DE1122544B

DE1122544B - Verfahren zur Herstellung neuer histaminantagonistisch wirksamer Aminoalkylaether

Info

Publication number: DE1122544B
Application number: DEA32142A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Arnold; Dr Engelbert Kuehas; Dr Norbert Brock
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1959-05-30
Filing date: 1959-05-30
Publication date: 1962-01-25
Also published as: FR280M; BE591071A; NL252001A; CH386448A; GB875060A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

KL.12q 32/01

INTERNATIONALE KL.

C07c;d

A32142IVb/12q

ANMELDETAG: 30. MAI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 25. J A N U A R 1962

Im deutschen Patent 952715 wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

π / \ CH₃

worin R₁ einen Dimethylamino-, einen Diäthylamino- oder einen Piperidinorest darstellen kann, beschrieben, die durch ausgeprägte antiallergische Eigenschaften ausgezeichnet sind und in Form ihrer chlorwasserstoffsauren Salze angewandt werden. Bei diesen Verbindungen war es das Ziel, die histaminantagonistische (antiallergische) Wirksamkeit mit einer guten anticholinergischen Wirksamkeit zu koppeln, da beide Wirkkomponenten häufig allein nicht genügend wirksam sind und daher eine solche kombinierte Wirksamkeit klinisch, z. B. beim Asthma bronchiale, von erheblicher Wichtigkeit ist. Mit den Verbindungen der oben angeführten Formel ist dies Ziel jedoch in nur begrenztem Umfang erreicht worden. In den bisher bekannten Verbindungen mit histaminantagonistischer und anticholinergischer Wirksamkeit liegt der Wirkungsbereich der beiden Wirkkomponenten bei derart unterschiedlieh großen Dosen, daß entweder im Wirkungsbereich der einen Wirkkomponente die andere zu schwach zum Ausdruck kommt oder aber zur Erreichung des Wirkungsbereiches der anderen Wirkkomponente so hoch dosiert werden muß, daß unerwünschte Nebenerscheinungen auftreten.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

35

C-O-CH-CH₂-R₁

in der R₁ einen Dimethylamino-, einen Diäthylamino-,

40 Verfahren zur Herstellung

neuer histaminantagonistisch wirksamer

Aminoalkyläther

Anmelder:

Asta-Werke Aktiengesellschaft
Chemische Fabrik, Brackwede (Westf.)

Dr. Herbert Arnold, Bielefeld,

Dr. Engelbert Kühas, Gadderbaum,

und Dr. Norbert Brock, Uerentrup über Bielefeld, sind als Erfinder genannt worden

einen Piperidino- oder einen Morpholinorest darstellt, gegenüber den vorbekannten Verbindungen der oben aufgeführten Formel bei gleicher histaminantagonistischer Wirksamkeit überraschenderweise eine um mehr als das 4fache gesteigerte anticholinergische Wirksamkeit besitzen. Pharmakotherapeutisch bedeutet diese beträchtliche Steigerung, daß die anticholinergische Wirksamkeit neben der histaminantagonistischen Wirksamkeit nunmehr praktische Bedeutung gewinnt, weil in dem Bereich, in dem die vorbekannten Antihistaminica der oben angeführten Formel appliziert werden, die anticholinergische Wirksamkeit ebenfalls zur Geltung kommt. Die verbesserte anticholinergische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Tabelle 1, in der eine dieser Verbindungen mit vorbekannten Verbindungen ähnlichen Aufbaus bei gleichgehaltener histaminantagonistischer Wirksamkeit verglichen werden.

