterschiedlich grossen Dosen, dass entweder im Wirkungsbereich der einen Wirkkomponente die andere zu schwach zum Ausdruck kommt oder aber zur Erreichung des Wirkungsbereiches der anderen Wirkkomponente so hoch dosiert werden muss, dass unerwünschte Nebenerscheinungen auftreten. 



   Es wurde nunmehr gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R.     einen Dimethylamino-,   einen Diäthylamino-, einen Piperidino- oder einen Morpholinorest darstellt, gegenüber den vorbekannten Verbindungen der oben angeführten Formel bei gleicher histaminantagonistischer Wirksamkeit überraschenderweise eine um mehr als das vierfach gesteigerte anticholinergische Wirksamkeit besitzen. Pharmakotherapeutisch bedeutet diese beträchtliche Steigerung, dass die anticholinergische Wirksamkeit neben der histaminantagonistischen Wirksamkeit nunmehr praktische Bedeutung gewinnt, weil in dem Bereich, in dem die vorbekannten Antihistaminica der oben angeführten Formel appliziert werden, die anticholinergische Wirksamkeit ebenfalls zur Geltung kommt.

   Die verbesserte anticholinergische Wirksamkeit der nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen ergibt sich aus der folgenden Tabelle   1,   in der eine dieser Verbindungen mit vorbekannten Verbindungen ähnlichen Aufbaus bei gleichgehaltener histaminantagonistischer Wirksamkeit verglichen werden. 

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   Tabelle 1 : Anticholinergische Wirksamkeit 
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 von 50% zu einer positiven Spasmolyse", d. h., einer zumindest   75%igen Lösung   des Krampfes führte, der am isolierten Meerschweinchendarm durch Injektion von Carbaminoylcholinchlorid in einer Konzentration von 10-7 g/ml erzeugt wurde. 



   In der folgenden Tabelle 2 werden die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkte der Formel 
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 in der   R.   einen Dimethylamino-, einen Diäthylamino-, einen Piperidino- oder einen Morpholinorest darstellt, mit weiteren vorbekannten ähnlich aufgebauten Verbindungen der Formel 
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 worin Ri einen Dimethylamino-, einen   Diäthylamino- oder   einen Piperidinorest darstellen kann, in pharmakologischer Hinsicht verglichen. 



   In Spalte I der Tabelle 2 ist der molare anticholinergische Aktivitätsindex EC 50 Atropin
EC 50 Prüfsubstanz (Atropin =   1),   gemessen am durch Carbaminoylcholinchlorid erzeugten Krampf unter Verwendung einer Konzentration von 10-7 g/ml angegeben. 

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In den oben angegebenen Versuchen werden 0, 162 mmol/kg   Äthy1crotylbarbitursäure   den Versuchstieren eingegeben. Diese Menge entspricht der Dosis DE5, d. h., derjenigen Dosis, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 5% zu einer Seitenlage des Versuchstieres führt. Danach werden die in der Tabelle angegebenen Verbindungen den Versuchstieren in steigenden Dosen eingegeben.

   Im Seitenlagetest wird sodann festgestellt, bei welcher Dosis eine volle Schlafwirkung bei allen Tieren zu erzielen ist. Aus der obigen   Tabelle folgt, dass es durch die Konbination von Athylcrotylbarbitursäure in der oben angegebenen   Menge mit der vorbekannten Verbindung Nr. 1 nicht möglich war, eine volle Schlafwirkung bei allen Versuchstieren zu erreichen. Nicht mehr als   70%   der Versuchstiere reagierten mit Seitenlage. Der in der Tabelle 3 angegebene Wert wurde durch graphische Extrapolation erhalten. Eine gewisse Verminderung der notwendigen Dosis des Barbitursäurederivates ist mit der vorbekannten Verbindung Nr. 2 zu erreichen.

   Eine überraschend hohe Herabsetzung der Dosis des Barbitursäurederivates wird jedoch durch Kombination dieser Barbitursäureverbindung mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Nr. 3 erreicht. 



   Gemäss der Erfindung erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel II dadurch, dass man   4-Chlor-a-methylbenzhydrol   mit einer Verbindung der Formel 
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 worin   R   einen Dimethylamino-, einen   Diäthylamino-,   einen Piperidino- oder einen Morpholinorest und Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellen, in Anwesenheit von Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Die auf diesem Wege erhaltenen Aminoalkyläther bilden neben den üblichen Salzen ein besonders stabiles Salz mit der Anhydrocitronensäure. Dieses Salz ist durch das vollständige Fehlen hygroskopischer Eigenschaften gekennzeichnet und daher für eine therapeutische Anwendung besonders brauchbar. 



    Beispiel l : ss-Dimethylaminoisopropyl- (4-chlor- (x-methyl-benzhydryl)-äther :   
1073 g   4-Chlor-a-methylbenzhydrol   werden in   3 I   trockenem Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit 202 g Natriumamid versetzt. 



   Nach 15 Minuten werden 543 g   ss-Dimethylaminoisopropylchlorid   zugefügt und nach Abklingen der Reaktion 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt.   Nach Abtrennen der wässerigen Schicht wird die Toluollösung dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wird abgezogen und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Es   

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 werden 1100 g   ss-Dimethylaminoisopropyl-(4-chlor-&alpha;-methyl-benzhydryl)-äther   vom   Kpo,   154-160  C erhalten. Die Ausbeute beträgt somit   75%   der Theorie. 



   Das Citrat der Verbindung wird erhalten, indem 1000 g der Base in   4 I   Aceton gelöst werden und die Lösung mit 604 g Anhydrocitronensäure versetzt wird. Das Gemisch wird bis zur Lösung auf dem 
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Wenn man   4-Chlor-a : -methylbenzhydrol   mit Diäthylaminoisopropylchlorid in Toluol bei Anwesenheit von Natriumamid gemäss Beispiel 1 umsetzt, so erhält man den   ss-Diäthylaminoisopropyl-(4-chlor-&alpha;-     methylbenzhydryl)-äther   vom Kapo,   160-165    C. 



   Das Citrat dieser Verbindung, das man, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält, hat den Fp.   105-108   C.   
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 von Natriumamid gemäss Beispiel 1 umsetzt, so erhält man den   ss-Piperidinoisopropyl-(4-chloro-&alpha;-methyl-   benzhydryl)-äther vom Kapo,   187-197   C.   



   Das Citrat dieser Verbindung, das man, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält, hat den Fp.   119-125   C.   



   Beispiel 4 :   ss-Morpholino-isopropyl-(4-chloro-&alpha;-methyl-benzhydryl)-äther:  
Wenn man   4-Chlor-a : -methylbenzhydrol   mit Morpholinoisopropylchlorid in Toluol bei Anwesenheit von Natriumamid gemäss Beispiel 1 umsetzt, so erhält man den   ss-Morpholino-isopropyl-(4-chloro-&alpha;-   methyl-benzhydryl)-äther vom   KPo, a 195-2020 C.   



   Das Citrat dieser Verbindung, das man, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält, hat den Fp.   143-150   C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Dialkylaminoisopropyl-(4-chloro-α-methyl-benzhydryl)-äthern der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R1 einen Dimethylamino-, einen Diäthylamino-, einen Piperidin-odeur einen Morpholinorest darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Chlor-α-methylbenzhydrol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor, dargestellt, in Anwesenheit von Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Salze übergeführt werden.