Tabelle 1: Anticholinergische Wirksamkeit

Substanz	Konzentrationsverhältnis im Vergleich mit Atropin (=1), errechnet aus den DE₅₀-Werten, ausgedrückt in Mol je Liter
• '·" "" X ;—- ^CH-O-CH₂CH₂-N(CH₃)₂, HCl \ /	1:42

109 787/404

Substanz

Konzentrationsverhältnis im Vergleich

mit Atropin (= 1), errechnet aus den

DE₅₀-Werten, ausgedrückt in Mol je Liter

CH O CH₂CH₂-N(CH₃)J, HCl 1:51

^f" V

CH-O-CH-CH₂-N(CHa)₂, HCl CH₃

CH₃

^C-O-CH₂CH₂ N(CH₃)₂, HCl

CH₃

C-O-CH-CH₂-N(CHs)₈, HCl CH₃

1:25

1:42

1:10

Zur Errechnung der Werte der Tabelle 1 wurde die Dosis bestimmt, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% zu einer »positiven Spasmolyse«, d. h. einer zumindest 75%igen Lösung des Krampfes führte, der am isolierten Meerschweinchendarm durch Injektion des unter dem Warenzeichen »Doryl« bekannten Carbaminoylcholinchlorids in einer Konzentration von 10~⁷ g/ml erzeugt wurde.

In der folgenden Tabelle 2 werden die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkte der Formel

CH₈

worin R₁ einen Dimethylamine-, einen Diäthylamino- oder einen Piperidinorest darstellen kann, in pharmakologischer Hinsicht verglichen.

In Spalte I der Tabelle 2 ist der molare anticholinergische Aktivitätsindex

45 EC 50 Atropin
EC 50 Prüfsubst.

(Atropin = 1),

gemessen am sogenannten Dorylkrampf, unter Verwendung einer Konzentration von 10~⁷ g/ml angegeben. In Spalte II ist der molare myotrope Aktivitätsindex

C-OCHCH₂-R₁

CH₃

55 EC 50 Papaverin
EC 50 Prüfsubst.

(Papaverin = 1),

gemessen unter Verwendung einer Konzentration von

in der R₁ einen Dimethylamine-, einen Diäthylamino-, 4 · 10~⁴ BaCl₂ g/ml, und in Spalte III der molare einen Piperidino- oder einen Morpholinorest darstellt, 60 histaminolytische Aktivitätsindex mit weiteren vorbekannten, ähnlich auf gebauten Verbindungen der Formel

EC 50 Diphenhydramin _. ... . ,.
(Diphenhydramm = 1),

Cl-

CH₃

C-O-CH₂-CH₂-R₁

EC 50 Prüfsubst.

65 gemessen in einer Konzentration von 10~⁷ Histamin g/ml, angegeben.

Tabelle 2

	R,	CH₃	-^Ν\	CH₃	CH₃	I	II	III
	. C₂ H₅	/C₂H₅
	-< C₂H₅	-< C₂H₅	0,022	1,47	19,6
	_χ CH₂—CH₂	CH₂-CH₂
	-ν(^ ;ch₂	-N(^ ;CH₂
/-- --χ CH₃ α-( )\ I		^Χ CH₂-CH₂ '	0,038	6,81	1,96
C — 0-CH₃-CH₂-R₁ J */ -γ*	C H^ C Γλ2	CH₂-CH₂
	-^Ν\ )°	-ν( )ο	0,046	0,62	3,16
		CH₂-CH₂
	/CH₃
	-N⁷ \	0,0018	1,21	0,68


	0,091	1,33	3,48


^- ^ CH₃ ^α~χ X ι	0,11	2,87	1,10
^Ν C-O-CHCH₂-R₁ { / X/
\=/ CH₃	0,10	1,62	0,91


	0,018	1,33	1,00

Die Tabelle zeigt die Steigerung der Atropinwirkung (anticholinergischer Wirkeffekt) bei den nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkten unter Erhaltung der Papaverinwerte (myotroper Wirkeffekt).

Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfolgt dadurch, daß man 4-Chlor-a-methylbenzhydrol mit einer Verbindung der Formel

HaI-CH-CH₂-R₁

CH₃

worin R₁ einen Dimethylamino-, einen Diäthylamino-, einen Piperidino- oder einen Morpholinorest und Hai ein Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, in Anwesenheit von Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Die auf diesem Wege erhaltenen Aminoalkyläther bilden neben den üblichen Salzen ein besonders stabiles Salz mit der Anhydrozitronensäure. Dieses Salz ist durch das vollständige Fehlen hygroskopischer Eigenschaften gekennzeichnet und daher für eine therapeutische Anwendung besonders brauchbar.

Beispiel 1

ß- Dimethylamino - isopropyl- (4-chlor - λ - methyl- benzhydryl)-äther

1073 g 4-Chlor-«-methyl-benzhydrol werden in 3 1 trockenem Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit 202 g Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 543 g (S-Dimethylamino-isopropylchlorid zugefügt und nach Abklingen der Reaktion 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Nach Abtrennen der wäßrigen Schicht wird die Toluol-Lösung dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wird abgezogen und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Es wurden 1100 g β - Dimethylamino - isopropyl - (4- chlor- α - methyl- benz hydryl)-äther vom Kp.₀,₆ 154 bis 160°C erhalten. Die Ausbeute betrug somit 75 °/₀ der Theorie.

Das Zitrat der Verbindung wird erhalten, indem 1000 g der Base in 41 Aceton gelöst und die Lösung mit 604 g Anhydrozitronensäure versetzt wird. Das Gemisch wird bis zur Lösung auf dem Dampfbad erwärmt und anschließend gekühlt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 1100 g = 68% der Theorie, Fp. 120 bis 124°C.

Beispiel 2

β - Diäthylamino - isopropyl -(4 - chlor - λ - methyl - benz hydryl)-äther

Wenn man 4-Chlor-a-methyl-benzhydrol mit Diäthylamino-isopropylchlorid in Toluol bei Anwesenheit von Natriumamid gemäß Beispiel 1 umsetzt, so »5 erhält man den /?-Diäthylamino-isopropyl-(4-chlor- «-methylbenzhydryl)-äther. Kp.₀,₇ 160 bis 165° C.

Das Zitrat dieser Verbindung, das man — wie im Beispiel 1 beschrieben — erhält, hat den Schmelzpunkt Fp. 105 bis 108°C.

Beispiel 3

/S-Piperidino-isopropyl-(4-chlor-«-methyl-benzhydryl)-äther

Wenn man 4-Chlor-a-methyl-benzhydrol mit Piperidino-isopropylchlorid in Toluol bei Anwesenheit von Natriumamid gemäß Beispiel 1 umsetzt, so erhält man den β - Piperidino - isopropyl - (4 - chlor - α -methyl-benzhydryl)-äther. Kp. ₀„ 187 bis 197°C.

Das Zitrat dieser Verbindung, das man — wie im Beispiel 1 beschrieben — erhält, hat den Schmelzpunkt Fp. 119 bis 125°C.

Beispiel 4

β - Morpholino - isopropyl - (4 - chlor -α- methyl - benz hydryl)-äther

Wenn man 4-Chlor-a-methyl-benzhydrol mit Morpholino-isopropylchlorid in Toluol bei Anwesenheit von Natriumamid gemäß Beispiel 1 umsetzt, so erhält man den /S-Morpholino-isopropyl-(4-chlor-a-methylbenzhydryl >äther. Kp.₀,₃ 195 bis 202°C.

Das Citrat dieser Verbindung, das man — wie im Beispiel 1 beschrieben — erhält, hat den Schmelzpunkt Fp. 143 bis 150°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung neuer histaminantagonistisch wirksamer Aminoalkyläther von Alkoholen der aromatisch-aliphatischen Reihe mit gleichzeitig gesteigerter anticholinergischer Wirksamkeit von der allgemeinen Formel

worin R₁ einen Dimethylamine-, einen Diäthylamino-, einen Piperidino- oder einen Morpholinorest darstellt, und ihren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Chlor-«-methyl-benzhydrol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH-CH₂-R₁
CH₃

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung und Hai ein Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, in Anwesenheit von Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz mit einer physiologisch unschädlichen Säure übergeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein /3-Dimethylamino-isopropylhalogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Umsetzung von 4-Chlor-Ä-methyl-benzhydrol mit den gekennzeichneten Isopropyl-halogenid-Verbindungen erhaltenen Basen mit Anhydrozitronensäure in die Zitrate der Basen übergeführt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 094 069.